Ivakaftor Galenika 150 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni dihal, oznaka ATC: R07AX02 Mehanizem delovanja

Monoterapija z ivakaftorjem

Ivakaftor je ojačevalec beljakovine CFTR, t.j., ivakaftor in vitro zvečuje prehodnost kanalčkov CFTR in tako zveča transport kloridov pri določenih mutacijah spreminjanja prehodnosti (navedenih v poglavju 4.1) z zmanjšano verjetnostjo odprtih kanalčkov v primerjavi z normalnim CFTR. Ivakaftor je tudi zvečal verjetnost odprtih kanalčkov pri R117H-CFTR, kjer je tako majhna verjetnost odprtih kanalčkov (spremenjena prehodnost kanalčkov celične membrane) kot tudi zmanjšana amplituda toka kanalčkov (prevodnost). Mutacija G970R povzroči cepitveni defekt, ta pa povzroči, da je na celični površini malo ali nič beljakovine CFTR, kar lahko pojasni rezultate, ki so bili opaženi pri bolnikih s to mutacijo v študiji 770-111 (glejte podatke v poglavjih Farmakodinamični učinki in Klinična učinkovitost in varnost).

Ni nujno, da odzivi in vitro, ugotovljeni v poskusih z enokanalnim ojačevalnikom »patch clamp«, v katerih so bile uporabljene površine membran glodavskih celic z izraženimi mutantnimi oblikami CFTR, ustrezajo farmakodinamičnemu odzivu in vivo (npr. kloridom v znoju) ali klinični koristi.

Natančni mehanizem, s katerim ivakaftor podaljša aktivnost odpiranja kanalčkov normalnih in nekaterih mutantnih oblik CFTR v tem sistemu, še ni popolnoma pojasnjen.

Ivakaftor v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem

Eleksakaftor in tezakaftor sta popravljalca (korektorja) CFTR, ki se vežeta na različni mesti na beljakovini CFTR in aditivno vplivata na lajšanje celičnega procesiranja in transporta CFTR, s čimer se zveča količina beljakovine CFTR, ki prispe na površino celice, v primerjavi samo z eno ali drugo od teh molekul. Če se ivakaftor daje v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, je kombinirani učinek zvečana količina in delovanje CFTR na celični površini, kar povzroči zvečano aktivnost CFTR, izmerjeno s transportom kloridov, ki ga posreduje CFTR.

Test CFTR transporta kloridov v Fischerjevih celicah podganje ščitnice (Fischer Rat Thyroid – FRT),

ki izražajo mutirano CFTR

Odziv transporta kloridov mutirane beljakovine CFTR na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor je bil določen v elektrofizioloških študijah v Ussingovi komori z uporabo panel celičnih linij FRT s posameznimi mutacijami CFTR, vstavljenimi s transfekcijo. Ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor so zvečali transport kloridov v FRT celicah, ki so izražale izbrane mutacije CFTR.

Prag odziva CFTR transporta kloridov in vitro je bil opredeljen kot neto zvečanje za vsaj 10 % normalne vrednosti glede na izhodišče, ker napoveduje ali lahko razumno pričakujemo, da napoveduje klinični odziv. Za posamezne mutacije velikost neto spremembe glede na izhodišče v transportu kloridov, ki ga posreduje CFTR in vitro, ni koreliran z velikostjo kliničnega odziva.

Pri CF bo prisotnost ene mutacije CFTR, odzivne na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor, na podlagi podatkov pri FRT celicah in vitro, verjetno povzročila klinični odziv.

Preglednica 6 navaja mutacije CFTR, odzivne na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor. Pojav mutacij CFTR, navedenih v tej preglednici, se ne sme uporabljati niti kot nadomestilo za diagnozo cistične fibroze niti kot edina podlaga za namen predpisovanja.

Preglednica 6: Mutacije CFTR, za katere je bilo ugotovljeno, da so odzivne na

ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor na podlagi kliničnih podatkov in/ali podatkov in vitro

Nekateri ljudje s CF imajo dve redki, ne-F508del mutaciji CFTR, ki nista navedeni v preglednici 6. Če nimajo dveh mutacij razreda I (ničelnih) (mutacij, za katere je znano, da ne izdelujejo beljakovine CFTR) (glejte poglavje 4.1), se bodo morda odzvali na zdravljenje. V teh primerih lahko ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor pride v poštev, če zdravnik meni, da morebitne koristi odtehtajo morebitna tveganja, in pod skrbnim medicinskim nadzorom.

Diagnozo CF pri posameznem bolniku je treba postaviti na podlagi diagnostičnih smernic in klinične presoje, ker

fenotip pri bolnikih z istim genotipom precej variira.

⁎ Mutacije, ki jih podpirajo klinični podatki.

† Mutacije, ki jih podpirajo podatki iz vsakodnevne prakse pri ≥ 5 bolnikih.

