Bivalirudin Accord 250 mg prašek za koncentrat za raztopino za injiciranje/infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Bivalirudin 250 mg
Zdravilo Bivalirudin Accord je indicirano kot antikoagulant pri odraslih bolnikih, pri katerih se bo izvedla perkutana koronarna intervencija (PCI), kot tudi pri bolnikih z miokardnim infarktom z zvišanjem intervala ST (STEMI), pri katerih se bo izvedla primarna PCI.
Zdravilo Bivalirudin Accord se uporablja tudi za zdravljenje bolnikov z nestabilno angino (UA) / miokardnim infarktom brez zvišanja intervala ST (NSTEMI), pri katerih je načrtovana urgentna ali zgodnja intervencija.
Zdravilo Bivalirudin Accord je treba dajati z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom.
Zdravilo Bivalirudin Accord naj daje zdravnik, ki ima izkušnje bodisi z zdravljenjem akutnega koronarnega sindroma ali s postopki koronarne intervencije.
Odmerjanje
Bolniki, ki bodo imeli PCI, vključno z bolniki z miokardnim infarktom z zvišanjem intervala ST (STEMI) s primarno PCI
Priporočeni odmerek bivalirudina pri bolnikih, pri katerih se bo izvedla PCI, je intravenski bolus 0,75 mg/kg telesne mase, ki mu takoj sledi intravensko infundiranje s hitrostjo 1,75 mg/kg telesne mase/h vsaj v času trajanja postopka. Infundiranje 1,75 mg/kg telesne mase/h se lahko nadaljuje še
največ 4 ure po PCI in nato še 4–12 ur z infundiranjem zmanjšanega odmerka 0,25 mg/kg/h, v skladu s kliničnimi potrebami. Pri bolnikih s STEMI je treba infundiranje 1,75 mg/kg telesne mase/h nadaljevati še največ 4 ure po PCI in nato še 4–12 ur z infundiranjem zmanjšanega odmerka
0,25 mg/kg/h, v skladu s kliničnimi potrebami (glejte poglavje 4.4).
Bolniki po primarni PCI morajo biti pod strogim nadzorom glede kakršnih koli znakov in simptomov, ki bi kazali na srčno ishemijo.
Bolniki z nestabilno angino/miokardnim infarktom brez zvišanja intervala ST (UA/NSTEMI)
Priporočeni odmerek bivalirudina pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom (AKS), ki se zdravijo z zdravili, je 0,1 mg/kg kot intravenski bolus, ki mu sledi infundiranje 0,25 mg/kg/h. Pri bolnikih, ki bodo v nadaljnji zdravstveni obravnavi, lahko nadaljujete z infuzijo 0,25 mg/kg/h, do 72 ur. Če je bolnik, ki se zdravi z zdravili, napoten na PCI, je treba dati dodatni bolus bivalirudina v odmerku
0,5 mg/kg pred postopkom, hitrost infundiranja pa čez celoten čas postopka povečati na 1,75 mg/kg/h. Po PCI lahko nadaljujete z dajanjem zmanjšanega infuzijskega odmerka 0,25 mg/kg/h¸ v trajanju 4 do 12 ur, v skladu s kliničnimi potrebami.
Pri bolnikih, ki bodo deležni kirurškega postopka koronarne arterijske premostitve (CABG –
»coronary artery bypass graft«) brez uporabe črpalke, je treba uporabljati intravensko infuzijo bivalirudina do začetka kirurškega posega. Tik pred izvedbo kirurškega posega je treba injicirati bolusni odmerek 0,5 mg/kg, čemur sledi intravensko infundiranje 1,75 mg/kg/h, ki poteka med posegom.
Pri bolnikih, ki bodo deležni kirurškega postopka CABG ob uporabi črpalke, morate z intravensko infuzijo bivalirudina nadaljevati do 1 ure pred operacijo, po postopku pa infuzijo prekiniti in bolnika zdraviti z nefrakcioniranim heparinom (UFH).
Da bi zagotovili ustrezno dajanje bivalirudina, je treba pred dajanjem popolnoma raztopljeno, rekonstituirano in razredčeno zdravilo temeljito zmešati (glejte poglavje 6.6). Bolusni odmerek je treba dati s hitrim intravenskim vbrizgom, da celotni bolusni odmerek doseže bolnika pred začetkom postopka.
Da se zagotovi stalna infuzija zdravila po aplikaciji bolusa, morajo biti intravenske infuzijske linije napolnjene z bivalirudinom.
Odmerek infuzije je treba sprožiti takoj po bolusnem odmerku, zagotoviti, da infundirani odmerek doseže bolnika pred postopkom, ter zagotoviti neprekinjeno dajanje med trajanjem postopka. Varnosti in učinkovitosti bolusnega odmerka bivalirudina brez poznejše infuzije niso ocenjevali in takšna uporaba ni priporočena, tudi če se načrtuje kratek postopek PCI.
Kot znak, da je bolnik prejel bivalirudin, se lahko uporablja zvečan aktivirani čas strjevanja krvi (ACT, activated clotting time).
Vrednost ACT 5 minut po bolusu bivalirudina je povprečno 365 +/- 100 sekund. Če je 5-minutni ACT manjši od 225 sekund, bolniku odmerite drugi bolusni odmerek 0,3 mg/kg.
Ko vrednost ACT preseže 225 sekund, nadaljnji nadzor ni potreben, če je infuzijski odmerek 1,75 mg/kg/h dan pravilno.
Kjer ni opaziti zadostnega zvečanja ACT, je treba upoštevati možnosti napake pri dajanju zdravila, na primer nezadostno mešanje zdravila Bivalirudin Accord ali okvare na intravenski opremi.
Arterijsko iglo lahko odstranite dve uri po končani infuziji bivalirudina brez nadaljnjega nadzora antikoagulacije.
Uporaba z drugimi antikoagulanti
Pri bolnikih s STEMI, pri katerih se bo izvedla primarna PCI, mora standardna predhospitalizacijska terapija vključevati klopidogrel, lahko pa vključuje tudi zgodnjo uporabo UFH (glejte poglavje 5.1).
Bolniki lahko začnejo prejemati zdravilo Bivalirudin Accord 30 minut po prekinitvi intravenskega dajanja nefrakcioniranega heparina ali 8 ur po prekinitvi subkutanega dajanja heparina z nizkomolekularno maso.
Zdravilo Bivalirudin Accord lahko uporabljate v kombinaciji z zaviralcem GP IIb/IIIa. Za podrobne podatke glede uporabe bivalirudina z ali brez zaviralca GP IIb/IIIa glejte poglavje 5.1.
Ledvična insuficienca
Zdravilo Bivalirudin Accord je kontraindicirano pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (GFR
< 30 ml/min) in dializnih bolnikih (glejte poglavje 4.3).
Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro odmerka pri AKS (0,1 mg/kg za bolus/infuzija 0,25 mg/kg/h) ni treba prilagajati.
Bolniki z zmerno okvaro ledvic (GFR 30–59 ml/min), ki prestajajo PCI (ne glede na to, ali se zaradi AKS zdravijo z bivalirudinom ali ne), bi morali prejemati nižji infuzijski odmerek, ki je 1,4 mg/kg/h. Bolusnega odmerka ne bi smeli spreminjati glede na odmerjanje, opisano pri AKS ali PCI zgoraj.
