EDURANT 25 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - EDURANT 25 mg
Zdravilo EDURANT je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje okužbe s humanim virusom imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1 - Human Immunodeficiency Virus-1) pri odraslih in pediatričnih bolnikih, ki imajo telesno maso najmanj 25 kg, nimajo ugotovljenih mutacij, povezanih z rezistenco na zdravila iz skupine nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors), in imajo virusno breme ≤ 100.000 kopij RNK HIV-1/ml (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
O uporabi zdravila EDURANT se je treba odločiti na osnovi rezultatov testiranja genotipske odpornosti (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z obravnavo bolnikov s HIV. Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila EDURANT pri odraslih in pediatričnih bolnikih, ki imajo telesno maso najmanj 25 kg, je ena 25 mg tableta enkrat na dan. Zdravilo EDURANT je treba jemati z obrokom (glejte poglavje 5.2).
Disperzibilne tablete
Zdravilo EDURANT je na voljo tudi v obliki 2,5 mg disperzibilnih tablet za pediatrične bolnike, stare od 2 do manj kot 18 let, ki imajo telesno maso najmanj 14 kg in manj kot 25 kg. Priporočeni odmerek zdravila EDURANT pri teh pediatričnih bolnikih je odvisen od telesne mase. Ugotovljena je bila razlika v biološki uporabnosti pri primerjavi odmerjanja 1 x 25 mg filmsko obložene tablete z odmerjanjem 10 x 2,5 mg disperzibilnih tablet, zato ti dve obliki zdravila nista medsebojno zamenljivi.
Prilagajanje odmerka
Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo rifabutin je treba odmerek zdravila EDURANT zvečati na 50 mg (dve 25 mg tableti) enkrat na dan. Po prenehanju sočasnega jemanja rifabutina je treba odmerek zdravila EDURANT zmanjšati na 25 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.5).
Pozabljeni odmerek
Če se bolnik v 12 urah po času, ko običajno jemlje zdravilo, spomni, da je pozabil vzeti odmerek zdravila EDURANT, mora zdravilo vzeti s hrano čimprej, in nato nadaljevati z jemanjem zdravila po običajnem razporedu. V primeru, da se bolnik spomni na pozabljeni odmerek zdravila EDURANT več kot 12 ur po tem, ko bi ga moral vzeti, naj pozabljeni odmerek izpusti in nadaljuje z jemanjem zdravila po običajnem razporedu.
Če bolnik v obdobju 4 ur po tem, ko je vzel zdravilo, bruha, naj vzame še eno tableto zdravila EDURANT z obrokom. Če bolnik bruha več kot 4 ure po tem, ko je vzel zdravilo, mu pred naslednjim običajnim odmerkom ni potrebno vzeti dodatnega odmerka zdravila EDURANT.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri bolnikih, starejših od 65 let, je o uporabi zdravila EDURANT na voljo malo podatkov. Prilagajanje odmerkov zdravila EDURANT pri starejših bolnikih ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Pri tej populaciji je pri uporabi zdravila EDURANT potrebna previdnost.
Okvara ledvic
Zdravilo EDURANT so preučevali v glavnem pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka rilpivirina ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo je pri uporabi rilpivirina potrebna previdnost. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo se kombinacija rilpivirina in močnega zaviralca CYP3A (npr. zaviralca HIV proteaze, okrepljenega z ritonavirjem) lahko uporablja le v primeru, da so koristi zdravljenja večje od tveganja (glejte poglavje 5.2).
V začetku zdravljenja z rilpivirinom je prišlo do majhnega zvečanja povprečne koncentracije kreatinina v serumu, ki je v nadaljevanju zdravljenja ostala konstantna. Ocenili so, da ta sprememba klinično ni pomembna (glejte poglavje 4.8).
Okvara jeter
Podatki o uporabi zdravila EDURANT pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnje A ali B) so omejeni. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka zdravila EDURANT ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je treba zdravilo EDURANT uporabljati previdno. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C) uporabe zdravila EDURANT niso preučevali. Zato uporaba zdravila EDURANT pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila EDURANT pri otrocih, ki so stari manj kot 2 leti ali imajo telesno maso manj kot 14 kg, še nista bili dokazani.
Podatkov ni na voljo.
Nosečnost
Med nosečnostjo so opazili manjšo izpostavljenost rilpivirinu, zato je treba virusno breme skrbno spremljati. Alternativno pa se lahko razmisli tudi o zamenjavi protiretrovirusnega zdravljenja (glejte poglavja 4.4, 4.6, 5.1 in 5.2).
Način uporabe
Zdravilo EDURANT je treba jemati peroralno, enkrat na dan, z obrokom (glejte poglavje 5.2). Priporočeno je, da bolnik filmsko obloženo tableto pogoltne celo z vodo, tablet ne sme žvečiti ali zdrobiti.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zaradi indukcije encima CYP3A ali zvišanja vrednosti pH v želodcu lahko pride do znatnih znižanj koncentracij rilpivirina v plazmi, kar lahko zmanjša njegov terapevtski učinek (glejte poglavje 4.5), zato zdravila EDURANT ne smete uporabljati v kombinaciji z:
-
antikonvulzivi: karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin,
-
protimikobakterijskimi zdravili: rifampicin, rifapentin,
-
zaviralci protonske črpalke: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol in rabeprazol,
-
sistemsko danim glukokortikoidom deksametazonom (razen če gre za enkraten odmerek),
-
šentjanževko (Hypericum perforatum).
Virološki neuspeh zdravljenja in razvoj odpornosti na zdravljenje
Zdravila EDURANT niso preskušali pri bolnikih s predhodnim virološkim neuspehom na katero drugo protiretrovirusno zdravljenje. Preglednica mutacij, povezanih z odpornostjo na rilpivirin, v
poglavju 5.1 se lahko uporablja samo kot smernica pri uporabi zdravila EDURANT pri populaciji, ki še ni bila zdravljena s protiretrovirusnimi zdravili.
V analizi združenih podatkov o učinkovitosti iz preskušanj faze 3 (študiji TMC278-C209 (ECHO) in TMC278-C215 (THRIVE)) pri bolnikih po 96 tednih, je bilo pri bolnikih z začetnim virusnim bremenom > 100.000 kopij RNK HIV-1/ml, ki so prejemali rilpivirin, tveganje za virološki neuspeh večje (18,2% v skupini, ki je jemala rilpivirin v primerjavi s 7,9% v skupini, ki je jemala efavirenz), kot pri bolnikih z začetnim virusnim bremenom ≤ 100.000 kopij RNK HIV-1/ml (5,7% v skupini, ki je jemala rilpivirin v primerjavi s 3,6% v skupini, ki je jemala efavirenz). Pri bolnikih, zdravljenih z rilpivirinom, so v prvih 48 tednih preskušanj opazili večje tveganje za virološki neuspeh (glejte poglavje 5.1). Stopnja z zdravljenjem povezane odpornosti na zaviralce ne-nukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI) je bila večja pri virološko neuspešnih bolnikih z začetnim virusnim bremenom
> 100.000 kopij RNK HIV-1/ml. Do z lamivudin/emtricitabinom povezane odpornosti je prišlo pri večjem številu virološko neuspešnih bolnikov, ki so se zdravili z rilpivirinom, kot pri virološko neuspešnih bolnikih, ki so se zdravili z efavirenzom (glejte poglavje 5.1).
Ugotovitve pri mladostnikih in pediatričnih bolnikih v študiji TMC278-C213 so bile v splošnem skladne s temi podatki. V študiji TMC278HTX2002 niso opazili nobenega primera virološkega neuspeha (za podrobne informacije glejte poglavje 5.1).
Z rilpivirinom je treba zdraviti samo bolnike, ki dosledno upoštevajo predpisano shemo protiretrovirusnega zdravljenja. Nezadostno upoštevanje navodil lahko vodi v razvoj odpornosti in v izgubo nadaljnih možnosti zdravljenja.
Tako, kot pri drugih protiretrovirusnih zdravilih, se je o uporabi rilpivirina treba odločiti na osnovi rezultatov testiranja odpornosti (glejte poglavje 5.1).
Kardiovaskularni učinki
Pri odmerkih, večjih od terapevtskih (75 in 300 mg enkrat na dan) je bil rilpivirin povezan s podaljšanjem intervala QTc na elektrokardiogramu (EKG) (glejte poglavja 4.5, 4.8 in 5.2). Pri uporabi priporočenega odmerka 25 mg enkrat na dan zdravila EDURANT ne povezujejo s klinično pomembnim učinkom na interval QTc. Pri sočasni uporabi z zdravili, ki povzročajo torsade de pointes, je treba zdravilo EDURANT uporabljati previdno.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri bolnikih, okuženih s HIV, s hudo imunsko pomanjkljivostjo ob uvedbi kombinirane protiretrovirusne terapije (CART - Combination Antiretroviral Therapy), se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali prikrite oportunistične okužbe in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Takšne reakcije so običajno opazili v prvih tednih ali mesecih po začetku CART. Primeri takih reakcij so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali fokalne mikobakterijske okužbe in pljučnica, ki jo povzroča gliva Pneumocystis jirovecii. Vse vnetne simptome je treba ovrednotiti in po potrebi uvesti ustrezno zdravljenje.
Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8).
Nosečnost
Zdravilo EDURANT se lahko uporablja med nosečnostjo le, če možna korist pretehta morebitno tveganje. Pri uporabi 25 mg rilpivirina na dan, med nosečnostjo so opazili manjšo izpostavljenost rilpivirinu. V študijah faze 3 so manjšo izpostavljenost rilpivirinu, podobno tisti, ki so jo opazili med nosečnostjo, povezovali s povečanim tveganjem za virološki neuspeh zdravljenja, zato je treba virusno breme skrbno spremljati (glejte poglavja 4.6, 5.1 in 5.2). Alternativno se lahko razmisli tudi o zamenjavi protiretrovirusnega zdravljenja.
Pomembni podatki o sestavinah zdravila EDURANT
Zdravilo EDURANT vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali glukozno in galaktozno malabsorpcijo ne smejo jemati tega zdravila.
