Kineret 100 mg/0,67 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
- Anakinra
- P*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Kineret 100 mg/0,67 ml
Revmatoidni artritis (RA)
Zdravilo Kineret je indicirano pri odraslih za zdravljenje znakov in simptomov RA v kombinaciji z metotreksatom pri bolnikih z nezadostnim odzivom na metotreksat sam.
COVID-19
Zdravilo Kineret je indicirano za zdravljenje koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19) pri odraslih bolnikih s pljučnico, ki potrebujejo dodatek kisika (kisik z nizkim ali visokim pretokom) in pri katerih obstaja tveganje za napredovanje bolezni do hude respiratorne odpovedi, opredeljeno kot plazemska koncentracija topnega receptorja urokinaznega aktivatorja plazminogena (suPAR, soluble urokinase plasminogen activator receptor) ≥ 6 ng/ml (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
Periodični vročinski sindromi
Zdravilo Kineret je indicirano za zdravljenje naslednjih avtoinflamatornih periodičnih vročinskih sindromov pri odraslih, mladostnikih, otrocih in dojenčkih, starih 8 mesecev in več, s telesno maso 10 kg ali več.
S kriopirinom povezani periodični sindromi (CAPS - cryopyrin-associated periodic syndromes)
Zdravilo Kineret je indicirano za zdravljenje CAPS, ki vključujejo:
-
multisistemsko vnetno bolezen z začetkom pri novorojenčku (NOMID - neonatal-onset multisystem inflammatory disease)/kronični vnetni nevrološki, kožni in sklepni sindrom (CINCA - chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome)
-
Muckle-Wellsov sindrom (MWS)
-
družinski avtoinflamatorni sindrom zaradi mraza (FCAS - familial cold autoinflammatory syndrome)
Družinska mediteranska vročica (FMF - familial mediterranean fever)
Zdravilo Kineret je indicirano za zdravljenje družinske mediteranske vročice (FMF). Zdravilo Kineret se daje v kombinaciji s kolhicinom, če je ustrezno.
Stillova bolezen
Zdravilo Kineret je indicirano pri odraslih, mladostnikih, otrocih in dojenčkih, starih 8 mesecev in več, s telesno maso 10 kg ali več, za zdravljenje Stillove bolezni, vključno s sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (SJIA - systemic juvenile idiopathic arthritis) in Stillovo boleznijo z začetkom v odrasli dobi (AOSD - adult-onset Still’s disease), z aktivnimi sistemskimi značilnostmi zmerne do visoke aktivnosti bolezni, ali pri bolnikih z neprekinjeno aktivnostjo bolezni po zdravljenju z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) ali glukokortikoidi.
Zdravilo Kineret se lahko daje v obliki monoterapije ali v kombinaciji z drugimi protivnetnimi zdravili in protirevmatskimi zdravili, ki modificirajo potek bolezni (DMARD - disease-modifying antirheumatic drugs).
Zdravljenje z zdravilom Kineret morajo uvesti in nadzorovati zdravniki specialisti, ki so izkušeni v diagnostiki in zdravljenju RA, COVID-19, CAPS, FMF oziroma Stillove bolezni.
Testiranje suPAR
Če je navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika za zdravljenje z zdravilom Kineret na podlagi vrednosti suPAR ≥ 6 ng/ml izmeriti z validiranim testom (glejte poglavja 4.1, 4.4 in 5.1).
Odmerjanje
RA: Odrasli
Priporočeni odmerek zdravila Kineret je 100 mg, enkrat na dan v obliki subkutane injekcije. Odmerek
je treba dati vsak dan približno ob istem času.
COVID-19: Odrasli
Priporočeni odmerek zdravila Kineret je 100 mg, enkrat na dan v obliki subkutane injekcije, 10 dni.
CAPS: Odrasli, mladostniki, otroci in dojenčki, stari 8 mesecev in več, s telesno maso 10 kg ali več
Začetni odmerek
Priporočeni začetni odmerek pri vseh podtipih CAPS je 1–2 mg/kg/dan v obliki subkutane injekcije. Terapevtski odziv se kaže predvsem v zmanjšanju kliničnih simptomov, kot so vročina, izpuščaji, bolečina v sklepih in glavobol, vendar tudi v serumskih označevalcih vnetja (ravni CRP/SAA) ali pojavu izbruhov.
Vzdrževalni odmerek pri blagih CAPS (FCAS, blagi MWS)
Pri bolnikih je z vzdrževanjem priporočenega začetnega odmerka (1–2 mg/kg/dan) bolezen navadno dobro urejena.
Vzdrževalni odmerek pri težkih oblikah CAPS (MWS in NOMID/CINCA)
Na podlagi terapevtskega odziva bo morda v 1–2 mesecih treba povečati odmerek. Običajni vzdrževalni odmerek pri težkih oblikah CAPS je 3–4 mg/kg/dan in se lahko prilagodi do največ 8 mg/kg/dan.
Poleg ovrednotenja kliničnih simptomov in označevalcev vnetja pri težkih oblikah CAPS, se priporoča tudi ocenjevanje vnetja centralnega živčnega sistema (CŽS), vključno z notranjim ušesom (MRI ali CT, lumbalna punkcija in preiskava sluha) in očmi (oftalmološki pregled) po 3 mesecih začetnega zdravljenja in pozneje vsakih 6 mesecev, dokler niso ugotovljeni učinkoviti zdravilni odmerki. Ko je bolezen pri bolnikih klinično dobro urejena, se lahko spremljanje CŽS in oftalmološki pregledi izvajajo enkrat letno.
FMF
Priporočeni odmerek za bolnike s telesno maso 50 kg ali več je 100 mg/dan v obliki subkutane injekcije. Bolnikom s telesno maso manj kot 50 kg je treba odmerek prilagoditi glede na telesno maso, priporočeni odmerek pa je 1–2 mg/kg/dan.
Stillova bolezen
Priporočeni odmerek za bolnike s telesno maso 50 kg ali več je 100 mg/dan v obliki subkutane injekcije. Bolnikom s telesno maso manj kot 50 kg je treba odmerek prilagoditi glede na telesno maso, začetni odmerek pa je 1–2 mg/kg/dan.
Odziv na zdravljenje je treba oceniti po 1 mesecu: V primeru vztrajnih sistemskih manifestacij je odmerek pri otrocih mogoče prilagoditi oziroma lahko lečeči zdravnik ponovno razmisli o nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Kineret.
Starejša populacija (≥ 65 let)
RA in COVID-19: Prilagoditev odmerka ni potrebna. Odmerjanje in način uporabe sta enaka kot pri
odraslih, starih od 18 do 64 let.
CAPS: Podatki o starejših bolnikih so omejeni. Po pričakovanjih prilagajanje odmerka ne bo potrebno.
Stillova bolezen: Podatki pri starejših bolnikih so omejeni. Po pričakovanjih prilagajanje odmerka ne
bo potrebno.
Pediatrična populacija (< 18 let)
Podatkov za otroke, mlajše od 8 mesecev, ni na voljo.
RA: Učinkovitost zdravila Kineret pri otrocih z RA (JIA), starih od 0 do 18 let, ni bila dokazana.
COVID-19: Učinkovitost zdravila Kineret pri otrocih s COVID-19, starih od 0 do 18 let, ni bila dokazana.
CAPS: Odmerjanje in dajanje otrokom in dojenčkom, starim 8 mesecev in več s telesno maso 10 kg ali
več je enako kot pri odraslih bolnikih s CAPS in temelji na telesni masi.
FMF: Otrokom s telesno maso manj kot 50 kg je treba odmerek prilagoditi glede na telesno maso, priporočeni odmerek je 1–2 mg/kg/dan, odmerek za bolnike s telesno maso 50 kg ali več pa je 100 mg/dan. Pri otrocih z nezadostnim odzivom se odmerek lahko poviša na 4 mg/kg/dan.
Podatkov o učinkovitosti zdravila Kineret pri otrocih, starih manj kot 2 leti, s FMF je malo.
Stillova bolezen: Otrokom s telesno maso manj kot 50 kg je treba prilagoditi odmerek glede na telesno
maso, začetni odmerek pa je 1–2 mg/kg/dan. Odmerek za bolnike s telesno maso 50 kg ali več je
100 mg/dan. Pri otrocih z nezadostnim odzivom se odmerek lahko poviša na 4 mg/kg/dan.
