Karmustin Tillomed Pharma 100 mg prašek in vehikel za koncentrat za infundiranje

Karmustin je indiciran kot samostojna učinkovina pri paliativnem zdravljenju ali pri

vzpostavljenem kombiniranem zdravljenju z drugimi odobrenimi kemoterapevtiki za:

• možganske tumorje - glioblastom, meduloblastom, astrocitom in metastatske

  možganske tumorje;

• diseminirani plazmacitom – v kombinaciji z glukokortikoidom, kot je prednizon;

• Hodgkinovo bolezen – kot sekundarno zdravljenje v kombinaciji z drugimi odobrenimi zdravili pri bolnikih, pri katerih se med primarnim zdravljenjem bolezen ponovi ali ki se ne odzivajo na primarno zdravljenje;

• ne-Hodgkinove limfome – kot sekundarno zdravljenje v kombinaciji z drugimi odobrenimi zdravili pri bolnikih, pri katerih se med primarnim zdravljenjem bolezen ponovi ali ki se ne odzivajo na primarno zdravljenje;

• tumorje prebavil;

• maligni melanom v kombinaciji z drugimi citostatiki;

• kot pripravljalna terapija pred avtologno presaditvijo hematopoetskih matičnih celic (SCT - stem cell transplantation) pri malignih hematoloških obolenjih (Hodgkinov/ne-Hodgkinov limfom).

Zdravilo Karmustin Tillomed Pharma smejo dajati samo specialisti z izkušnjami s

področja kemoterapije in pod ustreznim zdravniškim nadzorom.

Odmerjanje

Začetni odmerki

Priporočeni odmerek karmustina kot samostojnega zdravila pri predhodno nezdravljenih bolnikih je od 150 do 200 mg/m² intravensko na vsakih 6 tednov. To se lahko daje v obliki enega odmerka ali razdeljeno na dnevne infuzije, npr. od 75 do 100 mg/m² v dveh zaporednih dneh.

Kadar se karmustin uporablja v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi zdravili ali pri bolnikih, pri katerih je porabljena zaloga kostnega mozga, je treba odmerke prilagoditi glede na hematološki profil bolnika, kot je prikazano spodaj.

Spremljanje in nadaljnji odmerki

Ponovni cikel zdravljenja s karmustinom se ne sme začeti, dokler se niso elementi krvi v obtoku vrnili na sprejemljive ravni (trombociti nad 100.000/mm³, levkociti nad 4000/mm³), to pa je običajno v 6 tednih. Število krvnih celic je treba spremljati pogosto, ponovni cikli zdravljenja pa se zaradi zapoznele hematološke toksičnosti ne smejo začeti pred potekom 6 tednov.

Odmerke po začetnem odmerku je treba tako pri monoterapiji kot pri kombinirani terapiji z drugimi mielosupresivnimi zdravili prilagoditi glede na hematološki odziv bolnika na prejšnji odmerek. Kot vodilo za prilagajanje odmerjanja se predlaga naslednji razpored:

Preglednica 1

Kadar najnižja raven po začetnem odmerku ni v isti vrstici kot levkociti in trombociti (npr. levkociti > 4000 in trombociti < 25.000), je treba uporabiti vrednost glede na najnižji odstotek predhodnega odmerka (npr. trombociti < 25.000, da se največ 50 % predhodnega odmerka).

Pripravljalna terapija pred SCT

Karmustin se daje v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki bolnikom z malignimi hematološkimi obolenji pred SCT v intravenskem odmerku 300–600 mg/m².

Posebne skupine

Bolniki z okvaro delovanja ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je treba odmerek karmustina zmanjšati glede na hitrost glomerulne filtracije.

Starejši

Na splošno je treba pri starejših bolnikih odmerek izbrati previdno, običajno na spodnjem koncu razpona odmerkov, kar odraža večjo pogostost zmanjšanja delovanja jeter, ledvic ali srca, ter upoštevati sočasne bolezni ali drugo zdravljenje z drugimi zdravili.

Ker je pri starejših bolnikih verjetneje, da imajo zmanjšano delovanje ledvic, je potrebna previdnost pri izbiri odmerka, poleg tega je treba delovanje ledvic spremljati ter temu ustrezno zmanjšati odmerek.