‡ Kompleksne/sestavljene mutacije, kjer ima en sam alel gena CFTR več mutacij; te so neodvisne od prisotnosti

mutacij na drugem alelu.

Neoznačene mutacije so vključene na podlagi testa FRT, pri katerem pozitiven rezultat kaže na kliničen odziv.

Farmakodinamični učinki

Monoterapija z ivakaftorjem

V študijah 770-102 in 770-103 pri bolnikih z mutacijo G551D v enem alelu gena CFTR je ivakaftor povzročil hitra (15 dni), znatna (povprečna sprememba klorida v znoju od izhodišča do 24. tedna je bila -48 mmol/l [95 % interval zaupanja (IZ): -51, -45] oziroma -54 mmol/l [95 % IZ: -62, -47]) in trajna (48 tednov) znižanja koncentracije kloridov v znoju.

V prvem delu študije 770-111 pri bolnikih, ki so imeli ne-G551D mutacijo spreminjanja prehodnosti v genu CFTR, je zdravljenje z ivakaftorjem povzročilo hitro (15 dni) in znatno povprečno spremembo kloridov v znoju od izhodišča za -49 mmol/l (95 % IZ: -57, -41) v 8 tednih zdravljenja. Vendar pa je bila pri bolnikih z mutacijo G970R-CFTR povprečna (SD) absolutna sprememba kloridov v znoju po 8 tednih -6,25 (6,55) mmol/l. Podobne rezultate kot v prvem delu so ugotovili v drugem delu študije. Pri kontrolnem pregledu po 4 tednih (4 tedne po koncu odmerjanja z ivakaftorjem) so se povprečne vrednosti kloridov v znoju za vsako skupino približevale koncentracijam pred zdravljenjem.

V študiji 770-110 pri bolnikih, starih 6 let in več, s CF, ki so imeli mutacijo R117H v genu CFTR, je bila razlika zaradi zdravljenja povprečne spremembe kloridov v znoju od izhodišča po 24 tednih zdravljenja -24 mmol/l (95 % IZ: -28, -20). V analizah podskupin po starosti je bila razlika zaradi zdravljenja -21,87 mmol/l (95 % IZ: -26,46; -17,28) pri bolnikih, starih 18 let in več, in -27,63 mmol/l

(95 % IZ: -37,16; -18,10) pri bolnikih, starih 6 do 11 let. Dva bolnika, stara 12 in 17 let, sta bila

vključena v to študijo.

Ivakaftor v kombinirani shemi s tezakaftorjem/ivakaftorjem

V študiji 661-106 (bolniki, homozigotni za mutacijo F508del) je bila razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem v kombinaciji s tezakaftorjem/ivakaftorjem in placebom, izražena kot povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do vključno 24. tedna, -10,1 mmol/l (95 % IZ: - 11,4; -8,8).

V študiji 661-108 (bolniki, heterozigotni za mutacijo F508del, ki so imeli še drugo mutacijo, povezano z rezidualno aktivnostjo CFTR) je bila razlika zaradi zdravljenja, izražena kot povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do vključno 8. tedna, -9,5 mmol/l (95 % IZ: -11,7; -7,3) med tezakaftorjem/ivakaftorjem v kombinaciji z ivakaftorjem in placebom, in -4,5 mmol/l (95 % IZ: - 6,7; -2,3) med ivakaftorjem in placebom.

V študiji 661-115 (bolniki, stari 6 do manj kot 12 let, ki so bili homozigotni ali heterozigotni za mutacijo F508del in drugo mutacijo, povezano z rezidualno aktivnostjo CFTR) je bila v skupini s tezakaftorjem/ivakaftorjem povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju znotraj skupine zdravljenja od izhodišča v 8. tednu -12,3 mmol/l (95 % IZ: -15,3; -9,3).

Ivakaftor v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem

V študiji 445-102 (bolniki z mutacijo F508del na enem alelu in mutacijo na drugem alelu, ki napoveduje bodisi, da se ne izdeluje nič beljakovine CFTR, bodisi se izdeluje beljakovina CFTR, ki ne prenaša kloridov in ni odzivna na ivakaftor in tezakaftor/ivakaftor (mutacija z minimalno funkcijo) in vitro) je bila razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem in prejemanjem placeba za povprečno absolutno spremembo kloridov v znoju od izhodišča do konca 24. tedna

-41,8 mmol/l (95 % IZ: -44,4; -39,3).

V študiji 445-103 (bolniki, ki so bili homozigotni za mutacijo F508del) je bila razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem in tezakaftorjem/ivakaftorjem za povprečno absolutno spremembo kloridov v znoju od izhodišča v 4. tednu -45,1 mmol/l (95 % IZ:

-50,1; -40,1).

V študiji 445-104 (bolniki, ki so bili heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo na drugem alelu z okvaro spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane ali rezidualno aktivnostjo CFTR) je bila razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem in kontrolno skupino (skupina z monoterapijo z ivakaftorjem ali skupina s tezakaftorjem/ivakaftorjem v kombinaciji z ivakaftorjem) za povprečno absolutno spremembo kloridov v znoju od izhodišča do konca 8. tedna

-23,1 mmol/l (95 % IZ: -26,1; -20,1).