Pri bolnikih z okvaro ledvic je treba skrbno spremljati klinične znake krvavitve med PCI, saj je očistek bivalirudina pri teh bolnikih zmanjšan (glejte poglavje 5.2).
Če je 5-minutni ACT manj kot 225 sekund, bolniku dajte drugi bolusni odmerek 0,3 mg/kg in 5 minut po drugem bolusnem odmerku ponovno preverite ACT.
Kjer ni opaziti zadostnega zvečanja ACT, je treba upoštevati možnosti napake pri dajanju zdravila, na primer nezadostno mešanje zdravila Bivalirudin Accord ali okvare na intravenski opremi.
Okvara jeter
Prilagoditev odmerkov ni potrebna. Farmakokinetične študije kažejo, da je jetrna presnova bivalirudina omejena, zato varnost in učinkovitost bivalirudina pri bolnikih z jetrno okvaro nista bili posebej preučeni.
Starejša populacija
Pri starejši populaciji je potrebno biti pozoren zaradi tveganja za povečano krvavitev zaradi s starostjo povezanega slabšega delovanja ledvic. Prilagajanje odmerkov za to starostno skupino se naredi glede na stanje delovanja ledvic.
Pediatrična populacija
Trenutno ni indikacij za uporabo zdravila Bivalirudin Accord pri otrocih, mlajših od 18 let, priporočil o odmerjanju pa ni mogoče dati. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2.
Način uporabe
Zdravilo Bivalirudin Accord je namenjeno intravenski uporabi.
Zdravilo Bivalirudin Accord je potrebno najprej rekonstituirati v raztopino s 50 mg/ml bivalirudina. Rekonstituirano raztopino je treba nadalje razredčiti v skupno prostornino 50 ml, da je končna koncentracija bivalirudina 5 mg/ml.
Rekonstituirano in razredčeno zdravilo je treba pred uporabo temeljito zmešati. Rekonstituirana/razredčena raztopina bo bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do rahlo rumene barve.
Zdravilo Bivalirudin Accord se daje v obliki začetnega bolusa (s hitrim i.v. infundiranjem), ki mu sledi režim intravensko infundiranje.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Zdravilo Bivalirudin Accord je kontraindicirano pri bolnikih z:
-
znano preobčutljivostjo na bivalirudin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali hirudine.
-
aktivno krvavitvijo ali povečanim tveganjem za krvavitve zaradi motenj hemostaze ali trajnih motenj koagulacije ali obojega.
-
resno nenadzorovano hipertenzijo.
-
subakutnim bakterijskim endokarditisom.
-
hudo ledvično okvaro (GFR < 30 ml/min) in pri dializnih bolnikih.
Zdravilo Bivalirudin Accord ni namenjeno intramuskularni uporabi. Zdravila ne dajajte intramuskularno.
Krvavitev
Med zdravljenjem bodite pozorni na simptome in znake krvavitve pri bolnikih, še posebej, če bivalirudin kombinirate z drugim antikoagulacijskim zdravilom (glejte poglavje 4.5). Čeprav do krvavitve zaradi bivalirudina večinoma pride na mestu arterijske punktacije pri bolnikih med PCI, lahko med terapijo pride do krvavitve na katerem koli mestu. Nepojasnjeno znižanje hematokrita, hemoglobina ali krvnega tlaka lahko kaže na krvavitev. V primeru krvavitve ali suma na krvavitev prekinite zdravljenje.
Antidota za bivalirudin ne poznamo, vendar njegovi učinki hitro popustijo (T1/2 je 25 ± 12 minut).
Podaljšane infuzije bivalirudina po PCI v priporočenih odmerkih niso bile povezane s povečano pogostostjo krvavitev (glejte poglavje 4.2).
Sočasno dajanje z zaviralci agregacije trombocitov ali drugimi antikoagulacijskimi zdravili
Pri kombinirani uporabi zdravil proti koagulaciji se lahko pričakuje povečanje tveganja krvavitev (glejte poglavje 4.5). Če bivalirudin kombinirate z zaviralcem agregacije trombocitov ali antikoagulacijskim zdravilom, morate redno spremljati klinične in biološke parametre hemostaze.
Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin in jih zdravite z bivalirudinom, morate po koncu zdravljenja z bivalirudinom zagotoviti, da se mednarodno umerjeno razmerje (INR) vrne na raven pred zdravljenjem.
Preobčutljivost
V kliničnih preskušanjih so o preobčutljivostnih reakcijah poročali občasno (≥ 1/1000 do ≤1/100). Opravite potrebne priprave za odpravo le-teh. Bolnike poučite o prvih znakih preobčutljivostnih reakcij, kot so izpuščaji, generalizirana koprivnica, tiščanje v prsnem košu, sopenje, hipotenzija in
anafilaksija. V primeru šoka uporabite trenutno veljavne medicinske standarde za zdravljenje šoka. V izkušnjah v obdobju trženja so o primerih anafilaksije, vključno z anafilaktičnim šokom s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8) poročali zelo redko (≤ 1/10 000).
Z zdravljenjem povezana pozitivna protitelesa proti bivalirudinu so redka in niso povezana s kliničnimi dokazi alergijske ali anafilaktične reakcije. Bodite pozorni pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z lepirudinom in so razvili protitelesa proti lepirudinu.
Akutna tromboza stenta
Akutna tromboza stenta (< 24 ur) se pojavlja pri bolnikih s STEMI, pri katerih se izvaja primarna PCI in je bila izvedena revaskularizacija prizadete žile (glejte poglavji 4.8 in 5.1). V večini teh primerov ni prišlo do smrtnega izida. To povečano tveganje za akutno trombozo stenta so opazili v prvih 4 urah po koncu postopka pri bolnikih, ki so prekinili infuzijo bivalirudina na koncu postopka ali nadaljevali infuzijo z zmanjšanim odmerkom 0,25 mg/kg/h (glejte poglavje 4.2). Bolniki morajo vsaj 24 ur ostati v oskrbi, kjer jih lahko oskrbijo, če pride do ishemičnih zapletov in kjer jih po primarni PCI pozorno spremljajo glede znakov in simptomov, ki kažejo na miokardno ishemijo.
Brahiterapija
Med gama brahiterapevtskimi postopki z bivalirudinom je bila med postopkom opažena tvorba trombusa.
Med beta brahiterapevtskimi postopki zdravilo Bivalirudin Accord uporabljajte previdno. Pomožna snov
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Interakcijske študije so bile izvedene z zaviralci agregacije trombocitov, vključno z acetilsalicilno kislino, tiklopidinom, klopidogrelom, abciksimabom, eptifibatidom ali tirofibanom. Rezultati ne nakazujejo farmakodinamičnih interakcij s temi zdravili.
Ker poznamo njihov mehanizem delovanja, lahko pri skupni uporabi antikoagulantov (heparin, varfarin, trombolitiki ali zaviralci agregacije trombocitov) pričakujemo povečano tveganje za krvavitve.
Če bivalirudin uporabljate v kombinaciji z zaviralcem agregacije trombocitov ali antikoagulantom, redno nadzorujte klinične in biološke parametre hemostaze.
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi bivalirudina pri nosečnicah oziroma so ti omejeni. Študije na živalih niso zadostne z obzirom na učinke na nosečnost, razvoj zarodka/ploda, porod ali razvoj po rojstvu (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Bivalirudin Accord ne uporabljajte med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje z bivaluridinom.