Otroci in mladostniki

Karmustin je kontraindiciran pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let (glejte poglavje 4.3) zaradi velikega tveganja za pljučno toksičnost (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe:

Za intravensko uporabo po rekonstituciji in nadaljnjem redčenju.

Nastalo pripravljeno raztopino za infundiranje je treba nato takoj intravensko infundirati s kapalno infuzijo v obdobju ene do dveh ur, pri čemer mora biti zdravilo zaščiteno pred svetlobo.

Infuzija ne sme biti krajša od ene ure, saj drugače povzroči pekoč občutek in bolečino

na mestu injiciranja. Med dajanjem zdravila je treba injicirani predel opazovati.

Za navodila o rekonstituciji in redčenju zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino, druge nitrozouree ali katero koli pomožno

  snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Huda depresija kostnega mozga ali mielosupresija.

• Huda (končna) okvara ledvic.

• Otroci in mladostniki.

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Poročali so o pojavljanju pljučne toksičnosti, za katero so značilni pljučni infiltrati in/ali fibroza, z do 30 % pogostnostjo. Ta se lahko pojavi v 3 letih po zdravljenju. Pogostnost neželenih učinkov se zdi povezana z odmerkom, pri čemer so z večjo verjetnostjo za fibrozo pljuč povezani kumulativni odmerki od 1200 do 1500 mg/m². Dejavniki tveganja vključujejo kajenje, prisotnost bolezni dihal, predhodne radiografske nepravilnosti, zaporedno ali sočasno obsevanje prsnega koša in povezanost z drugimi učinkovinami, ki povzročajo okvaro pljuč. Ob začetku zdravljenja je treba opraviti preiskave pljučne funkcije in rentgensko slikanje prsnega koša, nato pa še pogoste teste pljučne funkcije med zdravljenjem. Posebej ogroženi so

bolniki z izhodiščem pod 70 % napovedane forsirane vitalne kapacitete ali difuzijske kapacitete za ogljikov monoksid.

Pri bolnikih, ki so prejeli karmustin v otroštvu ali puberteti, so bili opisani primeri

izjemno zakasnjenega pojava pljučne fibroze (do 17 let po koncu zdravljenja).

Uporaba karmustina pri otrocih in mladostnikih, starih < 18 let, je kontraindicirana, glejte poglavje 4.3.

Pred zdravljenjem je treba preveriti tudi delovanje jeter in ledvic ter njihovo delovanje med zdravljenjem redno spremljati (glejte poglavje 4.8).

Pri pripravljalnih terapijah in SCT so poročali o povečanem tveganju za pljučno toksičnost pri ženskah. Doslej je bilo to povečano tveganje opisano za samo zdravljenje, vključno s pripravljalno terapijo brez karmustina (npr. TBI ali busulfan, ciklofosfamid) ali s karmustinom (BEAM: karmustin, etopsid, citarabin in melfalan ali CBV: ciklofosfamid, karmustin in etopozid).

Zdravljenje z visokimi odmerki karmustina (posebno s 600 mg/m²) pred presaditvijo hematopoetskih matičnih celic je pokazalo povečano tveganje za pojavnost in resnost pljučne toksičnosti. Zato je za uporabo karmustina pri bolnikih z drugimi tveganji za pojav pljučne toksičnosti treba pretehtati razmerje med tveganji in koristmi zdravljenja.

Zdravljenje z visokimi odmerki

Zdravljenje z visokimi odmerki karmustina povečuje tveganje in resnost okužb, toksičnosti za srce, jetra, prebavni trakt in ledvice, kakor tudi za bolezni živčnega sistema ter neravnovesja elektrolitov (hipokaliemija, hipomagneziemija in hipofosfatemija).

Sočasne bolezni in slabo stanje bolezni

Bolniki s pridruženimi boleznimi in slabim stanjem bolezni imajo višje tveganje za

pojav neželenih učinkov. To je še posebej pomembno pri starejših bolnikih.

Karmustin je pri podganah in miših v odmerkih, manjših od odmerka na površino

telesa, priporočenega za človeka, karcinogen.