V študiji 445-106 (bolniki, stari od 6 do manj kot 12 let, homozigotni za mutacijo F508del ali heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo) je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča (N = 62) do konca 24. tedna (N = 60) -60,9 mmol/l (95 % IZ: -63,7; -58,2)*. Povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do konca 12. tedna (N = 59) je bila -58,6 mmol/l (95 % IZ: -61,1; -56,1).

* Podatki za vse kontrolne preglede niso bili na voljo za vse udeležence, vključene v analize, posebno od 16. tedna naprej. Zmožnost zbiranja podatkov v 24. tednu je bila zmanjšana zaradi pandemije COVID-19. Na podatke 12. tedna je pandemija manj vplivala.

V študiji 445-116 (bolniki, stari od 6 do manj kot 12 let, heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo) je bila povprečna razlika zaradi zdravljenja med skupino z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem v kombinaciji z ivakaftorjem v primerjavi s placebom v absolutni spremembi kloridov v znoju od izhodišča do konca 24. tedna -51,2 mmol/l (95 % IZ: -55,3;

-47,1).

V študiji 445-124 (bolniki, stari 6 let in več, s primerno ne-F508del mutacijo CFTR, odzivno na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor), je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do konca 24. tedna v primerjavi s placebom -28,3 mmol/l (95 % IZ: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Klinična učinkovitost in varnost

Monoterapija z ivakaftorjem

Študiji 770-102 in 770-103: študiji pri bolnikih s CF z mutacijami spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane G551D

Učinkovitost ivakaftorja so ovrednotili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih multicentričnih študijah faze III, opravljenih na klinično stabilnih bolnikih s CF, ki so imeli mutacijo G551D v genu CFTR na vsaj enem alelu in FEV1 ≥ 40 % napovedane.

Bolnike v obeh študijah so randomizirali v razmerju 1:1 na 150 mg ivakaftorja ali placebo skupaj z obrokom, ki vsebuje maščobe, vsakih 12 ur za 48 tednov poleg njihovih predpisanih terapij CF (npr. tobramicin, dornaza alfa). Uporaba hipertoničnega natrijevega klorida za inhaliranje ni bila dovoljena.

V študiji 770-102 so ovrednotili 161 bolnikov, ki so bili stari 12 let ali več; 122 (75,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. V začetku študije so bolniki v skupini s placebom uporabljali nekatera zdravila pogosteje kot v skupini z ivakaftorjem. Ta zdravila so vključevala dornazo alfa (73,1 % proti 65,1 %), salbutamol (53,8 % proti 42,2 %), tobramicin (44,9 % proti

33,7 %) in salmeterol/flutikazon (41,0 % proti 27,7 %). V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV1 63,6 % (razpon: 31,6 % do 98,2 %), povprečna starost je bila 26 let (razpon: 12 do 53 let).

V študiji 770-103 so ovrednotili 52 bolnikov, ki so bili v času presejanja stari 6 do 11 let; povprečna (SD) telesna masa je bila 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV1 84,2 % (razpon: 44,0 % do 133,8 %), povprečna starost pa 9 let (razpon: 6 do 12 let); 8 (30,8 %) bolnikov v skupini s placebom in 4 bolniki (15,4 % bolnikov) v skupini z ivakaftorjem so imeli FEV1 manj od 70 % napovedanega v izhodišču.

Primarni cilj študije glede učinkovitosti v obeh študijah je bila povprečna absolutna sprememba od izhodišča v odstotkih napovedanega FEV1 v obdobju 24 tednov zdravljenja.

Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % IZ) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna je bila 10,6 odstotnih točk (8,6; 12,6) v študiji 770-102 in 12,5 odstotnih točk (6,6; 18,3) v študiji 770-103. Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno relativno spremembo (95 % IZ) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna je bila 17,1 % (13,9; 20,2) v študiji 770-102 in 15,8 % (8,4; 23,2) v študiji 770-103. Povprečna sprememba FEV1 (l) od izhodišča do 24. tedna je bila 0,37 l v skupini z ivakaftorjem in 0,01 l v skupini s placebom v študiji 770-102 in 0,30 l v skupini z ivakaftorjem in 0,07 l v skupini s placebom v študiji 770-103. V obeh študijah so izboljšanja FEV1 nastopila hitro (15. dne) in so trajala vseh 48 tednov.

Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % IZ) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, starih od 12 do 17 let, v študiji 770-102 je bila 11,9 odstotne točke (5,9; 17,9). Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % IZ) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, ki so imeli v izhodišču napovedani FEV1 večji od 90 % v študiji 770-103, je bila 6,9 odstotne točke (-3,8; 17,6).

Rezultate za klinično pomembne sekundarne cilje študije kaže preglednica 7.

