Lorviqua 100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Lorviqua 100 mg
Zdravilo Lorviqua v monoterapiji je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC – non-small cell lung cancer), ki je ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitiven, in se predhodno niso zdravili z zaviralcem ALK.
Zdravilo Lorviqua v monoterapiji je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim NSCLC, ki je ALK-pozitiven, pri katerih je bolezen napredovala po:
-
zdravljenju z alektinibom ali ceritinibom kot prvim ALK zaviralcem tirozin kinaze (TKI – tyrosine kinase inhibitor); ali
-
zdravljenju s krizotinibom in vsaj še 1 drugim ALK TKI.
Zdravljenje z lorlatinibom mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.
Odkrivanje ALK-pozitivnega NSCLC je potrebno pri izbiri bolnikov za zdravljenje z lorlatinibom, saj so to edini bolniki, pri katerih so dokazali korist. Oceno ALK-pozitivnega NSCLC morajo opraviti laboratoriji z dokazano usposobljenostjo za specifično uporabljeno tehnologijo. Nepravilna izvedba testa lahko privede do nezanesljivih rezultatov preiskave.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 100 mg lorlatiniba peroralno enkrat na dan.
Trajanje zdravljenja
Zdravljenje z lorlatinibom je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Zakasneli odmerek ali izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Lorviqua, ga mora vzeti takoj, ko se spomni, razen če do naslednjega odmerka manjka manj kot 4 ure; v tem primeru bolnik izpuščenega odmerka ne sme vzeti. Bolniki ne smejo vzeti 2 odmerkov hkrati, da bi nadomestili izpuščeni odmerek.
Prilagajanje odmerkov
Glede na posameznikovo varnost in prenašanje zdravila bo morda potrebna prekinitev odmerjanja zdravila ali zmanjšanje odmerka. Ravni zmanjšanja odmerka lorlatiniba so povzete spodaj:
-
Prvo zmanjšanje odmerka: 75 mg peroralno enkrat na dan;
-
Drugo zmanjšanje odmerka: 50 mg peroralno enkrat na dan.
Zdravljenje z lorlatinibom je treba trajno prekiniti, če bolnik ne prenaša odmerka 50 mg peroralno enkrat na dan.
Priporočila za prilagajanje odmerkov zaradi toksičnosti in pri bolnikih, pri katerih se pojavi atrioventrikularni (AV) blok, so navedena v preglednici 1.
Preglednica 1. Priporočeno prilagajanje odmerkov lorlatiniba zaradi neželenih učinkov
| Neželeni učineka | Odmerjanje lorlatiniba |
| Hiperholesterolemija ali hipertrigliceridemija | |
|
blaga hiperholesterolemija |
Uvedite ali prilagodite zdravljenje z zdravilom za zniževanje ravni lipidovb skladno z ustreznimi navodili za predpisovanje zdravila; nadaljujte zdravljenje z lorlatinibom z istim odmerkom. |
| huda hiperholesterolemija (vrednost holesterola med 401 in 500 mg/dl oziroma med 10,35 in 12,92 mmol/l) ALI huda hipertrigliceridemija (vrednost trigliceridov med 501 in 1000 mg/dl oziroma med 5,71 in 11,4 mmol/l) |
Uvedite zdravljenje z zdravilom za zniževanje ravni lipidovb; Če se bolnik že zdravi z zdravilom za zniževanje ravni lipidov, povečajte odmerek tega zdravilab skladno z ustreznimi navodili za predpisovanje zdravila ali uvedite zdravljenje z drugim zdravilom za zniževanje ravni lipidovb. Nadaljujte zdravljenje z lorlatinibom z istim odmerkom brez prekinitve. |
| življenjsko ogrožajoča hiperholesterolemija (vrednost holesterola nad 500 mg/dl oziroma nad 12,92 mmol/l) ALI življenjsko ogrožajoča hipertrigliceridemija (vrednost trigliceridov nad 1000 mg/dl oziroma nad 11,4 mmol/l) |
Uvedite zdravljenje z zdravilom za zniževanje ravni Ponovno uvedite zdravljenje z lorlatinibom z istim Če se huda hiperholesterolemija in/ali |
| Učinki na osrednje živčevje (obsegajo psihotične učinke in spremembe v kogniciji, razpoloženju, duševnem stanju ali govoru) | |
| 2. stopnja: zmerni ALI 3. stopnja: hudi |
Prekinite odmerjanje, dokler toksičnost ni nižja od ali enaka 1. stopnji. Nato nadaljujte zdravljenje z lorlatinibom v odmerku, zmanjšanem za 1 odmerno raven. |
| 4. stopnja: življenjsko ogrožajoči/indicirana nujna intervencija |
Trajno prekinite zdravljenje z lorlatinibom. |
| Zvečanje vrednosti lipaze/amilaze | |
| 3. stopnja: hudi ALI 4. stopnja: življenjsko ogrožajoči/ indicirana nujna intervencija |
Prekinite zdravljenje z lorlatinibom, dokler se vrednost lipaze ali amilaze ne vrne na izhodiščno raven. Nato nadaljujte zdravljenje z lorlatinibom v odmerku, zmanjšanem za 1 odmerno raven. |
| Intersticijska bolezen pljuč (ILD – interstitial lung disease)/pnevmonitis | |
| 1. stopnja: blagi ALI 2. stopnja: zmerni |
Prekinite zdravljenje z lorlatinibom, dokler se simptomi Trajno prekinite zdravljenje z lorlatinibom, če se |
| 3. stopnja: hudi ALI 4. stopnja: življenjsko ogrožajoči/ indicirana nujna intervencija |
Trajno prekinite zdravljenje z lorlatinibom. |
| Podaljšanje intervala PR/atrioventrikularni (AV) blok | |
| AV-blok prve stopnje: asimptomatski |
Nadaljujte zdravljenje z lorlatinibom z istim odmerkom brez prekinitve. Razmislite o učinkih sočasnih zdravil ter ocenite in korigirajte neravnovesje elektrolitov, ki lahko podaljša interval PR. Skrbno spremljajte EKG/simptome, ki so lahko povezani z AV-blokom. |
| AV-blok prve stopnje: simptomatski |
Prekinite zdravljenje z lorlatinibom. Razmislite o učinkih sočasnih zdravil ter ocenite in korigirajte neravnovesje elektrolitov, ki lahko podaljša interval PR. Skrbno spremljajte EKG/simptome, ki so lahko povezani z AV-blokom. Če simptomi izzvenijo, nadaljujte zdravljenje z lorlatinibom v odmerku, zmanjšanem za 1 odmerno raven. |
| AV-blok druge stopnje: asimptomatski |
Prekinite zdravljenje z lorlatinibom. Razmislite o učinkih sočasnih zdravil ter ocenite in korigirajte neravnovesje elektrolitov, ki lahko podaljša interval PR. Skrbno spremljajte EKG/simptome, ki so lahko povezani z AV-blokom. Če naslednji EKG ne pokaže AV-bloka druge stopnje, nadaljujte zdravljenje z lorlatinibom v odmerku, zmanjšanem za 1 odmerno raven. |
| AV-blok druge stopnje: simptomatski |
Prekinite zdravljenje z lorlatinibom. Razmislite o učinkih sočasnih zdravil ter ocenite in korigirajte neravnovesje elektrolitov, ki lahko podaljša interval PR. Bolnika napotite na opazovanje in spremljanje srca. Če simptomatski AV-blok vztraja, razmislite o vstavitvi srčnega spodbujevalnika. Če simptomi in AV-blok druge stopnje izzvenijo ali stanje bolnika preide v asimptomatski AV-blok prve stopnje, nadaljujte zdravljenje z lorlatinibom v odmerku, zmanjšanem za 1 odmerno raven. |
| Popolni AV-blok | Prekinite zdravljenje z lorlatinibom. Razmislite o učinkih sočasnih zdravil ter ocenite in korigirajte neravnovesje elektrolitov, ki lahko podaljša interval PR. Bolnika napotite na opazovanje in spremljanje srca. Pri hudih simptomih, povezanih z AV-blokom, je lahko indicirana vstavitev srčnega spodbujevalnika. Če AV- blok ne izzveni, lahko razmislite o vstavitvi trajnega srčnega spodbujevalnika. Če vstavite srčni spodbujevalnik, nadaljujte zdravljenje z lorlatinibom v polnem odmerku. Če srčnega spodbujevalnika ne boste vstavili, nadaljujte zdravljenje z lorlatinibom v odmerku, zmanjšanem za 1 odmerno raven, vendar le, če simptomi izzvenijo in je interval PR krajši od 200 ms. |
| Hipertenzija | |
