QINLOCK 50 mg tablete

Zdravilo QINLOCK je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim gastrointestinalnim stromalnim tumorjem (GIST), ki so bili predhodno zdravljeni s tremi ali več zaviralci kinaze, vključno z imatinibom.

Zdravilo QINLOCK smejo predpisovati le zdravniki, ki imajo izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 150 mg ripretiniba (tri 50-miligramske tablete) enkrat na dan, in sicer vsak dan ob istem času, s hrano ali brez nje.

Če bolnik ne vzame odmerka zdravila QINLOCK v osmih urah od časa, ko ga po navadi jemlje, mu je treba naročiti, naj izpuščeni odmerek vzame čim prej, naslednjega pa nato po običajnem razporedu. Če bolnik ne vzame odmerka več kot osem ur od časa, ko ga po navadi jemlje, mu je treba naročiti, naj izpuščenega odmerka ne vzame in preprosto nadaljuje z običajnim razporedom odmerjanja naslednji dan.

Če bolnik po jemanju zdravila QINLOCK bruha, ne sme vzeti nadomestnega odmerka in mora nadaljevati z razporedom odmerjanja naslednji dan ob običajnem času.

Zdravljenje z zdravilom QINLOCK je treba nadaljevati, dokler obstaja korist ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnosti (glejte poglavje 4.4).

Prilagoditev odmerjanja

Glede na varnost in prenašanje zdravila pri posamezniku je morda potrebna prekinitev odmerjanja ali zmanjšanje odmerka. Priporočeno zmanjšanje odmerka pri neželenih učinkih je 100 mg peroralno enkrat dnevno.

Pri bolnikih, ki ne prenesejo odmerka 100 mg peroralno enkrat dnevno, je treba zdravljenje z zdravilom QINLOCK trajno prekiniti. Priporočene prilagoditve odmerkov zdravila QINLOCK pri neželenih učinkih so navedene v preglednici 1.

Preglednica 1: Priporočene prilagoditve odmerkov pri neželenih učinkih

• Zdravljenje odložite do stopnje ≤ 1 ali izhodiščne vrednosti. Če se stanje izboljša v sedmih dneh, nadaljujte z enakim odmerkom, v nasprotnem primeru nadaljujte z zmanjšanim odmerkom.

• Če se stanje ohrani na stopnji ≤ 1 ali izhodiščni vrednosti vsaj 28 dni, razmislite o ponovnem stopnjevanju.

• Če se sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije ponovi, odložite zdravljenje do stopnje ≤ 1 ali do izhodiščne vrednosti in nato nadaljujte z zmanjšanim odmerkom, ne glede na

• Zdravljenje odložite vsaj za sedem dni ali do stopnje ≤ 1 ali izhodiščne vrednosti (največ 28 dni). Nadaljujte z zmanjšanim odmerkom.

• Če se stanje ohrani na stopnji ≤ 1 ali izhodiščni vrednosti vsaj 28 dni, razmislite o ponovnem stopnjevanju.

• Pri simptomu je treba zdravljenje prekiniti, dokler simptomi ne izginejo in se krvni tlak uravna.

• Če se krvni tlak uravna na stopnjo ≤ 1 ali izhodiščno vrednost, nadaljujte z enakim odmerkom, v nasprotnem primeru nadaljujte z zmanjšanim odmerkom.

• Če se hipertenzija stopnje 3 ponovi, odložite zdravljenje, dokler simptomi ne izginejo in je krvni tlak uravnan. Nadaljujte zdravljenje z

• Zdravljenje odložite do stopnje ≤ 1 ali izhodiščne vrednosti. Če se stanje izboljša v sedmih dneh, nadaljujte z enakim odmerkom, v nasprotnem primeru nadaljujte z zmanjšanim odmerkom.

• Če se stanje ohrani na stopnji ≤ 1 ali izhodiščni vrednosti vsaj 28 dni, razmislite o ponovnem stopnjevanju.

• Če se artralgija ali mialgija ponovi, odložite zdravljenje do stopnje ≤ 1 ali do izhodiščne vrednosti in nato nadaljujte z zmanjšanim odmerkom, ne glede na čas do izboljšanja.