Preglednica 7: Vpliv ivakaftorja na druge cilje učinkovitosti v študijah 770-102 in 770-103

IZ: interval zaupanja; NA: ni analizirano zaradi majhne pogostnosti dogodkov

a Razlika zaradi zdravljenja = učinek ivakaftorja – učinek placeba.

b CFQ-R: Vprašalnik za cistično fibrozo – revidirani je za bolezen specifično, z zdravjem povezano merilo kakovosti življenja za CF.

c Podatki študije 770-102 so bili združeni iz CFQ-R za odrasle/mladostnike in CFQ-R za otroke, stare 12 do 13

let; podatki študije 770-103 so bili pridobljeni iz CFQ-R za otroke, stare 6 do 11 let.

d Razmerje tveganja za čas do prve pljučne eksacerbacije.

e Pri osebah, mlajših od 20 let (referenčne vrednosti rasti CDC).

Študija 770-111: študija pri bolnikih s CF z ne-G551D mutacijami spreminjanja prehodnosti

Študija 770-111 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana navzkrižna študija faze III v dveh delih (prvi del), ki ji je sledilo 16-tedensko odprto obdobje podaljšanja (drugi del) za vrednotenje učinkovitosti in varnosti ivakaftorja pri bolnikih s CF, starih 6 let in več, ki imajo G970R ali ne-G551D mutacijo spreminjanja prehodnosti v genu CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ali G1349D).

V prvem delu so bili bolniki randomizirani 1:1 na prejemanje bodisi 150 mg ivakaftorja bodisi placeba vsakih 12 ur z obrokom, ki vsebuje maščobe, 8 tednov dolgo, dodatno poleg svojih predpisanih zdravljenj za CF, nato so po 4- do 8-tedenskem obdobju spiranja za naslednjih 8 tednov prešli na alternativno zdravljenje. Uporaba hipertonične raztopine kuhinjske soli za inhaliranje ni bila dovoljena. V drugem delu so vsi bolniki še 16 dodatnih tednov prejemali ivakaftor v skladu z indikacijo v prvem delu. Neprekinjeno zdravljenje z ivakaftorjem je trajalo 24 tednov pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja placebo/ivakaftor iz prvega dela, in 16 tednov pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja ivakaftor/placebo iz prvega dela.

Vključenih je bilo 39 bolnikov (povprečna starost 23 let) z izhodiščnim FEV1 ≥ 40 % napovedanega (povprečni FEV1 78 % napovedanega [razpon: 43 % do 119 %]). Dvainšestdeset odstotkov od njih (24/39) je imelo mutacijo F508del CFTR na drugem alelu. Vsega skupaj 36 bolnikov je nadaljevalo v drugi del (18 na posamezno zaporedje zdravljenja).

V prvem delu študije 770-111 je bil povprečni FEV1 v odstotkih, napovedan v izhodišču pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 79,3 %, medtem ko je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z ivakaftorjem, ta vrednost 76,4 %. Povprečna celotna vrednost po izhodišču je bila 76,0 % oziroma 83,7 %. Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 8. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (primarni cilj učinkovitosti) je bila 7,5 % v obdobju prejemanja ivakaftorja in -3,2 % v obdobju prejemanja placeba. Opažena razlika zaradi zdravljenja (95 % IZ) med ivakaftorjem in placebom je bila 10,7 % (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Učinek ivakaftorja v celotni populaciji študije 770-111 (vključno s sekundarnima ciljema absolutna sprememba indeksa telesne mase (ITM) po 8 tednih zdravljenja in absolutna sprememba rezultata v respiracijski domeni CFQ-R po 8 tednih zdravljenja) in po posameznih mutacijah (absolutna sprememba kloridov v znoju in v odstotkih napovedanega FEV1 v 8. tednu) kaže preglednica 8. Na podlagi kliničnih (napovedani FEV1 v odstotkih) in farmakodinamičnih (kloridi v znoju) odzivov na ivakaftor učinkovitosti pri bolnikih z mutacijo G970R niso mogli dokazati.

Preglednica 8: Učinek ivakaftorja na učinkovitostne spremenljivke v celotni populaciji in po

specifičnih mutacijah CFTR

* Zaradi majhnega števila posameznih mutacij statistično testiranje ni bilo opravljeno.

^† Odraža rezultate pri enem bolniku z mutacijo G551S s podatki, pridobljenimi v časovni točki 8 tednov.

†† n = 3 za analizo absolutne spremembe kloridov v znoju.