| 3. stopnja (vrednost SBP 160 mmHg ali večja ali vrednost DBP 100 mmHg ali večja; indicirana zdravniška intervencija; indiciran več kot en antihipertenziv ali intenzivnejše zdravljenje od predhodnega) |
Prekinite zdravljenje z lorlatinibom do izboljšanja Če se hipertenzija 3. stopnje ponovi, prekinite Če z optimalno vodenim zdravljenjem ni mogoče doseči |
| 4. stopnja (življenjsko ogrožajoče posledice, indicirana nujna intervencija) |
Prekinite zdravljenje z lorlatinibom do izboljšanja na Če se hipertenzija 4. stopnje ponovi, trajno prekinite |
| Hiperglikemija | |
| 3. stopnja ALI 4. stopnja (perzistentna hiperglikemija z vrednostjo nad 250 mg/dl kljub optimalnemu antihiperglikemičnemu zdravljenju) |
Prekinite zdravljenje z lorlatinibom, dokler Če z optimalno vodenim zdravljenjem ni mogoče doseči |
| Drugi neželeni učinki | |
| 1. stopnja: blagi ALI 2. stopnja: zmerni |
Odmerka ne prilagodite ali ga zmanjšajte za 1 odmerno raven, kot je klinično indicirano. |
| 3. stopnja ali višja: hudi | Prekinite zdravljenje z lorlatinibom, dokler simptomi ne izzvenijo na 2. stopnjo ali nižjo ali na izhodiščno vrednost. Nato nadaljujte zdravljenje z lorlatinibom v odmerku, zmanjšanem za 1 odmerno raven. |
Okrajšave: CTCAE (national cancer institute common terminology criteria for adverse events) = merila NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov; DBP (diastolic blood pressure) = diastolični krvni tlak;
EKG = elektrokardiogram; HMG CoA = 3-hidroksi-3-metilglutaril koencim A; NCI (National Cancer Institute) = nacionalni inštitut za rakava obolenja; SBP (systolic blood pressure) = sistolični krvni tlak; ZMN = zgornja meja normale.
a Kategorije stopenj temeljijo na razvrstitvi po NCI CTCAE.
b Zdravila za zniževanje ravni lipidov lahko vključujejo: zaviralec reduktaze HMG CoA, nikotinsko kislino, derivate fibrične kisline (fibrate) ali etilne estre maščobnih kislin omega-3.
Močni zaviralci citokroma P-450 (CYP) 3A4/5
Sočasna uporaba lorlatiniba in zdravil, ki so močni zaviralci CYP3A4/5, ter izdelkov z grenivkinim sokom lahko zveča koncentracije lorlatiniba v plazmi. Razmisliti je treba o drugem sočasnem zdravilu z manjšim potencialom za zaviranje CYP3A4/5 (glejte poglavje 4.5). Če je sočasno dajanje močnega zaviralca CYP3A4/5 nujno, je treba začetni odmerek lorlatiniba 100 mg enkrat na dan zmanjšati na odmerek 75 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.5 in 5.2). Če sočasno zdravljenje z močnim zaviralcem CYP3A4/5 prekinete, je treba zdravljenje z lorlatinibom nadaljevati v odmerku, ki ste ga uporabili pred uvedbo močnega zaviralca CYP3A4/5 in po obdobju izpiranja od 3 do 5 razpolovnih časov močnega zaviralca CYP3A4/5.
Posebne populacije
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Zaradi omejenih podatkov pri tej populaciji za bolnike, stare 65 let in več, priporočil o odmerjanju ni mogoče dati (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Prilagajanje odmerkov pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in blago ali zmerno okvaro ledvic [absolutna ocena hitrosti glomerulne filtracije (eGFR – estimated glomerular filtration rate): ≥ 30 ml/min] ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (absolutna vrednost eGFR < 30 ml/min) je priporočljiv zmanjšan odmerek lorlatiniba, npr. začetni odmerek 75 mg peroralno enkrat na dan (glejte poglavje 5.2). Podatkov pri bolnikih na ledvični dializi ni na voljo.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter ni potrebno prilagajanje odmerkov. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) je priporočljiv zmanjšan začetni odmerek lorlatiniba s 100 mg na 50 mg peroralno enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost lorlatiniba pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Lorviqua je za peroralno uporabo.
Bolnike je treba spodbujati, da vzamejo svoj odmerek lorlatiniba vsak dan ob približno istem času, s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Tablete je treba pogoltniti cele (pred zaužitjem tablet ne smemo žvečiti, zdrobiti ali razpoloviti). Če je tableta zlomljena, razpokana ali kakorkoli drugače poškodovana, je ne smemo zaužiti.
Hiperlipidemija
Uporaba lorlatiniba je povezana z zvečanji vrednosti holesterola in trigliceridov v serumu (glejte poglavje 4.8). Mediani čas do pojava hudega zvečanja vrednosti holesterola in trigliceridov v serumu je 201 dan (razpon: od 29 do 729 dni) oziroma 127 dni (razpon: od 15 do 1367 dni). Holesterol in trigliceride v serumu je treba spremljati pred uvedbo lorlatiniba, 2, 4 in 8 tednov po uvedbi lorlatiniba ter redno v nadaljevanju zdravljenja. Če je indicirano, uvedite ali povečajte odmerek zdravil za zniževanje ravni lipidov (glejte poglavje 4.2).
Učinki na osrednje živčevje
Pri bolnikih, ki so prejemali lorlatinib, so opazili učinke na osrednje živčevje, vključno s psihotičnimi učinki in spremembami v kognitivni funkciji, razpoloženju, duševnem stanju ali govoru (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo učinki na osrednje živčevje, bo morda treba prilagoditi odmerek ali prekiniti zdravljenje (glejte poglavje 4.2).
Atrioventrikularni blok
Lorlatinib so preučevali pri populaciji bolnikov, iz katere so izključili bolnike z AV-blokom druge ali tretje stopnje (razen v primeru vstavljenega srčnega spodbujevalnika) ali s katerimkoli AV-blokom z intervalom PR > 220 ms. Pri bolnikih, ki so prejemali lorlatinib, so poročali o podaljšanju intervala PR in AV-bloku (glejte poglavje 5.2). Spremljajte elektrokardiogram (EKG) pred uvedbo lorlatiniba in nato mesečno, zlasti pri bolnikih s stanji, zaradi katerih so dovzetnejši za pojav klinično pomembnih srčnih dogodkov. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi AV-blok, bo morda treba prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.2).
Zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata
Pri bolnikih, ki so prejemali lorlatinib in pri katerih so opravili izhodiščno in še vsaj eno nadaljnjo oceno iztisnega deleža levega prekata (LVEF – left ventricular ejection fraction), so poročali o zmanjšanju LVEF. Na podlagi razpoložljivih podatkov iz kliničnih študij ni mogoče ugotoviti vzročne povezave med učinki na spremembe krčljivosti srca in lorlatinibom. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za srce in bolnikih s stanji, ki lahko vplivajo na LVEF, je treba razmisliti o spremljanju srca, vključno z oceno LVEF ob izhodišču in med zdravljenjem. Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem pojavijo pomembni srčni znaki/simptomi, je treba razmisliti o spremljanju srca, vključno z oceno LVEF.
Zvečanje vrednosti lipaze in amilaze
Pri bolnikih, ki so prejemali lorlatinib, se je pojavilo zvečanje vrednosti lipaze in/ali amilaze (glejte poglavje 4.8). Mediani čas do pojava zvečanja vrednosti lipaze in amilaze v serumu je 169 dni (razpon: od 1 do 1755 dni) oziroma 158 dni (razpon: od 1 do 1932 dni). Pri bolnikih, ki prejemajo lorlatinib, je treba zaradi sočasne hipertrigliceridemije in/ali morebitnega intrinzičnega mehanizma upoštevati tveganje za pankreatitis. Bolnike je treba spremljati glede zvečanja vrednosti lipaze in amilaze pred začetkom zdravljenja z lorlatinibom in nato redno med zdravljenjem, kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.2).
Intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis
Pri uporabi lorlatiniba so se pojavili hudi ali življenjsko ogrožajoči pljučni neželeni učinki, skladni z ILD/pnevmonitisom (glejte poglavje 4.8). Vse bolnike, pri katerih pride do poslabšanja respiratornih simptomov, ki kažejo na ILD/pnevmonitis (npr. dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura), je
treba takoj pregledati glede ILD/pnevmonitisa. Glede na resnost simptomov je treba zdravljenje z lorlatinibom začasno in/ali trajno prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Hipertenzija
Pri bolnikih, ki so prejemali lorlatinib, so poročali o hipertenziji (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo lorlatiniba mora biti krvni tlak pod nadzorom. Med zdravljenjem z lorlatinibom je treba krvni tlak preveriti po 2 tednih in nato najmanj enkrat na mesec. Glede na stopnjo resnosti je treba zdravljenje z lorlatinibom prekiniti in ga nato nadaljevati z zmanjšanim odmerkom ali trajno prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Hiperglikemija
Pri bolnikih, ki so prejemali lorlatinib, se je pojavila hiperglikemija (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo lorlatiniba je treba oceniti koncentracijo glukoze v serumu na tešče in jo nato redno spremljati v skladu z nacionalnimi smernicami. Glede na stopnjo resnosti je treba zdravljenje z lorlatinibom prekiniti in ga nato nadaljevati z zmanjšanim odmerkom ali trajno prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Medsebojna delovanja med zdravili
V študiji, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, je bila sočasna uporaba lorlatiniba in rifampicina, močnega induktorja CYP3A4/5, povezana z zvečanjem vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT) in aspartat-aminotransferaze (AST), brez zvečanja vrednosti celokupnega bilirubina in alkalne fosfataze (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba močnega induktorja CYP3A4/5 je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Pri zdravih preskušancih po prejemu kombinacije lorlatiniba in zmernega induktorja CYP3A4/5 modafinila niso opazili klinično pomembnih sprememb v izvidih testov jetrne funkcije (glejte poglavje 4.5).
Sočasnemu dajanju lorlatiniba in substratov CYP3A4/5 z ozkimi terapevtskimi indeksi, ki med drugim vključujejo alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonske kontraceptive, pimozid, kinidin, sirolimus in takrolimus, se je treba izogibati, saj lahko lorlatinib zmanjša koncentracije teh zdravil (glejte poglavje 4.5).
Plodnost in nosečnost
Med zdravljenjem z lorlatinibom in še vsaj 14 tednov po zadnjem odmerku morajo bolniki, ki imajo partnerice v rodni dobi, uporabljati učinkovito kontracepcijo, vključno s kondomom, bolniki z nosečimi partnericami pa morajo uporabljati kondome (glejte poglavje 4.6). Med zdravljenjem z lorlatinibom je plodnost pri moških lahko ogrožena (glejte poglavje 5.3). Moški se morajo pred zdravljenjem posvetovati glede učinkovite ohranitve plodnosti. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se med zdravljenjem z lorlatinibom izogibajo zanositvi. Bolnice morajo med zdravljenjem z lorlatinibom uporabljati visoko učinkovito nehormonsko metodo kontracepcije, saj lahko lorlatinib povzroči, da hormonski kontraceptivi postanejo neučinkoviti (glejte poglavji 4.5
in 4.6). Če se hormonski metodi kontracepcije ni mogoče izogniti, je treba to metodo kombinirati z uporabo kondomov. Učinkovito kontracepcijo je treba uporabljati še vsaj 35 dni po zaključku zdravljenja (glejte poglavje 4.6). Ni znano, ali lorlatinib vpliva na plodnost pri ženskah.
Intoleranca za laktozo
To zdravilo kot pomožno snov vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Vnos natrija s hrano
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na 25 mg ali 100 mg tableto. Bolnike na dieti z nadzorovanim vnosom natrija je treba obvestiti, da je to zdravilo v bistvu 'brez natrija'.
Farmakokinetične interakcije
Podatki in vitro kažejo, da se lorlatinib presnavlja predvsem preko CYP3A4 in uridin difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT)1A4, v manjši meri pa preko CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 in UGT1A3.
Učinek zdravil na lorlatinib
Induktorji CYP3A4/5
Rifampicin, močan induktor CYP3A4/5, ki so ga dajali v peroralnih odmerkih 600 mg enkrat na dan v obdobju 12 dni, je pri zdravih prostovoljcih po enkratnem 100 mg peroralnem odmerku lorlatiniba zmanjšal srednjo vrednost AUCinf lorlatiniba za 85 %, srednjo vrednost Cmax lorlatiniba pa za 76 %; opazili so tudi zvečanje vrednosti AST in ALT. Pri sočasnem dajanju lorlatiniba in močnih induktorjev CYP3A4/5 (npr. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenitoin in šentjanževka) lahko pride do zmanjšanja koncentracij lorlatiniba v plazmi. Sočasna uporaba močnega induktorja CYP3A4/5 in lorlatiniba je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Pri zdravih prostovoljcih po uporabi kombinacije enkratnega 100 mg peroralnega odmerka lorlatiniba in zmernega induktorja CYP3A4/5 modafinila (400 mg enkrat na dan v obdobju 19 dni) niso opazili klinično pomembnih sprememb v izvidih testov jetrne funkcije. Sočasna uporaba modafinila ni imela klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko lorlatiniba.
Zaviralci CYP3A4/5
Itrakonazol, močan zaviralec CYP3A4/5, ki so ga dajali v peroralnih odmerkih 200 mg enkrat na dan v obdobju 5 dni, je pri zdravih prostovoljcih po enkratnem 100 mg peroralnem odmerku lorlatiniba zvečal srednjo vrednost AUCinf lorlatiniba za 42 %, srednjo vrednost Cmax pa za 24 %. Pri sočasnem dajanju lorlatiniba in močnih zaviralcev CYP3A4/5 (npr. boceprevir, kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, troleandomicin, vorikonazol, ritonavir, paritaprevir v kombinaciji z ritonavirom in ombitasvirom in/ali dasabuvirom ter ritonavir v kombinaciji z elvitegravirom, indinavirom, lopinavirom ali tipranavirom) lahko pride do zvečanja koncentracij lorlatiniba v plazmi. Tudi izdelki iz grenivke lahko zvečajo koncentracije lorlatiniba v plazmi in se jim je treba izogibati.
Razmisliti je treba o drugem sočasnem zdravilu z manjšim potencialom za zaviranje CYP3A4/5. Če je sočasno dajanje močnega zaviralca CYP3A4/5 nujno, je priporočljivo zmanjšanje odmerka lorlatiniba (glejte poglavje 4.2).
Učinek lorlatiniba na druga zdravila
Substrati CYP3A4/5
Študije in vitro so pokazale, da je lorlatinib časovno odvisen zaviralec in tudi induktor CYP3A4/5. Lorlatinib 150 mg, ki so ga dajali peroralno enkrat na dan 15 dni, je zmanjšal vrednosti AUCinf in Cmax enkratnega peroralnega odmerka 2 mg midazolama (občutljiv substrat CYP3A) za 61 % oziroma 50 %, kar pomeni, da je lorlatinib zmeren induktor CYP3A. Zato se je treba izogibati sočasnemu dajanju lorlatiniba in substratov CYP3A4/5 z ozkimi terapevtskimi indeksi, ki med drugim vključujejo alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonske kontraceptive, pimozid, kinidin, sirolimus in takrolimus, saj lahko lorlatinib zmanjša koncentracije teh zdravil (glejte poglavje 4.4).
Substrati CYP2B6
Lorlatinib 100 mg, ki so ga dajali enkrat na dan 15 dni, je zmanjšal vrednosti AUCinf in Cmax enkratnega peroralnega odmerka 100 mg bupropiona (kombiniran substrat CYP2B6 in CYP3A4) za 49,5 % oziroma 53 %. Lorlatinib je torej šibek induktor CYP2B6 in prilagajanje odmerkov, kadar lorlatinib uporabljamo v kombinaciji z zdravili, ki se presnavljajo predvsem preko CYP2B6, ni potrebno.