Jetrna okvara
Za bolnike z zmerno jetrno okvaro (razred Child-Pugh B) ni potrebna prilagoditev odmerka. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro je treba zdravilo Kineret uporabljati previdno.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr 60 do 89 ml/min) ni potrebno prilagajanje odmerka. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr 30 do 59 ml/min) je treba zdravilo Kineret uporabljati previdno. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) ali končno ledvično odpovedjo, ki vključuje dializo, je treba razmisliti o dajanju predpisanega odmerka zdravila Kineret vsak drugi dan.
Način uporabe
Zdravilo Kineret se daje v obliki subkutane injekcije.
Zdravilo Kineret je na voljo v odmernih napolnjenih injekcijskih brizgah, pripravljenih za uporabo. Napolnjena odmerna injekcijska brizga omogoča odmerke od 20 do 100 mg. Ker je najmanjši odmerek 20 mg, injekcijska brizga ni primerna za pediatrične bolnike s telesno maso pod 10 kg.
Napolnjene injekcijske brizge se ne sme stresati. Navodila za uporabo in ravnanje so podana v poglavju 6.6.
Priporočljivo je menjavati mesto injiciranja, da se izognemo težavam na mestu injiciranja. Hlajenje mesta injiciranja, segrevanje tekočine za injiciranje na sobno temperaturo, uporaba hladnih obkladkov (pred in po injiciranju) in uporaba topikalnih glukokortikoidov in antihistaminikov po injiciranju lahko ublažijo znake in simptome reakcije na mestu injiciranja.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali za beljakovine, ki izvirajo iz E. coli.
Zdravila Kineret se ne sme uvesti pri bolnikih z nevtropenijo (ANC < 1,5 x 109/l) (glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Alergijske reakcije
Občasno so poročali o alergijskih reakcijah, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in angioedemom. Večina teh reakcij je bila makulopapuloznih ali urtikarialnih izpuščajev.
Če se pojavi huda alergijska reakcija, je treba prekiniti uporabo zdravila Kineret in uvesti ustrezno zdravljenje.
Jetrni zapleti
V kliničnih študijah so opazili prehodna zvišanja vrednosti jetrnih encimov. Ta zvišanja niso bila povezana z znaki ali simptomi hepatoceličnih okvar, razen pri enem bolniku s SJIA, pri katerem se je razvila resna oblika hepatitisa v povezavi s citomegalovirusno okužbo.
V času uporabe po začetku trženja so poročali o jetrnih zapletih, ki niso vplivali na delovanje jeter. Večina bolnikov je bila zdravljena za Stillovo bolezen ali je imela predispozicijske dejavnike, npr. anamnezo zvišanih vrednosti transaminaze. Poleg tega so pri bolnikih s Stillovo boleznijo med zdravljenjem z zdravilom Kineret poročali o primerih neinfekcijskega hepatitisa, vključno z občasnimi dogodki akutne odpovedi jeter.
Jetrni zapleti pri bolnikih s Stillovo boleznijo se pretežno pojavijo v prvem mesecu zdravljenja z zdravilom Kineret. Treba je razmisliti o rutinskem testiranju jetrnih encimov v prvem mesecu, zlasti če ima bolnik predispozicijske dejavnike ali se pri njem razvijejo simptomi, ki kažejo na motnje v delovanju jeter.
Učinkovitost in varnost zdravila Kineret pri bolnikih z vrednostjo AST/ALT ≥1,5 krat višjo od najvišje
normalne vrednosti nista bili ocenjeni.
Resne okužbe
Zdravilo Kineret povezujejo z zvečano incidenco resnih okužb (1,8 %) v primerjavi s placebom
(0,7 %) pri bolnikih z RA. Pri majhnem številu bolnikov z astmo je bila incidenca resnih okužb večja pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kineret (4,5%), kot pri tistih, ki so dobivali placebo (0 %), te okužbe pa so se nanašale v glavnem na dihalne poti.
Varnosti in učinkovitosti zdravila Kineret pri bolnikih s kroničnimi in resnimi okužbami niso
ovrednotili.
Zdravljenja z zdravilom Kineret se ne sme uvajati pri bolnikih z aktivnimi okužbami. Če se razvije resna okužba, je treba pri bolnikih z RA zdravljenje z zdravilom Kineret prekiniti. Pri bolnikih s CAPS ali FMF, zdravljenih z zdravilom Kineret, obstaja tveganje za izbruh bolezni po prekinitvi zdravljenja s tem zdravilom. Pod skrbnim spremljanjem se lahko zdravljenje z zdravilom Kineret nadaljuje tudi med resno okužbo. Zdravljenje COVID-19 z zdravilom Kineret se lahko nadaljuje kljub (sekundarnim) okužbam.
Pri predpisovanju zdravila Kineret bolnikom z anamnezo ponavljajočih se okužb ali z osnovnimi
boleznimi, zaradi katerih bi lahko postali dovzetnejši za okužbe, morajo biti zdravniki previdni.
Varnost zdravila Kineret pri posameznikih z latentno tuberkulozo ni znana. Poročali so o tuberkulozi pri bolnikih, ki so bili deležni različnih bioloških protivnetnih programov zdravljenja. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Kineret bi bilo treba pri bolnikih opraviti preventivni pregled glede latentne tuberkuloze. Upoštevati je treba tudi razpoložljive medicinske smernice.
Drugi načini zdravljenja revmatičnih obolenj so bili povezani z reaktivacijo hepatitisa B. Zato je treba opraviti presejalne teste za virusni hepatitis v skladu z objavljenimi smernicami tudi pred začetkom zdravljenja z zdravilom Kineret.
Ledvična okvara
Zdravilo Kineret se izloča z glomerularno filtracijo in nadaljnjo tubularno presnovo. Posledično se z zmanjšanim delovanjem ledvic zmanjša tudi plazemski očistek zdravila Kineret.
Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr 60 do 89 ml/min) ni potrebno prilagajanje odmerka. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr 30 do 59 ml/min) je treba zdravilo Kineret uporabljati previdno. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) ali končno ledvično odpovedjo, ki vključuje dializo, je treba razmisliti o dajanju predpisanega odmerka zdravila Kineret vsak drugi dan.
Nevtropenija
Pri s placebom nadzorovanih študijah RA je bilo zdravilo Kineret pogosto povezano z nevtropenijo (ANC < 1,5 x 109/l) in pri bolnikih s COVID-19, CAPS in Stillovo boleznijo so bili zabeleženi primeri nevtropenije. Za več informacij o nevtropeniji glejte poglavji 4.3 in 4.8.
Pri bolnikih z nevtropenijo (ANC < 1,5 x 109/l) ne smemo uvesti zdravljenja z zdravilom Kineret. Priporočajo določanje nevtrofilcev pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Kineret, med zdravljenjem z zdravilom Kineret pa prvih šest mesecev vsak mesec, nato pa na četrt leta. Pri bolnikih, ki postanejo nevtropenični (ANC < 1,5 x 109/l), je treba skrbno spremljati ANC, zdravljenje z zdravilom Kineret pa je treba prekiniti. Varnosti in učinkovitosti zdravila Kineret pri bolnikih z nevtropenijo niso ovrednotili.
Pljučni zapleti
Med uporabo po začetku trženja so poročali o intersticijski bolezni pljuč, pljučni alveolarni proteinozi in pljučni hipertenziji, večinoma pri pediatričnih bolnikih s Stillovo boleznijo, ki so jih zdravili z zaviralci IL-6 in IL-1, vključno z zdravilom Kineret. Prevladovali so bolniki s trisomijo 21. V kliničnih študijah, ki jih je sponzoriralo podjetje, niso poročali o takšnih primerih pri Stillovi bolezni. V neintervencijski dolgoročni študiji varnosti pri 306 pediatričnih bolnikih s Stillovo boleznijo se je pri enem bolniku pojavil resen pljučni zaplet, nespecifična intersticijska bolezen pljuč. V študiji ni bilo bolnikov s pljučno alveolarno proteinozo ali pljučno hipertenzijo. Vzročna povezava med zdravilom Kineret in pljučnimi zapleti ni bila dokazana.
Reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi
Med uporabo po začetku trženja so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kineret, redko poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), zlasti pri pediatričnih bolnikih s Stillovo boleznijo [sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (SJIA)]. Bolniki z DRESS morda potrebujejo hospitalizacijo, saj je to stanje lahko usodno. Kadar so prisotni znaki in simptomi DRESS ter če ni mogoče ugotoviti druge etiologije, je treba zdravljenje z zdravilom Kineret prekiniti in razmisliti o drugi vrsti zdravljenja.
Amiloidoza (sistemska)
Pri bolnikih z NOMID/CINCA, ki so dlje časa prejemali velike odmerke zdravila Kineret in so se jim na mestu injiciranja pojavili amiloidni depoziti (glejte poglavje 4.8), so med uporabo v obdobju trženja poročali o posameznih primerih sistemske amiloidoze AIL1RAP (protein antagonista receptorja IL-1). Pri bolnikih s potrjenimi amiloidnimi depoziti na mestu injiciranja je priporočljivo opazovanje glede simptomov sistemske amiloidoze, vključno z natančnim spremljanjem proteinurije.
Imunosupresija
Učinek zdravljenja z zdravilom Kineret na že obstoječe malignome ni raziskan, zato zdravila Kineret ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih z obstoječim malignomom.
Maligne bolezni
Bolnike z RA bolj ogroža (v povprečju 2- do 3-krat bolj) pojav limfomov. V kliničnih študijah pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kineret, je bila incidenca limfomov sicer večja, kot je pričakovana v splošni populaciji, se je pa delež skladal z deležem, ki ga na splošno navajajo pri bolnikih z RA.
V kliničnih študijah je bila sama incidenca malignih bolezni pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kineret in placebo, enaka in se ni razlikovala od tiste v splošni populaciji. Poleg tega se celotna incidenca malignomov v 3 letih izpostavljenosti zdravilu Kineret ni povečala.
Cepljenja
V klinični študiji (n = 126), kontrolirani s placebom, so sočasno z zdravilom Kineret uporabili toksoid tetanusa/davice. Pri tem med skupino, ki je dobivala zdravilo Kineret, in tisto, ki je dobivala placebo, niso ugotovili razlik v odzivu protiteles proti tetanusu. Za bolnike, ki so dobivali zdravilo Kineret, ni podatkov o učinkih cepljenja z drugimi inaktiviranimi antigeni ali cepivi proti COVID-19.
O učinkih živih cepiv in o sekundarnem prenosu okužbe z živimi cepivi pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kineret, ni nobenih podatkov. Živih cepiv zato ne smete uporabljati sočasno z zdravilom Kineret.
Starejša populacija (≥ 65 let)
V kliničnih študijah so proučili skupaj 752 bolnikov z RA, starih 65 let ali več, med njimi je
bilo 163 bolnikov, starih 75 let ali več, in 173 bolnikov s COVID-19 starih 65 let ali več. V celoti
gledano med temi bolniki in mlajšimi bolniki ni razlik glede varnosti ali učinkovitosti zdravila. Izkušnje pri zdravljenju starejših bolnikov s CAPS, FMF in Stillovo boleznijo so omejene. Ker je v starejši populaciji na splošno večja incidenca okužb, morate biti pri zdravljenju starejših bolnikov previdni.
Sočasno zdravljenje z zdravilom Kineret in antagonisti TNF-α
Sočasno uporabo zdravila Kineret in etanercepta povezujejo z večjim tveganjem resnih okužb in nevtropenije v primerjavi z uporabo etanercepta samega pri bolnikih z RA. Ta kombinacija zdravil se ni izkazala za klinično koristnejšo.
Sočasna uporaba zdravila Kineret in etanercepta ali drugih antagonistov TNF-α ni priporočljiva (glejte
poglavje 4.5).
Bolniki s COVID-19
Učinek zdravljenja z zdravilom Kineret pri bolnikih s COVID-19 z vrednostjo suPAR < 6 ng/ml ni bil dokazan.
Zdravljenja z zdravilom Kineret se ne sme uvesti pri bolnikih, ki potrebujejo neinvazivno ali invazivno mehansko ventilacijo ali zunajtelesno membransko oksigenacijo (ECMO, extracorporeal membrane oxygenation), ker učinkovitost pri teh populacijah bolnikov ni bila dokazana.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 100 mg, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.
To zdravilo vsebuje 0,70 mg polisorbata 80 v eni napolnjeni injekcijski brizgi, kar ustreza 1,04 mg/ml.
Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Interakcij med zdravilom Kineret in drugimi zdravili niso raziskovali v uradnih študijah. V kliničnih študijah niso opazili interakcij med zdravilom Kineret in drugimi zdravili (vključno z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, glukokortikoidi in DMARD).
Sočasno zdravljenje z zdravilom Kineret in antagonisti TNF-α
V klinični študiji bolnikov z RA, ki so kot osnovno zdravilo dobivali metotreksat, so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kineret in etanerceptom, opazili večjo pogostost resnih okužb (7 %) in nevtropenije kot pri bolnikih, zdravljenih samo z etanerceptom, in tudi večjo kot v prejšnjih študijah, v katerih so uporabljali samo zdravilo Kineret. Sočasno zdravljenje z zdravilom Kineret in etanerceptom ni pokazalo zvečane klinične koristnosti.
Zdravila Kineret ni priporočljivo uporabljati sočasno z etanerceptom ali kakšnim drugim antagonistom
TNF-α (glejte poglavje 4.4).
Substrati citokroma P450
Med kroničnim vnetjem povečane ravni citokinov (npr. IL–1) zavirajo nastajanje encimov CYP450. Tako je mogoče pričakovati, da se bo pri antagonistih receptorjev IL-1, kot je anakinra, nastajanje encimov CYP450 med zdravljenjem lahko normaliziralo. To bi bilo klinično pomembno za substrate CYP450 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. varfarin in fenitoin). Po začetku ali koncu zdravljenja z zdravilom Kineret pri bolnikih, ki se zdravijo s temi vrstami zdravil, je morda ustrezno razmisliti o terapevtskem spremljanju učinka ali koncentracije teh zdravil in morebitni potrebi po prilagoditvi odmerka zdravila.
Za informacije o vakcinacijah glejte poglavje 4.4.
Nosečnost
Podatki o uporabi anakinre pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, uporabi anakinre bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se anakinra/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Kineret je treba prenehati z dojenjem.
Povzetek varnostnega profila
V s placebom kontroliranih študijah pri bolnikih z RA so bili neželeni učinki pri zdravilu Kineret, o katerih so najpogosteje poročali, reakcije na mestu injiciranja, ki so bile pri večini bolnikov blage do zmerne. Najpogostejši razlog za izstop bolnikov z RA, zdravljenih z zdravilom Kineret, iz študije je bila reakcija na mestu injiciranja. Incidenca resnih neželenih učinkov v študijah RA pri priporočenem odmerku zdravila Kineret (100 mg/dan) je bila primerljiva s placebom (7,1 % v primerjavi s 6,5 % v skupini s placebom). Incidenca resnih okužb je bila večja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kineret, kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo (1,8 % proti 0,7 %). Nevtrofilci so se znižali pogosteje pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kineret, kot pri tistih, ki so prejemali placebo.
Podatki o neželenih učinkih pri COVID-19 temeljijo na randomizirani, s placebom nadzorovani študiji pri 405 bolnikih s pljučnico COVID-19, zdravljenih z zdravilom Kineretom (študija SAVE-MORE). Incidenca resnih neželenih učinkov v skupini, ki je prejemala anakinro, je bila primerljiva s skupino, ki je prejemala placebo. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Kineret, so v primerjavi s placebom pogosteje poročali o nevtropeniji, zvišanju vrednosti testa jetrne funkcije, izpuščaju in reakcijah na mestu injiciranja. Splošni varnostni profil pri bolnikih s COVID-19, zdravljenih z zdravilom Kineret, je podoben kot pri bolnikih z RA, zdravljenih z zdravilom Kineret.
Neželeni učinki pri bolnikih s CAPS temeljijo na odprti študiji pri 43 bolnikih z NOMID/CINCA, zdravljenih z zdravilom Kineret do 5 let s skupno izpostavljenostjo zdravilu Kineret 159,8 bolnikov- let. V 5-letni študiji je 14 bolnikov (32,6 %) poročalo o 24 resnih dogodkih. Enajst resnih dogodkov pri 4 (9,3 %) bolnikih je bilo povezanih z zdravilom Kineret. Noben bolnik ni odstopil od zdravljenja z zdravilom Kineret zaradi neželenih učinkov.