# Povzroči cepitveni defekt, ta pa povzroči, da je na celični površini malo ali nič beljakovine CFTR.

V drugem delu študije 770-111 je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 po 16 tednih (bolniki, ki so bili v prvem delu randomizirani na zaporedje zdravljenja ivakaftor/placebo) neprekinjenega zdravljenja z ivakaftorjem 10,4 % (13,2 %). Pri kontrolnem pregledu 4 tedne po koncu odmerjanja z ivakaftorjem je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 iz 16. tedna drugega dela -5,9 % (9,4 %). Pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja placebo/ivakaftor v prvem delu, so po dodatnih 16 tednih zdravljenja z ivakaftorjem ugotovili še dodatno povprečno (SD) spremembo 3,3 % (9,3 %) napovedanega FEV1 v odstotkih. Pri kontrolnem pregledu 4 tedne po koncu odmerjanja ivakaftorja je

bila povprečna (SD) absolutna sprememba napovedanega FEV1 v odstotkih od 16. tedna drugega dela

-7,4 % (5,5 %).

Študija 770-104: študija pri bolnikih s CF z mutacijo F508del v genu CFTR

Študija 770-104 (del A) je bila 16-tedenska, v razmerju 4:1 randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija ivakaftorja (150 mg vsakih 12 ur) faze II s paralelnimi skupinami pri 140 bolnikih s CF, starih najmanj 12 let, ki so bili homozigotni za mutacijo F508del v genu CFTR in ki so imeli ^FEV1 ^{≥ 40 % napovedanega.}

Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 16. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (cilj študije glede učinkovitosti) je bila 1,5 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in -0,2 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja za ivakaftor proti placebu je bila 1,7 odstotne točke (95 % IZ: -0,6; 4,1); ta razlika ni bila statistično značilna (P = 0,15).

Študija 770-105: odprta podaljšana študija

V študiji 770-105 so bolniki, ki so dokončali zdravljenje v študijah 770-102 in 770-103 s placebom, prešli na ivakaftor, medtem ko so bolniki, ki so prejemali ivakaftor, to zdravilo prejemali še najmanj 96 tednov, t.j., dolžina zdravljenja z ivakaftorjem je bila pri bolnikih v skupini s placebom in ivakaftorjem vsaj 96 tednov, v skupini z ivakaftorjem in ivakaftorjem pa vsaj 144 tednov.

Sto štiriinštirideset (144) bolnikov iz študije 770-102 je nadaljevalo v študijo 770-105, 67 v skupino placebo/ivakaftor in 77 v skupino ivakaftor/ivakaftor. Oseminštirideset (48) bolnikov iz študije 770-103 je nadaljevalo v študijo 770-105, 22 v skupino placebo/ivakaftor in 26 v skupino ivakaftor/ivakaftor.

Preglednica 9 kaže rezultate povprečne (SD) absolutne spremembe v odstotkih napovedanega FEV1 za obe skupini bolnikov. Za bolnike v skupini placebo/ivakaftor je izhodiščni napovedani FEV1 tisti iz študije 770-105, medtem ko je za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor izhodiščna vrednost tista iz študij 770-102 in 770-103.

Preglednica 9: Vpliv ivakaftorja na spremembe v odstotkih napovedanega FEV1 v študiji 770-105

* Zdravljenje med slepo, nadzorovano 48-tedensko študijo faze III.

† Sprememba od izhodišča prejšnje študije po 48. tednih dajanja placeba.

Če povprečno (SD) absolutno spremembo v odstotkih napovedanega FEV1 primerjamo iz izhodišča študije 770-105 za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor (n = 72), ki so nadaljevali iz študije 770-102, je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 0,0 % (9,05), medtem ko je bila za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor (n = 25), ki so nadaljevali iz študije 770-103, ta

številka 0,6 % (9,1). To kaže, da so bolniki v skupini ivakaftor/ivakaftor ohranjali izboljšanje, ugotovljeno v 48. tednu začetne študije (od dneva 0 do konca 48. tedna) v odstotkih napovedanega FEV1 do 144. tedna. V študiji 770-105 (od 48. tedna do konca 144. tedna) ni bilo dodatnih izboljšanj.

Za bolnike v skupini placebo/ivakaftor iz študije 770-102 je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, večja v začetni študiji, ko so bili bolniki na placebu (1,34 dogodka/leto), kakor med naslednjo študijo 770-105, ko so bolniki nadaljevali na ivakaftor (0,48 dogodka/leto v obdobju od 1. dne do 48. tedna in 0,67 dogodka/leto v obdobju od 48. do 96. tedna). Za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor iz študije 770-102 je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, 0,57 dogodka/leto od 1. dne do 48. tedna, ko so bili bolniki na ivakaftorju. Ko so nadaljevali v študijo 770-105, je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, 0,91 dogodka/leto v obdobju med 1. dnem in 48. tednom in 0,77 dogodka/leto v obdobju med 48. in 96. tednom.

Za bolnike, ki so nadaljevali iz študije 770-103, je bilo število dogodkov na splošno majhno.