Toksičnost za kostni mozeg

Zapoznela in kumulativna toksičnost za kostni mozeg je pogost in hud toksični neželeni učinek karmustina. Vsaj 6 tednov po odmerku je treba pogosto spremljati celotno krvno sliko. V primeru zmanjšanega števila trombocitov, levkocitov ali eritrocitov v obtoku zaradi predhodne kemoterapije ali drugega vzroka je treba odmerek prilagoditi; glejte preglednico 1, poglavje 4.2. Poleg tega je treba med zdravljenjem s karmustinom preiskati in redno spremljati delovanje jeter, ledvic in

pljuč (glejte poglavje 4.8). Ponovni odmerki karmustina se ne smejo dajati pogosteje kot na vsakih 6 tednov.

Mielosupresija je zelo pogosta in se začne 7–14 dni od prejema odmerka zdravila ter se pozdravi v 42–56 dneh od prejema odmerka. Mielosupresija je povezana z odmerkom in kumulativnim odmerkom ter je pogosto dvofazna. Trombocitopenija je v splošnem bolj izražena od levkopenije, vendar sta oba pojava neželena učinka, povezana z odmerkom. Anemija je pogosta, vendar je pogosto manj izražena.

Toksičnost karmustina za kostni mozeg je kumulativna, zato je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka na podlagi najmanjšega števila krvnih celic po predhodnih odmerkih (glejte poglavje 4.2).

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo, da se izognejo

zanositvi med zdravljenjem in še najmanj 6 mesecev po njem.

Moškim bolnikom je treba svetovati, da med zdravljenjem s karmustinom in še vsaj 6

mesecev po njem uporabljajo učinkovite kontracepcijske ukrepe (glejte poglavje 4.6).

Zdravilo Karmustin Tillomed vsebuje propilenglikol

Propilenglikol v tem zdravilu ima lahko enak učinek kot pitje alkohola in poveča možnost nastanka neželenih učinkov.

Tega zdravila ne uporabljajte pri otrocih, mlajših od 5 let.

To zdravilo uporabite samo, če je tako svetoval zdravnik. Med jemanjem tega zdravila bo zdravnik morda izvedel dodatne preglede.

Parenteralna uporaba

Intraarterijska združljivost ni bila preskušena. V primeru nenamernega intraarterijskega dajanja je mogoče pričakovati hudo poškodbo tkiva.

Eksperimentalno neposredno vbrizganje karmustina v karotidno arterijo je povezano s

toksičnostjo za oči.

Med dajanjem karmustina se lahko pojavijo reakcije na mestu dajanja (glejte poglavje 4.8). Glede na možnost ekstravazacije je priporočljivo natančno spremljanje mesta infundiranja za možno infiltracijo med dajanjem. Posebni načini ravnanja v primeru ekstravazacije trenutno niso znani.

Nehoteni stik rekonstituirane infuzijske raztopine s kožo je povzročil opekline in pretirano pigmentacijo prizadetih področij.

Poročali so o lokalni toksičnosti za mehka tkiva kot posledici ekstravazacije karmustina. Infiltracija karmustina lahko povzroča zatekanje, bolečino, eritem, pekoč občutek in nekrozo kože.

Fenitoin in deksametazon

V kombinaciji s kemoterapevtskimi zdravili je treba pričakovati zmanjšano delovanje

antiepileptičnih zdravil.

Cimetidin

Sočasna uporaba s cimetidinom povzroči odložen, hudi, domnevni povečani toksični učinek karmustina (zaradi zaviranja presnove karmustina) ali zvečano mielotoksičnost (npr. levkopenijo in nevtropenijo).

Digoksin

Sočasna uporaba z digoksinom povzroči odložen, zmeren, domnevni zmanjšani učinek digoksina (zaradi zmanjšane absorpcije digoksina).

Melfalan

Sočasna uporaba z melfalanom povečuje tveganje za pljučno toksičnost.

Pri uporabi v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi zdravili, npr. metotreksatom, ciklofosfamidom, prokarbazinom, klormetinom (dušikovim iperitom), fluorouracilom, vinblastinom, aktinomicinom (daktinomicinom), bleomicinom, doksorubicinom (adriamicinom) ali pri bolnikih, pri katerih je zaloga kostnega mozga zaradi same bolezni ali predhodnega zdravljenja zmanjšana, je mogoče pričakovati pojav trombopenije in levkopenije.