Substrati CYP2C9
Lorlatinib 100 mg, ki so ga dajali enkrat na dan 15 dni, je zmanjšal vrednosti AUCinf in Cmax enkratnega peroralnega odmerka 500 mg tolbutamida (občutljiv substrat CYP2C9) za 43 % oziroma 15 %. Lorlatinib je torej šibek induktor CYP2C9 in prilagajanje odmerkov pri zdravilih, ki se presnavljajo predvsem preko CYP2C9, ni potrebno. Vendar pa je treba bolnike spremljati v primeru sočasnega zdravljenja z zdravili z ozkimi terapevtskimi indeksi, ki se presnavljajo preko CYP2C9 (npr. kumarinski antikoagulanti).
Substrati UGT
Lorlatinib 100 mg, ki so ga dajali enkrat na dan 15 dni, je zmanjšal vrednosti AUCinf in Cmax enkratnega peroralnega odmerka 500 mg paracetamola (substrat UGT, SULT in CYP1A2, 2A6, 2D6 in 3A4) za 45 % oziroma 28 %. Lorlatinib je torej šibek induktor UGT in prilagajanje odmerkov pri zdravilih, ki se presnavljajo predvsem preko UGT, ni potrebno. Vendar pa je treba bolnike spremljati v primeru sočasnega zdravljenja z zdravili z ozkimi terapevtskimi indeksi, ki se presnavljajo preko UGT.
Substrati P-glikoproteina
Lorlatinib 100 mg, ki so ga dajali enkrat na dan 15 dni, je zmanjšal vrednosti AUCinf in Cmax enkratnega peroralnega odmerka 60 mg feksofenadina [občutljiv substrat P-glikoproteina (P-gp)] za 67 % oziroma 63 %. Lorlatinib je torej zmeren induktor P-gp. Zdravila, ki so substrati P-gp in imajo ozke terapevtske indekse (npr. digoksin, dabigatraneteksilat), je treba v kombinaciji z lorlatinibom uporabljati previdno, saj obstaja verjetnost, da se koncentracija teh substratov v plazmi zmanjša.
Študije zaviranja in induciranja drugih encimov CYP in vitro
In vitro ima lorlatinib majhen potencial za povzročanje medsebojnega delovanja med zdravili zaradi indukcije CYP1A2.
Študije in vitro s prenašalci zdravil, ki niso P-gp
Študije in vitro so pokazale, da ima lorlatinib v klinično pomembnih koncentracijah lahko potencial za zaviranje beljakovine odpornosti pri raku dojke (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein, v prebavilih), polipeptidnih prenašalcev organskih anionov OATP1B1 in OATP1B3, prenašalca organskih kationov OCT1, beljakovine za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE – Multidrug and Toxin Extrusion Protein)1 ter prenašalca organskih anionov OAT3. Lorlatinib je treba v kombinaciji s substrati BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 in OAT3 uporabljati previdno, saj klinično pomembnih sprememb v plazemski izpostavljenosti teh substratov ni mogoče izključiti.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se med zdravljenjem z lorlatinibom izogibajo zanositvi. Bolnice morajo med zdravljenjem z lorlatinibom uporabljati visoko učinkovito nehormonsko metodo kontracepcije, saj lahko lorlatinib povzroči, da hormonski kontraceptivi postanejo neučinkoviti (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Če se hormonski metodi kontracepcije ni mogoče izogniti, je treba to metodo kombinirati z uporabo kondomov. Učinkovito kontracepcijo je treba uporabljati še vsaj 35 dni po zaključku zdravljenja.
Med zdravljenjem z lorlatinibom in še vsaj 14 tednov po zadnjem odmerku morajo bolniki, ki imajo partnerice v rodni dobi, uporabljati učinkovito kontracepcijo, vključno s kondomom, bolniki z nosečimi partnericami pa morajo uporabljati kondome.
Nosečnost
Študije na živalih so pokazale embriofetalno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Podatkov o uporabi lorlatiniba pri nosečnicah ni. Če lorlatinib dajemo nosečnicam, lahko škoduje plodu.
Lorlatiniba ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se lorlatinib in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti.
Lorlatiniba se ne sme uporabljati med dojenjem. Med zdravljenjem z lorlatinibom in še 7 dni po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Na podlagi predkliničnih ugotovitev glede varnosti lahko zdravljenje z lorlatinibom ogrozi plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3). Ni znano, ali lorlatinib vpliva na plodnost pri ženskah. Moški se morajo pred zdravljenjem posvetovati glede učinkovite ohranitve plodnosti.
Lorlatinib ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri vožnji oziroma upravljanju strojev je potrebna previdnost, saj se pri bolnikih lahko pojavijo učinki na osrednje živčevje (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinki so hiperholesterolemija (79,0 %), hipertrigliceridemija (67,5 %), edem (55,4 %), periferna nevropatija (44,2 %), utrujenost (30,7 %), zvečanje telesne mase (29,8 %), artralgija (27,8 %), učinki na kognitivne funkcije (27,4 %), diareja (22,7 %) in učinki na razpoloženje (21,4 %)
Pri 9,1 % bolnikov, ki so prejemali lorlatinib, so poročali o resnih neželenih učinkih. Najpogostejši resni neželeni učinki so bili učinki na kognitivne funkcije in pnevmonitis.
Pri 20,1 % bolnikov, ki so prejemali lorlatinib, so zaradi neželenih učinkov zmanjšali odmerek.
Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih so zmanjšali odmerek, so bili edem, učinki na kognitivne funkcije in periferna nevropatija. Pri 4,0 % bolnikov, ki so prejemali lorlatinib, so zaradi neželenih učinkov trajno prekinili zdravljenje. Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih so trajno prekinili zdravljenje, so bili učinki na kognitivne funkcije, periferna nevropatija, pnevmonitis in psihotični učinki.
Preglednica neželenih učinkov
V preglednici 2 so predstavljeni neželeni učinki, ki so se pojavili pri 547 odraslih bolnikih, ki so jih zdravili z lorlatinibom 100 mg enkrat na dan, z napredovalim NSCLC iz študije A (n = 327), študije CROWN (n = 149) in študije B (n = 71).
V preglednici 2 navedeni neželeni učinki so razvrščeni glede na organski sistem in pogostnost na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči medicinski resnosti.
Preglednica 2. Neželeni učinki
| Organski sistem in neželeni učinek | Kategorija pogostnosti | Vse stopnje % |
Stopnji 3–4 % |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema anemija |
zelo pogosti | 19,6 | 4,4 |
| Presnovne in prehranske motnje hiperholesterolemijaa hipertrigliceridemijab hiperglikemija |
zelo pogosti zelo pogosti pogosti |
79,0 67,5 9,7 |
19,2 20,3 3,7 |
| Psihiatrične motnje učinki na razpoloženjec psihotični učinkid spremembe v duševnem stanju |
zelo pogosti pogosti pogosti |
21,4 6,9 1,1 |
1,3 0,9 0,9 |
| Bolezni živčevja učinki na kognitivne funkcijee periferna nevropatijaf glavobol učinki na govorg |
zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti pogosti |
27,4 44,2 18,6 8,2 |
3,5 2,6 0,7 0,7 |
| Očesne bolezni motnja vidah | zelo pogosti | 16,1 | 0,2 |
| Žilne bolezni hipertenzija | zelo pogosti | 14,8 | 6,0 |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora pnevmonitisi |
pogosti | 2,4 | 0,7 |
| Bolezni prebavil diareja navzea zaprtje |
zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti |
22,7 17,6 16,8 |
1,8 0,9 0,2 |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov zvečanje vrednosti alanin-aminotransferaze zvečanje vrednosti aspartat-aminotransferaze |
|
14.8 13.9 |
2.0 1.5 |
| Bolezni kože in podkožja izpuščajj |
zelo pogosti | 14,6 | 0,2 |
| Bolezni sečil proteinurija |
pogosti |
3,7 |
0,4 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva artralgija mialgijak |
zelo pogosti zelo pogosti |
27,8 15,0 |
0,7 0,0 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije edeml utrujenostm |
zelo pogosti zelo pogosti |
55,4 30,7 |
2,9 1,1 |
| Preiskave zvečanje telesne mase zvečanje vrednosti lipaze zvečanje vrednosti amilaze podaljšanje intervala PR na elektrokardiogramu |
zelo pogosti zelo pogosti zelo pogosti občasni |
29,8 12,8 11,3 0,7 |
11,0 6,8 2,7 0,0 |
Neželeni učinki, ki predstavljajo isti medicinski koncept ali stanje, so združeni in v zgornji preglednici navedeni kot en neželeni učinek. Izrazi, o katerih so dejansko poročali v študijah in ki so prispevali k ustreznim neželenim učinkom, so navedeni v oklepajih, kot je navedeno spodaj.