Študija 770-110: študija pri bolnikih s CF z mutacijo R117H v genu CFTR

V študiji 770-110 so ovrednotili 69 bolnikov, ki so bili stari 6 let in več; 53 (76,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. Potrjena varianta poli-T R117H je bila 5T pri 38 bolnikih in 7T pri ^{16 bolnikih. V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV}1 ^{73 % (razpon: 32,5 % do 105,5 %),} povprečna starost je bila 31 let (razpon: 6 do 68 let). Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do

24. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (primarni cilj študije glede učinkovitosti) je bila 2,57 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in 0,46 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu je bila 2,1 odstotne točke (95 % IZ: -1,1; 5,4).

Vnaprej načrtovano analizo podskupin so opravili pri bolnikih, starih 18 let in več (26 bolnikov na placebu in 24 bolnikov na ivakaftorju). Zdravljenje z ivakaftorjem je povzročilo povprečno absolutno spremembo v odstotkih napovedanega FEV1 do 24. tedna 4,5 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in -0,46 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu je bila 5,0 odstotne točke (95 % IZ: 1,1; 8,8).

V analizi podskupin pri bolnikih s potrjeno genetsko varianto R117H-5T je bila razlika v povprečni ^{absolutni spremembi od izhodišča do 24. tedna v odstotkih napovedanega FEV}1 ^{med ivakaftorjem in} placebom 5,3 % (95 % IZ: 1,3; 9,3). Pri bolnikih s potrjeno genetsko varianto R117H-7T je bila razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom 0,2 % (95 % IZ: -8,1; 8,5).

Za sekundarne učinkovitostne spremenljivke niso ugotovili nobenih razlik zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu v absolutni spremembi ITM od izhodišča v 24. tednu ali času do prve pljučne eksacerbacije. Razlike zaradi zdravljenja so ugotovili v absolutni spremembi respiracijske domene CFQ-R do 24. tedna (razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu je bila 8,4 [95 % IZ: 2,2; 14,6] točke) in povprečni spremembi kloridov v znoju od izhodišča (glejte Farmakodinamični učinki).

Ivakaftor v kombinirani shemi s tezakaftorjem/ivakaftorjem ali ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem

Učinkovitost in varnost ivakaftorja v kombinirani shemi s tezakaftorjem/ivakaftorjem pri bolnikih s CF, starih 12 let in več, so ocenili v dveh kliničnih študijah, 24-tedenski randomizirani, dvojno slepi študiji, nadzorovani s placebom, pri 504 bolnikih, ki so bili homozigotni za mutacijo F508del (študija 661-106); in v randomizirani, dvojno slepi, s placebom in ivakaftorjem nadzorovani dvoobdobni 8-tedenski navzkrižni študiji s 3 zdravljenji pri 244 bolnikih, ki so bili heterozigotni za mutacijo F508del in drugo mutacijo, povezano z rezidualno aktivnostjo CFTR (študija 661-108). Pri obeh populacijah bolnikov so ocenjevali tudi dolgoročno varnost in učinkovitost kombinirane sheme v 96-tedenski odprti nadaljevalni dolgoročni podaljšani študiji (študija 661-110). Za dodatne podatke glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila tezakaftor/ivakaftor.

Učinkovitost in varnost ivakaftorja v kombinirani shemi s tabletami ivakaftorja/tezakaftorja/eleksakaftorja pri bolnikih, starih 12 let in več, so dokazali v treh študijahfaze III, randomiziranih, dvojno slepih, nadzorovanih s placebom (bolniki so bili heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo na drugem alelu, n = 403), in aktivno kontroliranih (bolniki so bili homozigotni za mutacijo F508del, n = 107, ali heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z okvaro spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (gating) ali mutacijo z rezidualno aktivnostjo CFTR na drugem alelu, n = 258), ki so trajale 24 tednov (študija 445-102), 4 tedne (študija 445-103) oziroma 8 tednov (študija 445-104). Bolniki iz vseh študij so bili primerni za vključitev v odprte nadaljevalne dolgoročne podaljšane študije (študija 445-105 ali študija 445-110).

Učinkovitost in varnost ivakaftorja v kombinirani shemi s tabletami ivakaftorja/tezakaftorja/eleksakaftorja pri bolnikih, starih 6 let in več, z ne-F508del mutacijami CFTR, odzivnimi na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor, so dokazali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze III (n = 307) in opazovalni retrospektivni študiji (CFD-016; n = 422) kliničnih izidov v vsakdanji praksi.

Za dodatne podatke glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor.

Pediatrična populacija

Ivakaftor v kombinirani shemi s tezakaftorjem/ivakaftorjem

Učinkovitost in varnost pri bolnikih, starih od 6 do manj kot 12 let (povprečna starost 8,6 leta), so ocenili v 8-tedenskem dvojno slepem preskušanju faze III (študija 661-115) pri 67 bolnikih, ki so jih randomizirali v razmerju 4:1 bodisi na ivakaftor v kombinirani shemi s tezakaftorjem/ivakaftorjem bodisi v slepo skupino. Dvainštirideset bolnikov je bilo homozigotnih za mutacijo F508del (F/F), 12 bolnikov pa je bilo heterozigotnih za mutacijo F508del in drugo mutacijo, povezano z rezidualno aktivnostjo CFTR (F/RF). Bolniki so bili primerni za vključitev v odprto nadaljevalno 96-tedensko študijo (študija 661-116, del A). Za dodatne podatke glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za tezakaftor/ivakaftor.