Dojenje
Ni jasno, ali se bivalirudin izloča v materino mleko. Zdravilo Bivalirudin Accord dajajte doječim materam previdno.
Zdravilo Bivalirudin Accord nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Povzetek varnostnega profila
-
Najpogostejši resni in smrtni neželeni učinki so večje krvavitve (krvavitev na mestu aplikacije in izven mesta aplikacije, vključno z možgansko krvavitvijo) in preobčutljivost, vključno z anafilaktičnim šokom. Redko so poročali o trombozi koronarne arterije in trombozi z miokardnim infarktom ter o trombozi katetra. Napake pri dajanju zdravila lahko privedejo do tromboze, ki se konča s smrtjo.
-
Pri bolnikih, ki prejemajo varfarin, se z uporabo bivalirudina INR poveča.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki bivalirudina iz preskušanj HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 in izkušenj v obdobju trženja so navedeni v preglednici 1 po organskih sistemih.
Preglednica 1. Neželeni učinki bivalirudina iz preskušanj HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 in izkušenj v obdobju trženja
Organski sistem Zelo pogosti (≥ 1/10) Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) Občasni (≥ 1/1000 do< 1/100) Redki(≥ 1/10 000 do< 1/1000) Zelo redki (< 1/10 000) Bolezni krvi in limfatičnegasistema znižane vrednostihemoglobina trombocitopenija, anemija Bolezni imunskega sistema preobčutljivost, vključno z anafilaktično reakcijo in šokom, vključno sporočili o smrtnem izidu Bolezni živčevja glavobol možganska krvavitev Očesne bolezni intraokularna krvavitev Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta ušesna krvavitev Srčne bolezni miokardni infarkt, srčna tamponada, perikardialnakrvavitev, tromboza Organski sistem Zelo pogosti (≥ 1/10) Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) Občasni (≥ 1/1000 do< 1/100) Redki(≥ 1/10 000 do< 1/1000) Zelo redki (< 1/10 000) koronarne arterije, angina pektoris, bradikardija, ventrikularna tahikardija, bolečina vprsnem košu Žilne bolezni manjša krvavitev kjerkoli večja krvavitev kjerkoli, vključno s poročili o smrtnem izidu hematom, hipotenzija tromboza koronarnega stenta, vključno s poročili o smrtnem iziduc , tromboza, vključno s poročili o smrtnem izidu, arteriovenska fistula, tromboza katetra, žilnapsevdoanevrizm a utesnitveni sindrom a,b Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora epistaksa, hemoptiza, faringealna krvavitev pulmonalna krvavitev, dispnejaa Bolezni prebavil gastrointestinalna krvavitev (vključno s hematemezo, meleno, ezofagealno krvavitvijo, analno krvavitvijo), retroperitonealnakrvavitev, gingivalna krvavitev, navzea peritonealna krvavitev, retroperitonealni hematom, bruhanje Bolezni kože in podkožja ekhimoza izpuščaj, urtikarija Boleznimišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva bolečina v hrbtu, bolečina v dimljah Bolezni sečil hematurija Organski sistem Zelo pogosti (≥ 1/10) Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) Občasni (≥ 1/1000 do< 1/100) Redki(≥ 1/10 000 do< 1/1000) Zelo redki (< 1/10 000) Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije krvavitev na mestu aplikacije, hematom na mestu žilnega vboda > 5 cm, hematom na mestu žilnega vboda < 5 cm reakcije na mestu injiciranja (nelagodje na mestu injiciranja, bolečina na mestu injiciranja, reakcija namestu vboda) Preiskave povečan INRd Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih reperfuzijska poškodba (brez ponovne vzpostavitve pretoka ali počasna ponovna vzpostavitevpretoka), kontuzija -
Neželeni učinki, opaženi v okviru izkušenj v obdobju trženja
-
O utesnitvenem sindromu so poročali kot o komplikaciji hematoma podlakti, do katere je prišlo po aplikaciji bivalirudina po radialni poti v okviru izkušenj v obdobju trženja
-
Dodatne informacije glede tromboze stenta najdete v poglavju 4.8: Preskušanje HORIZONS (zdravljenja bolnikov s STEMI, pri katerih je bila izvedena primarna PCI). Za navodila glede spremljanja akutne tromboze stenta glejte tudi poglavje 4.4.
-
Poglavje 4.4 opisuje previdnostne ukrepe za spremljanje INR, ko se bivalirudin daje sočasno z varfarinom.
Opis izbranih neželenih učinkov
Krvavitev
V vseh kliničnih študijah so bili podatki o krvavitvah pridobljeni ločeno od neželenih učinkov ter so predstavljeni v preglednici 6, skupaj z definicijami krvavitev, uporabljenih pri vsaki študiji.
Preskušanje HORIZONS (Bolniki s STEMI, pri katerih se izvede primarna PCI)
Trombociti, krvavitev in koagulacija
V študiji HORIZONS so se večje in manjše krvavitve pojavile pogosto (≥ 1/100 do < 1/10). Pogostnost večjih in manjših krvavitev je bila manjša pri bolnikih, zdravljenih z bivalirudinom, kot pri bolnikih, zdravljenih s heparinom in zaviralcem GP IIb/IIIa. Pogostnost manjših krvavitev je prikazana v preglednici 6. Večje krvavitve so se pogosteje pojavile na mestu vboda. Najpogostejši neželeni učinek je bil hematom < 5 cm na mestu vboda.
O trombocitopeniji so pri bolnikih, ki so sodelovali pri študiji HORIZONS, poročali pri 26 bolnikih (1,6 %), ki so jih zdravili z bivalirudinom, ter pri 67 (3,9 %) bolnikih, ki so bili zdravljeni s heparinom
in zaviralcem GP IIb/IIIa. Vsi bolniki, ki so se zdravili z bivalirudinom, so prejeli hkrati acetisalicilno kislino, vsi razen 1 so prejeli klopidogrel, 15 pa jih je prejelo tudi zaviralec GP IIb/IIIa.
Preskušanje ACUITY (Bolniki z nestabilno angino/miokardnim infarktom brez zvišanja intervala ST (UA/NSTEMI)
Naslednji podatki temeljijo na klinični študiji z bivalirudinom pri 13 819 bolnikih z AKS, od katerih so jih 4612 randomizirali v skupino, ki je prejemala le bivalirudin, 4604 jih je bilo randomiziranih v skupino, ki je prejemala bivalirudin skupaj z zaviralcem GP IIb/IIIa, 4603 pa jih je bilo randomiziranih v skupino z nefrakcioniranim heparinom ali enoksaparinom in zaviralcem GP IIb/IIIa. V primerjalnih skupinah, ki so jih zdravili tako z bivaluridinom kot s heparinom, so bili neželeni učinki pogostejši pri ženskah in bolnikih, starejših od 65 let, kot pri moških in mladih bolnikih.
Približno 23,3 % bolnikov, ki so prejeli bivalirudin, je izkusilo vsaj en neželen dogodek, 2,1 % bolnikov pa je izkusilo neželen učinek, povezan z zdravilom. Neželeni učinki bivalirudina so našteti po organskih sistemih v preglednici 1.
Trombociti, krvavitev in koagulacija
V preskušanju ACUITY so bili podatki o krvavitvah zbrani ločeno od neželenih učinkov.