Podatki o neželenih učinkih pri bolnikih s Stillovo boleznijo temeljijo na delno odprti in delno slepi, s placebom nadzorovani študiji na podlagi 15 bolnikov s SJIA, ki se zdravijo do 1,5 let, ter na randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji na podlagi 11 odraslih in pediatričnih bolnikov s Stillovo boleznijo (6 bolnikov je prejemalo zdravilo Kineret, 5 pa placebo), ki so jih zdravili 12 tednov in spremljali dodatne 4 tedne. Podporne podatke predstavljajo tudi neintervencijska dolgoročna študija varnosti pri 306 pediatričnih bolnikih s Stillovo boleznijo, poročila o neželenih učinkih med uporabo po začetku trženja in objavljene študije.
Podatki o neželenih učinkih pri bolnikih s FMF temeljijo na poročilih o neželenih učinkih med
uporabo po začetku trženja in objavljenih študijah.
Glede na te študije ali poročila o neželenih učinkih med uporabo po začetku trženja ni nobenih znakov, da je splošni varnostni profil pri bolnikih s CAPS, FMF ali Stillovo boleznijo drugačen kot pri bolnikih z RA, z izjemo ugotovitve večje pogostnosti jetrnih zapletov, o katerih so poročali po začetku trženja zdravila pri bolnikih s Stillovo boleznijo. Preglednica neželenih učinkov spodaj zato velja za zdravljenje RA, CAPS, FMF in Stillove bolezni z zdravilom Kineret. Med dolgotrajnim zdravljenjem RA, CAPS in Stillove bolezni varnostni profil ves čas ostane nespremenjen.
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki so navedeni po skupinah organskih sistemov in kategorijah pogostnosti MedDRA.
Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti
(≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki
(< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| infekcijske in parazitske bolezni | pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) | resne okužbe |
| bolezni krvi in limfatičnegasistema | pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) | nevtropenija trombocitopenija |
| bolezni imunskega sistema | občasni (≥ 1/1000 do< 1/100) | alergijske reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami inangioedemom, urtikarija in srbenje |
| bolezni živčevja | zelo pogosti (≥ 1/10) | glavobol |
| bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | občasni (≥ 1/1000 do< 1/100) | zvišana vrednost jetrnega encima |
| neznana (ni mogoče ocenitiiz razpoložljivih podatkov) | neinfektivni hepatitis | |
| splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti (≥ 1/10) | reakcija na mestu injiciranja |
| bolezni kože in podkožja | občasni (≥ 1/1000 do< 1/100) | izpuščaj |
| neznana (ni mogoče ocenitiiz razpoložljivih podatkov) | amiloidni depoziti na mestu injiciranjareakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) | |
| preiskave | zelo pogosti (≥ 1/10) | zvišana vrednost holesterola v krvi |
Resne okužbe
Incidenca resnih okužb v študijah RA, opravljenih s priporočenim odmerkom (100 mg/dan) je
bila 1,8 % pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kineret, in 0,7 % pri bolnikih, ki so dobivali placebo. V opazovanjih, ki so trajala do 3 leta, je bil delež resnih okužb ves čas stalen. Zabeležene okužbe so obsegale predvsem bakterijske, npr. flegmono, pljučnico ter okužbe kosti in sklepov. Potem ko se je okužba pozdravila, je večina bolnikov nadaljevala s proučevanim zdravilom.
V klinični študiji pri bolnikih s COVID-19 so bile sekundarne resne okužbe pogoste, vendar so jih manj pogosto opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kineret, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
V študiji s 43 bolniki s CAPS, ki so jih spremljali do 5 let, je bila pogostnost resnih okužb 0,1/leto, najpogostejši pa sta bili pljučnica in gastroenteritis. Zdravilo Kineret je bilo začasno ustavljeno pri enem bolniku, vsi drugi bolniki so med okužbami nadaljevali zdravljenje z zdravilom Kineret.
V študiji s 15 bolniki s SJIA, ki so jih spremljali do 1,5 leta, se je pri enem bolniku razvila resna oblika hepatitisa v povezavi s citomegalovirusno okužbo. V študiji z 11 bolniki s Stillovo boleznijo (SJIA in AOSD), ki so jih randomizirali za zdravljenje z zdravilom Kineret (6 bolnikov) ali prejemanje placeba (5 bolnikov) in jih spremljali 16 tednov, niso poročali o resnih okužbah. V neintervencijski dolgoročni študiji varnosti zdravila Kineret pri 306 pediatričnih bolnikih s Stillovo boleznijo, ki so jih spremljali več kot 9 let (povprečno trajanje zdravljenja z zdravilom Kineret je bilo 17,0 (standardno odstopanje 21,1) mesecev, mediano trajanje pa je bilo 8,9 meseca), so pri 13 bolnikih poročali o resnih okužbah. Iz poročil o neželenih dogodkih na podlagi objavljenih študij med uporabo po začetku trženja ni indikacij, da bi bile vrste in jakost okužb pri bolnikih s FMF drugačne kot pri bolnikih z RA, CAPS ali Stillovo boleznijo.
V kliničnih študijah in med uporabo po začetku trženja so zabeležili redke primere oportunističnih okužb, ki so vključevale glivične, mikobakterijske, bakterijske in virusne patogene. Okužbe so opažali na vseh organskih sistemih ter so bile opisane pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Kineret samo ali v kombinaciji z imunosupresivnimi zdravili.
Nevtropenija
V študijah RA z zdravilom Kineret, kontroliranih s placebom, je bilo zdravljenje povezano z majhnim znižanjem srednjih vrednosti vseh belih krvničk in absolutnega števila nevtrofilcev (ANC – „absolute neutrophil count“). O nevtropeniji (ANC < 1,5 x 109/l) so poročali pri 2,4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Kineret, v primerjavi z 0,4 % pri bolnikih s placebom. Nobeden od teh bolnikov ni imel hudih okužb, povezanih z nevtropenijo.
V klinični študiji pri bolnikih s COVID-19 so o dogodkih nevtropenije poročali pri 3,0 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Kineret, in 0,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Vsi neželeni učinki nevtropenije so bili po resnosti blagi ali zmerni.
V študiji s 43 bolniki s CAPS, ki so jih spremljali do 5 let, so o nevtropeniji poročali pri 2 bolnikih.
Obe epizodi nevtropenije sta sčasoma prešli ob nadaljnji uporabi zdravila Kineret.
V študiji s 15 bolniki s SJIA, ki so jih spremljali do 1,5 leta, so poročali o enem primeru prehodne nevtropenije. V študiji z 11 bolniki s Stillovo boleznijo (SJIA in AOSD), ki so jih randomizirali za zdravljenje z zdravilom Kineret (6 bolnikov) ali prejemanje placeba (5 bolnikov) in jih spremljali 16 tednov, niso poročali o primerih nevtropenije. V neintervencijski dolgoročni študiji varnosti pri 306 pediatričnih bolnikih s Stillovo boleznijo, ki so jih spremljali več kot 9 let (povprečno trajanje
zdravljenja z zdravilom Kineret je bilo 17,0 (standardno odstopanje 21,1) mesecev, mediano trajanje pa je bilo 8,9 meseca), so poročali o 5 dogodkih nevtropenije, vključno z 1 dogodkom febrilne nevtropenije.
Trombocitopenija
V kliničnih študijah bolnikov z RA so poročali o trombocitopeniji pri 1,9 % zdravljenih bolnikov v primerjavi z 0,3 % v skupini, ki je prejemala placebo. Trombocitopenija je bila blaga, tj. število trombocitov je bilo > 75 x 109/l. Blago trombocitopenijo so opazili tudi pri bolnikih s CAPS.
V času uporabe po začetku trženja zdravila Kineret so poročali o trombocitopeniji, vključno s
posameznimi primeri, ki so kazali na hudo trombocitopenijo (tj. število trombocitov < 10 x 109/l).