Ivakaftor v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem

Farmakokinetiko in varnost pri bolnikih, starih od 6 do manj kot 12 let (n = 66), in pri bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 6 let (n = 75), ki so imeli vsaj eno mutacijo F508del, so ocenili v dveh 24-tedenskih odprtih študijah (študija 445-106 oziroma študija 445-116). Za dodatne podatke glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje ivakaftor za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri cistični fibrozi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika ivakaftorja pri zdravih odraslih prostovoljcih in bolnikih s CF je podobna. Po peroralni uporabi enega samega 150-miligramskega odmerka zdravim prostovoljcem po obroku je bilo povprečje (± SD) za AUC in Cmax 10,60 (5,26) μg∙h/ml oziroma 0,768 (0,233) μg/ml. Po odmerjanju vsakih 12 ur so plazemske koncentracije ivakaftorja dosegle stanje dinamičnega ravnovesja v 3 do 5 dneh, pri tem je bilo akumulacijsko razmerje od 2,2 do 2,9.

Absorpcija

Po večkratnih uporabah peroralnega odmerka ivakaftorja se je izpostavljenost ivakaftorju na splošno zvečala z odmerkom od 25 mg vsakih 12 ur do 450 mg vsakih 12 ur. Ko so ga dajali skupaj z obrokom, ki je vseboval maščobe, se je izpostavljenost ivakaftorju zvečala približno 2,5- do 4-krat. Ko

so ga dajali skupaj s tezakaftorjem in eleksakaftorjem, je bilo zvečanje AUC podobno (približno 3-kratno oziroma 2,5- do 4-kratno). Zato je treba ivakaftor, ki ga dajemo v obliki monoterapije ali v kombinirani shemi s tezakaftorjem/ivakaftorjem ali ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, dajati skupaj s hrano, ki vsebuje maščobe. Mediana (razpon) tmax je približno 4,0 (3,0; 6,0) ur pri polnem želodcu.

Porazdelitev

Približno 99 % ivakaftorja se veže na plazemske beljakovine, predvsem na alfa 1-kisli glikoprotein in albumin. Ivakaftor se ne veže na humane rdeče krvničke. Po peroralni uporabi ivakaftorja v odmerku 150 mg vsakih 12 ur 7 dni dolgo zdravim prostovoljcem po obroku hrane je bilo povprečje (± SD) navideznega porazdelitvenega volumna 353 l (122).

Biotransformacija

Ivakaftor se pri ljudeh izdatno presnavlja. Podatki in vitro in in vivo kažejo, da ivakaftor presnavlja predvsem CYP3A. Dva poglavitna presnovka ivakaftorja pri ljudeh sta M1 in M6. M1 ima približno šestino jakosti ivakaftorja in se šteje kot farmakološko aktiven. M6 ima manj kot eno petdesetinko jakosti ivakaftorja in ne velja za farmakološko aktivnega.

Učinek heterozigotnega genotipa CYP3A4*22 na izpostavljenost ivakaftorju, tezakaftorju in eleksakaftorju se sklada z učinkom sočasnega dajanja šibkega zaviralca CYP3A4, ki ni klinično pomemben. Ocenjuje se, da prilagajanje odmerka ivakaftorja, tezakaftorja ali eleksakaftorja ni potrebno. Pričakuje se, da bo učinek pri bolnikih s homozigotnim genotipom CYP3A4*22 močnejši. Vendar za take bolnike podatki niso na voljo.

Izločanje

Po peroralni uporabi pri zdravih prostovoljcih se je večina ivakaftorja (87,8 %) po presnovni pretvorbi odstranila iz telesa z blatom. Poglavitna presnovka M1 in M6 sta predstavljala približno 65 % celotnega odstranjenega odmerka, od tega 22 % kot M1 in 43 % kot M6. Ivakaftor kot nespremenjena izhodna snov se je izločal v urinu v zanemarljivih količinah. Navidezni končni razpolovni čas je bil po enkratnem odmerku na poln želodec približno 12 ur. Navidezni očistek (CL/F) ivakaftorja je bil pri zdravih preiskovancih in bolnikih s CF podoben. Povprečje (± SD) CL/F za enkratni 150-miligramski odmerek je bilo pri zdravih preiskovancih 17,3 (8,4) l/h.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika ivakaftorja je na splošno linearna, kar se tiče časa ali odmerka med 25 mg in 250 mg. Posebne populacije

Okvara jeter

Po enkratnem odmerku 150 mg ivakaftorja so odrasli bolniki z zmerno zmanjšano funkcijo jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh, rezultat 7 do 9) imeli podobno Cmax ivakaftorja (povprečje [± SD] 0,735 [0,331] μg/ml), a približno 2-krat večjo AUC0-∞ ivakaftorja (povprečje [± SD] 16,80 [6,14] μg∙h/ml) kot zdravi preiskovanci z enakimi demografskimi podatki. Simulacije napovedovanja izpostavljenosti ivakaftorju v stanju dinamičnega ravnovesja so pokazale, da bi z zmanjšanjem odmerka s 150 mg na 12 ur na 150 mg enkrat na dan imeli odrasli bolniki z zmerno okvaro jeter primerljive vrednosti Cmin v stanju dinamičnega ravnovesja kot tiste, ki jih dobimo z odmerkom

150 mg na 12 ur pri odraslih bolnikih brez okvare jeter.