Večja krvavitev je v študiji opredeljena kot: intrakranialna, retroperitonealna, intraokularna, krvavitev na mestu aplikacije, ki zahteva radiološko ali kirurško intervencijo, hematom na mestu vboda, s premerom 5 cm ali več, zmanjšanje koncentracije hemoglobina za 4 g/dl ali več brez očitnega vira krvavitve, zmanjšanje koncentracije hemoglobina za 3 g/dl ali več pri očitnem viru krvavitve, ponovna operacija zaradi krvavitve ali uporaba kakršne koli transfuzije krvnih pripravkov. Manjšo krvavitev so opredelili kot vsako opaženo krvavitev, ki ni izpolnjevala kriterijev za večjo krvavitev. Manjša krvavitev je bila zelo pogosta (≥ 1/10), večja krvavitev pa pogosta (≥ 1/100 in < 1/10).
Deleži večjih krvavitev so prikazani v preglednici 6 za populacijo, ki predhodno še ni bila zdravljena (ITT) in v preglednici 7 za bolnike po protokolu (bolniki, ki prejemajo klopidogrel in acetilsalicilno kislino). V skupini, v kateri se je uporabil samo bivalirudin, so bile večje in manjše krvavitve znatno redkejše kot v skupini s heparinom in zaviralcem GP IIb/IIIa, ter skupini z bivalirudinom in zaviralcem GP IIb/IIIa. Podobna znižanja števila primerov krvavitev je bilo opaziti tudi pri bolnikih, ki so prešli z zdravljenja na osnovi heparina na bivalirudin (N = 2078).
Večje krvavitve so se najpogosteje pojavile na mestu vboda. Druga, manj pogosta mesta krvavitve, s pogostnostjo krvavitve več kot 0,1 % (redko) so vključevala »druga« mesta vboda, retroperitonej, prebavila, ušesa, nos ali grlo.
O trombocitopeniji so poročali pri 10 bolnikih, ki so jih zdravili z bivalirudinom, ki so sodelovali v študiji ACUITY (0,1 %). Večina teh bolnikov je prejela hkrati acetilsalicilno kislino in klopidogrel, 6 od 10 bolnikov je prejemalo tudi zaviralec GP IIb/IIIa. Smrtnosti med temi bolniki ni bilo.
Preskušanje REPLACE-2 (Bolniki, pri katerih se izvede PCI)
Naslednji podatki temeljijo na klinični študiji z bivalirudinom pri 6000 bolnikih med PCI, od katerih je bila polovica zdravljenih z bivalirudinom (REPLACE-2). Neželeni dogodki so bili pogostejši pri ženskah in bolnikih nad 65. letom starosti v primerjavi z moškimi in mlajšimi bolniki, tako v skupini zdravljeni z bivalirudinom kot v skupini zdravljeni s heparinom.
Približno 30 % bolnikov, ki so prejeli bivalirudin, je izkusilo vsaj en neželen dogodek, 3 % bolnikov pa je izkusilo neželen učinek, povezan z zdravilom. Neželeni učinki za bivalirudin so našteti po organskih sistemih v preglednici 1.
Trombociti, krvavitev in koagulacija
V REPLACE-2 so bili podatki o krvavitvah zbrani ločeno od neželenih dogodkov. Večje krvavitve populacije, ki predhodno ni bila zdravljena (ITT) so prikazane v preglednici 6.
Večja krvavitev je opredeljena kot pojav naslednjega: intrakranialna krvavitev, retroperitonealna krvavitev, izguba krvi, ki povzroči transfuzijo najmanj dveh enot polne krvi ali koncentriranih eritrocitov ali krvavitev, katere rezultat je zmanjšanje koncentracije hemoglobina za več kot 3 g/dl, ali zmanjšanje koncentracije hemoglobina za več kot 4 g/dl (ali 12 % hematokrita) brez očitnega vira krvavitve. Manjšo krvavitev so opredelili kot vsako opaženo krvavitev, ki ni izpolnjevala kriterijev za večjo krvavitev. Manjša krvavitev je bila zelo pogosta (≥ 1/10), večja krvavitev pa pogosta (≥ 1/100 in
< 1/10).
Tako manjše kot večje krvavitve so bile znatno redkejše pri uporabi bivalirudina kot v primerjalni skupini s heparinom in zaviralcem GP IIb/IIIa. Večje krvavitve so se najpogosteje pojavile na mestu vboda. Druga, manj pogosta mesta krvavitve, s pogostnostjo krvavitve več kot 0,1 % (redko), so vključevala »druga« mesta vboda, retroperitonej, prebavila, ušesa, nos ali grlo.
Pri preskušanju REPLACE-2 se je trombocitopenija pojavila pri 20 bolnikih, ki so bili zdravljeni z bivalirudinom (0,7 %). Večina teh bolnikov je prejela acetilsalicilno kislino in klopidogrel, 10 od 20 bolnikov pa je prejelo tudi zaviralec GP II/IIIa. Smrtnosti med temi bolniki ni bilo.
Akutni srčni dogodki
Preskušanje HORIZONS (Bolniki s STEMI, pri katerih se izvede primarna PCI)
Naslednji podatki temeljijo na klinični študiji zdravljenja bolnikov s STEMI, pri katerih je bila izvedena PCI z bivalirudinom; 1800 bolnikov je bilo zdravljenih samo z bivalirudinom, 1802 pa s heparinom in zaviralcem GP IIb/IIIa. Neželeni učinki so bili pogostejši pri skupini bolnikov, zdravljenih s heparinom in zaviralcem GP IIb/IIIa, kot pri skupini, zdravljeni z bivalirudinom.
55,1 % bolnikov, ki so prejemali bivalirudin, je imelo vsaj en neželen dogodek, 8,7 % bolnikov pa je imelo neželeno reakcijo na zdravilo. Neželeni učinki so našteti po organskih sistemih v preglednici 1. Incidenca tromboze stenta v 24 urah je bila 1,5 % pri bolnikih, ki so prejemali bivalirudin in 0,3 % pri bolnikih, ki so prejemali UFH in zaviralec GP IIb/IIIa (p = 0,0002). Po akutni trombozi stenta sta se pojavila dva smrtna primera, vsak iz enega kraka študije. Incidenca tromboze stenta med 24 urami in 30 dnevi je bila 1,2 % pri bolnikih, ki so prejemali bivalirudin, ter 1,9 % pri bolnikih, ki so prejemali UFH in zaviralec GP IIb/IIIa (p = 0,1553). Po subakutni trombozi stenta je bilo skupaj 17 smrtnih žrtev, 3 iz kraka z bivalirudinom in 14 pri UFH in GP IIb/IIIa. Pri 30-ih dneh (p = 0,3257) in 1 letu
(p = 0,7754) ni bilo statistično značilnih razlik v deležih tromboze stenta med kraki zdravljenja.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
-
V kliničnih preskušanjih so poročali o primerih prevelikih odmerkov, ki so bili do 10-krat višji od priporočenega odmerka. Poročali so tudi o enkratnih bolusnih odmerkih z do 7,5 mg/kg bivalirudina. Pri nekaterih primerih prevelikega odmerjanja so se pojavile krvavitve.
V primeru prekomernega odmerjanja nemudoma prekinite zdravljenje z bivalirudinom in temeljito preverite, ali bolnik kaže znake krvavitve.
