Galafold 123 mg trde kapsule

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, razna zdravila za bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16AX14

Fabryjeva bolezen je napredujoča na kromosom X vezana motnja lizosomskega skladiščenja, ki prizadene moške in ženske. Mutacije gena GLA, ki povzročijo Fabryjevo bolezen, se odražajo v pomanjkanju lizosomskega encima α-galaktozidaze A (α-Gal A), potrebnega za presnovo glikosfingolipidnih substratov ^{(npr. GL-3, lyso-Gb}3^{). Zmanjšana aktivnost α-Gal A je torej povezana z napredujočim kopičenjem substrata} v ranljivih organih in tkivih, kar vodi v obolevnost in umrljivost, povezani s Fabryjevo boleznijo.

Mehanizem delovanja

Nekatere mutacije gena GLA lahko povzročijo nastanek nenormalno zvitih in nestabilnih mutantnih oblik

α-Gal A. Migalastat je farmakološki šaperon, oblikovan za visokoafinitetno selektivno in reverzibilno vezavo na aktivna mesta nekaterih mutantnih oblik α-Gal A, katerih genotipe imenujemo odzivne mutacije. Vezava migalastata stabilizira te mutantne oblike α-Gal A v endoplazemskem retikulumu in olajša njihovo ustrezno razmeščanje v lizosome. V lizosomih nato disociacija migalastata obnovi aktivnost α-Gal A, kar omogoči katabolizem GL-3 in sorodnih substratov.

Na zdravljenje z zdravilom Galafold odzivne mutacije gena GLA so navedene v spodnji preglednici 2. Mutacije gena GLA so izvajalcem zdravstvenih dejavnosti dostopne tudi na spletnem naslovu www.galafoldamenabilitytable.com.

Navedene spremembe nukleotidov predstavljajo možne spremembe zaporedja DNK, kar posledično privede do mutacij aminokislin. Mutacija aminokislin (sprememba proteinskega zaporedja) je najpomembnejša pri določanju odzivnosti. Če je na istem kromosomu (moški in ženske) prisotna dvojna mutacija, je bolnik odziven na zdravljenje, če je dvojna mutacija prisotna v enem vnosu v preglednici 2 (npr. D55V/Q57L). Če je dvojna mutacija prisotna na različnih kromosomih (samo pri ženskah), je bolnica odzivna na zdravljenje, če je v preglednici 2 prisotna katera koli od posameznih mutacij.

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

Farmakodinamični učinki

Zdravljenje z zdravilom Galafold je v farmakodinamični študijah faze 2 pri večini bolnikov na splošno povečalo aktivnost endogenega α-Gal A v levkocitih, pa tudi v koži in ledvicah. Pri bolnikih z odzivnimi mutacijami so se ravni GL-3 v urinu in ledvičnih intersticijskih kapilarah večinoma znižale.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinična učinkovitost in varnost zdravila Galafold sta bili ocenjeni v dveh osrednjih kliničnih študijah faze 3 in v dveh odprtih podaljšanih kliničnih študijah. Vsi bolniki so prejeli priporočeni odmerek 123 mg zdravila Galafold vsak drugi dan.

Prva klinična študija faze 3 (ATTRACT) je bila randomizirana odprta aktivna primerjalna študija, ki je ocenila učinkovitost in varnost zdravila Galafold v primerjavi z encimskim nadomestnim zdravljenjem (ERT, enzyme replacement therapy) (agalzidaza beta, agalzidaza alfa) pri 52 bolnikih in bolnicah s Fabryjevo boleznijo, ki so pred sodelovanjem v klinični študiji prejemali ERT in imajo odzivne mutacije (klinična študija s predhodnim ERT). Klinična študija je bila oblikovana v dveh obdobjih. V prvem obdobju (18 mesecev) so bolniki, ki so bili zdravljeni z ERT, prešli z ERT na zdravilo Galafold ali pa so nadaljevali z zdravljenjem z ERT. V drugem obdobju je potekalo neobvezno odprto 12-mesečno podaljšanje, v katerem so vsi bolniki prejemali zdravilo Galafold.