Pri osebah z zmerno okvarjeno funkcijo jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh, rezultat 7 do 9) se je AUC ivakaftorja zvečala za približno 50 % po večkratnih odmerkih tezakaftorja in ivakaftorja ali ivakaftorja, tezakaftorja in eleksakaftorja, ki so jih dajali 10 dni.

Vpliva hude okvare jeter (razred C po klasifikaciji Child-Pugh, rezultat 10 do 15) na farmakokinetiko ivakaftorja niso raziskovali. Ni znano, kako veliko je zvečanje izpostavljenosti pri teh bolnikih, vendar pričakujemo, da je večje kot pri bolnikih z zmerno okvaro jeter.

Za smernice glede ustrezne uporabe in spreminjanja odmerka glejte preglednico 3 v poglavju 4.2.

Okvara ledvic

Farmakokinetičnih študij z ivakaftorjem pri bolnikih z okvarami ledvic niso opravili. V farmakokinetični študiji na ljudeh z monoterapijo z ivakaftorjem je bilo odstranjevanje ivakaftorja in njegovih presnovkov iz telesa z urinom minimalno (v urinu so prestregli samo 6,6 % celotne radioaktivnosti). V obliki nespremenjene izhodne snovi se je ivakaftor izločal v urinu v zanemarljivi količini (manj kot 0,01 % po enkratnem peroralnem odmerku 500 mg).

Pri blagi in zmerni okvari ledvic se prilagajanje odmerkov ne priporoča. Priporočljiva pa je previdnost, kadar se daje ivakaftor bolnikom s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina manj ali enako 30 ml/min) ali s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Rasa

Rasa nima klinično pomembnega učinka na FK ivakaftorja pri belcih (n = 379) in bolnikih drugih ras

(n = 29) na podlagi populacijske FK analize.

Spol

Farmakokinetični parametri ivakaftorja so podobni pri moških in ženskah.

Starejši bolniki

V klinične študije z ivakaftorjem ni bilo vključenih dovolj bolnikov, starih 65 let in več, da bi ugotovili, ali so farmakokinetični parametri podobni tistim pri mlajših odraslih ali ne.

Farmakokinetični parametri ivakaftorja v kombinaciji s tezakaftorjem pri starejših bolnikih (65-72 let)

so primerljivi s tistimi pri mlajših odraslih. Pediatrična populacija

Napovedana izpostavljenost ivakaftorju, ki temelji na koncentracijah ivakaftorja v študijah faze II in III, ugotovljenih z analizo kompartmentov, je prikazana po starostnih skupinah v preglednici 10.

Preglednica 10: Povprečna (SD) izpostavljenost ivakaftorju po starostnih skupinah

⁎ Bolniki, stari od 1 meseca do manj kot 6 mesecev, so bili gestacijske starosti ≥ 37 tednov.

† Izpostavljenosti za 1 mesec do manj kot 4 mesece starosti so napovedi na podlagi simulacij iz FK modela

na podlagi fiziologije, ki vključuje podatke iz dane starostne skupine.

‡ Vrednosti na podlagi podatkov enega samega bolnika; o standardni deviaciji niso poročali.

§ Izpostavljenosti pri 6 do 11 let starih otrocih so napovedi na podlagi simulacij iz populacijskega FK modela z uporabo podatkov, dobljenih pri tej starostni skupini.

Jedro

hipromelozaacetat sukcinat natrijev lavrilsulfat (E487) silicizirana mikrokristalna celuloza

(sestavljena iz mikrokristalne celuloze in koloidnega brezvodnega silicijevega dioksida)

manitol (E421)

premreženi natrijev karmelozat

magnezijev stearat

Obloga

polivinilalkohol, delno hidroliziran (E1203) kalcijev karbonat (E170)

makrogol 3350 (E1521) smukec (E553b) indigotin (E132) karnauba vosek v prahu

Navedba smiselno ni potrebna.

Pretisni omot: 3 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

• OPA/aluminij/PVC//aluminij pretisni omot ali prozoren PVC/PCTFE (Aclar)//aluminij pretisni omot.

  Na voljo so naslednje velikosti pakiranja:

  Pretisni omoti, ki vsebujejo 28 in 56 filmsko obloženih tablet.

  Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.