V primeru večje krvavitve nemudoma prekinite zdravljenje z bivalirudinom. Antidota za bivalirudin sicer ne poznamo, se pa bivalirudin lahko odstrani s hemodializo.
Farmakološke lastnosti - Bivalirudin 250 mg
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci trombina, oznaka ATC: B01AE06. Mehanizem delovanja
Zdravilo Bivalirudin Accord vsebuje bivalirudin, neposreden in specifičen trombinski zaviralec, ki se veže tako na katalitično mesto kot na anionsko zunanje vezavno mesto prostega in na strdek vezanega trombina.
Trombin ima osrednjo vlogo pri trombotskem procesu, saj fibrinogen cepi na monomere fibrina in aktivira faktor XIII v faktor XIIIa, kar fibrinu omogoča, da razvije kovalentno premreženo ogrodje, ki stabilizira trombus. Trombin aktivira tudi faktorja V in VIII ter s tem pospeši nadaljnjo tvorbo trombina in aktivira trombocite, s čimer stimulira agregacijo in sprostitev granul. Bivalirudin zavira vse te učinke trombina.
Vezava bivalirudina na trombin in njegova aktivnost je reverzibilna, saj trombin počasi cepi bivalirudinijevo vez Arg3-Pro4, kar povzroči povrnitev funkcije aktivnega mesta trombina. Zato bivalirudin sprva deluje kot popolni nekompetitivni zaviralec trombina, sčasoma pa postane kompetitivni zaviralec, s čimer omogoči sprva inhibiranim molekulam trombina, da medsebojno delujejo z drugimi substancami strjevanja in omogočijo koagulacijo, če je potrebno.
Študije in vitro kažejo, da bivalirudin zavira tako topni (prosti) kot tudi na strdek vezani trombin. Bivalirudin ostane aktiven in ga ne nevtralizirajo produkti sprostitvene reakcije trombocitov.
Študije in vitro kažejo tudi, da bivalirudin od koncentracije odvisno podaljša aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ), trombinski čas (TČ) in protrombinski čas (PČ) normalne človeške plazme in da bivalirudin ne povzroča agregacije trombocitov kot odziv na serum pri bolnikih s sindromom trombocitopenije/tromboze zaradi heparina (HIT/HITTS – »Heparin-Induced Thrombocytopenia/Thrombosis Syndrom«) v anamnezi.
Pri zdravih prostovoljcih in bolnikih bivalirudin kaže od odmerka in koncentracije odvisno antikoagulacijsko aktivnost, kar dokazuje podaljšanje ACT, APTČ, PČ, INR in TČ. Intravensko dajanje bivalirudina v nekaj minutah povzroči merljivo antikoagulacijo.
Farmakodinamični učinki
Farmakodinamične učinke bivalirudina lahko ocenimo s pomočjo merjenja antikoagulacije z ACT. Vrednost ACT je v pozitivni povezavi z odmerkom in koncentracijo danega bivalirudina. Podatki 366 bolnikov kažejo, da sočasno zdravljenje z zaviralcem GP IIb/IIIa ne vpliva na ACT.
Klinična učinkovitost in varnost
Klinične študije kažejo, da bivalirudin omogoča zadostno antikoagulacijo med postopkom PCI.
Preskušanje HORIZONS (Bolniki s STEMI, pri katerih se je izvedla primarna PCI)
Preskušanje HORIZONS je bilo prospektivno, dvokrako, enojno slepo, randomizirano, multicentrično preskušanje za ugotavljanje varnosti in učinkovitosti bivalirudina pri bolnikih s STEMI, pri katerih se je izvedla primarna strategija PCI z vsaditvijo stenta, s počasnim sproščanjem paklitaksela (TAXUS™) ali identičnega kovinskega stenta brez filma (Express2™). Skupaj 3602 bolnikov je bilo randomiziranih za prejemanje bivalirudina (1800 bolnikov) ali nefrakcioniranega heparina in zaviralca GP IIb/IIIa (1802 bolnikov). Vsi bolniki so prejemali acetilsalicilno kislino in klopidogrel, pri čemer je 600-mg začetni odmerek klopidogrela prejelo dvakrat toliko bolnikov (približno 64 %) kot 300-mg začetni odmerek klopidogrela. Približno 66 % bolnikov je bilo predhodno zdravljenih z nefrakcioniranim heparinom.
Odmerek bivalirudina v preskušanju HORIZONS je bil enak kot pri študiji REPLACE-2 (bolus 0,75 mg/kg, ki mu je sledila infuzija 1,75 mg/kg telesne mase/h). Primarna PCI je bila za 92,9 % bolnikov primarna strategija zdravljenja.
Analiza in rezultati 30-dnevnega preskušanja HORIZONS za celotno populacijo (ITT) so prikazani v preglednici 2. Rezultati enoletne študije so se ujemali z rezultati pri 30 dneh.
Definicije krvavitev in rezultati preskušanja HORIZONS so prikazani v preglednici 6.
Preglednica 2. Rezultati študije HORIZONS (celotna populacija) po 30 dneh
| Opazovani dogodek | Bivalirudin (%) | nefrakcioniran heparin + zaviralecGP IIb/IIIa (%) | relativno tveganje [95-% IZ] | p-vrednost* |
| N = 1800 | N = 1802 | |||
| 30-dnevni sestavljeniopazovani dogodek | ||||
| MACE 1 | 5,4 | 5,5 | 0,98[0,75; 1,29] | 0,8901 |
| večje krvavitve2 | 5,1 | 8,8 | 0,58[0,45; 0,74] | < 0,0001 |
| Komponente ishemije | ||||
| smrt | 2,1 | 3,1 | 0,66[0,44; 1,0] | 0,0465 |
| ponovni infarkt | 1,9 | 1,8 | 1,06[0,66; 1,72] | 0,8003 |
| revaskularizacija ishemične žile | 2,5 | 1,9 | 1,29[0,83; 1,99] | 0,2561 |
| možganska kap | 0,8 | 0,7 | 1,17 | 0,6917 |
| [0,54; 2,52] |
*p-vrednosti za superiornost. 1 Večji srčni/ishemični dogodki (Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events (MACE)) so opredeljeni kot pojav sledečih dogodkov: smrt, ponovni infarkt, možganska kap ali revaskularizacija ishemične žile. 2 Večja krvavitev je opredeljena na osnovi ACUITY lestvice krvavitev.
Preskušanje ACUITY (bolniki z nestabilno angino/miokardnim infarktom brez zvišanja intervala ST (UA/NSTEMI))
Preskušanje ACUITY je bila prospektivna, odprta, randomizirana študija bivalirudina z zaviralcem GP IIb/IIIa ali brez njega (krak B in krak C v istem vrstnem redu) v primerjavi z nefrakcioniranim heparinom ali enoksaparinom z zaviralcem GP IIb/IIIa (krak A) pri 13 819 bolnikih z visokim tveganjem za AKS.
V krakih B in C preskušanja ACUITY je bil priporočeni odmerek bivalirudina začetni intravenski bolus (po randomizaciji) 0,1 mg/kg, ki mu je sledila neprekinjena intravenska infuzija 0,25 mg/kg/h med angiografijo ali kot je bilo klinično utemeljeno.
Bolniki, ki so prestajali PCI, so prejeli dodaten intravenski bolus bivalirudina 0,5 mg/kg, hitrost intravenske infuzije pa se je povečala na 1,75 mg/kg/h.
