Zigilex 500 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje naslednjih bakterijskih okužb, ki jih povzročajo na azitromicin občutljivi mikroorganizmi

(glejte poglavje 4.4 in 5.1):

• okužbe spodnjih dihal: akutna poslabšanja kroničnega bronhitisa (ustrezno diagnosticirana) in blaga do zmerna pljučnica domačega okolja;

• okužbe zgornjih dihal: sinusitis in faringitis/tonzilitis;

• akutno vnetje srednjega ušesa;

• blage do srednje težke okužbe kože in mehkih tkiv, npr. folikulitis, celulitis, erizipel;

• nezapleteni uretritis in cervicitis, ki ju povzroči Chlamydia trachomatis

  Pri predpisovanju je treba upoštevati uradna priporočila o ustrezni uporabi protibakterijskih zdravil.

Odmerjanje

Otroci in mladostniki s telesno maso, večjo od 45 kg, odrasli in starostniki:

Celokupni odmerek azitromicina je 1500 mg, razdeljeno na tri dni (500 mg enkrat na dan). Alternativno se odmerek lahko razdeli na 5 dni (500 mg v enkratnem odmerku prvi dan, nato 250 mg enkrat na dan).

V primeru nezapletenega uretritisa in cervicitisa, povzročenega s Chlamydia trachomatis, je odmerjanje 1000 mg v obliki enkratnega peroralnega odmerka.

Otroci in mladostniki s telesno maso, manjšo od 45 kg:

Za te bolnike tablete niso primerne. Uporabiti je mogoče druge farmacevtske oblike, na primer

suspenzije.

Starejši bolniki

Pri starostnikih prilagoditev odmerka ni potrebna.

Bolniki z okvaro ledvic:

Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic (GFR 10-80 ml/min) odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z okvaro jeter:

Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Zdravilo je potrebno jemati v enkratnem dnevnem odmerku. Tablete je potrebno pogoltniti cele in se lahko jemljejo s hrano ali brez hrane. Trajanje zdravljenja za različne infekcijske bolezni je podano v nadaljevanju.

Uporaba azitromicina je kontraindicirana pri bolnikih s preobčutljivostjo na azitromicin, eritromicin, katerikoli makrolidni ali ketolidni antibiotik ali na katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (Seznam pomožnih snovi).

Pri izbiri azitromicina je treba upoštevati primernost uporabe makrolidnega antibiotika za zdravljenje posameznega bolnika na osnovi ustrezne diagnostike za potrditev bakterijske etiologije okužbe v odobrenih indikacijah in prevalence rezistence na azitromicin ali druge makrolide.

V področjih z visoko incidenco rezistence na eritromicin A je še posebej pomembno upoštevati razvoj

vzorca občutljivosti na azitromicin in druge antibiotike.

Kot velja tudi za druge makrolide, so poročali, da je v nekaterih evropskih državah pri Streptococcus pneumoniae stopnja odpornosti na azitromicin visoka (glejte poglavje 5.1). Pri zdravljenju okužb, ki jih povzroča Streptococcus pneumoniae, je to treba upoštevati.

Pri bakterijskem faringitisu je uporaba azitromicina priporočena samo v primerih, ko zdravljenje

prvega izbora z beta-laktami ni možno.

Alergijske reakcije

Kot pri eritromicinu in drugih makrolidih so poročali o redkih resnih alergijskih reakcijah, vključno z angioedemom in anafilakso (redko s smrtnim izidom). Nekatere izmed teh reakcij na azitromicin so vodile v ponavljajoče se simptome in zahtevale daljši čas opazovanja in zdravljenja.

Odpoved ledvic:

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro delovanja ledvic (GFR 10-80 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pr bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic (GFR <10 ml/min) so opazili 33% porast sistemske izpostavitve azitromicinu (glejte poglavje 5.2 Farmakokinetične lastnosti).