Druga klinična študija faze 3 (FACETS) je bila 6-mesečna randomizirana dvojno slepa s placebom kontrolirana študija (do konca 6. meseca) z 18-mesečnim odprtim obdobjem za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila Galafold pri 50 bolnikih in bolnicah s Fabryjevo boleznijo, ki še niso prejemali ERT ali pa so se že zdravili z ERT in so z zdravljenjem prenehali pred vsaj 6 meseci in imajo odzivne mutacije (študija brez predhodnega ERT).

Prva odprta podaljšana klinična študija (AT1001-041) je vključevala bolnike iz študij 2. faze in 3. faze in je že zaključena. Povprečen obseg izpostavljenosti odmerku migalastata , ki je bil dan v promet, torej 123 mg vsak drugi dan, je bil pri bolnikih, ki so zaključili študijo AT1001-041, 3,57 (± 1,23) let (n = 85). Največja izpostavljenost je znašala 5,6 let.

Druga odprta podaljšana klinična študija (AT1001-042) je vključevala bolnike, ki so bili preusmerjeni iz odprte podaljšane študije AT1001-041 ali neposredno iz študije 3. faze ATTRACT. Povprečen obseg izpostavljenosti odmerku zdravila Galafold, ki je bil dan v promet, torej 123 mg vsak drugi dan, je bil pri bolnikih v tej študiji 32,3 (± 12,3) meseca (n = 82). Največja izpostavljenost je znašala 51,9 meseca.

Delovanje ledvic

Pri klinični študiji s predhodnim ERT je delovanje ledvic ostalo stabilno do 18 mesecev od začetka ^{zdravljenja z zdravilom Galafold. Srednja letna stopnja spremembe eGFR}CKD-EPI ^{je bila v skupini, zdravljeni} z zdravilom Galafold, -0,40 ml/min/1,73 m² (95-% CI: -2,272, 1,478; n = 34), v skupini, zdravljeni z ERT,

36

pa -1,03 ml/min/1,73 m² (95-% CI: -3,636, 1,575; n = 18). Pri bolnikih, ki so bili 30 mesecev zdravljeni z zdravilom Galafold, je bila srednja letna stopnja spremembe eGFRCKD-EPI -1,72 ml/min/1.73 m² (95-% CI: -2,653, -0,782; n = 31).

Pri klinični študiji brez predhodnega ERT in odprti podaljšani študiji je delovanje ledvic ostalo stabilno do 5 let od začetka zdravljenja z zdravilom Galafold. Po povprečno 3,4 letih zdravljenja je bila srednja letna stopnja spremembe eGFRCKD-EPI -0,74 ml/min/1,73 m² (95-% CI: -1,89, 0,40; n = 41). V začetnem

6-mesečnem s placebom nadzorovanem obdobju niso bile ugotovljene nobene klinično pomembne razlike.

^{Podatki o letni stopnji spremembe eGFR}CKD-EPI ^{so bili zbrani za osebe brez predhodnega ERT in osebe s} predhodnim ERT z odzivnimi mutacijami; rezultati so pokazali trajnost ledvične stabilizacije za obdobje do 8,6 leta, kar zadeva letno stopnjo spremembe. Po povprečno 5,2 leta je bila srednja letna stopnja spremembe od izhodišča pri bolnikih brez predhodnega ERT –1,71 ml/min/1,73 m² (95-% CI: –2,83, –0,60; n = 47). Po povprečno 4,3 leta je bila srednja letna stopnja spremembe od izhodišča pri bolnikih s predhodnim

ERT -1,78 ml/min/1,73 m² (95-% CI: –3,76, 0,20; n = 49).