Bolniki v kraku A preskušanja ACUITY so prejemali nefrakcionirani heparin ali enoksaparin, ki so ga dajali v skladu z veljavnimi smernicami za vodenje AKS pri bolnikih z UA in NSTEMI. Bolniki v krakih A in B so bili randomizirani tudi glede tega, ali so prejeli zaviralec GP IIb/IIIa vnaprej, tj. ob času randomizacije (pred angiografijo), ali v času PCI. Skupaj 356 (7,7 %) bolnikov, ki so bili randomizirani v krak C, je prav tako prejelo zaviralec GP IIb/IIIa.
Karakteristike bolnikov z visokim tveganjem v populaciji preskušanja ACUITY, zaradi katerih je bila potrebna angiografija v 72 urah, so bile proporcionalno razdeljene v vse tri krake zdravljenja.
Približno 77 % bolnikov je imelo ponavljajočo ishemijo, približno 70 % je imelo dinamične spremembe EKG ali povišane srčne biološke označevalce, približno 28 % jih je imelo diabetes in približno 99 % bolnikov je prestalo angiografijo v 72 urah.
Po angiografski oceni so bolnike triažirali v zdravljenje z zdravili (33 %), v skupino za PCI (56 %) ali CABG (11 %). Dodatna antitrombocitna terapija, ki so jo uporabljali v študiji, je vključevala uporabo acetilsalicilne kisline in klopidogrela.
Primarna analiza in rezultati preskušanja ACUITY po 30 dneh in 1 letu za celotno vključeno populacijo (ITT) in za bolnike, ki so prejemali acetilsalicilno kislino ter klopidogrel v skladu s protokolom (pred angiografijo ali pred PCI), so prikazani v preglednicah 3 in 4.
Preglednica 3. Preskušanje ACUITY: razlike v tveganju za sestavljeni opazovani dogodek ishemije in njenih komponent pri celotni populaciji (ITT) pri 30 dneh in 1 letu
| Celotna populacija (ITT) | |||||
| Krak A UFH/enoks + zaviralecGP IIb/IIIa (N = 4603)% | Krak B bival + zaviralec GP IIb/IIIa (N = 4604)% | B – Arazlika tveganj (95-% IZ) | Krak C samo bival (N = 4612)% | C – Arazlika tveganj(95-% IZ) | |
| 30 dni | |||||
| Sestavljeni | 7,3 | 7,7 | 0,48 | 7,8 | 0,55 |
| opazovani | (-0,60; 1,55) | (-0,53; 1,63) | |||
| dogodek | |||||
| ishemije | |||||
| Smrt | 1,3 | 1,5 | 0,17 | 1,6 | 0,26 |
| (-0,31; 0,66) | (-0,23; 0,75) | ||||
| MI | 4,9 | 5,0 | 0,04 | 5,4 | 0,45 |
| (-0,84; 0,93) | (-0,46; 1,35) | ||||
| Nenačrtovana | 2,3 | 2,7 | 0,39 | 2,4 | 0,10 |
| revaskularizacija | (-0,24; 1,03) | (-0,51; 0,72) | |||
| 1 leto | |||||
| Sestavljeni | 15,3 | 15,9 | 0,65 | 16,0 | 0,71 |
| opazovani | (-0,83; 2,13) | (-0,77; 2,19) | |||
| dogodek | |||||
| ishemije | |||||
| Smrt | 3,9 | 3,8 | 0,04 | 3,7 | -0,18 |
| (-0,83; 0,74) | (-0,96; 0,60) | ||||
| MI | 6,8 | 7,0 | 0,19 | 7,6 | 0,83 |
| (-0,84; 1,23) | (-0,22; 1,89) | ||||
| Nenačrtovana | 8,1 | 8,8 | 0,78 | 8,4 | 0,37 |
| revaskularizacija | (-0,36; 1,92) | (-0,75; 1,50) | |||
Preglednica 4. Preskušanje ACUITY; razlike v tveganju za sestavljeni opazovani dogodek ishemije in njenih komponent pri bolnikih, ki so prejemali acetilsalicilno kislino in klopidogrel v skladu s protokolom*, pri 30 dneh in 1 letu
| Bolniki, ki so prejemali acetilsalicilno kislino in klopidogrel v skladu s protokolom | |||||
| Krak A UFH/enoks + zaviralecGP IIb/IIIa (N = 2842)% | Krak B bival + zaviralec GP IIb/IIIa (N = 2924)% | B – Arazlika tveganj (95-% IZ) | Krak C samo bival (N=2911)% | C – Arazlika tveganj (95-% IZ) | |
| 30 dni | |||||
| Sestavljeni | 7,4 | 7,4 | 0,03 | 7,0 | -0,35 |
| opazovani | (-1,32; 1,38) | (-1,68; 0,99) | |||
| dogodek | |||||
| ishemije | |||||
| Smrt | 1,4 | 1,4 | -0,00 | 1,2 | -0,14 |
| (-0,60; 0,60) | (-0,72; 0,45) | ||||
| MI | 4,8 | 4,9 | 0,04 | 4,7 | -0,08 |
| (-1,07; 1,14) | (-1,18; 1,02) | ||||
| Nenačrtovana | 2,6 | 2,8 | 0,23 | 2,2 | -0,41 |
| revaskularizacija | (-0,61; 1,08) | (-1,20; 0,39) | |||
| 1 leto | |||||
| Sestavljeni | 16,1 | 16,8 | 0,68 | 15,8 | -0,35 |
| opazovani | (-1,24; 2,59) | (-2,24; 1,54) | |||
| dogodek | |||||
| ishemije | |||||
| Smrt | 3,7 | 3,9 | 0,20 | 3,3 | -0,36 |
| (-0,78; 1,19) | (-1,31; 0,59) | ||||
| MI | 6,7 | 7,3 | 0,60 | 6,8 | 0,19 |
| (-0,71; 1,91) | (-1,11; 1,48) | ||||
| Nenačrtovana | 9,4 | 10,0 | 0,59 | 8,9 | -0,53 |
| revaskularizacija | (-0,94; 2,12) | (-2,02; 0,96) | |||
*klopidogrel pred angiografijo ali pred PCI
Incidenca krvavitev po lestvici ACUITY in lestvici TIMI do 30. dne je za celotno populacijo predstavljena v preglednici 6. Pogostnost krvavitev po lestvici ACUITY in lestvici TIMI do 30. dne je za bolnike v skladu s protokolom predstavljena v preglednici 7. Prednost bivalirudina pred UFH/ enoksaparinom in zaviralcem GP IIb/IIIa, kar zadeva krvavitve, je bila opažena samo pri skupini, ki je prejemala monoterapijo z bivalirudinom.
Preskušanje REPLACE-2 (Bolniki med PCI)
30-dnevni rezultati na osnovi štirikratnih in trikratnih opazovanih dogodkov, v randomiziranem, dvojno slepem preizkušanju z več kot 6000 bolniki med PCI (REPLACE-2) so prikazani v preglednici 5. Definicije krvavitev in rezultati preskušanja REPLACE-2 so prikazani v preglednici 6.