a Hiperholesterolemija (vključno z zvečano vrednostjo holesterola v krvi, hiperholesterolemijo).
b Hipertrigliceridemija (vključno z zvečano vrednostjo trigliceridov v krvi, hipertrigliceridemijo).
c Učinki na razpoloženje (vključno z afektivno motnjo, afektivno labilnostjo, agresivnostjo, agitacijo, jezo, anksioznostjo, bipolarno motnjo I, depresivnim razpoloženjem, depresijo, depresivnim simptomom, evforičnim razpoloženjem, razdražljivostjo, manijo, spremenjenim razpoloženjem, nihanjem razpoloženja, paničnim napadom, spremembo osebnosti, stresom).
d Psihotični učinki (vključno s slušnimi halucinacijami, halucinacijami, vidnimi halucinacijami).
e Učinki na kognitivne funkcije (vključno z neželenimi učinki iz organskega sistema ''Bolezni živčevja'': amnezija, kognitivna motnja, demenca, motnja pozornosti, okvara spomina, poslabšanje mentalnih sposobnosti; ter vključno z učinki iz organskega sistema ''Psihiatrične motnje'': motnja pomanjkljive pozornosti in hiperaktivnosti, zmedenost, delirij, dezorientiranost, motnja branja). V sklopu teh učinkov so pogosteje poročali o izrazih iz organskega sistema ''Bolezni živčevja'' kot o izrazih iz organskega sistema ''Psihiatrične motnje''.
f Periferna nevropatija (vključno s pekočim občutkom, disestezijo, mravljinčenjem, motnjo pri hoji, hipestezijo, motorično disfunkcijo, mišično oslabelostjo, nevralgijo, periferno nevropatijo, nevrotoksičnostjo, parestezijo, periferno motorično nevropatijo, periferno senzorično nevropatijo, parezo peronealnega živca, motnjo čutil).
g Učinki na govor (dizartrija, upočasnjen govor, motnja govora).
h Motnja vida (vključno z diplopijo, fotofobijo, fotopsijo, zamegljenim vidom, zmanjšano ostrino vida, poslabšanjem vida, motnjavami v steklovini).
i Pnevmonitis (vključno z intersticijsko boleznijo pljuč, motnostjo pljuč, pnevmonitisom).
j Izpuščaj (vključno z akneiformnim dermatitisom, makulopapuloznim izpuščajem, srbečim izpuščajem, izpuščajem).
k Mialgija (vključno z mišično-skeletno bolečino, mialgijo).
l Edem (vključno z generaliziranim edemom, edemom, perifernim edemom, perifernim otekanjem, otekanjem).
m Utrujenost (vključno z astenijo, utrujenostjo).
Opis izbranih neželenih učinkov
Hiperholesterolemija/hipertrigliceridemija
O zvečanju vrednosti holesterola ali trigliceridov v serumu kot o neželenih učinkih so poročali pri 79,0 % oziroma 67,5 % bolnikov. Pri teh bolnikih sta se blaga ali zmerna neželena učinka hiperholesterolemije oziroma hipertrigliceridemije pojavila pri 59,8 % oziroma 47,2 % bolnikov (glejte poglavje 4.4). Mediani čas do pojava hiperholesterolemije je bil 15 dni (razpon: od 1 do 1921 dni), do pojava hipertrigliceridemije pa 16 dni (razpon: od 1 do 1921 dni). Mediano trajanje hiperholesterolemije je bilo 526 dni, hipertrigliceridemije pa 519 dni.
Učinki na osrednje živčevje
Neželeni učinki na osrednje živčevje so bili predvsem učinki na kognitivne funkcije (27,4 %), učinki na razpoloženje (21,4 %), učinki na govor (8,2 %) in psihotični učinki (6,9 %) ter so bili na splošno blagi, prehodni in so spontano izzveneli po zakasnitvi odmerka in/ali zmanjšanju odmerka (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Najpogostejši učinek na kognitivne funkcije katerekoli stopnje je bila okvara spomina (10,8 %), najpogostejša učinka 3. ali 4. stopnje pa zmedenost in kognitivna motnja (1,6 % oziroma 0,7 %). Najpogostejši učinek na razpoloženje katerekoli stopnje je bila anksioznost (7,3 %), najpogostejši učinki 3. ali 4. stopnje pa razdražljivost (0,7 %), depresija (0,4 %), anksioznost, agitacija in bipolarna motnja I (vse po 0,2 %). Najpogostejši učinek na govor katerekoli stopnje je bila dizartrija
(3,8 %), učinki 3. ali 4. stopnje pa dizartrija (0,4 %), upočasnjen govor in motnja govora (oboje po 0,2 %). Najpogostejši psihotični učinek katerekoli stopnje so bile halucinacije (2,7 %), najpogostejši učinki 3. ali 4. stopnje pa slušne halucinacije, vidne halucinacije, blodnje, akutna psihoza in shizofrena motnja (vse po 0,2 %). Mediani čas do pojava učinkov na kognitivne funkcije, razpoloženje in govor ter psihotičnih učinkov je bil 129, 57 in 58 oziroma 27 dni. Mediano trajanje učinkov na kognitivne funkcije, razpoloženje in govor ter psihotičnih učinkov je bilo 270, 145 in 147 oziroma 84 dni.
Hipertenzija
O hipertenziji kot o neželenih učinkih so poročali pri 14,8 % bolnikov iz študije A, študije CROWN (B7461006) in študije B (B7461027). Pri teh bolnikih so se blagi ali zmerni neželeni učinki hipertenzije pojavili pri 8,8 % bolnikov (glejte poglavje 4.4). Mediani čas do pojava hipertenzije je bil 295 dni (razpon: od 1 do 1990 dni). Mediano trajanje hipertenzije je bilo 505 dni.
Hiperglikemija
O hiperglikemiji kot o neželenih učinkih so poročali pri 9,7 % bolnikov iz študije A, študije CROWN (B7461006) in študije B (B7461027). Pri teh bolnikih so se blagi ali zmerni neželeni učinki hiperglikemije pojavili pri 6,0 % bolnikov (glejte poglavje 4.4). Mediani čas do pojava hiperglikemije je bil 148 dni (razpon: od 1 do 1637 dni).
Mediano trajanje hiperglikemije je bilo 118 dni.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Lorviqua 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci proteinskih kinaz; oznaka ATC: L01ED05
Mehanizem delovanja
Lorlatinib je selektivni adenozin trifosfat (ATP – adenosine triphosphate)-kompetitivni zaviralec tirozin kinaz ALK in onkogena c-ros 1 (ROS1).
V predkliničnih študijah je lorlatinib v preskusih z rekombinantnimi encimi in celičnih preskusih zaviral katalitične aktivnosti nemutirane ALK in klinično pomembne mutirane kinaze ALK. Lorlatinib je pokazal izrazito protitumorsko aktivnost pri miših s heterolognimi tumorskimi presadki, ki izražajo fuzije z mikrotubuli povezane beljakovine 4 (EML4 – echinoderm microtubule-associated protein-like 4) iglokožcev z varianto ALK 1 (v1), vključno z mutacijami ALK L1196M, G1269A, G1202R in I1171T. Za dve od navedenih mutiranih ALK, G1202R in I1171T, je znano, da povzročata odpornost proti alektinibu, brigatinibu, ceritinibu in krizotinibu. Lorlatinib je prav tako lahko prehajal skozi krvno-možgansko pregrado. Pri lorlatinibu so dokazali aktivnost pri miših, ki so imele vsajen ortotopični model možganskega tumorja EML4-ALK ali EML4-ALKL1196M.