• Zdravljenje odložite vsaj za sedem dni ali do stopnje ≤ 1 ali izhodiščne vrednosti (največ 28 dni). Nadaljujte zdravljenje z zmanjšanim odmerkom.

• Če se stanje ohrani na stopnji ≤ 1 ali izhodiščni vrednosti vsaj 28 dni, razmislite o ponovnem stopnjevanju.

• Zdravljenje odložite do stopnje ≤ 1 ali izhodiščne vrednosti (največ 28 dni) in nato nadaljujte z zmanjšanim odmerkom; sicer zdravljenje trajno prekinite.

• Če se neželeni učinek vsaj 28 dni ne ponovi, razmislite o ponovnem stopnjevanju.

• Če se ponovi stopnja 3 ali 4, zdravljenje trajno prekinite.

a Stopnje v skladu z enotnimi terminološkimi merili za neželene učinke, različica 4.03, Nacionalni inštitut za zdravljenje raka (NCI CTCAE, v4.03).

Sočasna uporaba drugih zdravil

Sočasni uporabi zdravil, ki so močni ali zmerni induktorji CYP3A, se je treba izogibati (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Če je treba sočasno uporabiti močan ali zmeren induktor CYP3A, se lahko med sočasno uporabo pogostnost odmerjanja zdravila QINLOCK poveča. Pri močnih induktorjih se lahko odmerek s 150 mg enkrat na dan poveča na 150 mg dvakrat na dan. Bolnikom, ki jemljejo zdravilo QINLOCK dvakrat na dan in ne vzamejo odmerka v štirih urah od časa, ko ga po navadi jemljejo, je treba naročiti, naj izpuščeni odmerek vzamejo čim prej, naslednjega pa nato po običajnem razporedu. Če bolnik ne vzame odmerka več kot štiri ure od časa, ko ga običajno jemlje, mu je treba naročiti, naj izpuščenega odmerka ne vzame in preprosto nadaljuje z običajnim razporedom odmerjanja. Pri teh bolnikih se priporoča natančno spremljanje splošne učinkovitosti in varnosti zdravila.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago in zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). O bolnikih s hudo okvaro ledvic [očistek kreatinina (CLcr) < 30 ml/min] je na voljo le malo kliničnih podatkov. Priporočeni odmerek zdravila QINLOCK pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni bil določen (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago (Child-Pugh A), zmerno (Child-Pugh B) ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je podatkov malo, zato se pri teh bolnikih priporoča natančno spremljanje celokupne varnosti.

Starejši bolniki

V kliničnih študijah niso opazili klinično pomembnih razlik med starejšimi (starimi > 65 let) in

mlajšimi bolniki (starimi ≤ 65 let in ≥ 18 let) (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila QINLOCK pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani (glejte

poglavje 5.1). Podatki niso na voljo. Način uporabe

Zdravilo QINLOCK je namenjeno peroralni uporabi.

Tablete je treba jemati vsak dan ob istem času, s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, morajo bolnikom naročiti, naj tablete pogoltnejo cele in jih ne žvečijo, razpolovijo ali zdrobijo. Bolniki tablet ne smejo zaužiti, če so zlomljene, razpokane ali kako drugače poškodovane, ker morebitni učinki teh sprememb niso bili ocenjeni.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES)

Pri bolnikih, zdravljenih z ripretinibom, se je pojavil sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (glejte poglavje 4.8). Glede na resnost je treba zdravljenje z ripretinibom prekiniti in ga nato nadaljevati z enakim ali manjšim odmerkom (glejte poglavje 4.2).