Preglednica 5. Rezultati študije REPLACE-2: opazovani dogodki (vključena populacija
("intent-to-treat") in populacija po protokolu) po 30 dneh
| Opazovani dogodek | Vključeni bolniki ("intent-to-treat") | Po protokolu | ||
| bivalirudin (N = 2994)% | heparin+ zaviralec GP IIb/IIIa(N = 3008)% | bivalirudin (N = 2902)% | heparin+ zaviralec GP IIb/IIIa (N = 2882)% | |
| Opazovani dogodek,sestavljen iz štirih komponent | 9,2 | 10,0 | 9,2 | 10,0 |
| Opazovani dogodek, sestavljen iz trehkomponent* | 7,6 | 7,1 | 7,8 | 7,1 |
| Komponente: | ||||
| Smrt | 0,2 | 0,4 | 0,2 | 0,4 |
| Miokardni infarkt | 7,0 | 6,2 | 7,1 | 6,4 |
| Večja krvavitev** (na osnovi ne-TIMIkriterijev - glejte poglavje 4.8) | 2,4 | 4,1 | 2,2 | 4,0 |
| Nujna revaskularizacija | 1,2 | 1,4 | 1,2 | 1,3 |
*izključuje komponento večje krvavitve. **p < 0,001
Preglednica 6: Delež večjih krvavitev kot opazovanih dogodkov v 30-dnevnem kliničnem preskušanju z bivalirudinom pri vključeni populaciji (intent-to-treat)
| bivalirudin (%) | bival + zaviralec GP IIb/IIIa (%) | UFH/Enox1 + zaviralec GP IIb/IIIa (%) | |||||
| REPLAC E-2 | ACUITY | HORIZON S | ACUITY | REPLACE-2 | ACUITY | HORIZO NS | |
| N = 2994 | N = 4612 | N = 1800 | N = 4604 | N = 3008 | N = 4603 | N = 1802 | |
| Večje krvavitve | 2,4 | 3,0 | 5,1 | 5,3 | 4,1 | 5,7 | 8,8 |
| glede na protokol | |||||||
| Večje krvavitve TIMI(ne-CABG) | 0,4 | 0,9 | 1,8 | 1,8 | 0,8 | 1,9 | 3,2 |
1Enoksaparin je bil uporabljen kot primerjalno zdravilo samo v preskušanju ACUITY.
Preglednica 7. Preskušanje ACUITY; krvavitve do 30. dne za vključeno populacijo in populacijo bolnikov, ki so prejemali acetililsalicilno kislino klopidogrel v skladu s protokolom*
| UFH/enoks + zaviralec GP IIb/IIIa (N = 2842)% | bival+ zaviralec GP IIb/IIIa (N = 2924)% | Samo bival (N = 2911) % | |
| Večja krvavitev po lestvici ACUITY | 5,9 | 5,4 | 3,1 |
| Večja krvavitev po lestvici TIMI | 1,9 | 1,9 | 0,8 |
*klopidogrel pred angiografijo ali pred PCI
Definicije krvavitev
Večja krvavitev je bila v preskušanju REPLACE-2 opredeljena kot: intrakranialna krvavitev, retroperitonealna krvavitev, izguba krvi, ki povzroči transfuzijo vsaj dveh enot polne krvi ali koncentriranih eritrocitov ali krvavitev, ki povzroči zmanjšanje koncentracije hemoglobina za 3 g/dl ali več ali padec hemoglobina za 4 g/dl ali več (ali 12 % hematokrita) brez očitnega mesta krvavitve. Večja krvavitev je bila v prekušanju ACUITY opredeljena kot: intrakranialna, retroperitonealna, intraokularna, krvavitev na mestu vboda, ki zahteva radiološko ali kirurško intervencijo, hematom na mestu vboda s premerom 5 cm ali več, zmanjšanje koncentracije hemoglobina za 4 g/dl ali več brez očitnega vira krvavitve, zmanjšanje koncentracije hemoglobina za 3 g/dl ali več pri očitnem viru krvavitve, ponovna operacija zaradi krvavitve ali uporaba kakršne koli transfuzije krvnih proizvodov. Večja krvavitev v študiji HORIZON je bila prav tako opredeljena z uporabo lestvice ACUITY. Večja krvavitev TIMI je bila opredeljena kot intrakranialna krvavitev ali kot zmanjšanje koncentracije hemoglobina za ≥ 5 g/dl.
Trombocitopenija zaradi heparina (HIT – »Heparin-Induced Thrombocytopenia«) in sindrom trombocitopenije/tromboze zaradi heparina (HIT/HITTS - »Heparin-Induced
Thrombocytopenia/Thrombosis Syndrom«)
Klinična preskušanja na majhni skupini bolnikov nudijo omejene podatke o uporabi zdravila Bivalirudin Accord pri bolnikih s HIT/HITTS.
Pediatrična populacija
V klinični študiji TMC-BIV-07-01 je bil farmakodinamični odziv, izmerjen s pomočjo ACT, skladen s študijami pri odraslih. ACT se je pri vseh bolnikih povečal, od novorojenčkov do starejših otrok ter odraslih, z večanjem koncentracij bivalirudina. Podatki za ACT glede na koncentracijo kažejo trend nižje krivulje odziva na koncentracijo za odrasle v primerjavi s starejšimi otroki (6 let do < 16 let) in mlajšimi otroki (2 leti do < 6 let), in za starejše otroke v primerjavi z dojenčki (31 dni do
< 24 mesecev) in novorojenčki (od rojstva do 30 dni). Farmakodinamični modeli kažejo, da je ta učinek posledica večje izhodiščne vrednosti ACT pri novorojenčkih in dojenčkih kot pri starejših
otrocih. Vendar pa se največje vrednosti ACT za vse skupine (odrasli in vse pediatrične skupine) približujejo na podobni ravni v bližini ACT 400 sekund. Glede klinične uporabnosti ACT pri novorojenčkih in otrocih je potrebna previdnost zaradi njihovega razvojnega hematološkega stanja.
V študiji so opazili trombotične dogodke (9/110, 8,2 %) in dogodke večjih krvavitev (2/110, 1,8 %). Drugi neželeni dogodki, o katerih so pogosto poročali, so bili oslabljen pulz na hrbtišču stopala, krvavitev na mestu vstavitve katetra, nenormalen pulz in slabost (8,2 %, 7,3 %, 6,4 % oz. 5,5 %). Pet bolnikov je imelo po izhodišču najnižje število trombocitov < 150 000 celic/mm3, kar predstavlja
≥ 50 % zmanjšanje števila trombocitov glede na izhodišče. Vseh 5 dogodkov je bilo povezanih z dodatnimi postopki na srcu z uporabo antikoagulacije s heparinom (n = 3) ali z okužbami (n = 2). Analiza farmakokinetike/farmakodinamike populacije in model izpostavljenosti in ocene neželenih dogodkov na podlagi podatkov te študije sta pokazala, da je bila pri pediatričnih bolnikih uporaba odmerka za odrasle z ravnmi v plazmi, podobnimi tistim, ki so bile dosežene pri odraslih, povezana z manjšo ravnjo trombotičnih dogodkov in ni imela vpliva na dogodke krvavitve (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetične lastnosti bivalirudina so bile ovrednotene in so linearne pri bolnikih med perkutano koronarno intervencijo in pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom (AKS).
Absorpcija
Biološka uporabnost bivalirudina, danega intravensko, je popolna in takojšnja. Povprečna koncentracija bivalirudina v stanju dinamičnega ravnovesja po konstantni intravenski infuziji 2,5 mg/kg/h je 12,4 μg/ml.
