Pemetreksed Sandoz 1000 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pemetreksed 1000 mg
Maligni plevralni mezoteliom
Pemetreksed Sandoz je v kombinaciji s cisplatinom indiciran za zdravljenje bolnikov z neresektabilnim malignim plevralnim mezoteliomom, ki jih še nismo zdravili s kemoterapijo.
Nedrobnocelični karcinom pljuč
Pemetreksed Sandoz je v kombinaciji s cisplatinom indiciran kot zdravljenje prvega izbora za bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Pemetreksed Sandoz je indiciran kot monoterapija za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma, ki nima pretežno ploščatocelične histologije pri bolnikih, pri katerih bolezen ni napredovala neposredno po kemoterapiji na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pemetreksed Sandoz je indiciran kot monoterapija za zdravljenje drugega izbora bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Pemetreksed Sandoz smemo dajati le pod nadzorom zdravnika, usposobljenega za uporabo kemoterapije za zdravljenje raka.
Odmerjanje
Pemetreksed Sandoz v kombinaciji s cisplatinom
Priporočeni odmerek pemetrekseda je 500 mg/m2 telesne površine (TP), dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Priporočeni odmerek cisplatina je 75 mg/m2 TP, infundiran v dveh urah približno 30 minut po zaključku infuzije pemetrekseda prvi dan vsakega
21-dnevnega ciklusa. Bolniki morajo prejeti zadostno antiemetično zdravljenje, pred in/ali po prejemanju cisplatina jih moramo tudi ustrezno hidrirati (glejte tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila cisplatina za posebne nasvete o odmerjanju).
Pemetreksed Sandoz kot samostojno zdravilo
Pri bolnikih, pri katerih zdravimo nedrobnocelični pljučni karcinom po predhodni kemoterapiji, je priporočeni odmerek pemetrekseda 500 mg/m2 TP, dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.
Režim premedikacije
Da zmanjšamo incidenco in resnost kožnih reakcij, dajemo kortikosteroid dan pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja pemetrekseda in naslednji dan. Kortikosteroid naj ustreza 4 mg deksametazona, danega peroralno dvakrat dnevno (glejte poglavje 4.4).
Za zmanjšanje toksičnosti moramo bolnikom, ki jih zdravimo s pemetreksedom, dati tudi dopolnila vitaminov (glejte poglavje 4.4). Bolniki morajo dnevno jemati peroralno folno kislino ali multivitaminski pripravek, ki jo vsebuje (350 do 1000 mikrogramov). V sedmih dneh pred prvim odmerkom pemetrekseda morajo vzeti vsaj pet odmerkov folne kisline, odmerjanje pa morajo nadaljevati ves čas zdravljenja in še 21 dni po zadnjem odmerku pemetrekseda. Bolniki morajo prejeti tudi intramuskularno injekcijo vitamina B12 (1000 mikrogramov) v tednu pred prvim odmerkom pemetrekseda in enkrat vsake tri cikluse zatem. Kasnejše injekcije vitamina B12 lahko dajemo isti dan kot pemetreksed.
Spremljanje
Bolnikom, ki prejemajo pemetreksed, moramo pred vsakim odmerkom odvzeti kri za popolno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko (WCC) in številom trombocitov. Pred vsakim dajanjem kemoterapije opravimo tudi teste biokemije seruma za vrednotenje ledvičnega in jetrnega delovanja. Pred začetkom kateregakoli ciklusa kemoterapije morajo bolniki izpolnjevati naslednja merila: absolutno število nevtrofilcev (ANC) mora biti ≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov
≥ 100.000 celic/mm3.
Očistek kreatinina mora biti ≥ 45 ml/min.
Celotni bilirubin mora biti ≤ 1,5-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti. Alkalna fosfataza (AF), aspartatna aminotransferaza (AST ali SGOT) in alaninska aminotransferaza (ALT ali SGPT) morajo biti ≤ 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Če so jetra tumorsko prizadeta, so sprejemljive vrednosti alkalne fosfataze, AST in ALT ≤ 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti.