Zdravila, ki vplivajo na izpostavljenost rilpivirinu
Presnova rilpivirina poteka večinoma preko citokroma P450 (CYP)3A. Zdravila, ki inducirajo ali zavirajo encim CYP3A, lahko vplivajo na izločanje rilpivirina (glejte poglavje 5.2). Pri sočasni uporabi rilpivirina z učinkovinami, ki inducirajo CYP3A, so opazili zmanjšanje koncentracij rilpivirina v plazmi, kar lahko zmanjša terapevtski učinek rilpivirina.
Pri sočasni uporabi rilpivirina z učinkovinami, ki zavirajo CYP3A, so opazili zvečanje koncentracije rilpivirina v plazmi.
Pri sočasni uporabi rilpivirina z učinkovinami, ki povečajo vrednost pH v želodcu, lahko pride do zmanjšanja koncentracije rilpivirina v plazmi, kar lahko zmanjša terapevtski učinek zdravila EDURANT.
Zdravila, na katera vpliva sočasna uporaba rilpivirina
Ni verjetno, da bi rilpivirin v priporočenem odmerku klinično pomembno vplival na izpostavljenost učinkovinam, ki jih presnavljajo encimi CYP.
In vitro rilpivirin zavira P-glikoprotein (IC50 9,2 µmol/l). V klinični študiji rilpivirin ni pomembno vplival na farmakokinetiko digoksina. Kljub temu ne moremo povsem izključiti možnosti, da rilpivirin lahko zveča izpostavljenost drugim učinkovinam, ki jih prenaša P-glikoprotein in so bolj občutljive na zaviranje črevesnega P-gp, npr. dabigatran eteksilat.
In vitro je rilpivirin zaviralec prenašalca MATE-2K z IC50 < 2,7 nM. Klinični pomen teh izsledkov trenutno ni znan.
V preglednici 1 so našteta ugotovljena in teoretična medsebojna delovanja z izbranimi protiretrovirusnimi in drugimi zdravili.
Preglednica medsebojnih delovanj zdravil
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
V preglednici 1 so našteta medsebojna delovanja med rilpivirinom in učinkovinami, ki jih bolnik jemlje sočasno (zvišanje oziroma povečanje je označeno z oznako "↑", znižanje oziroma zmanjšanje z oznako "↓", stanje brez sprememb z oznako "↔", če navedba ni smiselna, je to označeno z oznako "NS", interval zaupanja pa s kratico "IZ").
| Preglednica 1: MEDSEBOJNA DELOVANJA Z DRUGIMI ZDRAVILI IN PRIPOROČILA ZA ODMERJANJE | ||
| Zdravila po terapevtskih področjih | Medsebojno delovanje Sprememba geometrijske sredine(%) | Priporočila glede sočasne uporabe |
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE OKUŽB | ||
| Protiretrovirusna zdravila | ||
| nukleozidni in nukleotidni zaviralci HIV reverzne transkriptaze (HIV NRTI/N[t]RTI) | ||
| didanozin*# | didanozin AUC ↑ 12% | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| 400 mg enkrat na dan | didanozin Cmin NS | Didanozin je treba jemati najmanj dve |
| didanozin Cmax ↔ | uri pred odmerjanjem zdravila | |
| rilpivirin AUC ↔ | EDURANT oziroma najmanj štiri ure | |
| rilpivirin Cmin ↔ | po odmerjanju rilpivirina. | |
| rilpivirin Cmax ↔ | ||
| dizoproksiltenofovirat*# | tenofovir AUC ↑ 23% | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| 245 mg enkrat na dan | tenofovir Cmin ↑ 24% | |
| tenofovir Cmax ↑ 19% | ||
| rilpivirin AUC ↔ | ||
| rilpivirin Cmin ↔ | ||
| rilpivirin Cmax ↔ | ||
| drugi nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) (abakavir, emtricitabin, lamivudin, stavudin in zidovudin) | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Ni pričakovati klinično pomembnih medsebojnih delovanj. | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| nenukleozidni zaviralci HIV reverzne transkriptaze (HIV NNRTI) | ||
| NNRTI(delavirdin, efavirenz, etravirin, nevirapin) | Medsebojnega delovanja niso preučevali. | Sočasna uporaba rilpivirina z drugimi NNRTI ni priporočljiva. |
| zaviralci HIV proteaze (HIV PI) – pri sočasni uporabi nizkih odmerkov ritonavirja | ||
| darunavir/ritonavir*# 800/100 mg enkrat na dan | darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ rilpivirin AUC ↑ 130% rilpivirin Cmin ↑ 178% rilpivirin Cmax ↑ 79% | Pri sočasni uporabi rilpivirina in PI, okrepljenih z ritonavirjem lahko pride do zvečanja plazemske koncentracije rilpivirina, vendar prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| (zaviranje encimov CYP3A) | ||
| lopinavir/ritonavir(mehke želatinske kapsule)*# 400/100 mg dvakrat na dan | lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↓ 11% lopinavir Cmax ↔ rilpivirin AUC ↑ 52% rilpivirin Cmin ↑ 74% rilpivirin Cmax ↑ 29% | |
| (zaviranje encimov CYP3A) | ||
| drugi okrepljeni zaviralci proteaze (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, sakvinavir/ritonavir,tipranavir/ritonavir) | medsebojnega delovanja niso preučevali | |
| zaviralci HIV proteaze (HIV PI) – brez sočasne uporabe nizkih odmerkov ritonavirja | ||
| neokrepljeni zaviralci proteaze (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovana je zvečana izpostavljenost rilpivirinu.(zaviranje encimov CYP3A) | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| antagonisti receptorjev CCR5 | ||
| maravirok | Medsebojnega delovanja nisopreučevali. Ni pričakovati klinično pomembnih medsebojnih delovanj. | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| zaviralci prenosa zapisa integraze HIV | ||
| raltegravir* | raltegravir AUC ↑ 9% raltegravir Cmin ↑ 27% raltegravir Cmax ↑ 10% rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↔ | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| Druga protivirusna zdravila | ||
| ribavirin | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Ni pričakovati kliničnopomembnih medsebojnih delovanj. | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| simeprevir* | simeprevir AUC ↔ simeprevir Cmin ↔ simeprevir Cmax ↑ 10% rilpivirin AUC ↔rilpivirin Cmin ↑ 25% rilpivirin Cmax ↔ | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| DRUGA ZDRAVILA | ||
| ANTIKONVULZIVI | ||
| karbamazepin okskarbazepin fenobarbital fenitoin | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovano je pomembno zmanjšanje plazemskih koncentracij rilpivirina. | Rilpivirina se ne sme uporabljati v kombinaciji z navedenimi antikonvulzivi, saj bi lahko prišlo do izgube terapevtskega učinka rilpivirina (glejte poglavje 4.3). |
| (indukcija encimov CYP3A) | ||
| AZOLNI ANTIMIKOTIKI | ||
| ketokonazol*#400 mg enkrat na dan | ketokonazol AUC ↓ 24% ketokonazol Cmin ↓ 66% ketokonazol Cmax ↔ | Pri sočasni uporabi priporočenega odmerka (25 mg enkrat na dan) rilpivirina s ketokonazolom prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| (indukcija encimov CYP3A zaradi velikega odmerka rilpivirina v študiji) | ||
| rilpivirin AUC ↑ 49% rilpivirin Cmin ↑ 76% rilpivirin Cmax ↑ 30% | ||
| (zaviranje encimov CYP3A) | ||
| flukonazol itrakonazol posakonazol vorikonazol | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pri sočasni uporabi zdravila EDURANT in azolnih antimikotikov lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij rilpivirina. | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| (zaviranje encimov CYP3A) | ||
| ZDRAVILA PROTI MIKOBAKTERIJAM | ||
| rifabutin*300 mg enkrat na dan† | rifabutin AUC ↔ rifabutin Cmin ↔ rifabutin Cmax ↔25-O-deacetil-rifabutin AUC ↔ 25-O-deacetil-rifabutin Cmin ↔ 25-O-deacetil-rifabutin Cmax ↔ rilpivirin AUC ↓ 46%rilpivirin Cmin ↓ 49% rilpivirin Cmax ↓ 35% | Ob sočasnem jemanju rilpivirina z rifabutinom je treba odmerek rilpivirina zvečati s 25 mg enkrat na dan na 50 mg enkrat na dan. Po ukinitvi sočasnega jemanja rifabutina je treba odmerek rilpivirina zmanjšati na 25 mg enkrat na dan. |
| 300 mg enkrat na dan(+ 25 mg rilpivirina enkrat na dan) | (indukcija encimov CYP3A) rilpivirin AUC ↓ 42% rilpivirin Cmin ↓ 48% rilpivirin Cmax ↓ 31% | |
| 300 mg enkrat na dan(+ 50 mg rilpivirina enkrat na dan) | rilpivirin AUC ↑ 16%* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↑ 43%* | |
| * v primerjavi s samo 25 mg rilpivirina enkrat na dan | ||
| (indukcija encimov CYP3A) | ||
| rifampicin*#600 mg enkrat na dan | rifampicin AUC ↔ rifampicin Cmin NS rifampicin Cmax ↔25-deacetil-rifampicin AUC ↓ 9% 25-deacetil-rifampicin Cmin ↔ NS 25-deacetil-rifampicin Cmax ↔ rilpivirin AUC ↓ 80%rilpivirin Cmin ↓ 89% rilpivirin Cmax ↓ 69% | Rilpivirina se ne sme uporabljati v kombinaciji z rifampicinom, saj lahko pride do izgube terapevtskega učinka rilpivirina (glejte poglavje 4.3). |
| (indukcija encimov CYP3A) | ||
| rifapentin | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovano je pomembno zmanjšanje plazemskih koncentracij rilpivirina.(indukcija encimov CYP3A) | Rilpivirina se ne sme uporabljati v kombinaciji z rifapentinom, saj lahko pride do izgube terapevtskega učinka rilpivirina (glejte poglavje 4.3). |
| MAKROLIDNI ANTIBIOTIKI | ||
| klaritromicin eritromicin | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovana je zvečana izpostavljenost rilpivirinu.(zaviranje encimov CYP3A) | Če je le mogoče, je treba pretehtati možnost uporabe drugih zdravil, na primer azitromicina. |