Hipertenzija

Pri zdravljenju z ripretinibom so opazili hipertenzijo (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje z ripretinibom se ne sme uvesti, če krvni tlak ni ustrezno nadzorovan. Krvni tlak je treba spremljati, kot je klinično indicirano. Glede na resnost je treba zdravljenje z ripretinibom prekiniti in ga nato bodisi nadaljevati z enakim ali manjšim odmerkom bodisi trajno prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Srčno popuščanje

Pri zdravljenju z ripretinibom so opazili srčno popuščanje (vključno s srčnim popuščanjem, akutnim srčnim popuščanjem, akutnim popuščanjem levega prekata in diastolično disfunkcijo) (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja z ripretinibom in med njim je treba iztisni delež oceniti z ehokardiogramom ali radioizotopsko ventrikulografijo (MUGA), kot je klinično indicirano. Pri sistolični disfunkciji levega prekata stopnje 3 ali 4 je treba zdravljenje z ripretinibom trajno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Varnost ripretiniba pri bolnikih z izhodiščnim iztisnim deležem levega prekata, manjšim od 50 %, ni bila ocenjena.

Maligne bolezni kože

Pri bolnikih, ki so prejemali ripretinib, so poročali o ploščatoceličnem karcinomu kože (CuSCC – cutaneous squamous cell carcinoma) in melanomu (glejte poglavje 4.8). Ob uvedbi zdravljenja z ripretinibom in sistematično med zdravljenjem je treba opravljati dermatološke ocene. Sumljive kožne lezije je treba obravnavati z izrezovanjem in dermatopatološko oceno. Zdravljenje z ripretinibom je treba nadaljevati v enakem odmerku.

Zapleti pri celjenju ran

Uradnih študij o oceni učinka ripretiniba na celjenje ran niso izvedli. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo signalno pot žilnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF), se lahko pojavijo oslabljeni zapleti pri celjenju ran. Zato lahko ripretinib negativno vpliva na celjenje ran.

Zdravljenje z ripretinibom je treba prekiniti vsaj tri dni pred manjšim kirurškim posegom in po njem ter vsaj pet dni pred večjim kirurškim posegom in po njem. Na podlagi klinične presoje ustreznosti celjenja rane se lahko zdravljenje z ripretinibom po kirurškem posegu nadaljuje.

Toksičnost za zarodek in plod

Na podlagi ugotovitev iz študij na živalih lahko ripretinib škoduje plodu, če se uporablja pri nosečnicah (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Priporočljivo je, da se ženskam svetuje, naj se med jemanjem ripretiniba izogibajo nosečnosti. Pred začetkom zdravljenja z ripretinibom in med njim je treba pri ženskah v rodni dobi preveriti, ali so noseče. Ženske v rodni dobi in partnerji žensk v rodni dobi

morajo med zdravljenjem z ripretinibom in še najmanj en teden po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Učinkov ripretiniba na kontracepcijske steroide niso proučevali. Če se uporabljajo sistemski kontracepcijski steroidi, je treba dodatno uporabljati pregradno kontracepcijsko metodo.

Fototoksičnost

Ripretinib kaže možnost fototoksičnosti (glejte poglavje 5.3). Bolnikom je priporočljivo svetovati, naj se zaradi tveganja fototoksičnosti, povezanega z ripretinibom, izogibajo izpostavljenosti neposredni sončni svetlobi, solarnim svetilkam in drugim virom ultravijoličnega sevanja ali jo zmanjšajo.

Bolnikom je treba naročiti, naj uporabijo ukrepe, kot so zaščitna oblačila (dolgi rokavi in pokrivalo) in sredstva za zaščito pred soncem z visokim zaščitnim faktorjem (SPF).

Zaviralci in induktorji CYP3A

Ripretinib je substrat CYP3A. Sočasno dajanje ripretiniba z močnim zaviralcem induktorja CYP3A in

P-glikoproteina (P-gp) itrakonazolom je povečalo izpostavljenost ripretinibu v plazmi (glejte poglavje 4.5). Pri dajanju ripretiniba sočasno s snovmi, ki so močni zaviralci CYP3A in P-glikoproteina, je potrebna previdnost.

Sočasno dajanje ripretiniba z močnim induktorjem CYP3A rifampicinom je zmanjšalo izpostavljenost ripretinibu v plazmi. Zato se je treba kronični uporabi snovi, ki so močni ali zmerni induktorji CYP3A, sočasno z ripretinibom izogibati (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Pomembne informacije o nekaterih pomožnih snoveh

Zdravilo QINLOCK vsebuje laktozo. Bolniki z redkimi dednimi težavami galaktozne intolerance, popolnega pomanjkanja laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze tega zdravila ne smejo jemati.