Alergijske reakcije
Občasno so opazili alergijske reakcije na zdravilo Kineret, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, angioedemom, urtikarijo, izpuščajem in srbenjem. Večina teh reakcij je bila makulopapuloznih ali urtikarijskih izpuščajev.
V študiji s 43 bolniki s CAPS, ki so jih spremljali do 5 let, ni bilo resnih alergijskih dogodkov in pri nobenem dogodku ni bilo treba prekiniti zdravljenja z zdravilom Kineret.
V študiji s 15 bolniki s SJIA, ki so jih spremljali do 1,5 leta, ni bilo resnih alergijskih dogodkov in pri nobenem dogodku ni bilo treba prekiniti zdravljenja z zdravilom Kineret. V študiji z 11 bolniki s Stillovo boleznijo (SJIA in AOSD), ki so jih randomizirali za zdravljenje z zdravilom Kineret
(6 bolnikov) ali prejemanje placeba (5 bolnikov) in jih spremljali 16 tednov, niso poročali o alergijskih
reakcijah.
V študiji z 12 bolniki s FMF, ki so jih 4 mesece zdravili z zdravilom Kineret v objavljeni, randomizirani nadzorovani študiji, niso poročali o resnih alergijskih dogodkih in pri nobenem dogodku ni bilo treba prekiniti zdravljenja z zdravilom Kineret.
V klinični študiji pri bolnikih s COVID-19 nobena alergijska reakcija ni bila povezana z zdravilom Kineret.
Imunogenost
V kliničnih študijah RA je bilo do 3 % odraslih bolnikov vsaj enkrat med študijo seropozitivnih za nevtralizirajoča protitelesa proti anakinri. Pojav protiteles je bil praviloma prehoden in ni bil povezan s kliničnimi neželenimi učinki ali manjšo učinkovitostjo. Poleg tega je bilo v eni klinični študiji 6 % od 86 pediatričnih bolnikov z JIA, pri čemer nobeden ni bil med 15 bolniki s podtipom SJIA, vsaj enkrat med študijo seropozitivnih pri testiranju za nevtralizirajoča protitelesa proti anakinri. V klinični študiji s 6 bolniki, ki so jih randomizirali za 12-tedensko prejemanje anakinre za zdravljenje Stillove bolezni (SJIA in AOSD), se je pri vseh bolnikih pojavila ADA, čeprav noben bolnik ni bil seropozitiven pri testiranju za nevtralizacijska protitelesa proti anakinri.
Pri večini bolnikov s CAPS v študiji 03-AR-0298 so se razvila protitelesa proti zdravilu anakinra. To
ni bilo povezano s klinično pomembnimi učinki na farmakokinetiko, učinkovitost ali varnost.
Jetrni zapleti
V kliničnih študijah so opazili prehodna zvišanja vrednosti jetrnih encimov. Ta zvišanja niso bila povezana z znaki ali simptomi hepatoceličnih okvar, z izjemo enega bolnika s SJIA, pri katerem se je razvila resna oblika hepatitisa v povezavi s citomegalovirusno okužbo.
V času uporabe po začetku trženja so se pojavili posamezni primeri, ki so kazali na neinfektivni hepatitis. Primeri jetrnih zapletov v času uporabe po začetku trženja so bili opisani pri bolnikih, ki so se zdravili za Stillovo bolezen, in pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki, npr. z anamnezo zvišanih vrednosti transaminaze pred začetkom zdravljenja z zdravilom Kineret.
Reakcije na mestu injiciranja
Reakcije na mestu injiciranja se po navadi pojavijo v 2 tednih zdravljenja in izginejo v 4–6 tednih. Pri bolnikih, ki predhodno niso imeli reakcij na mestu injiciranja, se je reakcija na mestu injiciranja po prvem mesecu zdravljenja pojavila le občasno.
Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih z RA, ki so povezani z zdravljenjem in o katerih so pri zdravilu Kineret najdosledneje poročali, so bile reakcije na mestu injiciranja. O večini (95 %) reakcij na mestu injiciranja so poročali kot o blagih do zmernih. Običajno je bilo zanje značilno eno ali več od naslednjega: eritem, ekhimoza, vnetje in bolečina. Pri odmerku 100 mg/dan so se reakcije na mestu injiciranja razvile pri 71 % bolnikov z RA v primerjavi z 28 % bolnikov, ki so dobivali placebo.
V študiji s 43 bolniki s CAPS, ki so jih spremljali do 5 let, ni bilo pri nobenem bolniku trajno ali
začasno prekinjeno zdravljenje z zdravilom Kineret zaradi reakcij na mestu injiciranja.
V študiji s 15 bolniki s SJIA, ki so jih spremljali do 1,5 leta, so najpogosteje in najbolj dosledno poročali o neželenem učinku reakcije na mestu injiciranja v povezavi z zdravljenjem z zdravilom Kineret. Eden od 15 bolnikov je zaradi reakcij na mestu injiciranja prekinil zdravljenje. V študiji, nadzorovani s placebom, ki je vključevala 11 bolnikov s Stillovo boleznijo (SJIA in AOSD), ki so jih randomizirali za 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Kineret (6 bolnikov) ali prejemanje placeba
(5 bolnikov), so se reakcije na mestu injiciranja pojavile pri obeh skupinah, vendar so bile vse reakcije blage. Noben bolnik ni prekinil zdravljenja zaradi reakcij na mestu injiciranja. V neintervencijski dolgoročni študiji varnosti pri 306 pediatričnih bolnikih s Stillovo boleznijo, ki so jih spremljali več kot 9 let (povprečno trajanje zdravljenja z zdravilom Kineret je bilo 17,0 (standardno odstopanje 21,1) mesecev, mediano trajanje pa je bilo 8,9 meseca), je bila incidenca zmernih ali hudih reakcij na mestu injiciranja 1,6 na 100 bolnikov-let.
Pri bolnikih s FMF so bile vrste in pogostnosti reakcij na mestu injiciranja podobne tistim, ki so jih opazili pri RA in SJIA. Tudi pri bolnikih s FMF je prišlo do prekinitve zdravljenja zaradi reakcij na mestu injiciranja.
Pri bolnikih s COVID-19, zdravljenih z zdravilom Kineret, so o reakcijah na mestu injiciranja poročali
z nizko pogostnostjo.
Amiloidni depoziti na mestu injiciranja
V času uporabe po začetku trženja zdravila so pri bolnikih z NOMID/CINCA, ki so daljše časovno obdobje prejemali velike odmerke zdravila Kineret s subkutanim injiciranjem v isti predel kože, poročali o posameznih primerih amiloidnih depozitov na mestu injiciranja. Zato priporočamo menjavanje mest injiciranja.
Reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)
Med uporabo po začetku trženja so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kineret, redko poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS), zlasti pri pediatričnih bolnikih s Stillovo boleznijo [sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (SJIA)]. Glejte poglavje 4.4.
Zvišanje vrednosti holesterola v krvi
V kliničnih študijah RA je bilo 775 bolnikov zdravljenih z dnevnimi odmerki 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg ali 2 mg/kg zdravila Kineret in 2 tedna po začetku zdravljenja z zdravilom Kineret se je raven skupnega holesterola povišala z 2,4 % na 5,3 %, neodvisno od odmerka. Podoben vzorec je bilo opaziti 24 tednov po zdravljenju z zdravilom Kineret. Zdravljenje s placebom (n = 213) je povzročilo zmanjšanje skupne ravni holesterola za približno 2,2 % v drugem tednu in 2,3 % v 24. tednu. Podatki o LDL in HDL holesterolu niso na voljo.
Pediatrična populacija
Zdravilo Kineret so do 5 let proučevali pri 36 bolnikih s CAPS, 21 bolnikih s SJIA in 71 bolnikih z drugimi oblikami JIA, starih od 8 mesecev do < 18 let. Razen okužb in povezanih simptomov, o katerih so pogosteje poročali pri bolnikih, starih do < 2 leti, je bil varnostni profil podoben v vseh pediatričnih starostnih skupinah. Poleg tega so 306 pediatričnih bolnikov s Stillovo boleznijo spremljali več kot 9 let v neintervencijski dolgoročni študiji varnosti. Varnostni profil pediatričnih bolnikov je bil podoben kot pri odrasli populaciji klinično pomembnih novih neželenih učinkov niso opazili.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Med kliničnimi študijami niso opazili toksičnosti, ki bi omejevale odmerek.