| GLUKOKORTIKOIDI | ||
| deksametazon (apliciran sistemsko, razen v enkratnem odmerku) | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovano je od odmerka odvisno zmanjšanje plazemskih koncentracij rilpivirina.(indukcija encimov CYP3A) | Rilpivirina se ne sme uporabljati v kombinaciji s sistemskim deksametazonom (razen, če gre za en sam odmerek), saj bi pri lahko prišlo do izgube terapevtskega učinka rilpivirina (glejte poglavje 4.3). Zlasti za dolgotrajno uporabo je trebarazmisliti o uporabi drugih učinkovin. |
| ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE | ||
| omeprazol*#20 mg enkrat na dan | omeprazol AUC ↓ 14% omeprazol Cmin NS omeprazol Cmax ↓ 14% rilpivirin AUC ↓ 40% rilpivirin Cmin ↓ 33% rilpivirin Cmax ↓ 40%(zmanjšana absorpcija zaradi zvečanja pH v želodcu) | Rilpivirina se ne sme uporabljati v kombinaciji z zaviralci protonske črpalke, saj lahko pride do izgube terapevtskega učinka rilpivirina (glejte poglavje 4.3). |
| lansoprazol rabeprazol pantoprazol esomeprazol | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovano je pomembno zmanjšanje plazemskih koncentracij rilpivirina.(zmanjšana absorpcija zaradi zvečanja pH v želodcu) | |
| ANTAGONISTI HISTAMINSKIH RECEPTORJEV H2 | ||
| famotidin*#40 mg v enkratnem odmerku12 ur pred odmerjanjem rilpivirina | rilpivirin AUC ↓ 9% rilpivirin Cmin NS rilpivirin Cmax ↔ | Pri uporabi kombinacije rilpivirina in antagonistov histaminskih receptorjev H2 je potrebna posebna previdnost.Uporabljajo se lahko samo antagonisti H2-receptorjev, ki se lahko odmerjajo enkrat na dan. Uporabljati je treba natančen režim odmerjanja antagonistaH2-receptorjev, najmanj 12 ur pred ali vsaj 4 ure po odmerku rilpivirina. |
| famotidin*#40 mg v enkratnem odmerku 2 uri pred odmerjanjem rilpivirina | rilpivirin AUC ↓ 76% rilpivirin Cmin NS rilpivirin Cmax ↓ 85%(zmanjšana absorpcija zaradi zvečanja pH v želodcu) | |
| famotidin*#40 mg v enkratnem odmerku4 ure po odmerjanju rilpivirina | rilpivirin AUC ↑ 13%rilpivirin Cmin NS rilpivirin Cmax ↑ 21% | |
| cimetidin nizatidin ranitidin | medsebojnega delovanja niso preučevali | |
| (zmanjšana absorpcija zaradizvečanja pH v želodcu) | ||
| ANTACIDI | ||
| antacidi (na primer aluminijev ali magnezijev hidroksid, kalcijev karbonat) | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovano je pomembno zmanjšanje plazemskih koncentracij rilpivirina.(zmanjšana absorpcija zaradi zvečanja pH v želodcu) | Pri uporabi kombinacije rilpivirina in antacidov je potrebna posebna previdnost. Antacide se sme odmerjati samo najmanj 2 uri pred odmerjanjem rilpivirina ali najmanj 4 ure po njem. |
| NARKOTIČNI ANALGETIKI | ||
| metadon* | R(-) metadon AUC ↓ 16% | Pri uvajanju sočasne uporabe |
| 60-100 mg enkrat na dan, | R(-) metadon Cmin ↓ 22% | metadona z rilpivirinom prilagajanje |
| odmerek prilagojen | R(-) metadon Cmax ↓ 14% | odmerkov ni potrebno, priporočeno |
| posamezniku | rilpivirin AUC ↔* | pa je klinično spremljanje, saj je pri |
| rilpivirin Cmin ↔* | nekaterih bolnikih treba prilagoditi | |
| rilpivirin Cmax ↔* | vzdrževalno zdravljenje z | |
| * na podlagi podatkov kontrolnih oseb | metadonom. | |
| iz preteklih študij | ||
| ANTIARITMIKI | ||
| digoksin* | digoksin AUC ↔digoksin Cmin NS digoksin Cmax ↔ | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| ANTITROMBOTIKI | ||
| dabigatran eteksilat | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Tveganja za zvečanje plazemskih koncentracij dabigatrana ne moremo izključiti.(zaviranje intestinalnega P-gp) | Kombinacijo rilpivirina in dabigatran eteksilata je treba uporabljati previdno. |
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE DIABETESA | ||
| metformin*850 mg enkratni odmerek | metformin AUC ↔metformin Cmin NS metformin Cmax ↔ | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| ZELIŠČNI PRIPRAVKI | ||
| šentjanževka(Hypericum perforatum) | Medsebojnega delovanja niso preučevali. Pričakovano je pomembno zmanjšanje plazemskih koncentracij rilpivirina.(indukcija encimov CYP3A) | Rilpivirina se ne sme uporabljati v kombinaciji s pripravki, ki vsebujejo šentjanževko, saj lahko pride do izgube terapevtskega učinka rilpivirina (glejte poglavje 4.3). |
| ANALGETIKI | ||
| paracetamol*# | paracetamol AUC ↔ | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| 500 mg enkraten odmerek | paracetamol Cmin NS | |
| paracetamol Cmax ↔ | ||
| rilpivirin AUC ↔ | ||
| rilpivirin Cmin ↑ 26% | ||
| rilpivirin Cmax ↔ | ||
| PERORALNI KONTRACEPTIVI | ||
| etinilestradiol* | etinilestradiol AUC ↔ | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| 0,035 mg 1x/dan | etinilestradiol Cmin ↔ | |
| noretindron* | etinilestradiol Cmax ↑ 17% | |
| 1 mg enkrat na dan | noretindron AUC ↔ | |
| noretindron Cmin ↔ | ||
| noretindron Cmax ↔ | ||
| rilpivirin AUC ↔* | ||
| rilpivirin Cmin ↔* | ||
| rilpivirin Cmax ↔* | ||
| * na podlagi podatkov kontrolnih oseb | ||
| iz preteklih študij | ||
| ZAVIRALCI HMG CO-A REDUKTAZE | ||
| atorvastatin*# | atorvastatin AUC ↔ | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| 40 mg enkrat na dan | atorvastatin Cmin ↓ 15% | |
| atorvastatin Cmax ↑ 35% | ||
| rilpivirine AUC ↔ | ||
| rilpivirine Cmin ↔ | ||
| rilpivirine Cmax ↓ 9% | ||
| ZAVIRALCI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5) | ||
| sildenafil*# | sildenafil AUC ↔ | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
| 50 mg enkraten odmerek | sildenafil Cmin NS | |
| sildenafil Cmax ↔ | ||
| rilpivirin AUC ↔ | ||
| rilpivirin Cmin ↔ | ||
| rilpivirin Cmax ↔ | ||
| vardenafil tadalafil | medsebojnega delovanja niso preučevali | Prilagajanje odmerkov ni potrebno. |
* Medsebojno delovanje med rilpivirinom in tem zdravilom so ocenjevali v klinični študiji. Vse druge prikazane interakcije med posameznimi zdravili so ocenjene s predvidevanjem.
# V tej interakcijski študiji so uporabljali višji odmerek rilpivirina od priporočenega, da bi lahko ocenili največji učinek na sočasno uporabljano zdravilo. Priporočilo za odmerjanje se nanašna na priporočeni odmerek 25 mg rilpivirina enkrat na dan.
† V tej interakcijski študiji so uporabljali večji odmerek rilpivirina od priporočenega.
Zdravila, ki podaljšujejo interval QT
Na voljo je le malo podatkov o možnosti za farmakodinamsko medsebojno delovanje med rilpivirinom in zdravili, ki podaljšujejo interval QTc na EKG. V študiji z zdravimi preiskovanci se je pokazalo, da so odmerki rilpivirina, ki so presegali terapevtski okvir, (75 mg enkrat na dan in 300 mg enkrat na dan) podaljšali interval QTc na EKG (glejte poglavje 5.1). Zdravilo EDURANT je treba uporabljati previdno pri sočasni uporabi z učinkovinami, za katere je znano, da povečujejo tveganje za torsade de pointes.
Nosečnost
Manjše število podatkov o uporabi rilpivirina pri nosečnicah (med 300 – 1000 izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na njegovo malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost (glejte poglavja 4.4, 5.1 in 5.2). Med nosečnostjo so opazili manjšo izpostavljenost rilpivirinu, zato je treba virusno breme skrbno spremljati.
Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Če je potrebno, se rilpivirin lahko jemlje med nosečnostjo.
Dojenje
Ni znano, ali se rilpivirin izloča v materino mleko. Rilpivirin se izloča v mleko pri podganah. Zaradi možnosti neželenih reakcij pri dojenih otrocih je treba materam naročiti, naj ne dojijo, če prejemajo rilpivirin.
Da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka, je priporočljivo, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo.
Plodnost
O vplivu rilpivirina na plodnost pri ljudeh ni podatkov. V študijah na živalih niso opazili nobenega klinično pomembnega vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
EDURANT nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zdravilo EDURANT, so poročali o utrujenosti, omotici in somnolenci, kar je treba upoštevati pri ocenjevanju bolnikovih sposobnosti vožnje ali upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V razvojnem kliničnem programu (1.368 bolnikov iz dveh nadzorovanih študij faze 3 TMC278-C209 (ECHO) in TMC278-C215 (THRIVE)) se je najmanj en neželen učinek pojavil pri 55,7% preiskovancev (glejte poglavje 5.1). Najpogosteje poročani neželeni učinki (≥ 2%), najmanj zmerne jakosti, so bili depresija (4,1%), glavobol (3,5%), nespečnost (3,5%), izpuščaj (2,3%) in bolečina v trebuhu (2,0%). Najpogostejši resni, z zdravljenjem povezani neželeni učinki so bili poročani pri 7 (1,0%) bolnikih, ki so prejemali rilpivirin. Mediana vrednost trajanja izpostavljenosti bolnika je bila 104,3 tedna v skupini, ki je prejemala rilpivirin in 104,1 tedna v skupini, ki je prejemala efavirenz.
Večina neželenih učinkov se je pojavila v prvih 48 tednih zdravljenja.