Klinična učinkovitost
Predhodno nezdravljeni ALK-pozitivni napredovali NSCLC (študija CROWN)
Učinkovitost lorlatiniba pri zdravljenju bolnikov z ALK-pozitivnim NSCLC, ki predhodno niso prejemali sistemskega zdravljenja za metastatsko bolezen, so dokazali v odprti, randomizirani, z zdravilno učinkovino nadzorovani, multicentrični študiji B7461006 (študiji CROWN). Bolniki so morali imeti stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 – 2 in ALK-pozitiven NSCLC, potrjen s testom CDx VENTANA ALK (D5F3). Primerni za vključitev v študijo so bili nevrološko stabilni bolniki z zdravljenimi ali nezdravljenimi asimptomatskimi metastazami v osrednjem živčevju, vključno z leptomeningealnimi metastazami. Bolniki so morali zaključiti zdravljenje z obsevanjem, vključno s stereotaktičnim ali delnim obsevanjem možganov v 2 tednih pred randomizacijo in obsevanjem celotnih možganov v 4 tednih pred randomizacijo.
Bolnike so randomizirali v razmerju 1 : 1 na prejemanje lorlatiniba 100 mg peroralno enkrat na dan ali krizotiniba 250 mg peroralno dvakrat na dan. Randomizacijo so stratificirali glede na etnično poreklo bolnikov (azijsko v primerjavi z neazijskim) in prisotnost ali odsotnost metastaz v osrednjem živčevju ob izhodišču. Zdravljenje v obeh skupinah se je nadaljevalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Glavno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja
bolezni (PFS – progression-free survival), kot so ga določili s slepim neodvisnim centralnim preverjanjem (BICR – blinded independent central review) v skladu z merili za ocenjevanje odziva pri čvrstih tumorjih (RECIST –response evaluation criteria in solid tumours), različica 1.1 (v1.1). Dodatna merila izida učinkovitosti so bila celokupno preživetje (OS – overall survival), PFS po oceni raziskovalca, preživetje brez drugega napredovanja bolezni (PFS2 – second progession free survival) in podatki v zvezi z oceno tumorja glede na BICR, vključno z objektivnim odzivom na zdravljenje (ORR – objective response rate), trajanjem odziva (DOR – duration of response) in časom do napredovanja intrakranialne bolezni (IC-TTP – time to intracranial progression). Pri bolnikih z metastazami v osrednjem živčevju ob izhodišču sta bili dodatni merili izida intrakranialni objektivni odziv na zdravljenje (IC-ORR) in intrakranialno trajanje odziva (IC-DOR), oboje glede na BICR.
Skupno 296 bolnikov so randomizirali na prejemanje bodisi lorlatiniba (n = 149) bodisi krizotiniba (n = 147). Demografske značilnosti celotne študijske populacije so bile: mediana starost 59 let (razpon: od 26 do 90 let), starost ≥ 65 let (35 %), 59 % ženski spol, 49 % belopolti, 44 % azijsko poreklo in 0,3 % temnopolti. Večina bolnikov je imela adenokarcinom (95 %) in ni nikoli kadila (59 %). Metastaze v osrednjem živčevju po presoji nevroradiologov BICR so bile prisotne pri 26 % (n = 78) bolnikov: med njimi je imelo 30 bolnikov merljive lezije v osrednjem živčevju.
Rezultati študije CROWN so povzeti v preglednici 3. Podatki o OS in PFS2 na datum zaključka zbiranja podatkov niso bili popolni.
Preglednica 3. Rezultati celokupne učinkovitosti v študiji CROWN
| Parameter učinkovitosti | Lorlatinib n = 149 | Krizotinib n = 147 |
| Mediano trajanje spremljanja, meseci(95 % IZ)a | 18(16; 20) | 15(13; 18) |
| Preživetje brez napredovanja bolezni glede na BICR | ||
| število bolnikov z dogodkom, n (%) | 41 (28 %) | 86 (59 %) |
| napredujoča bolezen, n (%) | 32 (22 %) | 82 (56 %) |
| smrt, n (%) | 9 (6 %) | 4 (3 %) |
| mediana, meseci (95 % IZ)a | NE (NE; NE) | 9 (8; 11) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)b | 0,28 (0,19; 0,41) | |
| vrednost p* | < 0,0001 | |
| Celokupno preživetje | ||
| število bolnikov z dogodkom, n (%) | 23 (15 %) | 28 (19 %) |
| mediana, meseci (95 % IZ)a | NE (NE; NE) | NE (NE; NE) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)b | 0,72 (0,41; 1,25) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni glede na INV | ||
| število bolnikov z dogodkom, n (%) | 40 (27 %) | 104 (71 %) |
| napredujoča bolezen, n (%) | 34 (23 %) | 99 (67 %) |
| smrt, n (%) | 6 (4 %) | 5 (3 %) |
| mediana, meseci (95 % IZ)a | NE (NE; NE) | 9 (7; 11) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)b | 0,21 (0,14; 0,31) | |
| vrednost p* | < 0,0001 | |
| Celokupni odziv glede na BICR | ||
| celokupni odziv, n (%) | 113 (76 %) | 85 (58 %) |
| (95 % IZ)c | (68; 83) | (49; 66) |
| Intrakranialni čas do napredovanja bolezni | ||
| mediana, meseci (95 % IZ)a | NE (NE; NE) | 16,6 (11; NE) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)b | 0,07 (0,03; 0,17) | |
| Trajanje odziva | ||
| število odzivnih bolnikov | 113 | 85 |
| mediana, meseci (95 % IZ)a | NE (NE; NE) | 11 (9; 13) |
| Parameter učinkovitosti | Lorlatinib n = 149 | Krizotinib n = 147 |
| Celokupni intrakranialni odziv pri bolnikihz merljivimi lezijami v CNS ob izhodišču | n = 17 | n = 13 |
| intrakranialni odziv, n (%) | 14 (82 %) | 3 (23 %) |
| (95 % IZ)c | (57; 96) | (5; 54) |
| popolni odziv | 71 % | 8 % |
| trajanje odziva | ||
| število odzivnih bolnikov | 14 | 3 |
| mediana, meseci (95 % IZ)a | NE (NE; NE) | 10 (9; 11) |
| Celokupni intrakranialni odziv pri bolnikihs kakršnimikoli merljivimi ali nemerljivimi lezijami v CNS ob izhodišču | n = 38 | n = 40 |
| intrakranialni odziv, n (%) | 25 (66 %) | 8 (20 %) |
| (95 % IZ)c | (49; 80) | (9; 36) |
| popolni odziv | 61 % | 15 % |
| trajanje odziva | ||
| število odzivnih bolnikov | 25 | 8 |
| mediana, meseci (95 % IZ)a | NE (NE; NE) | 9 (6; 11) |
Okrajšave: BICR = slepo neodvisno centralno preverjanje (blinded independent central review); IZ = interval zaupanja; CNS = osrednje živčevje (central nervous system); INV = ocena raziskovalca (investigator assessment); n = število bolnikov; NE = ni mogoče oceniti (not estimable).
*Vrednost p na osnovi 1-stranskega stratificiranega log-rank testa.
a Na osnovi Brookmeyerjeve in Crowleyjeve metode.
b Razmerje ogroženosti na podlagi Coxovega modela sorazmernih tveganj; glede na sorazmerna tveganja razmerje ogroženosti < 1 označuje zmanjšanje stopnje ogroženosti v korist lorlatiniba.
c Z uporabo eksaktne metode na podlagi binomske porazdelitve.
Slika 1. Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na slepo neodvisno centralno preverjanje v študiji CROWN
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; n/št. = število bolnikov.
Korist zdravljenja z lorlatinibom je bila primerljiva med podskupinami izhodiščnih značilnosti bolnikov in bolezni, vključno z bolniki z metastazami v osrednjem živčevju ob izhodišču (n = 38,
razmerje ogroženosti = 0,2; 95 % IZ: 0,10 – 0,43) in bolniki brez metastaz v osrednjem živčevju ob izhodišču (n = 111, razmerje ogroženosti = 0,32; 95 % IZ: 0,20 – 0,49).