Indeks mase levega prekata (LVMi, left ventricular mass index)

V klinični študiji s predhodnim ERT se je po 18-mesečnem zdravljenju z zdravilom Galafold LVMi statistično značilno zmanjšal (p < 0,05). Na začetku zdravljenja je bila vrednost v skupini, ki je prejemala zdravilo Galafold, 95,3 g/m², v skupini, ki je prejemala zdravljenje ERT, pa 92,9 g/m². V 18. mesecu je povprečna sprememba indeksa LVMi od začetka zdravljenja za zdravilo Galafold znašala -6,6 (95-%

CI: -11,0, -2,1; n = 31), za zdravljenje ERT pa -2,0 (95-% CI: -11,0, 7,0; n = 13). Pri bolnikih s hipertrofijo levega prekata (ženske z izhodiščnim LVMi > 95 g/m² in moški z izhodiščnim LVMi > 115 g/m²) se je LVMi (g/m²) od začetka zdravljenja do 18. meseca pri Galafold spremenil za -8,4 (95-% CI: -15,7, 2,6;

n = 13) in pri ERT za 4,5 (95-% CI: -10,7, 18,4; n = 5). Po 30-mesečnem zdravljenju z zdravilom Galafold je bila srednja sprememba od izhodiščnega LVMi -3,8 (95-% CI: -8,9, 1,3; n = 28), pri bolnikih z hipertrofijo levega prekata pa je bila srednja sprememba od izhodiščnega LVMi -10,00 (95-% CI: -16,6, -3,3; n = 10).

Pri klinični študiji brez predhodnega ERT je zdravilo Galafold povzročilo statistično značilno zmanjšanje LVMi (p < 0,05); srednja sprememba od izhodiščnega LVMi v 18. do 24. mesecu je bila

-7,7 (95-% CI: -15,4, -0,01; n = 27). Po sledenju v odprtem podaljšanem preskušanju je bila srednja sprememba od izhodiščnega LVMi v 36. mesecu -8,3 (95-% CI: -17,1, 0,4; n = 25), v 48. mesecu pa

-9,1 (95-% CI: -20,3, 2,0; n = 18). Srednja sprememba od izhodiščnega LVMi v 18. do 24. mesecu pri bolnikih s hipertrofijo levega prekata v izhodišču (ženske z izhodiščnim LVMi > 95 g/m², moški z izhodiščnim LVMi > 115 g/m²) je bila -18,6 (95-% CI: -38,2, 1,0; n = 8). Po sledenju v odprtem podaljšanem preskušanju je bila srednja sprememba od izhodiščnega LVMi v 36. mesecu pri bolnikih s hipertrofijo levega prekata v izhodišču -30,0 (95-% CI: -57,9, -2,2; n = 4), v 48. mesecu pa -33,1 (95-% CI: -60,9, -5,4; n = 4). V začetnem šestmesečnem s placebom nadzorovanem obdobju niso bile ugotovljene nobene klinično pomembne razlike glede LVMi.

V kliničnih študijah s predhodnim ERT in brez predhodnega ERT je bila po sledenju v odprti podaljšani klinični študiji (AT1001-042) srednja sprememba od izhodiščnega LVMi v AT1001-042 pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Galafold v povprečju 2,4 (do 4,0 leta), 1,2 g/m² (95-% CI: –5,3, 7,7; n = 15), pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Galafold v povprečju 2,9 leta (do 4,3 leta), pa je bila –5,6 g/m² (95-% CI: -28,5, 17,2; n = 4).

Substrat bolezni

Pri klinični študiji s predhodnim ERT se je pri bolnikih z odzivnimi mutacijami, ki so bili med izvajanjem študije 30 mesecev zdravljeni z zdravilom Galafold, plazemska koncentracija lizo-Gb3 nekoliko povečala, a je ostala nizka. Prav tako je plazemska koncentracija lizo-Gb3 ostala nizka pri bolnikih, zdravljenih z ERT do 18 mesecev.