Izbrani, z zdravljenjem povezani, nenormalni laboratorijski izvidi (3. ali 4. stopnje), uvrščeni med neželene učinke, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo EDURANT, so bili zvečana koncentracija pankreasne amilaze (3,8%), zvečana koncentracija aspartat-aminotransferaze
(AST; 2,3%), zvečana koncentracija alanin-aminotransferaze (ALT; 1,6%), zvečana koncentracija LDL holesterola (na tešče; 1,5%), zmanjšano število levkocitov (1,2%), zvečana koncentracija lipaze (0,9%), zvečana koncentracija bilirubina (0,7%), zvečana koncentracija trigliceridov (na tešče, 0,6%), zmanjšana koncentracija hemoglobina (0,1%), zmanjšano število trombocitov (0,1%) in zvečana koncentracija skupnega holesterola (na tešče; 0,1%).
Povzetek neželenih učinkov zdravila v preglednici
V preglednici 2 so navedeni neželeni učinki o katerih so poročali pri odraslih bolnikih, zdravljenih z rilpivirinom. Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100).V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči stopnji resnosti.
| Preglednica 2: Neželeni učinki poročani pri odraslih bolnikih, okuženih s HIV-1, ki so bili zdravljeni z rilpivirinom in pred tem še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil(analiza združenih podatkov po 96 tednih iz študij faze 3 ECHO in THRIVE) n=686 | ||
| organski sistem | kategorija pogostnosti | neželeni učinki (rilpivirin + BR) |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | pogosti | zmanjšanje števila levkocitov, zmanjšanje koncentracije hemoglobina,zmanjšanje števila trombocitov |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | sindrom obnove imunskega odgovora |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | zvečana celokupna koncentracija holesterola (na tešče)zvečana koncentracija LDL holesterola (na tešče) |
| pogosti | zmanjšan apetitzvečana koncentracija trigliceridov (na tešče) | |
| Psihiatrične motnje | zelo pogosti | nespečnost |
| pogosti | nenormalne sanje depresijamotnje spanja depresivno razpoloženje | |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol omotica |
| pogosti | somnolenca | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | navzeazvečana koncentracija pankreasne amilaze |
| pogosti | bolečine v trebuhu bruhanjezvečana koncentracija lipaze neprijeten občutek v trebuhu suha usta | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zelo pogosti | zvečana koncentracija aminotransferaz |
| pogosti | zvečana koncentracija bilirubina | |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pogosti | utrujenost |
BR = (angl.: background regimen) osnovna shema zdravljenja N = število preiskovancev
Patološki laboratorijski izvidi
V analizi podatkov po 96 tednih zdravljenja z rilpivirinom v študijah faze 3 ECHO in THRIVE je bila povprečna sprememba koncentracije skupnega holesterola (na tešče) od izhodiščne vrednosti 50 mg/l,
HDL holesterola (na tešče) 40 mg/l, LDL holesterola (na tešče) 10 mg/l in trigliceridov (na tešče)-70 mg/l.
Opis izbranih neželenih učinkov
Sindrom imunske reaktivacije
Pri bolnikih, okuženih s HIV, s hudo imunsko pomanjkljivostjo ob uvedbi kombinirane protiretrovirusne terapije (CART), se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali prikrite oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija (od 12 do manj kot 18 let starosti)
Kohorta 1 študije TMC278-C213
Ocena varnosti temelji na 48 tedenski analizi v odprti študiji faze 2 z eno preiskovano skupino, to je kohorta 1 v študiji TMC278-C213, v kateri je 36 s HIV-1 okuženih mladostnikov, ki še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil in s telesno maso najmanj 32 kg, prejemalo rilpivirin (25 mg enkrat na dan) v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 5.1). Mediano trajanje izpostavljenosti bolnikov je bilo 63,5 tednov. Noben bolnik ni prekinil zdravljenja zaradi neželenih učinkov. Novih neželenih učinkov, v primerjavi s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih, niso ugotovili.
Največ neželenih učinkov je bilo 1. ali 2. stopnje. Najpogostejši neželeni učinki (vseh stopenj, pri najmanj 10% bolnikov), o katerih so poročali v kohorti 1 študije TMC278-C213, so bili glavobol (19,4%), depresija (19,4%), nespečnost (13,9%) in navzea (11,1%). O nenormalnih laboratorijskih izvidih AST/ALT ali zvečanju koncentracije transaminaz, stopnje 3-4, niso poročali.
V analizi podatkov kohorte 1 študije TMC278-C213 pri mladostnikih se po 240 tednih niso pojavila nobena nova vprašanja glede varnosti zdravila.
Pediatrična populacija (starost od 2 do manj kot 12 let)
Kohorta 2 študije TMC278-C213
Kohorta 2 odprte študije faze 2 TMC278-C213 z eno preiskovano skupino je bila zasnovana za ocenjevanje varnosti rilpivirina z odmerjanjem glede na telesno maso 12,5 mg, 15 mg ali 25 mg enkrat na dan pri bolnikih, ki so bili okuženi s HIV-1 in še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil (v starosti od 6 do manj kot 12 let in s telesno maso najmanj 17 kg) (glejte poglavje 5.1). Do analize podatkov po 48 tednih (vključno s podaljšanjem študije po 48. tednu) je bilo mediano trajanje izpostavljenosti bolnikov 69,5 tednov (od 35 do 218 tednov).
Vsi neželeni učinki so bili blago ali zmerno izraženi. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri najmanj 2 preiskovancih, ne glede na resnost, so bili: zmanjšan apetit (3/18, 16,7%), bruhanje (2/18, 11,1%), zvečana koncentracija ALT (2/18, 11,1%), zvečana koncentracija AST (2/18, 11,1%) in izpuščaj (2/18, 11,1%). Bolnikov, ki bi prekinili zdravljenje zaradi neželenih učinkov, ni bilo. Novih neželenih učinkov pri bolnikih v študiji v primerjavi s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih, niso zaznali.
Študija TMC278HTX2002
Odprta študija faze 2 TMC278HTX2002 z eno preiskovano skupino je bila zasnovana za ocenjevanje varnosti rilpivirina z odmerjanjem glede na telesno maso 12,5 mg, 15 mg ali 25 mg enkrat na dan pri bolnikih z virološko supresijo, okuženih s HIV-1 (v starosti od 2 do manj kot 12 let in s telesno maso najmanj 10 kg) (glejte poglavje 5.1). Do analize podatkov po 48 tednih je bilo mediano trajanje izpostavljenosti bolnikov 48,4 tednov (od 47 do 52 tednov).
Vsi neželeni učinki so bili blago ali zmerno izraženi. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri najmanj 2 preiskovancih, ne glede na resnost, so bili: bruhanje (4/26, 15,4%), bolečine v trebuhu (3/26, 11,5%), navzea (2/26, 7,7%), zvečana koncentracija ALT (3/26, 11,5%), zvečana koncentracija AST (2/26, 7,7%) in zmanjšan apetit (2/26, 7,7%). Bolnikov, ki bi prekinili zdravljenje zaradi neželenih učinkov ni bilo. Novih neželenih učinkov pri bolnikih v študiji v primerjavi s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih, niso zaznali.
Varnost in učinkovitost rilpivirina pri otrocih, ki so stari manj kot 2 leti ali imajo telesno maso manj kot 14 kg, nista bili dokazani.
Druge posebne skupine bolnikov
Bolniki, ki imajo sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C
Pri bolnikih, ki so imeli sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C in so prejemali rilpivirin, je bila pojavnost povečanja koncentracij jetrnih encimov večja, kot pri bolnikih, ki so prejemali rilpivirin, vendar niso imeli sočasne okužbe. Enako so opazili v skupini bolnikov, ki so prejemali efavirenz. Farmakokinetika izpostavljenosti rilpivirinu je pri bolnikih s sočasno okužbo primerljiva s tisto pri bolnikih brez sočasne okužbe.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Za zdravljenje v primeru prevelikega odmerjanja zdravila EDURANT ni specifičnega antidota. Izkušenj s prevelikim odmerjanjem rilpivirina pri ljudeh je malo. Simptomi prevelikega odmerjanja lahko vključujejo glavobol, navzeo, vrtoglavico, in/ali nenormalne sanje. Zdravljenje prevelikega odmerjanja z rilpivirinom predstavljajo splošni podporni ukrepi, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in EKG (QT intervala) ter z opazovanjem kliničnega stanja bolnika. Nadaljnje ukrepe je potrebno izvesti glede na klinične indikacije ali priporočila Nacionalnega centra za zastrupitve. Ker se rilpivirin v velikem obsegu veže na proteine v plazmi, ga z dializo ni mogoče odstraniti v večji meri.
Farmakološke lastnosti - EDURANT 25 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze, oznaka ATC: J05AG05
Mehanizem delovanja
Rilpivirin je diaril-pirimidinski nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NNRTI) HIV-1. Rilpivirin deluje tako, da nekompetitivno zavira reverzno transkriptazo HIV-1. Rilpivirin ne zavira človeških celičnih polimeraz DNA α, β in γ.
Protivirusno delovanje in vitro
Rilpivirin deluje proti laboratorijskim sevom divjega tipa HIV-1 v akutno okuženih linijah celic T z mediano vrednostjo koncentracije učinkovitosti (EC50) za HIV-1/IIIB 0,73 nmol/l (0,27 ng/ml).
Rilpivirin je in vitro v manjši meri pokazal tudi delovanje proti HIV-2, in sicer z vrednostmi EC50 od
2.510 do 10.830 nmol/l (920 do 3.970 ng/ml), vendar za zdravljenje okužbe s HIV-2 uporaba rilpivirina ni priporočljiva, saj o tem ni kliničnih podatkov.
Poleg tega se je pokazalo, da rilpivirin deluje tudi proti celi vrsti primarnih izolatov HIV-1 skupine M (podvrste A, B, C, D, F, G, H), in sicer z vrednostmi EC50 od 0,07 do 1,01 nmol/l
(0,03 do 0,37 ng/ml), in primarnih izolatov skupine O, in sicer z vrednostmi EC50 od 2,88 do 8,45 nmol/l (1,06 do 3,10 ng/ml).
Rezistenca
V celični kulturi
Sevi, odporni na rilpivirin, so bili selekcionirani v celičnih kulturah, ki so izhajale iz divjega tipa HIV-1 različnega izvora in podvrst, pa tudi iz HIV-1, ki so bili odporni na NNRTI. Najpogosteje opažene mutacije, povezane z odpornostjo, so bile L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C in M230I.