ALK-pozitivni napredovali NSCLC, ki so ga predhodno zdravili z zaviralcem kinaze ALK
Uporabo lorlatiniba pri zdravljenju ALK-pozitivnega napredovalega NSCLC po zdravljenju z najmanj 1 ALK TKI druge generacije so preučevali v študiji A, multicentrični študiji 1./2. faze z eno skupino, in v študiji B, multicentrični študiji 4. faze z eno skupino. V študiji A so v del študije, ki je predstavljal
2. fazo, vključili skupno 139 bolnikov z ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC po zdravljenju z najmanj 1 ALK TKI druge generacije. V študijo B so vključili skupno 71 bolnikov z ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC po predhodnem zdravljenju z 1 ALK TKI (alektinib ali ceritinib). V obeh študijah so bolniki neprekinjeno prejemali lorlatinib v priporočenem odmerku 100 mg peroralno enkrat na dan.
V študiji A je bil primarni opazovani dogodek kot merilo učinkovitosti v delu študije, ki je predstavljal
2. fazo, ORR, vključno z intrakranialnim (IC – intracranial) ORR, glede na neodvisno centralno preverjanje (ICR – independent central review) v skladu z modificiranimi merili RECIST, v 1.1. Sekundarni opazovani dogodki so vključevali DOR, IC-DOR, čas do odziva tumorja na zdravljenje (TTR – time-to-tumour response) in PFS. V študiji B je bil primarni opazovani dogodek kot merilo učinkovitosti ORR glede na ICR v skladu z merili RECIST, v 1.1. Sekundarni opazovani dogodki so vključevali IC-ORR, DOR, IC-DOR, čas do odziva tumorja na zdravljenje (TTR), čas do napredovanja tumorja (TTP – time to tumour progression) in PFS.
Demografske značilnosti 139 bolnikov z ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC po zdravljenju z najmanj 1 ALK TKI druge generacije v študiji A so bile naslednje: 56 % ženski spol, 48 % belopolti, 38 % azijsko poreklo in mediana starost 53 let (razpon: od 29 do 83 let), pri čemer je bilo 16 % bolnikov starih ≥ 65 let. Pri 96 % bolnikov je bilo stanje zmogljivosti po ECOG ob izhodišču 0 ali 1. Možganske metastaze so bile ob izhodišču prisotne pri 67 % bolnikov. Od 139 bolnikov jih je 20 % prejemalo 1 predhodni ALK TKI, z izjemo krizotiniba, 47 % bolnikov je prejemalo 2 predhodna ALK TKI, 33 % bolnikov pa je prejemalo 3 ali več predhodnih ALK TKI.
Demografske značilnosti 71 bolnikov z ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC, ki je napredoval po zdravljenju z 1 predhodnim ALK TKI (alektinibom ali ceritinibom) s kemoterapijo ali brez nje, v študiji B so bile naslednje: 42 % ženski spol, 76 % belopolti, 21 % azijsko poreklo in mediana starost 59 let (razpon: od 26 do 87 let), pri čemer je bilo 32 % bolnikov starih ≥ 65 let. Pri 52 % bolnikov je bilo stanje zmogljivosti po ECOG ob izhodišču 0, pri 48 % pa 1. Možganske metastaze so bile ob izhodišču prisotne pri 42 % bolnikov. Od 71 bolnikov jih je 85 % kot predhodni ALK TKI prejemalo alektinib, 15 % pa ceritinib.
Glavni rezultati učinkovitosti za študijo A in študijo B so vključeni v preglednicah 4 in 5.
Preglednica 4. Rezultati celokupne učinkovitosti v študiji A in študiji B glede na predhodno zdravljenje
| Parameter učinkovitosti | 1 predhodni ALK TKIa s predhodno kemoterapijo ali brez nje(n = 99)b | 2 ali več predhodnih ALK TKI s predhodno kemoterapijo ali brez nje(n = 111)c |
| Objektivni odziv na zdravljenjed | 42,4 % | 39,6 % |
| (95 % IZ) | (32,5; 52,8) | (30,5; 49,4) |
| popolni odziv, n | 5 | 2 |
| delni odziv, n | 37 | 42 |
| Trajanje odziva | ||
| mediana, meseci | NE | 9,9 |
| (95 % IZ) | (7,8; NE) | (5,7; 24,4) |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||
| mediana, meseci | 8,3 | 6,9 |
| (95 % IZ) | (6,3; 16,5) | (5,4; 9,5) |
Okrajšave: ALK = anaplastična limfomska kinaza; IZ = interval zaupanja; ICR (independent central review)
= neodvisno centralno preverjanje; n = število bolnikov; NE (not estimable) = ni mogoče oceniti; TKI (tyrosine kinase inhibitor) = zaviralec tirozin kinaze.
a alektinib, brigatinib ali ceritinib
b združeni rezultati učinkovitosti iz študije A in študije B
c samo rezultati učinkovitosti iz študije A
d Glede na ICR.
Preglednica 5. Rezultati intrakranialne učinkovitosti v študiji A* in študiji B glede na predhodno zdravljenje
| Parameter učinkovitosti | 1 predhodni ALK TKIa s predhodno kemoterapijo ali brez nje(n = 19)b | 2 ali več predhodnih ALK TKI s predhodno kemoterapijo ali brez nje(n = 48)c |
| Objektivni odziv na zdravljenjed | 63,2 % | 52,1 % |
| (95 % IZ) | (38,4; 83,7) | (37,2; 66,7) |
| popolni odziv, n | 4 | 10 |
| delni odziv, n | 8 | 15 |
| Trajanje intrakranialnega odziva | ||
| mediana, meseci | NE | 12,4 |
| (95 % IZ) | (4,2; NE) | (6,0; NE) |
Okrajšave: ALK = anaplastična limfomska kinaza; IZ = interval zaupanja; ICR (independent central review)
= neodvisno centralno preverjanje; n = število bolnikov; NE (not estimable) = ni mogoče oceniti; TKI (tyrosine kinase inhibitor) = zaviralec tirozin kinaze.
* pri bolnikih z vsaj eno merljivo možgansko metastazo ob izhodišču
a alektinib, brigatinib ali ceritinib
b združeni rezultati učinkovitosti iz študije A in študije B
c samo rezultati učinkovitosti iz študije A
d Glede na ICR.
V populaciji za ocenjevanje celokupne učinkovitosti z 210 bolniki je imelo 86 bolnikov potrjen objektivni odziv po ICR z medianim TTR 1,4 meseca (razpon: od 1,2 do 16,6 meseca). ORR je bil pri osebah azijskega porekla 48,5 % (95 % IZ: 36,2; 61,0), pri osebah neazijskega porekla pa 35,7 %
(95 % IZ: 27,4; 44,6). Med 37 bolniki s potrjenim IC objektivnim odzivom tumorja na zdravljenje in vsaj eno merljivo možgansko metastazo ob izhodišču po ICR je bil mediani IC-TTR 1,4 meseca (razpon: od 1,2 do 16,2 meseca). IC-ORR je bil pri osebah azijskega porekla 58,3 % (95 % IZ: 36,6; 77,9), pri osebah neazijskega porekla pa 47,2 % (95 % IZ: 30,4; 64,5).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z lorlatinibom za vse podskupine pediatrične populacije pri karcinomu pljuč (drobnoceličnem in nedrobnoceličnem
karcinomu) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Lorlatinib hitro doseže največje koncentracije v plazmi, z medianim Tmax 1,2 ure po enkratnem odmerku 100 mg in 2,0 uri po večkratnem odmerjanju 100 mg enkrat na dan.
Po peroralnem dajanju tablet lorlatiniba je povprečna absolutna biološka uporabnost 80,8 % (90 % IZ: 75,7; 86,2) v primerjavi z intravenskim dajanjem.
Po dajanju lorlatiniba skupaj z obrokom z visoko vsebnostjo maščob in kalorij je bila izpostavljenost 5 % večja v primerjavi z dajanjem na tešče. Lorlatinib se lahko daje s hrano ali brez nje.