V študijah sepse je 1015 bolnikov dobivalo zdravilo Kineret v odmerkih do 2 mg/kg/uro i.v. (~35-krat priporočeni odmerek pri RA) skozi 72 urno obdobje zdravljenja. Profil neželenih učinkov iz teh študij v celoti gledano ne kaže razlik od tistega, ki so ga ugotovili v študijah revmatoidnega artritisa.
Farmakološke lastnosti - Kineret 100 mg/0,67 ml
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC03
Mehanizem delovanja
Anakinra nevtralizira biološko aktivnost interlevkina-1α IL-1α in interlevkina-1β IL-1β s kompetitivno inhibicijo njune vezave na receptor za interlevkin-1 tipa I (IL-1RI). Interlevkin-1 (IL-1) je ključni vnetje pospešujoči citokin, ki posreduje številne celične odzive, med drugimi tudi tiste, ki so pomembni pri sinovialnem vnetju.
Farmakodinamični učinki
IL-1 najdemo v plazmi in sinovialni tekočini bolnikov z revmatoidnim artritisom. Poročali so o
korelaciji med koncentracijami IL-1 v plazmi in aktivnostjo bolezni.
Anakinra zavira odzive, ki jih izzove IL-1 in vitro, med drugim indukcijo tvorbe dušikovega oksida in prostaglandina E2 in/ali kolagenaze v sinovialnih celicah, fibroblastih in hondrocitih.
Pri bolnikih s COVID-19 je napredovanje od okužbe spodnjih dihal v hudo respiratorno odpoved odvisno od zgodnjega sproščanja IL-1α iz virusno okuženih pljučnih epitelijskih celic, kar posledično spodbuja nadaljnjo proizvodnjo citokinov, vključno z IL-1β, iz alveolarnih makrofagov.
Pri večini bolnikov s CAPS so bile ugotovljene spontane mutacije gena CIAS1/NLRP3. CIAS1/NLRP3 tvori sporočilo za kriopirin, sestavino inflamasoma. Aktivirani inflamasom povzroči proteolitično dozorevanje in izločanje IL-1β, ki ima širok spekter učinkov, vključno s sistemskim vnetjem. Za nezdravljene bolnike s CAPS so značilne povečane ravni CRP, SAA in IL-6 glede na normalne ravni seruma. Dajanje zdravila Kineret povzroča zmanjšanje reaktantov akutne faze in zaznano je zmanjšanje izražene ravni IL-6. V prvih tednih zdravljenja so opazili znižane ravni beljakovin akutne faze.
Pri bolnikih s FMF mutacije gena MEFV, ki kodira pirin, povzročijo slabo delovanje in preveliko nastajanje interlevkina-1β (IL-1β) v inflamasomu FMF. Za nezdravljeno FMF so značilne povečane ravni CRP in SAA. Dajanje zdravila Kineret povzroči zmanjšanje reaktantov akutne faze (npr. CRP in SAA).
Za Stillovo bolezen so poleg različnih stopenj artritisa značilni sistemski vnetni znaki, kot so zvišana telesna temperatura, kožni izpuščaj, hepatosplenomegalija, serozitis in povečani reaktanti akutne faze, ki jih povzroča aktivnost IL-1. Znano je, da IL-1 sistemsko povzroči hipotalamični odziv z zvišano telesno temperaturo in spodbudi hiperalgezijo. Vloga IL-1 v patogenezi Stillove bolezni je bila dokazana s študijami ex vivo in študijami genske ekspresije.
Klinična učinkovitost in varnost pri RA
Varnost in učinkovitost anakinre v kombinaciji z metotreksatom so dokazali pri 1790 bolnikih z RA, starih ≥ 18 let z različnimi stopnjami izraženosti bolezni.
Klinični odziv na anakinro se je običajno pojavil v 2 tednih po uvedbi zdravljenja in se je s stalnim dajanjem anakinre vzdrževal. Največji klinični odziv je bil običajno viden v obdobju prvih 12 tednov po začetku zdravljenja.
Kombinirano zdravljenje z anakinro in metotreksatom je pokazalo statistično in klinično pomembno zmanjšanje resnosti znakov in simptomov RA pri bolnikih, pri katerih je bil odziv na metotreksat sam nezadosten (38 % proti 22 % bolnikov, ki so se odzvali po kriterijih ACR20). Pomembno izboljšanje vidimo pri bolečini, številu občutljivih sklepov, telesnem funkcioniranju (lestvica HAQ), reaktantih akutne faze in globalni oceni tako bolnika kot zdravnika.
V eni klinični študiji z anakinro so opravili rentgenske preiskave. Le-te niso pokazale škodljivih
učinkov na sklepni hrustanec.
Klinična učinkovitost in varnost pri COVID-19
Varnost in učinkovitost zdravila Kineret so pri bolnikih s pljučnico COVID-19, starimi 18 let in več, s tveganjem za razvoj hude respiratorne odpovedi (SRF, severe respiratory failure), ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji. Populacija bolnikov, vključena v študijo SAVE-MORE, je bila hospitalizirana s potrjeno pljučnico COVID-19 (okužba spodnjih dihal, radiološko potrjena z rentgenskim ali CT posnetkom prsnega koša) in je zanje veljalo za tveganje za razvoj SRF, opredeljeno z zvišano vrednostjo suPAR (≥ 6 ng/ml). Bolniki so imeli vrednost
suPAR ≥ 6 ng/ml, izmerjeno s kompletom suPARnostic Quick Triage. Ti bolniki še niso napredovali do SRF (tj. merila za izključitev so bila: razmerje pO2/FiO2 manj kot 150 mmHg ali zahteva po mehanskem predihavanju, NIV ali ECMO). Večina bolnikov je ob presejanju prejela dodatek kisika z nizkim ali visokim pretokom (81,6 %). V študijo je bilo vključenih 606 bolnikov, analiza učinkovitosti
pa je bila izvedena v populaciji z namenom zdravljenja (ITT, intention-to-treat), ki jo je sestavljalo 594 bolnikov, od katerih je bilo 189 bolnikov randomiziranih v krak placebo+standardna oskrba in 405 bolnikov v krak anakinra+standardna oskrba. Na začetku zdravljenja je imela večina bolnikov (91,4 %) hudo pljučnico COVID-19 in 8,6 % bolnikov zmerno pljučnico COVID-19. 85,9 % bolnikov je prejemalo deksametazon. Povprečno (SD) trajanje zdravljenja z zdravilom Kineret je bilo 8,4
(2,1) dni. Primarni opazovani dogodek študije je bila primerjalna 11-točkovna ordinalna lestvica kliničnega napredovanja po SZO (CPS, Clinical Progression ordinal Scale) med obema krakoma zdravljenja do 28. dneva. 11-točkovna CPS po SZO določa merilo resnosti bolezni v razponu od 0 (neokužen); 1-3 (blaga bolezen), 4-5 (hospitaliziran – zmerna bolezen), 6-9 (hospitaliziran – huda bolezen z naraščajočimi stopnjami NIV, MV in ECMO), do 10 (umrli). Od bolnikov, randomiziranih v študiji SAVE-MORE, je imelo 8,6 % izhodiščni CPS po SZO 4; 84,7 % jih je imelo izhodiščni
CPS po SZO 5 in 6,7 % jih je imelo izhodiščni CPS po SZO 6.
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kineret do 10 dni, je bilo do 28. dneva dokazano pomembno izboljšanje kliničnega statusa glede na CPS po SZO v primerjavi s placebom (razmerje obetov: 0,36 [95-% IZ 0,26 do 0,50] P < 0,001). Izboljšanje kliničnega stanja bolnikov je bilo opaženo do
14. dneva. Koristi zdravljenja z zdravilom Kineret v primerjavi s placebom so bile podprte s povečanjem števila bolnikov, ki so popolnoma okrevali, in zmanjšanjem števila bolnikov, ki so napredovali v hudo respiratorno odpoved ali smrt. Pri uporabi zdravila Kineret za zdravljenje COVID-19 niso opazili novih varnostnih signalov ali pomislekov glede varnosti.