Rezistenco na rilpivirin so določili kot spremembo stopnje (FC – fold change) v vrednosti EC50 nad biološko zgornjo mejo (BCO – biological cut-off) testa občutljivosti.
Pri odraslih bolnikih, ki še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil
Za analizo rezistence je bila uporabljena obsežnejša definicija virološkega neuspeha zdravljenja kot pri primarni analizi učinkovitosti. Pri analizi združenih podatkov o rezistenci po 48 tednih iz preskušanj faze 3, so bili pri 62 bolnikih (od skupno 72) z virološkim neuspehom zdravljenja v skupini, ki je prejemala rilpivirin, podatki o odpornosti prisotni ob izhodišču in v času neuspeha zdravljenja. V tej analizi opažene mutacije (RAMs- resistance-assiciated mutations), povezane z odpornostjo na NNRTI, ki so se pojavile pri vsaj 2 neuspešnih viroloških zdravljenjih z rilpivirinom, so bile: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y in F227C. V študijah prisotnost mutacij V90I in V189I ob izhodišču ni vplivala na odziv. Med zdravljenjem z rilpivirinom je najpogosteje odkrita substitucija E138K, pogosto v kombinaciji s substitucijo M184I. V analizi podatkov po 48 tednih je imelo 31 od 62 bolnikov pomanjkljiv virološki odziv na rilpivirin sočasno z NNRTI in NRTI RAMs, od teh 31 bolnikov jih je imelo 17 kombinacijo E138K in M184I. Najpogostejše mutacije so bile enake po 48 in 96 tedenski analizi podatkov.
V združeni analizi rezistence po 96 tednih zdravljenja so opazili nižjo stopnjo virološke odpovedi v drugih 48 tednih kot v prvih 48 tednih zdravljenja. V analizi podatkov od 48. do 96. tedna je prišlo pri bolnikih, zdravljenih z rilpivirinom do 24 (3,5%) in pri bolnikih, zdravljenih z efavirenzom do 14 (2,1%) dodatnih viroloških odpovedi. Od teh jih je bilo 9 od 24 oziroma 4 od 14 pri bolnikih z začetnim virusnim bremenom < 100.000 kopij/1 ml.
Pri pediatričnih bolnikih, ki so stari od 12 do manj kot 18 let in še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil
V analizi rezistence po 240 tednih zdravljenja v kohorti 1 študije TMC278-C213 so pri 46,7% (7/15) preiskovancev z virološkim neuspehom zdravljenja in genotipskimi podatki po izhodišču, opazili mutacije povezane z rezistenco na rilpivirin (RAMs). Vsi preiskovanci z mutacijami, povezanimi z rezistenco na rilpivirin, so imeli tudi najmanj eno mutacijo zaradi zdravljenja z NRTI na zadnji točki po izhodišču z genotipskimi podatki.
Pri pediatričnih bolnikih, ki so stari od 6 do manj kot 12 let in še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil
V zaključni analizi odpornosti na zdravljenje v kohorti 2 študije TMC278-C213 so mutacije, povezane z odpornostjo na rilpivirin, opazili pri 83,3% (5/6) preiskovancev z genotipskimi podatki po izhodišču. Od teh sta se 2/6 pojavili v prvih 48 tednih, 4 preiskovanci z mutacijo, povezano z odpornostjo na rilpivirin, so imeli tudi najmanj eno mutacijo zaradi zdravljenja z NRTI na zadnji točki po izhodišču z genotipskimi podatki.
Pri pediatričnih bolnikih z virološko supresijo, ki so stari od 2 do manj kot 12 let
V študiji TMC278HTX2002 pri bolnikih ni prišlo do virološkega neuspeha in novega pojavljanja odpornosti na zdravljenje po začetku zdravljenja niso opazili.
Na podlagi vseh dostopnih in vitro in in vivo podatkov pri bolnikih, ki še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil bi naslednje mutacije, povezane z odpornostjo, lahko vplivale na aktivnost rilpivirina, če so prisotne že ob izhodišču: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, in M230L. Te mutacije, povezane z
odpornostjo na rilpivirin, so vodilo samo pri uporabi zdravila EDURANT pri populaciji, ki še ni prejemala protiretrovirusnih zdravil. Te mutacije, povezane z odpornostjo, so določili na osnovi in
vivo podatkov samo pri bolnikih, ki še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil in jih zato ne moremo uporabljati za napovedovanje aktivnosti rilpivirina pri bolnikih, ki so bili virološko neuspešni na shemah zdravljenja z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
Tako, kot pri drugih protiretrovirusnih zdravilih se je treba pri zdravljenju z zdravilom EDURANT ravnati po rezultatih testiranja odpornosti.
Navzkrižna rezistenca
Na NNRTI odporen virus z mutacijo na enem mestu
Izmed 67 rekombinantnih laboratorijskih sevov HIV-1 z eno mutacijo, povezano z odpornostjo na položaju za reverzno transkriptazo, povezano z odpornostjo na NNRTI, med drugim na najbolj pogosto ugotovljenih položajih K103N in Y181C, je rilpivirin deloval protivirusno na 64 (96%) sevov. Do izgube občutljivosti na rilpivirin je prišlo, če je bila prisotna samo ena izmed z odpornostjo povezanih mutacij: K101P, Y181I in Y181V. Sama substitucija K103N ni povzročila zmanjšane občutljivosti na rilpivirin, kombinacija K103N in L100I pa je vodila v 7-kratno zmanjšanje občutljivosti na rilpivirin.
Rekombinantni klinični izolati
62% od 4.786 rekombinantnih kliničnih izolatov HIV-1, ki so bili rezistentni na efavirenz in/ali nevirapin, je ohranilo občutljivost na rilpivirin (stopnja razlike občutljivosti (FC) ≤ biološki zgornji meji občutljivosti (BCO)).
Odrasli bolniki, okuženi s HIV-1, ki predhodno niso prejemali protiretrovirusnih zdravil
Po podatkih analize združene rezistence po 96 tednih zdravljenja iz študij faze 3 (ECHO in THRIVE) se je pri 42 od 86 preiskovancev z virološkim neuspehom zdravljenja z rilpivirinom pokazala zaradi zdravljenja nastala rezistenca na rilpivirin (genotipska analiza). Pri teh bolnikih so opazili naslednjo fenotipsko navzkrižno rezistenco na druge NNRTI: na etravirin 32/42, na efavirenz 30/42 in na nevirapin 16/42. Pri bolnikih z začetnim virusnim bremenom ≤ 100.000 kopij/ml, je 9 od 27 bolnikov z virološkim neuspehom zdravljenja z rilpivirinom pokazalo zaradi zdravljenja nastalo rezistenco na rilpivirin (genotipska analiza) z naslednjo pogostnostjo fenotipske navzkrižne rezistence: na etravirin 4/9, na efavirenz 3/9 in na nevirapin 1/9.
Vpliv na elektrokardiogram
Vpliv priporočenega odmerka 25 mg rilpivirina enkrat na dan na interval QTcF so ocenjevali v randomizirani, s placebom in aktivno (z moksifloksacinom 400 mg enkrat na dan) kontrolirani navzkrižni študiji s 60 zdravimi odraslimi, in sicer s 13 meritvami v 24 urah v stanju dinamičnega ravnovesja. Zdravilo EDURANT v priporočenem odmerku 25 mg enkrat na dan nima klinično pomembnega vpliva na interval QTc.
Pri preučevanju supraterapevtskih odmerkov 75 mg rilpivirina enkrat na dan oziroma 300 mg enkrat na dan pri zdravih odraslih so bile največje razlike časovno usklajene dolžine intervala QTcF po korekciji z izhodiščno vrednostjo v primerjavi z uporabo placeba (s 95% zgornjo mejo intervala zaupanja) 10,7 (15,3) oziroma 23,3 (28,4) ms. V stanju dinamičnega ravnovesja je pri odmerkih 75 mg rilpivirina enkrat na dan oziroma 300 mg enkrat na dan prišlo do večjih vrednosti povprečne Cmax, in sicer do približno 2,6-krat oziroma 6,7-krat višje vrednosti od povprečne Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pri priporočenem odmerku 25 mg rilpivirina enkrat na dan.
Klinična učinkovitost in varnost
Populacija odraslih
Odrasli preiskovanci, ki predhodno niso prejemali protiretrovirusnih zdravil
Dokazi za učinkovitost rilpivirina temeljijo na analizi podatkov po 96 tednih zdravljenja v dveh randomiziranih, dvojno slepih, aktivno nadzorovanih študijah faze 3 TMC278-C209 (ECHO) in TMC278-C215 (THRIVE). Študiji sta imeli enako zasnovo, razlikovali sta se le po shemi osnovnega zdravljenja. Po 96 tednih zdravljenja so v analizi učinkovitosti ocenili delež bolnikov z virološkim
odzivom [s potrjeno nezaznavno količino virusnega bremena (< 50 kopij RNK HIV-1/ml)] pri bolnikih, ki so prejemali 25 mg rilpivirina enkrat na dan poleg osnovne sheme zdravljenja, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali efavirenz 600 mg enkrat na dan poleg osnovne sheme zdravljenja. V obeh študijah je bila učinkovitost rilpivirina podobna, kot učinkovitost efavirenza, kar dokazuje, da rilpivirin ni slabši od efavirenza (dokazana je ne-inferiornost rilpivirina).
V obe študiji so vključevali bolnike, okužene s HIV-1, ki še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, poleg tega pa so imeli v plazmi ≥ 5.000 kopij RNK HIV-1/ml. Pri teh bolnikih so preverili občutljivost na N(t)RTI in odsotnost mutacij, specifično povezanih z odpornostjo na NNRTI. V študiji ECHO je bila osnovna shema zdravljenja vezana na N(t)RTI dizoproksiltenofovirat in emtricitabin. V študiji THRIVE sta osnovno shemo zdravljenja sestavljala dva N(t)RTI po izboru raziskovalca: dizoproksiltenofovirat in emtricitabin ali zidovudin in lamivudin ali abakavir in lamivudin. V študiji ECHO je bila randomizacija stratificirana po količini virusnega bremena na začetnem pregledu za izbor preiskovancev (screening). V študiji THRIVE je bila randomizacija stratificirana po količini virusnega bremena na začetnem pregledu za izbor preiskovancev (screening) in po osnovni shemi zdravljenja z N(t)RTI.