Prilagajanja odmerkov
Prilagajanja odmerkov na začetku naslednjega ciklusa naj temeljijo na najnižjih hematoloških vrednostih ali na največji nehematološki toksičnosti iz predhodnega ciklusa zdravljenja. Zdravljenje lahko odložimo, da omogočimo zadosten čas za okrevanje. Po okrevanju bolnike ponovno zdravimo z uporabo smernic v Preglednicah 1, 2 in 3, ki veljajo za zdravilo Pemetreksed Sandoz, če jo uporabljamo kot edino učinkovino ali v kombinaciji s cisplatinom.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Preglednica 1 – Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed Sandoz (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – Hematološke toksičnosti | |
| Najnižji ANC < 500 /mm3 in najnižje številotrombocitov ≥ 50.000 /mm3 | 75% predhodnega odmerka (obeh pemetreksedain cisplatina) |
| Najnižje število trombocitov < 50.000 /mm3 neglede na najnižji ANC | 75% predhodnega odmerka (obeh pemetreksedain cisplatina) |
| Najnižje število trombocitov < 50.000 /mm3 s krvavitvijoa, ne glede na najnižji ANC | 50% predhodnega odmerka (obeh pemetreksedain cisplatina) |
| aTa merila ustrezajo Merilom pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998), definiciji za ≥ CTC stopnjokrvavitve 2 | |
Če se pri bolnikih razvijejo nehematološke toksičnosti ≥ stopnje 3 (z izjemo nevrološke toksičnosti), moramo dajanje zdravila Pemetreksed Sandoz prekiniti, dokler se vrednosti ne povrnejo na manjše ali enake, kot jih je imel bolnik pred zdravljenjem. Z zdravljenjem nadaljujemo skladno s smernicami v Preglednici 2.
| Preglednica 2 – Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed Sandoz (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – Nehematološke toksičnostia, b | ||
| Odmerek pemetrekseda (mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) | |
| Katerekoli toksičnosti stopnje 3 ali 4,razen vnetja sluznice | 75% predhodnega odmerka | 75% predhodnega odmerka |
| Kakršnakoli diareja, ki potrebujehospitalizacijo (ne glede na stopnjo) ali diareja stopnje 3 ali 4 | 75% predhodnega odmerka | 75% predhodnega odmerka |
| Vnetje sluznice stopnje 3 ali 4 | 50% predhodnega odmerka | 100% predhodnega odmerka |
| a Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998)b Brez nevrološke toksičnosti | ||
Priporočene prilagoditve odmerkov zdravila Pemetreksed Sandoz in cisplatina v primeru nevrološke toksičnosti so navedene v Preglednici 3. Če opazimo nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4, zdravljenje prekinemo.
| Preglednica 3 – Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed Sandoz (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – Nevrotoksičnost | ||
| Stopnja CTC a | Odmerek pemetrekseda (mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) |
| 0 – 1 | 100% predhodnega odmerka | 100% predhodnega odmerka |
| 2 | 100% predhodnega odmerka | 50% predhodnega odmerka |
| a Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998) | ||
Zdravljenje z zdravilom Pemetreksed Sandoz moramo prekiniti, če bolnik izkusi kakršnokoli hematološko ali nehematološko toksičnost stopnje 3 ali 4 po 2 znižanjih odmerka ali nemudoma, če opazimo nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4.
Posebne populacije Starejši
V kliničnih študijah ni kazalo, da bi bili bolniki, stari 65 let ali več, bolj izpostavljeni tveganju za
neželene učinke v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let. Znižanja odmerkov, razen tistih, ki so priporočena za vse bolnike, niso potrebna.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pediatrična populacija
Pri pediatrični populaciji se zdravila Pemetreksed Sandoz ne uporablja za zdravljenje malignega plevralnega mezotelioma in nedrobnoceličnega karcinoma pljuč.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic (po standardni formuli Cockcrofta in Gaulta ali hitrost glomerulne filtracije, izmerjena z metodo Tc99m-DPTA serumskega očistka)
Pemetreksed se primarno izloča nespremenjen preko ledvic. V kliničnih študijah bolniki z očistkom kreatinina ≥ 45 ml/min niso potrebovali prilagajanja odmerkov, razen tistih prilagoditev, ki jih priporočamo za vse bolnike. O uporabi pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina, nižjim od 45 ml/min, ni zadostnih podatkov; zato uporabe pemetrekseda ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Ugotovili niso nobenih razmerij med AST (SGOT), ALT (SGPT), ali celokupnim bilirubinom in farmakokinetiko pemetrekseda. Vendar pa bolnikov z okvarjenim delovanjem jeter, ki se kaže kot bilirubin > 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in/ali aminotransferaza > 3,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (brez zasevkov v jetrih) ali > 5,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (z zasevki v jetrih), niso posebej preučevali.