Odpoved jeter:

Ker se azitromicin pretežno izloča skozi jetra, je treba pri bolnikih z boleznijo jeter v hujši obliki azitromicin uporabljati previdno. Ob uporabi azitromicina so poročali o fulminantnem hepatitisu, ki bi lahko vodil v življenje ogrožajočo odpoved jeter (glejte poglavje 4.8). Nekateri bolniki so morda že imeli obstoječo bolezen jeter ali pa so jemali druga hepatotoksična zdravila.

V primerih, pri katerih pride do pojava znakov in simptomov motenega delovanja jeter, kot je hitro razvijajoča se astenija, povezana z zlatenico, temen seč, nagnjenost h krvavitvam ali jetrna encefalopatija, je potrebno takoj opraviti teste/preiskave delovanja jeter. V primeru hude okvare

delovanja jeter je potrebno zdravljenje z azitromicinom prekiniti.

Ergot alkaloidi in azitromicin:

Pri bolnikih, ki prejemajo derivate ergotamina, se lahko med sočasno uporabo nekaterih makrolidnih antibiotikov pojavi ergotizem. Podatkov o možnosti medsebojnega delovanja med derivati ergotamina in azitromicinom ni. Vseeno se zaradi teoretične možnosti pojava ergotizma azitromicin in derivati ergotamina ne smejo sočasno uporabljati (glejte poglavje 4.5).

Podaljšanje QT intervala

Pri zdravljenju z drugimi makrolidi so opazili, da sta podaljšana kardialna repolarizacija in interval QT povečala tveganje za nastanek srčne aritmije in »torsades de pointes«. Pri bolnikih z zvečanim tveganjem za podaljšano kardialno repolarizacijo podobnega učinka azitromicina ne moremo popolnoma izključiti (glejte poglavje 4.8 Neželeni učinki), zato je potrebna previdnost pri zdravljenju bolnikov:

• s prirojenim ali dokumentiranim podaljšanjem intervala QT

• ki se sočasno zdravijo z drugimi zdravili, za katera je znano, da podaljšajo QT interval, kot so

  antiaritmiki razreda IA in III, cisaprid in terfenadin.

• z motnjami elektrolitov, zlasti v primerih hipokaliemije in hipomagneziemije.

• s klinično pomembno bradikardijo, srčno aritmijo ali hudim srčnim popuščanjem.

Okužbe s pnevmokoki:

Kot velja tudi za druge makrolide, so poročali, da je v nekaterih evropskih državah pri Streptococcus pneumoniae stopnja odpornosti na azitromicin visoka (>30 %)(glejte poglavje 5.1). Pri zdravljenju okužb, ki jih povzroča Streptococcus pneumoniae, je to treba upoštevati.

Zaradi navzkrižne odpornosti med makrolidi je v področjih z visoko incidenco rezistence na eritromicin še posebej pomembno upoštevati razvoj vzorca občutljivosti na azitromicin in druge antibiotike (glejte poglavje 5.1).

Superinfekcije:

Pozoren je treba biti na možne simptome superinfekcij, povzročenih z neobčutljivimi povzročitelji, kot so npr. glivice. Zaradi superinfekcije lahko nastopi potreba po prekinitvi zdravljenja z azitromicinom in uvedbi ustreznih ukrepov.

Nevrološke ali psihiatrične bolezni:

Bolnikom z nevrološkimi ali psihiatričnimi boleznimi je treba azitromicin dajati previdno.

Psevdomembranski kolitis:

Po uporabi makrolidnih antibiotikov so poročali o psevdomembranskem kolitisu. To diagnozo je torej treba upoštevati pri bolnikih, ki po začetku zdravljenja z azitromicinom trpijo zaradi driske. Če je psevdomembranski kolitis nastopil zaradi uporabe azitromicina, so antiperistaltiki kontraindicirani.

Diska, povezana z bakterijo Clostridium difficile

O driski, povezani z bakterijo Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhea (CDAD)), so poročali po uporabi skoraj vseh antibiotikov, vključno z azitromicinom, razpon njene resnosti pa sega od blage driske do smrtnega kolitisa. Zdravljenje z antibiotiki vodi v spremembo normalne flore kolona, kar vodi v razrast C. difficile.