Ripretinib in njegov aktivni presnovek DP-5439 se v glavnem izločata s CYP3A4/5 ter sta substrata P-gp in proteina za odpornost na raka dojke (BCRP).

Učinek drugih zdravil na ripretinib

Učinek močnih zaviralcev CYP3A/P-gp

Sočasna uporaba itrakonazola (močnega zaviralca CYP3A) in tudi zaviralca P-gp je povečala vrednost Cmax ripretiniba za 36 %, vrednost AUC0-∞ pa za 99 %. Vrednost Cmax DP-5439 je bila nespremenjena; vrednost AUC0-∞ pa se je povečala za 99 %. Močne zaviralce CYP3A/P-gp (npr. ketokonazol, eritromicin, klaritromicin, itrakonazol, ritonavir, posakonazol in vorikonazol) je treba uporabljati previdno, bolnike pa je treba spremljati. Uživanja grenivkinega soka ne priporočajo.

Učinek induktorjev CYP3A

Sočasna uporaba zdravila QINLOCK in močnega induktorja CYP3A rifampicina je zmanjšala vrednost Cmax ripretiniba za 18 %, vrednost AUC0-∞ pa za 61 %, vrednost AUC0-∞ DP-5439 je zmanjšala za 57 %, vrednost Cmax DP-5439 pa povečala za 37 %.

Sočasni uporabi zdravila QINLOCK z močnimi induktorji CYP3A (npr. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, fenobarbital in šentjanževka) in zmernimi induktorji CYP3A (npr. efavirenz in etravirin) se je zato treba izogibati. Če je treba sočasno uporabiti močan ali zmeren induktor CYP3A, se v obdobju sočasne uporabe pogostnost odmerjanja zdravila QINLOCK lahko poveča. Pri močnih induktorjih se lahko odmerek s 150 mg enkrat na dan poveča na 150 mg dvakrat na dan. Bolnikom, ki jemljejo zdravilo QINLOCK dvakrat na dan in ne vzamejo odmerka v štirih urah od časa, ko ga po navadi jemljejo, je treba naročiti, naj izpuščeni odmerek vzamejo čim prej, naslednjega pa nato po običajnem razporedu. Če bolnik ne vzame odmerka več kot štiri ure od časa, ko ga običajno jemlje, mu je treba

naročiti, naj izpuščenega odmerka ne vzame in preprosto nadaljuje z običajnim razporedom odmerjanja. Spremljajte klinični odziv in prenašanje zdravila.

Učinek snovi, ki zmanjšujejo izločanje kisline

Pri sočasni uporabi zdravila QINLOCK in pantoprazola (zaviralca protonske črpalke) niso opazili klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti ripretinibu in DP-5439 v plazmi.

Sistemi za prenašanje zdravil

Na podlagi podatkov in vitro je treba zdravila, ki so zaviralci BCRP (npr. ciklosporin A, eltrombopag), v kombinaciji z zdravilom QINLOCK uporabljati previdno, saj so možne povečane plazemske koncentracije ripretiniba ali DP-5439.

Učinek ripretiniba na druga zdravila

Substrati za izooblike CYP

Ripretinib je šibek zaviralec CYP2C8. Sočasna uporaba zdravila QINLOCK z repaglinidom (občutljivim indeksnim substratom CYP2C8) je zvečala AUC0-∞ repaglinida za 26 %. Cmax repaglinida je ostala nespremenjena, zato prilagoditev odmerka ni potrebna.

Sočasna uporaba zdravila QINLOCK z midazolamom (občutljivim testnim substratom za CYP3A4) ni vplivala na farmakokinetiko midazolama in 1-hidroksi midazolama; zato prilagoditev odmerka pri sočasni uporabi zdravila QINLOCK s substrati CYP3A4 ni potrebna.