V analizo so bili vključeni podatki 690 bolnikov iz študije ECHO in 678 bolnikov iz študije THRIVE, in sicer podatki bolnikov, ki so zaključili 96 tednov zdravljenja, in tistih, ki so predčasno prekinili zdravljenje.
V združeni analizi študij ECHO in THRIVE so bili demografski podatki in izhodiščne karakteristike približno enako razporejeni v obeh skupinah bolnikov: pri tistih, ki so prejemali rilpivirin in pri tistih, ki so prejemali efavirenz. V preglednici 3 so prikazani izbrani izhodiščni podatki o bolezni pri bolnikih iz skupine z rilpivirinom in iz skupine z efavirenzom.
| Preglednica 3: Izhodiščni podatki o bolezni pri odraslih preiskovancih, okuženih s HIV-1 in ki predhodno niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, v študijah ECHO in THRIVE (združena analiza) | ||
| združeni podatki iz študij ECHO in THRIVE | ||
| rilpivirin + zdravila po osnovni shemin=686 | efavirenz + zdravila po osnovni shemin=682 | |
| Osnovni podatki o bolezni | ||
| srednja izhodiščna vrednost plazemske koncentracije RNK HIV-1 (obseg),log10 kopij/ml | 5,0(2-7) | 5,0(3-7) |
| srednja izhodiščna vrednost števila celic CD4+ (obseg), x 106 celic/l | 249(1-888) | 260(1-1.137) |
| odstotek bolnikov s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B/C | 7,3% | 9,5% |
| Odstotek bolnikov z naslednjimi osnovnimi shemami zdravljenja: dizoproksiltenofovirat in emtricitabin zidovudin in lamivudinabakavir in lamivudin | 80,2%14,7%5,1% | 80,1%15,1%4,8% |
BR = (angl.: background regimen) osnovna shema zdravljenja
V preglednici 4 so prikazani rezultati analize učinkovitosti po 48 in 96 tednih zdravljenja pri bolnikih, ki so prejemali rilpivirin, in pri bolnikih, ki so prejemali efavirenz, in sicer na podlagi podatkov, združenih iz študij ECHO in THRIVE. Stopnja odziva (potrjeno nezaznavno virusno breme < 50
HIV-1 kopij RNK HIV-1/ml) po 96 tednih zdravljenja je bila pri skupini, zdravljeni z rilpivirinom in skupini, zdravljeni z efavirenzom, primerljiva. Incidenca virološkega neuspeha zdravljenja po
96 tednih je bila večja pri skupini, zdravljeni z rilpivirinom, vendar je do večine primerov virološkega neuspeha zdravljenja prišlo v prvih 48 tednih zdravljenja.
Po 96 tednih je do prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov prišlo pri večjem številu bolnikov, zdravljenih z efavirenzom v primerjavi s skupino, zdravljeno z rilpivirinom. Do večine prekinitev je prišlo v prvih 48 tednih zdravljenja.
| Preglednica 4: Virološki izid pri odraslih preiskovancih v študijah ECHO in THRIVE (združeni podatki po 48 (primarna) in 96 tednih analize zdravljenja; ITT-TLOVR*) | ||||||
| Izid po 48 tednih zdravljenja | Izid po 96 tednih zdravljenja | |||||
| rilpivirin + zdravila po osnovni shemin=686 | efavirenz + zdravila po osnovni shemi n=682 | opažena razlika (95% IZ) ± | rilpivirin + zdravila po osnovni shemin=686 | efavirenz + zdravila po osnovni shemi n=682 | opažena razlika (95% IZ) ± | |
| potrjen odziv na zdravljenje (< 50 kopij RNK virusaHIV-1/ml)§# | 84,3% (578/686) | 82,3% (561/682) | 2,0(-2,0; 6,0) | 77,6% (532/686) | 77,6% (529/682) | 0(-4,4; 4,4) |
| brez odziva na zdravljenje | ||||||
| virološki neuspeh zdravljenja† | ||||||
| celokupno | 9,0% (62/686) | 4,8% (33/682) | ND | 11,5% (79/686) | 5,9% (40/682) | ND |
| ≤ 100.000 | 3,8% (14/368) | 3,3% (11/330) | ND | 5,7% (21/368) | 3,6% (12/329) | ND |
| > 100.000 | 15,1% (48/318) | 6,3% (22/352) | ND | 18,2% (58/318) | 7.9% (28/353) | ND |
| smrt | 0,1% (1/686) | 0,4% (3/682) | ND | 0,1% (1/686) | 0,9% (6/682) | ND |
| prekinitev zdravljenja zaradineželenega učinka | 2,0% (14/686) | 6,7% (46/682) | ND | 3,8% (26/682) | 7,6% (52/682) | ND |
| prekinitev zdravljenja iz drugega razloga (nezaradi neželenega učinka)¶ | 4,5% (31/686) | 5,7% (39/682) | ND | 7,0% (48/682) | 8,1% (55/682) | ND |
| Odzivi po podkategorijah | ||||||
| Glede na osnovno shemo NRTI | ||||||
| tenofovir/emtricitabi n | 83,5% (459/550) | 82,4% (450/546) | 1,0(-3,4; 5,5) | 76,9% (423/550) | 77,3% (422/546) | -0,4%(-5,4; 4,6) |
| zidovudin/lamivudin | 87,1% (88/101) | 80,6% (83/103) | 6,5(-3,6; 16,7) | 81,2% (82/101) | 76,7% (79/103) | 4,5%(-6,8; 15,7) |
| abakavir/lamivudin | 88,6% (31/35) | 84,8% (28/33) | 3,7(-12,7; 20,1) | 77,1% (27/35) | 84,8% (28/33) | -7,7%(-26,7; 11,3) |
| Glede na začetno virusno breme (št. kopij/ml) | ||||||
| ≤ 100.000 | 90,2% (332/368) | 83,6% (276/330) | 6,6(1,6; 11,5) | 84,0% (309/368) | 79,9% (263/329) | 4,0(-1,7; 9,7) |
| > 100.000 | 77,4% (246/318) | 81,0% (285/352) | -3,6(-9,8; 2,5) | 70,1% (223/318) | 75,4% (266/353) | -5,2(-12,0;1,5) |
| Glede na začetno št. celic CD4 (106 celic/l) | ||||||
| < 50 | 58,8% (20/34) | 80,6% (29/36) | -21,7(-43,0; -0,5) | 55,9% (19/34) | 69,4% (25/36) | -13,6(-36,4; 9,3) |
| ≥ 50-< 200 | 80,4% (156/194) | 81,7% (143/175) | -1,3(-9,3; 6,7) | 71,1% (138/194) | 74,9% (131/175) | -3,7(-12,8; 5,4) |
| ≥ 200-< 350 | 86,9% (272/313) | 82,4% (253/307) | 4,5(-1,2; 10,2) | 80,5% (252/313) | 79,5% (244/307) | 1.0(-5,3; 7,3) |
| ≥ 350 | 90,3% (130/144) | 82,9% (136/164) | 7,4(-0,3; 15,0) | 85,4% (123/144) | 78.7% (129/164) | 6,8(-1,9; 15,4) |
IZ=interval zaupanja; N = število preiskovancev v posamezni zdravljeni skupini; ND = ni bilo določeno
* populacija z namenom zdravljenja (intent-to-treat, ITT) - čas do izgube virološkega odziva (time to loss of virologic response, TLOVR).
± na osnovi normalnega približka
§ preiskovanci, pri katerih je prišlo do virološkega odziva (dvakrat zaporedoma izmerjeno virusno breme < 50 kopij/ml), ki se je ohranil do konca 48./96. tedna
# predvidena razlika med deleži bolnikov z odzivom (s 95% IZ) za analizo v 48. tednu: 1,6% (-2,2%; 5,3%) in za analizo
v 96. tednu: -0,4% (-4,6%; 3,8%); obe vrednosti p < 0,0001 (ne-inferiornost z 12-odstotnim varnostnim robom), z uporabo modela logistične regresije s prilagajanjem na dejavnike za stratifikacijo in na študijo
† Virološki neuspeh zdravljenja v združeni analizi učinkovitosti: vključeni so preiskovanci, pri katerih se je bolezen poslabšala (potrjeno virusno breme ≥ 50 kopij/ml, po tem, ko so se že odzvali na zdravljenje) ali pri katerih ni prišlo do odziva na zdravljenje (virusno breme < 50 kopij/ml ni bilo potrjeno, in so bodisi nadaljevali ali prekinili zdravljenje zaradi premajhnega učinka ali izgube učinka).
¶ Na primer zato, ker bolnika ni več možno spremljati, ker ne sodeluje ali se odloči za preklic privolitve sodelovanja v študiji
Po rezultatih združene analize podatkov iz študij ECHO in THRIVE po 96 tednih [z ocenjeno spremembo zaradi zdravljenja (s 95% IZ): 11,3 (-6,8; 29,4)] je bila v skupini z rilpivirinom povprečna sprememba števila celic CD4+ od izhodišča +228 x 106 celic/l, v skupini z efavirenzom pa
+219 x 106 celic/l.
Rezultati združene analize testiranja odpornosti po 96 tednih pri virološko neuspešnih bolnikih (kot je bilo določeno v protokolu) in enakim genotipom (ob začetku zdravljenja in ob ugotovitvi neuspešnosti), so prikazani v preglednici 5.
| Preglednica 5: Rezultati testiranja odpornosti glede na uporabljeno osnovno shemo NRTI (združeni podatki analize testiranja odpornosti iz preskušanj ECHO in THRIVE po 96 tednih) | ||||
| tenofovir/ emtricitabin | zidovudin/ lamivudin | abakavir/ lamivudin | vsi* | |
| Zdravljeni z rilpivirinom | ||||
| odpornost# na emtricitabin/lamivudin% (n/N) | 6,9 (38/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,4 (44/686) |
| odpornost na rilpivirin% (n/N) | 6,5 (36/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,1 (42/686) |
| Zdravljeni z efavirenzom | ||||
| odpornost na emtricitabin/lamivudin% (n/N) | 1,1 (6/546) | 1,9 (2/103) | 3,0 (1/33) | 1,3 (9/682) |
| odpornost na efavirenz% (n/N) | 2,4 (13/546) | 2,9 (3/103) | 3,0 (1/33) | 2,5 (17/682) |
* Število virološko neuspešnih bolnikov in enakim genotipom (ob začetku zdravljenja in ob ugotovitvi neuspešnosti), je bilo v skupini, ki je prejemala rilpivirin 71, 11 in 4 ter 30, 10 in 2 v skupini, ki je prejemala efavirenz za vsako shemo (tenofovir/emtricitabin, zidovudin/lamivudin, abakavir/lamivudin) posebej.