C. difficile tvori toksina A in B, ki pripomoreta k razvoju CDAD. Sevi C. difficile, ki tvorijo hipertoksine, lahko povzročijo povišanje obolevnosti in smrtnosti, saj je mogoče, da so te okužbe odporne na zdravljenje z antibiotiki in lahko vodijo v potrebo po kolektomiji. Na CDAD je treba pomisliti pri vseh bolnikih, ki po uporabi antibiotikov dobijo drisko. Potrebna je natančna anamneza, saj so poročali, da je prišlo do pojava CDAD več kot dva meseca po uporabi antibiotikov.

Dolgotrajna uporaba:

Izkušenj glede varnosti in učinkovitosti dolgotrajne uporabe azitromicina pri omenjenih indikacijah ni.

V primeru hitro ponavljajočih se okužb je treba razmisliti o uporabi drugih antibiotikov.

Azitromicin ni indiciran za zdravjenje okuženih opeklin.

V primeru spolno prenosljivih bolezni je treba izključiti sočasno okužbo s T. pallidum.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z azitromicinom, so poročali o poslabšanju simptomov miastenije gravis

in novem nastopu sindroma miastenije (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo ni primerno za zdravljenje hudih okužb, pri katerih je v krvi potrebno hitro vzpostaviti visoke koncentracije antibiotika.

Varnost in učinkovitost za preprečevanje ali zdravljenje MAC pri otrocih nista bili ugotovljeni.

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Antacidi:

V farmakokinetični študiji vpliva sočasne uporabe antacidov in azitromicina niso zabeležili vpliva na celokupno biološko uporabnost, čeprav so bile najvišje serumske koncentracije azitromicina znižane za približno 25%. Bolniki, ki prejemajo azitromicin in antacide, zdravil ne smejo jemati sočasno.

Cetirizin:

Pri zdravih prostovoljcih sočasna uporaba 5-dnevnega režima odmerjanja azitromicina in 20 mg cetirizina v stanju dinamičnega ravnotežja ni vodila v farmakokinetične interakcije in ne v pomembne spremembe QT intervala.

Didanozin (Dideoksiinozin):

Pri sočasni uporabi azitromicina v odmerku 1200 mg/dan in didanozina v odmerku 400 mg/dan šestim HIV-pozitivnim bolnikom v primerjavi s placebom niso opazili vpliva na farmakokinetiko dinamičnega ravnotežja didanozina.

Digoksin:

Pri nekaterih makrolidnih antibiotikih so poročali, da ovirajo mikrobno presnovo digoksina v črevesju nekaterih bolnikov. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z azitromicinom, sorodnim azalidnim antibiotikom in digoksinom je treba upoštevati možnost zvišanih ravni digoksina.

Zidovudin:

Azitromicin v enkratnem odmerku 1000 mg ali večkratnem odmerjanju 1200 mg ali 600 mg ni vplival na plazemsko farmakokinetiko zidovudina in njegovega glukoronida ali na njuno izločanje z urinom. Vendar pa je dajanje azitromicina povečalo koncentracije fosforiliranega zidovudina, klinično aktivnega presnovka, v mononuklearnih levkocitih v periferni cirkulaciji. Klinični pomen tega odkritja ni znan, morda pa je koristen za bolnike.

Azitromicin nima pomembnega vpliva na jetrni sistem citokroma P450. Ni verjetno, da bi farmakokinetično medsebojno deloval z zdravili, kot je to opazno pri eritromicinu in drugih makrolidih. Ob uporabi azitromicina ne pride do indukcije ali inaktivacije jetrnega citokroma P450 sistema preko kompleksa citokrom-presnovek.

Ergotamin:

Zaradi teoretične možnosti pojava ergotizma sočasna uporaba azitromicina in ergot derivatov ni

priporočljiva (glejte poglavje 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi).

Farmakokinetične študije so bile opravljene z azitromicinom in naslednjimi zdravili, za katera je znano, da so podvržena znatni presnovi preko sistema citokrom P450:

Atorvastatin:

Sočasna uporaba atorvastatina (10 mg na dan) in azitromicina (500 mg na dan) ni spremenila plazemskih koncentracij atorvastatina (na osnovi določitve zaviranja HMG CoA-reduktaze).