Pri odmerku 100 mg enkrat na dan pri bolnikih z rakom je bila geometrična sredina (% koeficienta variance [KV]) največje koncentracije v plazmi 577 (42) ng/ml, vrednost AUC24 pa je bila
5650 (39) ng h/ml. Geometrična sredina (% KV) peroralnega očistka je bila 17,7 (39) l/h. Porazdelitev
Vezava lorlatiniba in vitro na beljakovine v plazmi pri človeku je 66 %, z zmerno vezavo na albumin ali α1-kisli glikoprotein.
Biotransformacija
Pri ljudeh sta glavni presnovni poti lorlatiniba oksidacija in glukoronidacija. Podatki in vitro kažejo, da se lorlatinib presnavlja predvsem preko CYP3A4 in UGT1A4, v manjši meri pa preko CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 in UGT1A3.
V plazmi so kot prevladujoči presnovek lorlatiniba opazili presnovek v obliki benzojske kisline, ki nastane po oksidativni cepitvi amidnih in aromatskih etrskih vezi lorlatiniba in prispeva 21 % radioaktivnosti v obtoku. Presnovek, ki nastane z oksidativno cepitvijo, je farmakološko neaktiven.
Izločanje
Plazemski razpolovni čas lorlatiniba po enkratnem 100 mg odmerku je bil 23,6 ure. Ocenjeni dejanski razpolovni čas lorlatiniba v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja po koncu avtoindukcije je bil 14,83 ure. Po peroralnem dajanju radioaktivno označenega 100 mg odmerka lorlatiniba so v urinu zaznali povprečno 47,7 % radioaktivnosti, v blatu pa 40,9 %; celokupna povprečna zaznana radioaktivnost je bila 88,6 %.
Lorlatinib v nespremenjeni obliki je bil prevladujoča sestavina plazme in blata pri človeku, kjer je prispeval 44 % oziroma 9,1 % skupne radioaktivnosti. V urinu so zaznali manj kot 1 % nespremenjenega lorlatiniba.
Lorlatinib je tudi induktor, ki deluje preko pregnanskega receptorja X pri človeku (PXR – pregnane-X receptor) in konstitutivnega androstanskega receptorja pri človeku (CAR – constitutive androstane receptor).
Linearnost/nelinearnost
Pri enkratnem odmerku se je sistemska izpostavljenost lorlatinibu (AUCinf in Cmax) povečevala v odvisnosti od odmerka v razponu odmerkov od 10 do 200 mg. Zunaj razpona odmerkov od 10 do 200 mg je na voljo le malo podatkov, vendar po enkratnem odmerku pri AUCinf in Cmax niso opazili odstopanj od linearnosti.
Po večkratnem dajanju odmerka enkrat na dan se je vrednost Cmax lorlatiniba povečevala sorazmerno z odmerkom, vrednost AUCtau pa nekoliko manj kot sorazmerno v razponu odmerkov od 10 do 200 mg enkrat na dan.
Prav tako so bile v stanju dinamičnega ravnovesja izpostavljenosti lorlatinibu v plazmi manjše od pričakovanih glede na farmakokinetiko po enkratnem odmerku, kar kaže na neto časovno odvisni samoindukcijski učinek.
Okvara jeter
Ker se lorlatinib presnavlja v jetrih, je verjetno, da okvara jeter zveča koncentracije lorlatiniba v plazmi. Opravljene klinične študije niso vključevale bolnikov z vrednostjo AST ali ALT > 2,5 × ZMN oziroma > 5,0 × ZMN ali vrednostjo celokupnega bilirubina > 1,5 × ZMN v primeru osnovne maligne bolezni. Populacijske farmakokinetične analize so pokazale, da se izpostavljenost lorlatinibu pri bolnikih z blago okvaro jeter (n = 53) ne spremeni klinično pomembno. V študiji pri bolnikih z okvaro jeter se je po uporabi enkratnega peroralnega 100 mg odmerka lorlatiniba vrednost AUCinf lorlatiniba pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) in bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) povečala za 15 % oziroma 82 % v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem jeter.
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter ni potrebno prilagajanje odmerkov. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa je priporočljiv zmanjšan odmerek lorlatiniba, tj. začetni odmerek 50 mg peroralno enkrat na dan (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
V urinu so v obliki nespremenjenega lorlatiniba zaznali manj kot 1 % danega odmerka. Populacijske farmakokinetične analize so pokazale, da se izpostavljenost lorlatinibu v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja in vrednosti Cmax nekoliko zvišajo s poslabšanjem izhodiščnega delovanja ledvic. Na podlagi študije pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje začetnih odmerkov pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic [vrednost eGFR na podlagi vrednosti eGFR, ki so jo izpeljali iz enačbe iz Študije o prilagoditvi prehrane pri ledvični bolezni (MDRD – modification of diet in renal disease) (v ml/min/1,73 m2) × izmerjena telesna površina/1,73 ≥ 30 ml/min] ni priporočljivo. V tej študiji se je vrednost AUCinf lorlatiniba pri preskušancih s hudo okvaro ledvic (absolutna vrednost
eGFR < 30 ml/min) zvečala za 41 % v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem ledvic (absolutna vrednost eGFR ≥ 90 ml/min). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je priporočljiv zmanjšan odmerek lorlatiniba, npr. začetni odmerek 75 mg peroralno enkrat na dan (glejte poglavje 4.2).
Podatkov pri bolnikih na ledvični dializi ni na voljo. Starost, spol, rasa, telesna masa in fenotip
Populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih z napredovalim NSCLC in pri zdravih prostovoljcih kažejo, da starost, spol, rasa, telesna masa ter fenotipi CYP3A5 in CYP2C19 nimajo klinično pomembnih vplivov.
Elektrofiziologija srca
V študiji A sta imela 2 bolnika (0,7 %) absolutne vrednosti QTc s popravkom Fridericia (QTcF)
> 500 ms, 5 bolnikov (1,8 %) pa je imelo spremembo vrednosti QTcF od izhodišča > 60 ms.
Poleg tega so v dvosmerni navzkrižni študiji pri 16 zdravih prostovoljcih ovrednotili učinek enkratnega peroralnega odmerka lorlatiniba (50 mg, 75 mg in 100 mg), danega skupaj z 200 mg itrakonazola enkrat na dan in brez njega. Pri srednjih opaženih koncentracijah lorlatiniba v tej študiji niso opazili zvečanja srednje vrednosti QTc.
Pri 295 bolnikih v študiji A, ki so prejemali lorlatinib v priporočenem odmerku 100 mg enkrat na dan in so jim izmerili EKG, so lorlatinib preučevali v populaciji bolnikov, iz katere so bili izključeni bolniki z intervalom QTc > 470 ms. V preučevani populaciji je bila največja srednja vrednost
spremembe intervala PR od izhodišča 16,4 ms (2-stranski 90 % zgornji IZ 19,4 ms) (glejte
poglavja 4.2, 4.4 in 4.8). Med njimi je imelo 7 bolnikov izhodiščni PR > 200 ms. Med 284 bolniki z intervalom PR < 200 ms se je pri 14 % bolnikov interval PR po uvedbi lorlatiniba podaljšal na
≥ 200 ms. Podaljšanje intervala PR je bilo odvisno od koncentracije. Atrioventrikularni blok se je pojavil pri 1,0 % bolnikov.
Pri bolnikih, pri katerih se interval PR podaljša, bo morda treba prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Lorviqua 100 mg
jedro tablete
mikrokristalna celuloza kalcijev hidrogenfosfat natrijev karboksimetilškrob magnezijev stearat
filmska obloga
hipromeloza laktoza monohidrat makrogol
triacetin
titanov dioksid (E171) črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)
Pretisni omoti iz OPA/Al/PVC s prevleko iz aluminijaste folije, ki vsebujejo 10 filmsko obloženih tablet.
Lorviqua 25 mg filmsko obložene tablete
Eno pakiranje vsebuje 90 filmsko obloženih tablet v 9 pretisnih omotih. Lorviqua 100 mg filmsko obložene tablete
Eno pakiranje vsebuje 30 filmsko obloženih tablet v 3 pretisnih omotih. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.