Način uporabe
Zdravilo Pemetreksed Sandoz je za intravensko uporabo. Zdravilo Pemetreksed Sandoz se daje kot 10- minutna intravenska infuzija prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.
Za previdnostne varnostne ukrepe pri pripravi in dajanju zdravila Pemetreksed Sandoz in za
informacije o rekonstituciji in redčenju zdravila Pemetreksed Sandoz pred uporabo glejte poglavje 6.6.
Pemetreksed lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija (ali pancitopenija) (glejte poglavje 4.8). Mielosupresija običajno predstavlja toksičnost za omejitev odmerka. Pri bolnikih moramo biti med zdravljenjem pozorni na morebiten pojav mielosupresije, pemetrekseda pa bolnikom ne smemo dajati, dokler se absolutno število nevtrofilcev (ANC) ne povrne na ≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov na ≥ 100.000 celic/mm3. Odmerke v naslednjih ciklusih nižamo na podlagi najnižjega ANC, števila trombocitov ter največje nehematološke toksičnosti iz prejšnjega ciklusa (glejte poglavje 4.2).
Poročali so o povprečno manjši toksičnosti ter znižanju hematoloških in nehematoloških toksičnosti stopnje 3/4, denimo nevtropeniji, febrilni nevtropeniji ter okužbi z nevtropenijo stopnje 3/4, kadar so pred zdravljenjem dajali folno kislino in vitamin B12. Zato moramo vsem bolnikom, zdravljenim s pemetreksedom, naročiti, naj jemljejo folno kislino in vitamin B12 kot preprečevalni ukrep za zmanjšanje toksičnosti, povezane z zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, ki pred zdravljenjem niso prejemali kortikosteroidov, so poročali o kožnih reakcijah. Predhodno zdravljenje z deksametazonom (ali drugim ustreznim kortikosteroidom) lahko zmanjša incidenco in resnost kožnih reakcij (glejte poglavje 4.2).
Zadostnega števila bolnikov z očistkom kreatinina pod 45 ml/min niso preučili. Zato uporabe pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina < 45 ml/min ne priporočamo (glejte poglavje 4.2).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Bolniki z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic (očistek kreatinina od 45 do 79 ml/min) naj se izogibajo jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), denimo, ibuprofena in acetilsalicilne kisline (> 1,3 g dnevno) 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic, ki jih lahko zdravimo s pemetreksedom, naj se jemanje NSAID-ov z dolgimi razpolovnimi časi izločanja prekine vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Poročali so o resnih ledvičnih primerih, vključno z akutno ledvično odpovedjo, s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Mnogi bolniki, pri katerih so se le-ti pojavili, so imeli v osnovi dejavnike tveganja za razvoj ledvičnih primerov, vključno z dehidracijo ali že prej obstoječo hipertenzijo ali diabetesom. V obdobju po prihodu zdravila na trg so poročali tudi o nefrogenem diabetesu insipidus in ledvični tubulni nekrozi s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Večina teh učinkov je minila po prenehanju zdravljenja s pemetreksedom. Bolnike je treba redno spremljati zaradi akutne tubulne nekroze, zmanjšane ledvične funkcije ter znakov in simptomov nefrogenega diabetesa insipidus (npr. hipernatriemija).
Učinek tekočine tretjega prostora, denimo plevralnega izliva ali ascitesa, na pemetreksed ni popolnoma opredeljen. V študiji pemetrekseda so v fazi II pri 31 bolnikih s solidnim tumorjem in stabilno tekočino tretjega prostora pokazali, da ni razlike med normalno koncentracijo v plazmi ali očistkom, doseženo glede na odmerek pemetrekseda, v primerjavi z bolniki brez zaloge tekočine tretjega prostora. Zato je pred zdravljenjem s pemetreskedom vredno premisliti o drenaži tekočine tretjega prostora, čeprav to morda ni potrebno.
Kot posledico toksičnosti pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom za prebavila so opažali hudo dehidracijo. Zato moramo bolnike pred prejemanjem terapije in/ali po njej ustrezno hidrirati, prejeti morajo zadostno antiemetično zdravljenje.