Karbamazepin:

V študiji farmakokinetičnih interakcij pri zdravih prostovoljcih ob sočasni uporabi azitromicina niso

opazili značilnega vpliva na plazemske ravni karbamazepina ali njegovega aktivnega presnovka.

Cimetidin:

V farmakokinetični študiji kako enkratni odmerek cimetidina 2 uri pred dajanjem azitromicina vpliva na farmakokinetiko azitromicina, niso opazili spremembe farmakokinetike azitromicina.

Peroralni kumarinski antikoagulanti:

V farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih azitromicin ni spremenil antikoagulacijskega delovanja enkratnega 15-miligramskega odmerka varfarina. V času po prihodu zdravila na trg so po sočasni uporabi azitromicina in peroralnih kumarinskih antikoagulantov poročali o okrepljenem antikoagulacijskem učinku. Čeprav vzročno razmerje ni bilo dokazano, je treba razmisliti o pogostnosti spremljanja protrombinskega časa, kadar se azitromicin uporablja pri bolnikih, ki prejemajo peroralne kumarinske antikoagulante.

Ciklosporin:

V farmakokinetični študiji z zdravimi prostovoljci, ki so 3 dni peroralno prejemali 500 mg azitromicina/dan, nato pa prejeli enkratni peroralni odmerek ciklosporina 10 mg/kg, sta bili C^max in AUC^0-5 ciklosporina značilno zvišani. Zato je treba biti pred uvedbo sočasnega zdravljenja s tema zdraviloma zelo previden. Če je sočasna uporaba teh zdravil nujna, je treba spremljati ravni ciklosporina in ustrezno prilagoditi odmerek.

Efavirenz:

Sočasna uporaba enkratnega odmerka 600 mg azitromicina in 400 mg efavirenza na dan 7 dni ni vodila v klinično pomembne farmakokinetične interakcije.

Flukonazol:

Sočasna uporaba enkratnega odmerka 1200 mg azitromicina ni spremenila farmakokinetike enkratnega odmerka 800 mg flukonazola. Celokupna izpostavljenost in razpolovni čas azitromicina sta bila ob sočasni uporabi flukonazola nespremenjena, opazili so klinično pomembno zmanjšanje C^max (18%) azitromicina.

Indinavir:

Sočasna uporaba enkratnega odmerka 1200 mg azitromicina ni imela značilnega vpliva na farmakokinetiko indinavirja, danega v odmerku 800 mg trikrat na dan, 5 dni.

Metilprednizolon:

V farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih azitromicin ni imel pomembnega vpliva na farmakokinetiko metiprednizolona.

Midazolam:

Pri zdravih prostovoljcih sočasna uporaba azitromicina v odmerku 500 mg/dan 3 dni ni povzročila klinično pomembnih sprememb farmakokinetike in farmakodinamike enkratnega odmerka 15 mg midazolama.

Nelfinavir:

Sočasna uporaba azitromicina (1200 mg) in nelfinavirja v stanju dinamičnega ravnovesja (750 mg trikrat na dan) je vodila v zvišane koncentracije azitromicina. Klinično pomembnih neželenih učinkov niso opazili, prilagoditev odmerka ni potrebna.

Rifabutin:

Sočasna uporaba azitromicina in rifabutina ni vplivala na serumske koncentracija nobenega izmed

obeh zdravil.

Pri osebah, ki so sočasno prejemale azitromicin in rifabutin, so opazili nevtropenijo. Čeprav je bila nevtropenija povezana z uporabo rifabutina, vzročne povezave s kombinacijo z azitromicinom niso ugotovili (glejte poglavje 4.8 Neželeni učinki).

Sildenafil:

Pri normalnih, zdravih prostovoljcih moškega spola ni bilo dokazov o vplivu azitromicina (500 mg na dan, 3 dni) na AUC in C^max sildenafila ali njegovega glavnega krožečega presnovka.