# Odpornost je bila določena kot pojav katere koli z odpornostjo povezane mutacije ob neuspešnosti zdravljenja.
Pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z rilpivirinom neuspešno in se je pri njih pojavila odpornost na rilpivirin, so večinoma opazili navzkrižno odpornost tudi na druge odobrene NNRTI (etravirin, efavirenz, nevirapin).
Študija TMC278-C204 je bila randomizirana, aktivno nadzorovana študija faze 2b, v katero so bili vključeni odrasli bolniki, okuženi s HIV-1 in predhodno niso prejemali protiretrovirusnih zdravil. Študija je obsegala 2 dela: začetnemu delu, ki je bil namenjen ugotavljanju primernega odmerka in v katerem je bilo zdravljenje delno prikrito [odmerki rilpivirina so bili prikriti] in je trajal do 96 tednov, je sledil dolgotrajen odprti del študije. V odprtem delu študije, ko je bil odmerek za študije faze 3 že izbran, so vsi bolniki, ki so bili sprva randomizirani tako, da so prejemali enega od treh odmerkov rilpivirina, prejemali 25 mg rilpivirina enkrat na dan poleg zdravil po osnovni shemi. Bolniki v kontrolni skupini so v obeh delih študije prejemali efavirenz 600 mg enkrat na dan poleg zdravil po osnovni shemi. Osnovno shemo zdravljenja sta sestavljali dve zdravili N(t)RTI po izboru raziskovalca: zidovudin in lamivudin ali dizoproksiltenofovirat in emtricitabin.
V študijo TMC278-C204 je bilo vključenih 368 odraslih bolnikov, okuženih s HIV-1, ki še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, poleg tega pa so imeli v plazmi koncentracijo RNK HIV-1
≥ 5.000 kopij/ml, predhodno so največ 2 tedna prejemali zdravila z N(t)RTI ali z zaviralci proteaze, predhodno niso uporabljali NNRTI in so bili pregledani glede občutljivosti na N(t)RTI in na odsotnosti mutacij, specifično povezanih z odpornostjo na NNRTI.
Po 96 tednih je bil v skupini bolnikov, ki so prejemali 25 mg rilpivirina (N=93), delež bolnikov z
< 50 kopij RNK HIV-1/ml 76% v primerjavi z 71% bolnikov, ki so prejemali efavirenz (N=89). Pri bolnikih, ki so prejemali 25 mg rilpivirina, se je število celic CD4+ v povprečju zvečalo za
146 x 106 celic/l od izhodiščne vrednosti, pri bolnikih, ki so prejemali efavirenz pa v povprečju za 160 x 106 celic/l.
Med bolniki z odzivom po 96 tednih zdravljenja z rilpivirinom je pri 74% virusno breme ostalo nezaznavno (< 50 kopij RNK HIV-1/ml) tudi po 240 tednih, v primerjavi z 81% bolnikov, ki so prejemali efavirenz. V analizi podatkov po 240 tednih se niso pojavila nobena vprašanja glede varnosti zdravila.
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih, ki so stari od 12 do manj kot 18 let in še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil
Farmakokinetiko, varnost, prenašanje in učinkovitost zdravljenja s 25 mg rilpivirina enkrat na dan, v kombinaciji z BR po izboru raziskovalca, ki je vsebovala 2 NRTI, so ocenili v kohorti 1 študije TMC278-C213, odprte študije faze 2 z eno preiskovano skupino, pri zdravljenju mladostnikov, okuženih s HIV-1, ki še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil in s telesno maso najmanj 32 kg. V analizo je bilo vključenih 36 bolnikov, ki so zaključili vsaj 48 tednov zdravljenja ali so z zdravljenjem zaključili prej.
36 preiskovancev je imelo mediano starost 14,5 let (od 12 do 17 let), 55,6% je bilo žensk, 88,9% črncev in 11,1% preiskovancev je bilo azijskega porekla. Srednja izhodiščna vrednost koncentracije HIV-1 RNK je bila 4,8 log10 kopij/ml in srednja izhodiščna vrednost števila celic CD4+
414 x 106 celic/l (razpon: 25 do 983 x 106 celic/l).
V preglednici 6 so povzeti rezultati virološkega odziva za kohorto 1 po 48. in 240. tednih študije TMC278-C213. Šest preiskovancev je zaradi virološkega neuspeha zdravljenje prekinilo do 48 tedna, 3 preiskovanci pa po 48. tednu. En preiskovanec je po 48. tednih zdravljenje prekinil zaradi neželenega učinka, po analizi podatkov po 240. tednu pa zdravljenja zaradi neželenega učinka ni prekinil noben dodaten preiskovanec.
| Preglednica 6: Virološki izid pri mladostnikih v kohorti 1 študije TMC278-C213 – analiza podatkov po 48. in 240 tednih; ITT-TLOVR* | ||
| 48. teden n=36 | 240. teden n=32 | |
| Potrjen odziv na zdravljenje (< 50 kopij RNK virusa HIV-1/ml)§ | 72,2% (26/36) | 43,8% (14/32) |
| ≤ 100.000 | 78,6% (22/28) | 48% (12/25) |
| > 100.000 | 50% (4/8) | 28.6% (2/7) |
| Brez odziva na zdravljenje | ||
| virološki neuspeh zdravljenja± | ||
| celokupno | 22,2% (8/36) | 50% (16/32) |
| ≤ 100.000 | 17,9% (5/28) | 48% (12/25) |
| > 100.000 | 37,5% (3/8) | 57,1% (4/7) |
| Povprečno povečanje št. celic CD4+ | 201,2 x 106 celic/l | 113,6 x 106 celic/l |
n = število preiskovancev v posamezni zdravljeni skupini
* populacija z namenom zdravljenja – čas do izgube virološkega odziva.
§ Preiskovanci, pri katerih je prišlo do virološkega odziva (dvakrat zaporedoma izmerjeno virusno breme
< 50 kopij/ml), ki se je ohranil do 48. in 240. tedna.
± Virološki neuspeh zdravljenja v analizi učinkovitosti: vključeni so preiskovanci, pri katerih se je bolezen ponovila (potrjeno virusno breme ≥ 50 kopij/ml, po tem, ko so se že odzvali na zdravljenje) ali pri katerih ni prišlo do odziva na zdravljenje (virusno breme < 50 kopij/ml ni bilo potrjeno, in so bodisi nadaljevali ali prekinili zdravljenje zaradi premajhnega učinka ali izgube učinka).
Pediatrični bolniki, stari od 6 do manj kot 12 let, ki še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil Farmakokinetiko, varnost, prenosljivost in učinkovitost rilpivirina z odmerjanjem glede na telesno maso 12,5 mg, 15 mg ali 25 mg enkrat na dan v kombinaciji z BR po izboru raziskovalca, ki je vsebovala 2 NRTI, so ocenili v kohorti 2 študije TMC278-C213, odprte študije faze 2 z eno preiskovano skupino, pri pediatričnih preiskovancih, ki so bili okuženi s HIV-1 in še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, so bili stari od 6 do manj kot 12 let in so imeli telesno maso najmanj 17 kg. V analizo po 48 tednih so vključili podatke 18 preiskovancev, 17 preiskovancev (94,4%) je zaključilo 48-tedensko zdravljenje, 1 preiskovanec (5,6%) je sodelovanje v študiji predčasno prekinil, ker je dosegel virološki cilj. Mediana starost 18 preiskovancev je bila 9,0 let (od 6 do 11 let) in mediana telesne mase ob izhodišču 25 kg (od 17 do 51 kg). Črncev je bilo 88,9% in 38,9% jih je bilo ženskega spola. Mediana izhodiščnega virusnega bremena v plazmi je bila 55.400 kopij/ml (od 567 do
149.000 kopij/ml) in mediano izhodiščno absolutno število celic CD4+ je bilo 432,5 × 106 celic/l (od 12 do 2068 × 106 celic/l).
Število preiskovancev z virusnim bremenom <50 kopij HIV-1 RNK/ml v 48. tednu je bilo
13/18 (72,2%), 3/18 preiskovancev (16,7%) je imelo breme ≥50 kopij HIV-1 RNK/ml v 48. tednu. Za dva preiskovanca ni bilo podatkov o njunem virusnem bremenu v 48. tednu, vendar sta nadaljevala sodelovanje v študiji. Virusno breme teh dveh preiskovancev po 48. tednu je bilo <50 kopij/ml.
Mediano povečanje števila celic CD4+ od izhodišča do 48. tedna je bilo 220 × 106 celic/l (od -520 do 635 × 106 celic/l).
Pediatrični bolniki z virološko supresijo stari od 2 do manj kot 12 let
Farmakokinetiko, varnost, prenosljivost in učinkovitost rilpivirina z odmerjanjem glede na telesno maso 12,5 mg, 15 mg ali 25 mg v kombinaciji z BR po izboru raziskovalca so ocenili v študiji TMC278HTX2002, odprti študiji faze 2 z eno preiskovano skupino, pri pediatričnih preiskovancih z virološko supresijo, ki so bili okuženi s HIV-1, so bili stari od 2 do manj kot 12 let in so imeli telesno maso najmanj 10 kg. Vsi preiskovanci so zaključili 48-tedensko zdravljenje.
Mediana starost 26 preiskovancev je bila 9,9 let, 61,5% jih je bilo moškega spola, 50% je bilo črncev, 26,9% jih je bilo azijskega porekla in 23,1% belcev. Mediana telesne mase ob izhodišču je bila
28,1 kg (od 16 do 60 kg). Izhodiščno HIV-1 virusno breme v plazmi je bilo nezaznavno
(<50 kopij/ml) pri 25 preiskovancih (96,2%), 1 preiskovanec (3,8%) je imel izhodiščno virusno breme v plazmi ≥50 kopij/ml (125 kopij/ml). Mediano izhodiščno absolutno število celic CD4+ je bilo
881,5 × 106 celic/l (od 458 do 1327 × 106 celic/l).