Ripretinib in DP-5439 sta in vitro inducirala CYP2B6. Sočasna uporaba ripretiniba s substrati CYP2B6 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. efavirenz) lahko zmanjša njihovo učinkovitost. Ripretinib in DP-5439 sta in vitro uravnavala CYP1A2. Sočasna uporaba ripretiniba s substrati CYP1A2 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. tizanidin) lahko poveča koncentracije, zato se priporoča spremljanje.

Substrati UGT1A

Študije in vitro so pokazale, da je ripretinib zaviralec UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 in UGT1A8. Zdravilo QINLOCK je treba uporabljati previdno v kombinaciji s kliničnimi substrati encimov UGT1A (npr. biktegravirjem, kabotegravirjem, dolutegravirjem, raltegravirjem, lamotriginom), saj lahko sočasna uporaba zveča izpostavljenost tem substratom. Klinične študije s substrati UGT1A niso bile izvedene.

Sistemi za prenašanje zdravil

Študije in vitro so pokazale, da je ripretinib zaviralec P-gp in BCRP. DP-5439 je substrat P-gp in

BCRP. DP-5439 je zaviralec BCRP in proteina 1, ki vsebujeta več zdravil in toksinov (MATE-1).

Zdravila, ki so substrati P-gp z ozkimi terapevtskimi indeksi (npr. digoksin, dabigatran eteksilat), je treba v kombinaciji z zdravilom QINLOCK uporabljati previdno, ker obstaja verjetnost povečane koncentracije teh substratov v plazmi.

Zdravilo QINLOCK je treba v kombinaciji s substrati BCRP (npr. rosuvastatin, sulfasalazin in irinotekan) ter substrati MATE-1 (npr. metformin) uporabljati previdno, saj lahko sočasna uporaba zdravila QINLOCK s substrati BCRP in MATE-1 povzroči povečanje njihove izpostavljenosti.

Kliničnih študij s substrati BCRP ali MATE-1 niso izvedli.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi in partnerji žensk v rodni dobi morajo biti obveščeni, da lahko zdravilo QINLOCK škoduje plodu, in morajo med zdravljenjem z zdravilom QINLOCK in najmanj en teden po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.4).

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom QINLOCK in med njim je treba pri ženskah v rodni dobi preverjati, ali so noseče.

Učinkov zdravila QINLOCK na kontracepcijske steroide niso preučevali. Če se za kontracepcijo uporabljajo sistemski steroidi, je treba dodatno uporabljati pregradno metodo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi ripretiniba pri nosečnicah ni.

Na podlagi mehanizma delovanja obstaja sum, da ripretinib škoduje plodu, če se uporablja med nosečnostjo, študije na živalih pa so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavji 4.4 in 5.3). Zdravilo QINLOCK se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je zdravljenje s ripretinibom potrebno zaradi kliničnega stanja ženske.

Dojenje

Ni znano, ali se ripretinib/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom QINLOCK je treba dojenje prekiniti in ne dojiti vsaj še en teden po zadnjem odmerku.

Plodnost

Podatkov o učinku ripretiniba na plodnost pri človeku ni. Na podlagi izsledkov študij na živalih lahko zdravljenje z zdravilom QINLOCK ogrozi plodnost samcev in samic (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo QINLOCK ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih so po uporabi zdravila QINLOCK poročali o utrujenosti. Če se pri bolniku pojavi utrujenost, lahko to vpliva na njegovo sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

V dvojno slepi, randomizirani (2 : 1), s placebom kontrolirani študiji 3. faze (INVICTUS) je bilo

129 preskušancev z diagnozo napredovalega gastrointestinalnega stromalnega tumorja (GIST), ki so se predhodno neuspešno zdravili z najmanj tremi odobrenimi vrstami zdravljenja, randomiziranih za zdravilo QINLOCK (n = 85) ali placebo (n = 44) (glejte poglavje 5.1). V študiji 1. faze DCC-2618-01-001 je sodelovalo skupaj 277 bolnikov z napredovalimi malignimi boleznimi, 218 bolnikov pa so zdravili s priporočenim odmerkom 2. faze 150 mg zdravila QINLOCK enkrat na dan.