Klinična učinkovitost in varnost pri CAPS
Varnost in učinkovitost zdravila Kineret so dokazali pri bolnikih s CAPS z različnimi stopnjami izraženosti bolezni. V klinični študiji, ki je vključevala 43 odraslih in pediatričnih bolnikov
(36 bolnikov, starih od 8 mesecev do < 18 let) s hudimi CAPS (NOMID/CINCA in MWS), so pri vseh bolnikih v 10 dneh po uvedbi zdravljenja opazili klinični odziv na anakinro, ki se je obdržal do 5 let pri nadaljnjem dajanju zdravila Kineret.
Zdravljenje z zdravilom Kineret znatno zmanjša pojav znakov CAPS, vključno z zmanjšanjem simptomov, ki se pogosto pojavljajo, kot so vročina, izpuščaji, bolečina v sklepih, glavobol, utrujenost in rdeče oči. Opaziti je hitro in trajajoče zmanjšanje ravni bioloških označevalcev vnetja, serumskega amiloida A (SAA), C-reaktivnega proteina (CRP) in sedimentacije eritrocitov (ESR) ter normalizacijo hematoloških sprememb vnetja. Pri resni obliki CAPS dolgotrajno zdravljenje izboljša pojav znakov vnetja organskih sistemov oči, notranjega ušesa in CŽS. Ostrina sluha in vida se ni poslabšala ob nadaljnjem zdravljenju z anakinro.
Analiza neželenih učinkov, ki se pojavljajo ob zdravljenju, razvrščenih glede na prisotnost mutacij CIAS1, je pokazala, da v celotnih poročanih stopnjah neželenih učinkov ni bilo bistvenih razlik med skupinami CIAS1 in ne-CIAS1, in sicer 7,4 oziroma 9,2. Podobne stopnje so bile dobljene za skupine na ravni organskih sistemov, razen za očesne bolezni s 55 neželenimi dogodki (stopnja 0,5), od tega 35 očesnih hiperemij (kar je lahko tudi simptom CAPS) v skupini CIAS1 in 4 neželeni dogodki v skupini ne-CIAS1 (stopnja 0,1).
Klinična učinkovitost in varnost pri FMF
Varnost in učinkovitost zdravila Kineret za zdravljenje bolnikov s FMF, odporno na kolhicin, sta bili dokazani v randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani objavljeni študiji s trajanjem zdravljenja 4 mesece. Primarna izida učinkovitosti sta bila število napadov na mesec in število bolnikov s povprečjem < 1 napad na mesec. Vključenih je bilo 25 bolnikov s FMF, odporno na kolhicin, 12 jih je bilo randomiziranih za prejemanje zdravila Kineret in 13 za prejemanje placeba. Povprečno število napadov na bolnika na mesec je bilo znatno manjše pri tistih, ki so prejemali zdravilo Kineret (1,7), v primerjavi s placebom (3,5). Število bolnikov z < 1 napadom na mesec je bilo v skupini z zdravilom Kineret bistveno večje, 6 bolnikov, v primerjavi z nobenim v skupini s placebom.
Dodatni objavljeni podatki pri bolnikih s FMF, ki kolhicina ne prenašajo, ali bolnikih s FMF, odporno na kolhicin, kažejo, da je klinični učinek zdravila Kineret očiten tako pri kliničnih simptomih napadov kot tudi pri zmanjšani ravni označevalcev vnetja, kot sta CRP in SAA. V objavljenih študijah je bil varnostni profil anakinre pri bolnikih s FMF na splošno podoben kot pri drugih indikacijah.
Klinična učinkovitost in varnost pri Stillovi bolezni
Varnost in učinkovitost zdravila Kineret za zdravljenje Stillove bolezni (SJIA in AOSD) sta bili dokazani v randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani multicentrični študiji z 11 bolniki (starimi od 1 do 51 let) s trajanjem zdravljenja 12 tednov, pri čemer je 6 bolnikov prejemalo zdravilo Kineret. Zdravilo Kineret je bilo učinkovito pri zdravljenju Stillove bolezni, saj je bila dokazana prednost v primerjavi s placebom v primarnem izidu učinkovitosti odziva ACR30 brez povišane telesne temperature v 2. tednu (vrednost p = 0,0022). Dokazana učinkovitost zdravila Kineret pri odzivih ACR30, ACR50, ACR70 in ACR90 v 2. tednu je trajala do 12. tedna zdravljenja. V študiji niso prišli do nobenih pomembnih nepričakovanih ugotovitev glede varnosti, temveč so bili rezultati skladni z znanim varnostnim profilom zdravila Kineret.
Varnost in učinkovitost sta bili dokazani v objavljeni randomizirani nadzorovani študiji pri 24 bolnikih s SJIA, ki so se z zdravilom Kineret zdravili do 1 leta. Po 1-mesečni slepi fazi je bilo ugotovljeno, da je imelo spremenjeni odziv ACRpedi30 8 od 12 bolnikov v skupini, ki se je zdravila z zdravilom Kineret, v primerjavi z 1 od 12 bolnikov v skupini, zdravljeni s placebom. Na isti časovni točki je imelo 7 od 12 bolnikov v skupini, zdravljeni z zdravilom Kineret, odziv ACRpedi50 in 5 od 12 odziv ACRpedi70, v primerjavi z nobenim bolnikom v skupini, zdravljeni s placebom. 16 bolnikov je zaključilo poznejšo odprto fazo in med 7 bolniki z odzivom v 12. mesecu jih je 6 prenehalo z zdravljenjem z glukokortikoidi, 5 pa jih je imelo neaktivno bolezen.
V objavljeni prospektivni, nenadzorovani, opazovalni kohortni študiji z 20 bolniki z novim pojavom SJIA, je bilo zdravilo Kineret uporabljeno kot začetna terapija po neuspešnem odzivu na NSAID, toda pred uporabo DMARD, sistemskih glukokortikoidov ali drugih bioloških učinkovin. Zdravljenje z zdravilom Kineret je povzročilo normalizacijo telesne temperature pri 18 od 20 bolnikov. Ob kontroli po 1 letu se je pri 18 od 20 bolnikov pokazal vsaj prilagojeni odziv ACRpedi 70, 17 od 20 bolnikov pa je doseglo tako prilagojeni odziv ACRpedi 90, kot tudi neaktivno bolezen.
Neintervencijska študija varnosti pri 306 pediatričnih bolnikih s Stillovo boleznijo je potrdila dolgoročni varnostni profil zdravila Kineret brez novih ugotovitev glede varnosti. Približno polovica (46,1 %) bolnikov se je neprekinjeno zdravila z zdravilom Kineret najmanj 1 leto, 28,1 % pa najmanj 2 leti. Vzorec in pogostnost neželenih dogodkov, vključno z resnimi neželenimi dogodki, sta bila skladna z znanim varnostnim profilom zdravila Kineret. Na splošno je bila stopnja neželenih dogodkov najvišja med prvimi 6 meseci zdravljenja in občutno nižja v poznejšem obdobju. Med zdravljenjem z zdravilom Kineret ni bilo smrtnih primerov. Nekaj bolnikov je zaradi neželenih dogodkov prekinilo zdravljenje. Glavni razlog za prekinitev zdravljenja z zdravilom Kineret je bila neučinkovitost, drugi najpogostejši razlog za prekinitev zdravljenja pa je bila remisija bolezni. Bolniki s SJIA so dolgotrajno zdravljenje z zdravilom Kineret ves čas dobro prenašali, brez splošnega povečanja incidence neželenih dogodkov, vključno s sindromom aktivacije makrofagov (MAS - macrophage activation syndrome).
O varnosti in učinkovitosti zdravila Kineret v primerjavi z DMARD so poročali v objavljeni
24-tedenski multicentrični, randomizirani, odprti študiji z 22 bolniki z refraktarno AOSD, odvisno od glukokortikoidov. V 24. tednu je bilo v remisiji 6 od 12 bolnikov, ki so jemali zdravilo Kineret, v primerjavi z 2 od 10 bolnikov, ki so jemali DMARD. Med odprto podaljšano fazo je bilo mogoče preiti na primerjalno zdravilo ali ga uvesti kot dodatno zdravilo, če v 24 tednih ni prišlo do izboljšanja. 17 bolnikov je zaključilo odprto fazo podaljšanja (52. teden), pri čemer je bilo na tej časovni točki v remisiji 7 od 14 bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Kineret, in 2 od 3 bolnikov, ki so se zdravili z DMARD.