Vseh 26 preiskovancev, ki so prejemali rilpivirin (v kombinaciji z BR), je bilo v 48. tednu virološko suprimiranih (virusno breme v plazmi <50 kopij/ml). Mediana sprememba števila celic CD4+ od izhodišča do 48. tedna je bila – 27,5 × 106 celic/l (od -275 do 279 × 106 celic/l).
Nosečnost
Rilpivirin v kombinaciji z osnovno shemo zdravljenja so ocenjevali v klinični študiji pri 19 nosečnicah med drugim in tretjim trimesečjem, in po porodu. Farmakokinetični podatki kažejo, da je bila celokupna izpostavljenost (AUC) rilpivirinu, kot delu protiretrovirusnega zdravljenja, približno 30% manjša med nosečnostjo kot po porodu (6-12 tednov). Virološki odziv se je v študiji v glavnem ohranil ves čas zdravljenja: med 12 preiskovankami, ki so študijo zaključile, se jih je 10 odzvalo na zdravljenje ob koncu študije, pri drugih 2 preiskovankah so opazili povečano virusno breme samo po porodu, pri vsaj eni preiskovanki zaradi suma na neustrezno adherenco. Pri nobenem od 10
novorojencev preiskovank, ki so zdravljenje v študiji zaključile in za katere je bil znan status HIV, ni prišlo do prenosa virusa z matere na otroka. Rilpivirin je bil med nosečnostjo in po porodu dobro prenosljiv. Novih izsledkov o varnosti v primerjavi z znanim varnostnim profilom rilpivirina pri odraslih, okuženih s HIV-1, ni bilo.
Farmakokinetične lastnosti rilpivirina so ocenjevali pri zdravih odraslih osebah in pri bolnikih, okuženih s HIV-1 z virološko supresijo, ki še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, so bili stari
≥6 let in so imeli telesno maso ≥ 16 kg. Izpostavljenost rilpivirinu je bila pri bolnikih, okuženih s HIV-1, večinoma manjša kot pri zdravih osebah.
Absorpcija
Po peroralnem odmerjanju doseže rilpivirin najvišjo koncentracijo v plazmi večinoma po 4-5 urah. Absolutna biološka uporabnost zdravila EDURANT ni znana.
Vpliv hrane na absorpcijo zdravila
Izpostavljenost rilpivirinu je bila za približno 40% manjša pri odmerjanju zdravila EDURANT na tešče v primerjavi z zaužitjem zdravila skupaj z obrokom z normalno kalorično vrednostjo (533 kcal) ali z obrokom z visoko kalorično vrednostjo in z visoko vsebnostjo maščob (928 kcal). Pri zaužitju zdravila EDURANT samo s hranljivo pijačo z visoko vsebnostjo proteinov je izpostavljenost za 50% manjša kot pri zaužitju zdravila skupaj z obrokom. Za optimalno absorpcijo je treba zdravilo EDURANT zaužiti skupaj z obrokom. Pri odmerjanju zdravila EDURANT na tešče ali samo s hranljivo pijačo se koncentracije rilpivirina v plazmi lahko zmanjšajo, kar lahko zmanjša terapevtski učinek zdravila EDURANT (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Rilpivirin se in vitro v približno 99,7% veže na proteine v plazmi, predvsem na albumine. Porazdelitve rilpivirina v druge razdelke izven plazme (na primer v cerebrospinalno tekočino ali v izločke genitalnega trakta) pri ljudeh niso ovrednotili.
Biotransformacija
Poskusi in vitro kažejo, da se rilpivirin presnavlja predvsem z oksidativnim metabolizmom, ki ga posreduje sistem citokroma P450 (CYP) 3A.
Izločanje
Končni razpolovni čas rilpivirina je približno 45 ur. Po peroralnem odmerjanju enkratnega odmerka s 14C označenega rilpivirina je približno 85% radioaktivnosti mogoče prestreči v blatu, 6,1% pa v urinu. Nespremenjeni rilpivirin v blatu predstavlja povprečno 25% danega odmerka, v urinu pa so nespremenjeni rilpivirin našli le v sledovih (< 1% odmerka).
Dodatni podatki o posebnih skupinah bolnikov
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih, okuženih s HIV-1, ki so bili virološko suprimirani ali še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, so bili stari od 6 do manj kot 18 let in so imeli telesno maso najmanj 16 kg, rilpivirin pa so prejemali po priporočenem odmernem režimu glede na telesno maso, so bile vrednosti farmakokinetičnih parametrov rilpivirina podobne ali višje (npr. AUC je za 39% večja po podatkih farmakokinetičnega modeliranja) kot pri odraslih bolnikih, ki so okuženi s HIV-1 in še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil.
Farmakokinetičnih lastnosti rilpivirina pri pediatričnih bolnikih, starih manj kot 6 let ali s telesno maso manj kot 16 kg, niso formalno ovrednotili pri bolnikih.
Starejši bolniki
Rezultati analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih, okuženih s HIV, kažejo, da se farmakokinetične lastnosti rilpivirina ne razlikujejo po starostnih skupinah (od 18 do 78 let), ki so jih ocenjevali, pri čemer so bili samo 3 bolniki stari 65 let ali več. Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerkov zdravila EDURANT ni potrebno, vendar je pri uporabi zdravila EDURANT pri tej populaciji potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).
Spol
Med moškimi in ženskami niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki rilpivirina.
Rasna pripadnost
Rezultati analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih, okuženih s HIV, kažejo, da rasna pripadnost nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost rilpivirinu.
Okvara jeter
Rilpivirin se presnavlja in izloča predvsem preko jeter. V študiji, v kateri so primerjali 8 bolnikov z blago okvaro jeter (Child-Pugh stopnje A) z 8 ustreznimi kontrolnimi bolniki in 8 bolnikov z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnje B) z 8 ustreznimi kontrolnimi bolniki, je bila izpostavljenost rilpivirinu po večkratnem odmerjanju za 47% večja pri bolnikih z blago okvaro jeter in za 5% večja pri bolnikih z zmerno okvaro jeter. Možnosti, da je izpostavljenost farmakološko aktivnemu, nevezanemu rilpivirinu pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro znatno povečana ni mogoče izključiti.
Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerkov ni priporočljivo, priporočljiva pa je previdnost. Uporabe zdravila EDURANT pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C) niso preučevali, zato zdravila EDURANT ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.2).
Sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali z virusom hepatitisa C
Rezultati analize populacijske farmakokinetike kažejo, da sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali C nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost rilpivirinu.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z ledvično insuficienco niso preučevali farmakokinetike rilpivirina. Izločanje rilpivirina skozi ledvice je zanemarljivo. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri uporabi zdravila EDURANT pri bolnikih s hudo okvaro ledvic oziroma s končno odpovedjo ledvic je potrebna previdnost, saj lahko zaradi sprememb absorpcije, porazdelitve in/ali presnove, ki so posledica ledvične disfunkcije, pride do zvišanja koncentracije zdravila v plazmi. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic oziroma s končno odpovedjo ledvic je mogoče uporabiti zdravilo EDURANT v kombinaciji z močnimi zaviralci CYP3A samo v primeru, da koristi presegajo tveganja. Ker se rilpivirin v velikem obsegu veže na proteine v plazmi, ga v večji meri skorajda ni mogoče odstraniti s hemodializo ali s peritonealno dializo (glejte poglavje 4.2).
Nosečnost in obdobje po porodu
Izpostavljenost celokupnemu rilpivirinu po vnosu 25 mg rilpivirina na dan, kot delu protiretrovirusnega zdravljenja, je bila manjša med nosečnostjo (podobno v drugem in tretjem trimesečju) kot v obdobju po porodu (glejte preglednico 7). Farmakokinetični parametri za nevezani (aktivni) rilpivirin so bili med nosečnostjo, v primerjavi z obdobjem po porodu, manj zmanjšani kot za celokupni rilpivirin.
Pri ženskah, ki so med drugim trimesečjem nosečnosti prejemale 25 mg rilpivirina na dan kot del protiretrovirusnega zdravljenja, so bile povprečne intraindividualne vrednosti Cmax, AUC24h in Cmin za celokupni rilpivirin za 21%, 29% in 35% manjše kot v obdobju po porodu. Med tretjim trimesečjem nosečnosti pa so bile vrednosti Cmax, AUC24h in Cmin za celokupni rilpivirin za 20%, 31% in 42% manjše v primerjavi z obdobjem po porodu.
| Preglednica 7: Rezultati farmakokinetike celokupnega rilpivirina po uporabi 25 mg rilpivirina enkrat na dan, kot del protiretrovirusnega zdravljenja med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti ter v obdobju po porodu | |||
| farmakokinetika celokupnega rilpivirina(povprečna vrednost ± SD, tmax: mediana [razpon]) | obdobje po porodu (6-12 tednov) (n=11) | drugo trimesečje nosečnosti (n=15) | tretje trimesečje nosečnosti (n=13) |
| Cmin, ng/ml | 84,0 ± 58,8 | 54,3 ± 25,8 | 52,9 ± 24,4 |
| Cmax, ng/ml | 167 ± 101 | 121 ± 45,9 | 123 ± 47,5 |
| tmax, h | 4,00 (2,03-25,08) | 4,00 (1,00-9,00) | 4.00 (2,00-24,93) |
| AUC24h, ng.h/ml | 2714 ± 1535 | 1792 ± 711 | 1762 ± 662 |
Farmacevtski podatki - EDURANT 25 mg
Jedro tablete
laktoza monohidrat
premrežen natrijev karmelozat (E468) povidon K30 (E1201)
polisorbat 20
silicificirana mikrokristalna celuloza (E460) magnezijev stearat (E470b)
Obloga tablete
laktoza monohidrat
hipromeloza 2910 6 mPas (E464) titanov dioksid (E171)
makrogol 3000 triacetin (E1518)
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. To zdravilo ne zahteva posebnih temperaturnih pogojev za shranjevanje.
75 ml vsebnik iz polietilena visoke gostote (HDPE) s polipropilensko (PP) za otroke varno zaporko in indukcijsko zataljeno folijo. Ena škatla vsebuje en vsebnik s 30 tabletami.