37

Pri klinični študiji brez predhodnega ERT se je pri bolnikih z odzivnimi mutacijami ob uporabi zdravila Galafold plazemska koncentracija lizo-Gb3 statistično značilno zmanjšala, prav tako je bilo manj vključkov GL-3 v intersticijskih kapilarah ledvic. Pri bolnikih, ki so bili v fazi 1 randomizirani na zdravilo Galafold, se je srednje odlaganje GL-3 v intersticijskih kapilarah v 6. mesecu v primerjavi s placebom

(+0,07 ± 0,13; +14 %) statistično značilno bolj zmanjšalo (±SEM) (–0,25 ± 0,10; –39 %) (p = 0,008). Pri bolnikih, ki so bili v fazi 1 randomizirani na placebo in so na zdravilo Galafold prešli v 6. mesecu (faza 2), je bilo vključkov GL-3 v ntersticijskih kapilarah v 12. mesecu prav tako statistično značilno manj

(–0,33 ± 0,15; –58 %) (p = 0,014). Kvalitativno je bilo zmanjšanje ravni GL-3 v 12 mesecih zdravljenja z zdravilom Galafold ugotovljeno pri različnih tipih ledvičnih celic: podocitih, mezangijskih celicah in glomerulnih endotelijskih celicah.

Sestavljeni klinični izidi

Pri klinični študiji s predhodnim ERT je analiza sestavljenega kliničnega izida sestavljena iz renalnih, kardialnih in cerebrovaskularnih dogodkov ali smrti pokazala, da je bila pogostnost dogodkov v skupini, ki je bila zdravljena z zdravilom Galafold, 29 %, v primerjavi s skupino bolnikov, zdravljenih z ERT več kot

18 mesecev, kjer je bila pogostnost dogodkov 44 %. Pogostnost dogodkov je bila pri bolnikih, ki so bili več kot 30 mesecev zdravljeni z zdravilom Galafold (32 %), podobna kot pri bolnikih, ki so bil zdravljeni več kot 18 mesecev.

Izid po poročanju bolnikov – lestvica za oceno gastrointestinalnih simptomov

Pri klinični študiji brez predhodnega ERT so analize lestvice za oceno gastrointestinalnih simptomov pokazale, da je bilo zdravljenje z zdravilom Galafold povezano s statistično značilnim (p < 0,05) izboljšanjem v primerjavi s placebom na področju diareje od izhodišča do 6. meseca ter na področju refluksa pri bolnikih s simptomi v izhodišču. V odprtem podaljšanju je bilo statistično značilno (p < 0,05) izboljšanje od izhodišča ugotovljeno na področju diareje in dispepsije, s trendom izboljšanja na področju konstipacije.

Pediatrična populacija

V študiji AT1001-020, ki jeenoletna, odprta, nekontrolirana, multicentrična študija faze 3b, so bile ocenjene varnost, farmakokinetika, farmakodinamika in učinkovitost zdravljenja z migalastatom pri 21 mladostnikih (starih od 12 do manj kot 18 let, težkih 45 kg ali več) s Fabryjevo boleznijo, ki imajo sprejemljive mutacije gena, ki kodira α-galaktozidazo A (GLA). Preiskovanci so bili bodisi predhodno še nezdravljeni z encimskim nadomestnim zdravljenjem (ERT) ali pa so ERT ustavili vsaj 14 dni pred presejevanjem. Povprečno število let od diagnoze Fabryjeve bolezni je bilo 9,6 (± 4,25) leta.