Terfenadin:

Farmakokinetične študije niso dale dokazov o medsebojnem delovanju azitromicina in terfenadina. Poročali so o redkih primerih, kjer možnosti takšnega medsebojnega delovanja ne moremo popolnoma izključiti; ni pa bilo podanih posebnih dokazov, da je do takšnega medsebojnega delovanja prišlo.

Teofilin:

Ob sočasni uporabi azitromicina in teofilina pri zdravih prostovoljcih ni dokazov o klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcijah.

Triazolam:

Pri 14 zdravih prostovoljcih sočasna uporaba azitromicina v odmerku 500 mg prvi dan in 250 mg drugi dan skupaj z 0,125 mg triazolama drugi dan ni imela pomembnega vpliva na farmakokinetične spremenljivke triazolama v primerjavi s triazolamom in placebom.

Trimetoprim/sulfametoksazol:

Sočasna uporaba trimetoprima/sulfametoksazola DS (160 mg/800 mg) 7dni in azitromicina v odmerku 1200 mg sedmi dan ni imela pomembnega vpliva na najvišje koncentracije, celokupno izpostavitev ali izločanje z urinom niti pri trimetoprimu niti pri sulfametoksazolu. Serumske koncentracije azitromicina so bile podobne kot pri drugih študijah.

CYP3A4 substrati:

Čeprav ni videti, da bi azitromicin zaviral encim CYP3A4, je pri kombiniranju zdravila s kinidinom, ciklosporinom, cisapridom, astemizolom, terfenadinom, ergot alkaloidi, pimozidom ali drugimi zdravili z ozkim terapevtskim indeksom, ki se pretežno presnavljajo preko CYP3A4, potrebna previdnost.

Cisaprid:

Cisaprid se v jetrih presnavlja preko encima CYP 3A4. Ker makrolidi zavirajo ta encim, sočasno dajanje cisparida lahko povzroči podaljšanje QT intervala, ventrikularne aritmije in torsades de pointes.

Astemizol in alfentanil:

O medsebojnem delovanju z astemizolom in alfentanilom ni podatkov. Ob sočasni uporabi teh zdravil in azitromicina je glede na opisano stopnjevanje njegovega učinka ob sočasni uporabi z makrolidnim antibiotikom eritromicinom potrebna previdnost.

Nosečnost

Ustreznih in dobro kontroliranih študij o uporabi azitromicina pri nosečnicah ni. Maloštevilni podatki uporabe pri ljudeh ne kažejo povečanega tveganja za porodne okvare. Azitromicin v omejenih količinah prehaja preko posteljice.

Podatki iz študij na živalih ne kažejo posrednih ali neposrednih toksičnih vplivov v povezavi s sposobnostjo razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Azitromicin naj se med nosečnostjo uporablja samo, če je nujno potrebno.

Dojenje

Omejeni podatki kažejo, da azitromicin v omejenih količinah prehaja v mleko. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Zdravilo Zigilex naj se ne uporablja za zdravljenje doječih žensk, v kolikor morebitna korist ne upravičuje morebitnega tveganja za otroka.

Plodnost

Podatki, pridobljeni iz raziskav na živalih, ne kažejo, da bi zdravljenje z azitromicinom vplivalo na plodnost moškega ali ženske. Podatkov za ljudi ni na voljo.

Ni dokazov, da bi azitromicin lahko vplival na bolnikovo sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji.

V spodnji tabeli so našteti neželeni učinki, ki so jih ugotovili med kliničnimi preskušanji in ob spremljanju obdobja po prihodu zdravila na trg. Razdeljeni so glede na organske sisteme in pogostnost. Neželeni učinki, zabeleženi po prihodu zdravila na trg, so pisani poševno. Pogostnost je definirana v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000); in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki, možno ali verjetno povezani z azitromicinom na osnovi izkušenj iz kliničnih

raziskav in spremljanja po prihodu na trg:

Neželeni učinki, ki so jih opazili ob prevelikem odmerjanju, so bili podobni kot pri normalnih odmerkih. V primeru prevelikega odmerjanja so po potrebi indicirani ustrezni splošni simptomatski in podporni ukrepi.