Obstaja možnost navzkrižne odpornosti z drugimi alkilirajočimi učinkovinami, npr. s

klorometinom in ciklofosfamidom.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo, da se izognejo

zanositvi med zdravljenjem in še najmanj 6 mesecev po njem.

Moškim bolnikom je treba svetovati, da med zdravljenjem s karmustinom in še vsaj 6

mesecev po njem uporabljajo učinkovite kontracepcijske ukrepe. Nosečnost

Karmustin se ne sme dajati nosečim bolnicam.

Varna uporaba med nosečnostjo ni dokazana, zato morajo biti koristi skrbno pretehtane glede na tveganje za toksičnost. Karmustin je v odmerkih, enakovrednih odmerku za človeka, pri podganah in kuncih embriotoksičen, pri podganah pa tudi teratogen. Če se karmustin uporablja med nosečnostjo ali če bolnica med jemanjem (prejemanjem) karmustina zanosi, je treba bolnico seznaniti z možnimi tveganji za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se karmustin/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti.

Zdravilo Karmustin Tillomed Pharma je med dojenjem in do 7 dni po zdravljenju kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Karmustin lahko zmanjša plodnost pri moških. Moške je treba poučiti o možnem tveganju za neplodnost in jim priporočiti, naj se pred zdravljenjem s karmustinom posvetujejo glede plodnosti/načrtovanja družine.

Študije o posledicah zdravila na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile

opravljene.

Vendar je treba upoštevati , da so pri tem zdravilu poročali o neželenem učinku

omotici, ki lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Preglednica vključuje neželene učinke, ki so se pojavili med zdravljenjem s tem zdravilom, vendar niso nujno vzročno povezani z njim. Ker se klinična preskušanja izvajajo pod zelo specifičnimi pogoji, opažene pogostnosti neželenih učinkov morda ne izražajo ustrezno v klinični praksi opaženih pogostnosti. Neželeni učinki so na splošno vključeni, če so o njih poročali pri več kot 1 % bolnikov v monografiji zdravila ali ključnih preskušanjih in/ali so ugotovili, da so klinično pomembni. Kadar so na voljo s placebom nadzorovana preskušanja, so neželeni učinki vključeni, če je incidenca pri zdravljeni skupini višja za ≥ 5 %.

Visok odmerek je opredeljen kot > 200 mg/m².

Preglednica z neželenimi učinki

Neželeni učinki karmustina so v naslednji preglednici navedeni glede na klasifikacijo organskih sistemov MedDRA in pogostnost pojavljanja, ki je glede na resnost navedena v padajočem vrstnem redu: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (od ≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (iz razpoložljivih podatkov je ni mogoče oceniti).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti:

• reverzibilnim povečanjem bilirubina

• reverzibilnim povečanjem alkalne

• reverzibilnim povečanjem SGOT

1Po izkušnjah v obdobju trženja se pljučna toksičnost kaže tudi kot pnevmonitis in intersticijska pljučna bolezen.

*Poročali so o povečanem tveganju za pljučno toksičnost pri zdravljenju s pripravljalnimi terapijami in HPCT za ženske. Doslej je bilo to povečano tveganje opisano za samo zdravljenje, vključno s pripravljalnimi terapijami brez karmustina (npr. TBI ali busulfan-ciklofosfamid) ali s karmustinom (BEAM: karmustin, etopsid, citarabin in melfalan ali CBV: ciklofosfamid, karmustin in etopozid).

Opis izbranih neželenih učinkov

Mielosupresija

Mielosupresija je zelo pogosta in se začne od 7 do 14 dni po dajanju ter izzveni od 42 do 56 dni po dajanju. Mielosupresija je odvisna od odmerka in kumulativnega odmerka ter je pogosto dvofazna. Trombocitopenija je na splošno bolj izrazita kot levkopenija, pri obeh neželenih učinkih pa je potrebna omejitev odmerka. Anemija je pogosta, vendar je običajno manj izrazita.