Po 1 letu so bili rezultati učinkovitosti pri mladostnikih, ki so prejemali enak režim odmerjanja kot odrasli, skladni pri ledvičnih, srčnih in farmakodinamičnih rezultatih ter odzivih na izide, o katerih poročajo bolniki. Celotna povprečna (SD) sprememba eGFR glede na izhodiščno vrednost je bila 1,6 (15,4) ml/min/1,73 m² (n

= 19). Skupna povprečna sprememba (SD) glede na izhodiščno vrednost za LVMi je bila -3,9 (13,5) g/m² (n

= 18). Vrednost LVMi se je zmanjšala pri 10 preiskovancih in povečala pri 8 preiskovancih, vendar so vsi preiskovanci po 12 mesecih ostali v normalnih mejah. Izhodiščna vrednost lizo-Gb3 v plazmi je bila 12,00 ng/ml in skupna povprečna (SD) sprememba glede na izhodiščno vrednost lizo-Gb3 v plazmi je bila 0,06 (32,9) (n = 19). Zmanjšanje vrednosti lizo-Gb3 v plazmi od izhodiščne vrednosti so opazili pri

preiskovancih, ki še niso prejemali ERT (mediana -2,23 ng/ml, n = 9), ravni pa so ostale na splošno stabilne pri preiskovancih, ki so že prejemali ERT (mediana 0,54 ng/ml, n = 10). Pri izidih, o katerih so poročali bolniki, ni bilo opaznih sprememb.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Galafold za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju Fabryjeve bolezni (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

38

Absorpcija

Absolutna biološka uporabnost (AUC) enkratnega peroralnega odmerka 150 mg migalastatijevega klorida ali enkratne dveurne 150-mg intravenske infuzije je bila približno 75 %. Čas do najvišje plazemske koncentracije po enkratnem peroralnem odmerku 150 mg raztopine migalastatijevega klorida je bil približno 3 ure. Plazemska izpostavljenost migalastatu (AUC0-∞) in Cmax sta pri peroralnih odmerkih migalastatijevega klorida od 50 mg do 1 250 mg pri odraslih pokazala odmerku sorazmeren porast.

Pri migalastatu, vzetem z maščobno bogatim obrokom ali 1 uro pred maščobno bogatim ali lahkim obrokom ali 1 uro po lahkem obroku, sta se v primerjavi z jemanjem na prazen želodec pomembno zmanjšali srednja celotna izpostavljenost migalastatu (AUC0-∞), in sicer za 37 do 42 %, ter srednja najvišja izpostavljenost migalastatu (Cmax), in sicer za 15 do 40 % (glejte poglavje 4.2).

V primerjavi z zaužitjem enkratnega odmerka migalastata z vodo je zaužitje kave, ki vsebuje približno 190 mg kofeina, povzročilo znatno zmanjšanje sistemske izpostavljenosti migalastatu (povprečno zmanjšanje AUC0-∞ za 55 % in povprečno zmanjšanje Cmax za 60 %). Na hitrost absorpcije (tmax) migalastata dajanje kofeina v primerjavi z vodo ni vplivalo. Pri jemanju migalastata z naravnimi sladili (saharoza) in umetnimi sladili (aspartam ali acesulfam K) ni bilo opaženega učinka (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Porazdelitev

^{Pri zdravih prostovoljcih je volumen porazdelitve migalastata (V}z^{/F) po naraščajočih enkratnih peroralnih} odmerkih (od 25 do 675 mg migalastatijevega hidroklorida) segal od 77 do 133 litrov, kar presega celotno količino vode v telesu (42 litrov) in pomeni, da se je zdravilo dobro razporedilo v tkivih. Po aplikaciji [¹⁴C]-migalastatijevega klorida v koncentracijskem razponu od 1 do 100 µM ni bilo zaznavne vezave na plazemske proteine.

Biotransformacija

Po podatkih raziskav in vivo je migalastat substrat za encim UGT. Na ta način se ga iz telesa odstrani manjši del. Migalastat in vitro ni substrat za P-glikoprotein (P-gP). Malo verjetno je, da bi bil migalastat udeležen v interakcijah med zdravili v povezavi s citokromom P450. Farmakokinetična študija s 150 mg

[¹⁴C]-migalastatijevega hidroklorida pri zdravih moških prostovoljcih je pokazalo, da so 99 % radioaktivno označenega odmerka v plazmi predstavljali nespremenjen migalastat (77 %) in trije dehidrogenirani z

O-glukuronidom konjugirani presnovki, M1 do M3 (13 %). Približno 9 % celotne radioaktivnosti je ostalo nepripisane.