Porazdelitev
Bivalirudin se hitro porazdeli med plazmo in ekstracelularno tekočino. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 0,1 l/kg. Bivalirudin se ne veže na beljakovine plazme (razen trombina) ali rdeče krvne celice.
Biotransformacija
Pričakuje se, da se bo bivalirudin kot peptid kataboliziral v aminokisline, ki se bodo ponovno uporabile v telesu. Bivalirudin presnavljajo proteaze, vključno s trombinom. Osnovni presnovek, ki nastane kot posledica cepitve vezi Arg3-Pro4 N-terminalnega zaporedja s trombinom, ni aktiven zaradi izgube afinitete do katalitično aktivnega mesta trombina. Približno 20 % bivalirudina se nespremenjenega izloči z urinom.
Izločanje
Profil koncentracija-čas po intravenskem dajanju je dobro opisan z dvokomponentnim modelom. Izločanje sledi procesu prve stopnje s končno razpolovno dobo 25 ± 12 minut pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo. Ustrezen očistek je približno 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.
Jetrna insuficienca
Farmakokinetika bivalirudina ni bila preučena pri bolnikih z okvarjenimi jetri, vendar se verjetno ne bo spremenila, ker bivalirudina ne presnavljajo jetrni encimi, kot so izoencimi citokroma P-450.
Ledvična insuficienca
Telesni očistek bivalirudina se zmanjšuje z zmanjšano stopnjo glomerularne filtracije (GFR –
»glomerular filtration rate«). Očistek bivalirudina je podoben pri bolnikih z normalno ledvično
funkcijo in blago ledvično okvaro. Očistek se pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro zmanjša za približno 20 %, pri dializnih bolnikih pa za 80 % (preglednica 8).
Preglednica 8. Farmakokinetični parametri za bivalirudin pri bolnikih z normalno in okvarjeno ledvično funkcijo.
| Ledvična funkcija (GFR) | Očistek (ml/min/kg) | Razpolovna doba (minut) |
| Normalna ledvična funkcija (≥ 90 ml/min) | 3,4 | 25 |
| Blaga ledvična okvara (60–89 ml/min) | 3,4 | 22 |
| Zmerna ledvična okvara (30–59 ml/min) | 2,7 | 34 |
| Huda ledvična okvara (10–29 ml/min) | 2,8 | 57 |
| Dializni bolniki (ne med dializo) | 1,0 | 3,5 ure |
Starejši
Farmakokinetika je bila pri starejših ovrednotena kot del ledvične farmakokinetične študije. Prilagoditev odmerkov za to starostno skupino mora biti odvisna od ledvične funkcije; glejte poglavje 4.2.
Spol
Spol ne vpliva na farmakokinetiko bivalirudina. Pediatrična populacija
V kliničnem preskušanju s 110 pediatričnimi bolniki (novorojenčki do < 16 let starosti) z načrtovanimi perkutanimi intravaskularnimi postopki so ocenili varnost, farmakokinetiko in farmakodinamični profil bivalirudina [TMC-BIV-07-01]. Preučili so odobreni intravenski bolusni odmerek za odrasle 0,75 mg/kg, ki mu je sledila infuzija 1,75 mg/kg/uro. Farmakokinetična/farmakodinamična analiza je pokazala, da je odziv podoben kot pri odraslih, čeprav je bil očistek bivalirudina, normaliziran glede na telesno maso (ml/min/kg), večji pri novorojenčkih kot pri starejših otrocih in se je s starostjo manjšal.
Farmacevtski podatki - Bivalirudin 250 mg
Naslednjih zdravil ne dajajte po isti intravenski poti kot bivalirudin, ker ima to lahko za posledico tvorbo razpršenih kapljic, mikrodelcev ali močno precipitacijo; alteplaza, amjodaronijev klorid, amfotericin B, klorpromazinijev klorid, diazepam, proklorperazin edisilat, reteplaza, streptokinaza in vankomicinijev klorid.
Naslednjih šest zdravil je nezdružljivih z bivalirudinom glede na odmerek/koncentracijo. V preglednici 9 je prikazan povzetek združljivih in nezdružljivih koncentracij omenjenih učinkovin. Zdravila, ki so nezdružljiva z bivalirudinom pri višji koncentraciji, so: dobutaminijev klorid, famotidin, haloperidolijev laktat, labetalolijev klorid, lorazepam in prometazinijev klorid.
Preglednica 9. Zdravila glede na odmerek/koncentracijo, ki niso združljiva z bivalirudinom
| Nezdružljiva zdravila glede na odmerek/koncentracijo | Združljive koncentracije | Nezdružljive koncentracije |
| dobutaminijev klorid | 4 mg/ml | 12,5 mg/ml |
| famotidin | 2 mg/ml | 10 mg/ml |
| haloperidolijev laktat | 0,2 mg/ml | 5 mg/ml |
| labetalolijev klorid | 2 mg/ml | 5 mg/ml |
| lorazepam | 0,5 mg/ml | 2 mg/ml |
| prometazinijev klorid | 2 mg/ml | 25 mg/ml |
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
3 leta
Rekonstituirana raztopina: kemična in fizikalna stabilnost ob uporabi je bila dokazana za 24 ur pri temperaturi 2 °C–8 °C. Shranjujte pri temperaturi 2–8 ºC v hladilniku. Ne zamrzujte. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj, razen v primeru, če način odpiranja
/rekonstitucije izključuje nevarnost mikrobiološkega onesnaženja. Za čas in pogoje zdravila, ki ga ne uporabite takoj, je odgovoren uporabnik.
Razredčena raztopina: kemična in fizikalna stabilnost ob uporabi je bila dokazana za 24 ur pri temperaturi 25 °C. Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Ne shranjujte v hladilniku. Ne zamrzujte. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj, razen v primeru, če način odpiranja/rekonstitucije/redčenja izključuje nevarnost mikrobiološkega onesnaženja. Za čas in pogoje zdravila, ki ga ne uporabite takoj, je odgovoren uporabnik.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Zdravilo Bivalirudin Accord je liofiliziran prašek v 10 ml steklenih vialah (tip 1) za enkratno uporabo, zaprtih s klorbutilnim gumijastim zamaškom in zapečatenih z aluminijastim pokrovčkom s plastično zaporko.
Zdravilo Bivalirudin Accord je na voljo v pakiranjih s po 1 vialo, 5 vialami ali 10 vialami. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Navodila za pripravo
Za pripravo in dajanje zdravila Bivalirudin Accord uporabljajte aseptične postopke. Dodajte 5 ml vode za injekcije v eno vialo zdravila Bivalirudin Accord.
Vialo zdravila Bivalirudin Accord nežno vrtite tako dolgo, da se prašek popolnoma raztopi in je raztopina bistra. Rekonstitucija lahko traja 3 do 4 minute, da je končana.
Nato vzemite 5 ml iz viale in dodatno razredčite na skupni volumen 50 ml s 5-% raztopino glukoze za injiciranje ali 9 mg/ml (0,9-%) raztopino natrijevega klorida za injiciranje, da je končna koncentracija bivalirudina 5 mg/ml.
Preglejte, ali rekonstituirana/razredčena raztopina vsebuje delce in ali je barva spremenjena. Ne uporabljajte raztopin, ki vsebujejo delce ali so barvno spremenjene.
Rekonstituirana/razredčena raztopina bo bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do rahlo rumene barve.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.