Očesne bolezni

Hitra intravenska infuzija lahko povzroči krvavitev v veznici, ki nastopi v 2 urah,

traja pa približno 4 ure.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pljučna fibroza (s smrtnim izidom), pljučna infiltracija

Pri do 30 % bolnikov je bila opažena pljučna toksičnost. Če se je pljučna toksičnost pojavila zgodaj (v 3 letih po zdravljenju), so se pojavili pljučni infiltrati in/ali pljučna fibroza, od katerih so bili nekateri smrtni. Bolniki so bili stari od 22 mesecev do 72 let. Dejavniki tveganja vključujejo kajenje, bolezni dihal, predhodne radiografske nepravilnosti, zaporedno ali sočasno obsevanje prsnega koša in povezanost z drugimi učinkovinami, ki povzročajo okvaro pljuč. Incidenca neželenih učinkov je verjetno odvisna od odmerka; kumulativni odmerki od 1200 do 1500 mg/m² so bili povezani z večjo verjetnostjo pljučne fibroze. Med zdravljenjem je treba redno opravljati teste pljučne funkcije (forsirana vitalna kapaciteta, difuzijska kapaciteta za ogljikov monoksid). Bolniki, ki imajo pri teh testih izhodiščno vrednost pričakovane forsirane vitalne kapacitete ali difuzijske kapacitete za ogljikov monoksid manjšo od 70 %, so še posebej ogroženi.

Pri bolnikih, ki so prejemali karmustin v otroštvu ali adolescenci, so opisali primere

pljučne fibroze, ki se je pojavila izjemno pozno (do 17 let po zdravljenju).

Dolgotrajno spremljanje 17 bolnikov, ki so v otroštvu preživeli možganski tumor, je

pokazalo, da jih je 8 podleglo pljučni fibrozi. Dva od teh 8 primerov sta se pojavila v

prvih 3 letih zdravljenja, šest pa se jih je pojavilo od 8 do 13 let po zdravljenju. Srednja starost bolnikov, ki so ob zdravljenju umrli, je bila 2,5 leta (od 1 do 12 let), srednja starost tistih, ki so ob zdravljenju dolgotrajno preživeli, pa je bila 10 let (od 5 do 16 let). Vsi bolniki, ki so bili v času začetka zdravljenja mlajši od 5 let, so umrli zaradi pljučne fibroze; na smrtni izid niso vplivali niti odmerek karmustina niti dodatni odmerek vinkristina ali obsevanje hrbtenice.

Vsem preživelim, ki so bili na voljo za spremljanje, je bila postavljena diagnoza pljučne fibroze. Uporaba karmustina je kontraindicirana pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, glejte poglavje 4.3.

Pljučna toksičnost se je pokazala tudi v obdobju trženja, in sicer kot pnevmonitis in intersticijska bolezen pljuč. Pnevmonitis se pojavi pri odmerkih > 450 mg/m², intersticijska bolezen pljuč pa se pojavi pri dolgotrajnem zdravljenju in kumulativnem odmerku > 1400 mg/m².

Emetogeni potencial

Emetogeni potencial je velik pri odmerkih > 250 mg/m² in velik do srednji pri odmerkih ≤ 250 mg/m². Slabost in bruhanje sta huda in se začneta v 2 do 4 urah po dajanju ter trajata od 4 do 6 ur.

Ledvična toksičnost

Ledvična toksičnost je redka, vendar se pojavi pri kumulativnih odmerkih < 1000 mg/m². Po visokih kumulativnih odmerkih in po dolgotrajnem zdravljenju s karmustinom in sorodnimi nitrozosečninami so poročali o spremembah v ledvicah z zmanjšanim volumnom ledvic, progresivni azotemiji in odpovedi ledvic. Občasno so po nizkih skupnih odmerkih opazili tudi okvaro ledvic.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Glavni simptom zastrupitve je mielosupresija. Poleg tega se lahko pojavijo naslednji

resni neželeni učinki:

nekroza jeter, intersticijski pnevmonitis, encefalomielitis.

Specifični antidot ni na voljo. Niso znane snovi, ki bi ščitile pred mielosupresijo. Učinkovit ukrep je lahko presaditev kostnega mozga.