Izločanje

Farmakokinetična študija s 150 mg [¹⁴C]-migalastatijevega hidroklorida pri zdravih moških prostovoljcih je pokazalo, da se je približno 77 % radioaktivno označenega odmerka izločilo v urinu, od tega se je 55 % izločilo kot nespremenjeni migalastat, 5 % pa kot kombinacija presnovkov M1, M2 in M3. Približno 3 % celotne radioaktivnosti se je izločilo kot nepripisane sestavine. Približno 20 % celotnega radioaktivno označenega odmerka se je izločilo z blatom, pri čemer je bil nespremenjeni migalastat edina izmerjena sestavina.

Pri očistku (CL/F) ni bil po dajanju enkratnih naraščajočih peroralnih odmerkov (od 25 do 675 mg migalastatijevega hidroklorida) prepoznan noben trend. Pri odmerku 150 mg je bil CL/F približno 11 do

14 l/h. Po aplikaciji enakih odmerkov je bil srednji razpolovni čas odstranjevanja iz telesa (t1/2) približno od 3 do 5 ur.

39

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic

Zdravilo Galafold ni bilo raziskano pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo, pri katerih je GFR nižja od

30 ml/min/1,73 m². V študiji s enkratnim odmerkom zdravila Galafold pri bolnikih, ki nimajo Fabryjeve bolezni in imajo različno stopnjo ledvične insuficience, se je pri osebah s hudo okvaro ledvic

(GFR > 30 ml/min/1,73 m²) izpostavljenost povečala za 4,3-krat.

Bolniki z okvaro jeter

Pri osebah z oslabljenim delovanjem jeter študije niso bile izvedene. Glede na poti presnove in izločanja ni pričakovati, da bi oslabljeno delovanje jeter lahko vplivalo na farmakokinetiko migalastata.

Starejši (> 65 let)

Klinične študije zdravila Galafold so vključile majhno število bolnikov, starih 65 let ali več. Učinek starosti so vrednotili s populacijsko farmakokinetično analizo plazemskega očistka migalastata pri populaciji, ki še ni prejemala ERT. Razlika v očistku pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo, starih 65 let ali več, in mlajših od

65 let, je znašala 20 %, kar ni klinično pomembno.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko migalastata so opredelili pri 20 mladostnikih (od 12 do manj kot 18 let in tehtajo 45 kg ali več) s Fabryjevo boleznijo, ki so imeli enak režim odmerjanja kot odrasli (123-mg kapsula migalastata vsak drugi dan) v odprti študiji faze 3b (AT1001-020).

Ocena bioekvivalence izpostavljenosti je bila simulirana pri mladostnikih (od 12 do manj kot 18 let), ki tehtajo 45 kg ali več in so prejemali migalastat 123 mg enkrat na dan, v primerjavi z odraslimi, ki so prejemali enak režim odmerjanja. Modelne vrednosti AUCtau pri mladostnikih (od 12 do manj kot 18 let) so bile podobne izpostavljenosti odraslim.

Spol

Farmakokinetične lastnosti migalastata se med spoloma niso pomembno razlikovale niti pri zdravih prostovoljcih niti pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo.

Vsebina kapsule

predgelirani škrob (koruzni) magnezijev stearat

Ovoj kapsule

želatina

titanov dioksid (E171) indigo karmin (E132)

Črnilo

šelak

črni železov oksid kalijev hidroksid

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

Pretisni omot iz PVC/PCTFE/PVC/Al. Velikost pakiranja: 14 kapsul.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

41