Dodatni objavljeni podatki o Stillovi bolezni kažejo, da zdravilo Kineret povzroči hitro rešitev sistemskih težav, kot so zvišana telesna temperatura, izpuščaj in povišanje reaktantov akutne faze. Odmerke glukokortikoidov je možno po začetku zdravljenja z zdravilom Kineret zmanjšati v veliko primerih.
Pediatrična populacija
V celoti sta učinkovitost in varnostni profil zdravila Kineret primerljiva pri odraslih in pediatričnih
bolnikih s CAPS ali Stillovo boleznijo.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Kineret za eno ali več podskupin pediatrične populacije s CAPS in RA (JIA) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Varnost pri pediatričnih bolnikih z RA (JIA)
Zdravilo Kineret so raziskali v eni randomizirani, slepi, multicentrični študiji 86 bolnikov, ki so imeli JIA (v starosti od 2 do 17 let) s poliartikularnim potekom, in so prejemali dnevni odmerek 1 mg/kg subkutano do najvišjega odmerka 100 mg. 50 bolnikom, ki so dosegli klinični odziv po 12-tedenskem odprtem poteku, je bilo naključno razdeljeno zdravilo Kineret (25 bolnikov) ali placebo (25 bolnikov), ki so ga dnevno dobivali še nadaljnjih 16 tednov. Podskupina teh bolnikov je nadaljevala odprto zdravljenje z zdravilom Kineret še do enega leta v spremljevalni podaljšani študiji. V teh študijah je bil ugotovljen podoben profil neželenih učinkov kot pri odraslih bolnikih z RA. Podatki iz te študije ne zadoščajo za dokaz učinkovitosti in zato se zdravilo Kineret ne priporoča za pediatrično uporabo pri JIA.
Imunogenost Glejte poglavje 4.8.
Absolutna biološka uporabnost anakinre po subkutani bolusni injekciji 70 mg pri zdravih osebah
(n = 11) je 95 %. Dejavnik, ki omejuje hitrost izginjanja anakinre iz plazme po subkutani injekciji, je proces absorpcije. Pri osebah z RA so se največje koncentracije anakinre v plazmi pojavile 3 do 7 ur po subkutani aplikaciji anakinre v klinično primernih odmerkih (1 do 2 mg/kg; n = 18). Koncentracije v plazmi so se zmanjšale brez opazne porazdelitvene faze in končni razpolovni čas je bil od 4 do 6 ur. Pri bolnikih z RA niso opazili nikakršnega nepričakovanega kopičenja anakinre po dnevnih subkutanih odmerkih do 24 tednov. Srednji oceni (standardni odklon) očistka (CL/F) in volumna porazdelitve (Vd/F) s populacijsko analizo podatkov iz dveh farmakokinetičnih študij pri 35 bolnikih z RA sta bili 105 (27) ml/min in 18,5 (11) l. Podatki pri ljudeh in živalih dokazujejo, da so ledvice glavni organ, odgovoren za izločanje anakinre. Očistek anakinre pri bolnikih z RA se je povečal s povečanjem očistka kreatinina.
Vpliv demografskih sospremenljivk na farmakokinetiko anakinre so proučevali s populacijsko farmakokinetično analizo, ki je zajela 341 bolnikov, ki so prejemali vsakodnevne subkutane injekcije anakinre v odmerkih po 30, 75 in 150 mg do 24 tednov. Ocenjeni očistek anakinre se je večal z rastočim očistkom kreatinina in s telesno maso. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je bila povprečna vrednost plazemskega očistka po subkutani aplikaciji bolusa približno 14 % večja pri moških kot pri ženskah in približno 10 % večja pri osebah, mlajših od 65 let, kot pri osebah,
starih 65 let ali več. Vendar po prilagoditvi na očistek kreatinina in telesno maso spol in starost nista bila pomembna dejavnika za srednji plazemski očistek. Prilagoditev odmerka na podlagi starosti ali spola ni potrebna.
V splošnem je farmakokinetika pri bolnikih s CAPS podobna kot pri bolnikih z RA. Pri bolnikih s CAPS so opazili približno premosorazmernost z odmerkom z rahlo nagnjenostjo k več kot sorazmernemu povečanju. Podatki o farmakokinetiki pri otrocih do 4 let manjkajo, vendar so na voljo klinične izkušnje od starosti 8 mesecev dalje in ob začetku zdravljenja s priporočenim dnevnim odmerkom 1–2 mg/kg ni bilo pomislekov glede varnosti. Za starejše bolnikih s CAPS ni podatkov o farmakokinetiki. Dokazana je bila porazdelitev v cerebrospinalno tekočino.
Mediana koncentracija anakinre v stanju dinamičnega ravnovesja z normalizacijo odmerka pri
bolnikih s SJIA (starih od 3 do 17 let) v 28 tednu je bila primerljiva tisti pri bolnikih z RA.
Jetrna okvara
Izvedena je bila študija, v katero je bilo vključenih 12 bolnikov z jetrno disfunkcijo (razred
Child-Pugh B), ki so dobili en intravenozni odmerek 1 mg/kg. Farmakokinetični parametri niso bili bistveno drugačni kot pri zdravih prostovoljcih, razen zmanjšanja očistka za približno 30 % v primerjavi s podatki iz študije z zdravimi prostovoljci. Pri populaciji z odpovedjo jeter so opazili ustrezno zmanjšanje očistka kreatinina. V skladu s tem se lahko zmanjšanje očistka najverjetneje pojasni z zmanjšanjem ledvične funkcije pri tej populaciji. Ti podatki potrjujejo, da ni potrebna prilagoditev odmerka za bolnike z jetrno disfunkcijo razreda Child-Pugh B. Glejte poglavje 4.2.
Ledvična okvara
Srednji plazemski očistek zdravila Kineret pri osebah z blago (očistek kreatinina 50–80 ml/min) in
zmerno ledvično insuficienco (očistek kreatinina 30–49 ml/min) je bil zmanjšan za 16 % oziroma
50 %. Pri hudi ledvični insuficienci in končni ledvični odpovedi (očistek kreatinina < 30 ml/min) se je srednji plazemski očistek zmanjšal za 70 % oz. 75 %. Manj kot 2,5 % danega odmerka zdravila Kineret je bilo odstranjenega s hemodializo ali stalno ambulantno peritonealno dializo. Ti podatki potrjujejo, da pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr 50 do 80 ml/minuto) ni potrebno prilagajanje odmerka. Glejte poglavje 4.2.
Farmacevtski podatki - Kineret 100 mg/0,67 ml
citronska kislina, brezvodna natrijev klorid
dinatrijev edetat dihidrat polisorbat 80
natrijev hidroksid voda za injekcije
V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila Kineret ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
V primerih ambulantne uporabe lahko zdravilo Kineret shranjujete pri sobni temperaturi do 25 °C največ 72 ur. Ko ga vzamete iz hladilnika, morate zdravilo Kineret uporabiti v 72 urah ali zavreči. Ko zdravilo Kineret enkrat shranjujete pri sobni temperaturi, ga ne smete dati nazaj v hladilnik.
0,67 ml raztopine za injiciranje v odmerni napolnjeni injekcijski brizgi (iz stekla tipa I) z batnim zamaškom (iz bromobutilne gume) in iglo velikosti 29 G. Napolnjena injekcijska brizga ima na notranji pokrovček igle pritrjen zunanji togi plastičen ščit.
Pakiranja po 1, 7 ali 28 (skupno pakiranje, ki vsebuje 4 ali 7 napolnjenih injekcijskih brizg) napolnjenih injekcijskih brizg.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo Kineret je sterilna raztopina. Namenjen je samo za enkratno uporabo. Ne stresajte. Napolnjena brizga naj pred injiciranjem doseže sobno temperaturo.
Pred uporabo morate raztopino pregledati, če vsebuje morebitne delce in/ali je obarvana. Injicirati smete samo bistro, brezbarvno do belo raztopino, ki lahko vsebuje nekaj prosojnih do belih amorfnih delcev.
Prisotnost teh delcev ne vpliva na kakovost zdravila.
Napolnjena injekcijska brizga je samo za enkratno uporabo. Zavrzite celotno količino neuporabljenega
zdravila.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.