Srednji čas (mediana) zdravljenja pri zdravilu QINLOCK v dvojno slepem obdobju študije INVICTUS je bil 5,49 meseca.

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 25 %) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom QINLOCK, v skupni populaciji za oceno varnosti zdravila (n = 392), so bili utrujenost (51,0 %), alopecija (50,8 %), navzea (39,8 %), mialgija (37,8 %), zaprtje (37,2 %), driska (32,7 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (29,8 %), zmanjšanje telesne mase (26,5 %) in bruhanje (25,8 %).

Neželeni učinki (≥ 10 do < 25 %), ki so jih opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom QINLOCK, v skupni populaciji za oceno varnosti zdravila (n = 392), so bili zvišanje lipaze (23,7 %), mišični krči (23,7 %), artralgija (21,2 %), glavobol (20,7 %), dispneja (20,2 %), hipertenzija (19,4 %), suha koža (17,6 %), bolečine v hrbtu (15,6 %), kašelj (15,6 %), zvišan bilirubin v krvi (14,0 %), periferni edem (13,8 %), hipofosfatemija (12,2 %), bolečine v udih (12,0 %), pruritus (11,0 %) in seboroična keratoza (11,0 %).

Neželeni učinki stopnje 3/4 (≥ 2 %), ki so jih opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom QINLOCK, v skupni populaciji za oceno varnosti zdravila (n = 392), so bili zvišanje lipaze (14,8 %), anemija (14,0 %), bolečine v trebuhu (8,2 %), hipertenzija (6,9 %), utrujenost (4,1 %), hipofosfatemija (4,1 %), bruhanje (2,6 %), dispneja (2,0 %), driska (2,0 %) in zvišan bilirubin v krvi (2,0 %). Resni neželeni učinki (≥ 1 %), ki so jih opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom QINLOCK, so bili anemija

(3,8 %), dispneja (2,3 %), bruhanje (2,0 %), navzea (1,8 %), utrujenost (1,5 %), zvišan bilirubin v krvi (1,3 %), zaprtje (1,0 %) in mišična oslabelost (1,0 %).

Preglednica z neželenimi učinki

Celotni varnostni profil zdravila QINLOCK temelji na združenih podatkih 392 bolnikov (skupna populacija za oceno varnosti zdravila), ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila. Pri odraslih bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi sta bili izvedeni dve klinični študiji z zdravilom QINLOCK, ki sta bili glavna osnova za celovito oceno varnosti: ključna študija 3. faze pri odraslih bolnikih z GIST, študija DCC-2618-03-001 (INVICTUS) (glejte poglavje 5.1) in odprta prva študija pri ljudeh, v kateri so sodelovali odrasli bolniki z napredovalimi malignimi boleznimi (študija DCC-2618-01-001).

Dvojno slepo obdobje študije INVICTUS je bilo glavna osnova za določanje neželenih učinkov. Neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem in so bili vsaj za 5 % večji v kraku z zdravilom QINLOCK kot v kraku s placebom, in neželeni učinki, ki so bili v študiji INVICTUS vsaj 1,5-krat večji v kraku z zdravilom QINLOCK kot v kraku s placebom, so bili upoštevani kot neželeni učinki zdravila. Neželene učinke, ki so se pojavili med zdravljenjem in so bili ugotovljeni v študiji INVICTUS, so ocenili tudi v skupni populaciji za oceno varnosti zdravila (n = 392). Ti dogodki so bili v skladu z oceno sponzorja upoštevani kot neželeni učinki. Razvrščeni so po organskih sistemih, za opis določene reakcije in njenih simptomov ter povezanih stanj pa je uporabljen najprimernejši izraz po MedDRA.

Resnost neželenih učinkov zdravila je bila ocenjena na podlagi skupnih terminoloških meril za neželene učinke (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE), ki opredeljujejo stopnjo 1 = blaga, stopnjo 2 = zmerna, stopnjo 3 = huda, stopnjo 4 = smrtno nevarna in stopnjo

5 = smrt.

Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) in je prikazana v preglednici 2. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali v študiji INVICTUS in študiji DCC-2618-01-001

a Ploščatocelični karcinom kože (ploščatocelični karcinom kože, keratoakantom, ploščatocelični karcinom glave in vratu)

b Srčno popuščanje (srčno popuščanje, akutno popuščanje levega prekata, akutno srčno popuščanje, diastolična disfunkcija)

c Hipertenzija (hipertenzija, zvišan krvni tlak) Opis izbranih neželenih učinkov

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES)

V dvojno slepem obdobju študije INVICTUS so o sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije poročali pri 19 od 85 (22,4 %) bolnikov v kraku z zdravilom QINLOCK, v kraku s placebom pa pri nobenem bolniku. Zaradi sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije je bilo treba odmerjanje ukiniti pri 1,2 % bolnikov, odmerjanje prekiniti pri 3,5 % bolnikov in odmerek zmanjšati pri 2,4 % bolnikov. Vsi dogodki so bili blagi ali zmerni (58 % stopnje 1 in 42 % stopnje 2).

V skupni populaciji za oceno varnosti zdravila se je sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije pojavil pri 29,8 % od 392 bolnikov, vključno z neželenimi učinki stopnje 3 pri 0,5 % bolnikov. Srednji čas (mediana) do pojava in trajanja prvega dogodka je bil 8,1 tedna (razpon: od 0,3 tedna do

112,1 tedna) in 24,3 tedna (razpon: od 0,9 tedna do 191,7 tedna). Za dodatne informacije glejte

poglavji 4.2 in 4.4.

Hipertenzija

V dvojno slepem obdobju študije INVICTUS je bila incidenca hipertenzije (vsi dogodki ne glede na vzročno povezavo) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo QINLOCK (15,3 %), večja kot pri 4,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

V skupni populaciji za oceno varnosti zdravila se je hipertenzija pojavila pri 19,4 % od 392 bolnikov, vključno z neželenimi učinki stopnje 3 pri 6,9 % bolnikov. Za dodatne informacije glejte poglavji 4.2 in 4.4.

Srčno popuščanje

V dvojno slepem obdobju študije INVICTUS se je srčno popuščanje (vsi dogodki ne glede na vzročno povezavo) pojavilo pri 1,2 % od 85 bolnikov, ki so prejemali zdravilo QINLOCK. Zaradi srčnega popuščanja je bilo treba odmerjanje ukiniti pri 1,2 % od 85 bolnikov, ki so prejemali zdravilo QINLOCK.

V skupni populaciji za oceno varnosti zdravila se je srčno popuščanje pojavilo pri 1,5 % od 392 bolnikov, vključno z neželenimi učinki stopnje 3 pri 1,0 % bolnikov.

V skupni populaciji za oceno varnosti zdravila je imelo 299 od 392 bolnikov izhodiščni ehokardiogram in vsaj en ehokardiogram po izhodišču. Iztisni delež levega prekata stopnje 3 se je zmanjšal pri 2,0 % od 299 bolnikov.

Za dodatne informacije glejte poglavje 4.4.

Maligne bolezni kože

V dvojno slepem obdobju študije INVICTUS so o ploščatoceličnem karcinomu kože (vsi dogodki ne glede na vzročno povezavo) poročali pri 5,9 % od 85 bolnikov, ki so prejemali zdravilo QINLOCK. Pri bolnikih, ki so prejemali placebo, niso poročali o pojavu ploščatoceličnega karcinoma na koži. Za dodatne informacije glejte poglavji 4.2 in 4.4.

V skupni populaciji za oceno varnosti zdravila se je ploščatocelični karcinom kože pojavil pri 8,7 % od 392 bolnikov, vključno z neželenimi učinki stopnje 3 pri 0,5 % bolnikov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Specifični antidot za preveliko odmerjanje pri zdravilu QINLOCK ni znan.

Ob sumu na preveliko odmerjanje je treba zdravljenje z zdravilom QINLOCK takoj prekiniti, zdravstveni delavec mora uvesti najboljšo podporno oskrbo, bolnika pa je treba opazovati do klinične stabilizacije.