Občasno so v kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično učinkovino, poročali o resnih srčnožilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom in možganskožilnimi dogodki. Večina bolnikov, pri katerih so take dogodke opažali, je imela v preteklosti srčnožilne dejavnike tveganja (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z rakom je delovanje imunskega sistema pogosto oslabljeno. Zato odsvetujemo uporabo
živih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 4.3 in 4.5).
Pemetreksed lahko ima gensko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim odsvetujemo zaploditev otroka v času zdravljenja in še 3 mesece zatem. Priporočamo ukrepe prosti zanositvi ali vzdržnost. Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju semena.
Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo
in še 6 mesecev po zaključku zdravljenja (glejte poglavje 4.6).
Poročali so o primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z radiacijo pred, med ali po zdravljenju s pemetreksedom. Pri teh bolnikih je potrebna posebna pozornost in previdnost pri uporabi drugih radiosenzitirajočih učinkovin.
Poročali so o radiacijskem izpuščaju pri bolnikih, ki so se zdravili z radioterapijo pred tedni ali leti. Pomožne snovi
Pemetreksed Sandoz 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pemetreksed Sandoz 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
To zdravilo vsebuje 54 mg natrija na vialo, kar je enako 2,7 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Pemetreksed Sandoz 1000 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
To zdravilo vsebuje 108 mg natrija na vialo, kar je enako 5,4 % največjega dnevnega vnosa natrija za
odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Pemetreksed se izloča predvsem nespremenjen preko ledvic s tubulno sekrecijo in v manjšem obsegu z glomerulno filtracijo. Sočasno dajanje nefrotoksičnih zdravil (denimo aminoglikozidov, diuretikov zanke, spojin platine, ciklosporina) lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. To kombinacijo moramo uporabljati previdno. Po potrebi moramo skrbno spremljati očistek kreatinina.
Sočasno dajanje snovi, ki se tudi izločajo s tubulno sekrecijo (denimo probenecid, penicilin), lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. Pri sočasnem dajanju teh zdravil s pemetreksedom je potrebna previdnost. Po potrebi moramo skrbno spremljati očistek kreatinina.
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) lahko visoki odmerki nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID-i, denimo ibuprofen > 1600 mg dnevno) in acetilsalicilna kislina v visokih odmerkih (≥ 1,3 g dnevno) zmanjšajo eliminacijo pemetrekseda in tako lahko povečajo pojavnost neželenih učinkov pemetrekseda. Zato je pri dajanju visokih odmerkov NSAID-ov ali acetilsalicilne kisline sočasno s pemetreksedom bolnikom z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) potrebna previdnost.
Pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic (očistek kreatinina 45 do 79 ml/min) se moramo izogibati sočasnemu dajanju pemetrekseda z NSAID-i (denimo ibuprofenom) ali acetilsalicilno kislino v visokih odmerkih 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4).
Ker ni podatkov o možnem medsebojnem delovanju pemetrekseda in NSAID-ov z daljšimi razpolovnimi časi, denimo piroksikama ali rofekoksiba, moramo sočasno dajanje NSAID-ov s pemetreksedom pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic prekiniti vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4). Če je sočasno dajanje NSAID-ov potrebno, je pri bolnikih potrebno skrbno spremljati toksičnost, predvsem mieolosupresijo in gastrointestinalno toksičnost.
Pemetreksed je podvržen omejeni jetrni presnovi. Izsledki študij in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazali, da za pemetreksed ne pričakujemo, da bi povzročil klinično pomembno zaviranje presnovnega očistka zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 in CYP1A2.
Medsebojna delovanja, ki so skupna vsem citotoksičnim zdravilom
Zaradi povečanega tveganja za trombozo pri bolnikih z rakavim obolenjem pogosto uporabljamo antikoagulacijsko zdravljenje. Velika različnost med posamezniki v koagulacijskem statusu v času bolezni ter možnost medsebojnega delovanja med peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami ter kemoterapijo proti raku zahtevata povečano pogostnost spremljanja INR (International Normalised Ratio), če se odločimo za zdravljenje bolnika s peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami.
Kontraindicirana sočasna uporaba: Cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje za smrtno generalizirano
bolezen po cepljenju (glejte poglavje 4.3).
Odsvetovana sočasna uporaba: Živa oslabljena cepiva (razen proti rumeni mrzlici, za katero je sočasna uporaba kontraindicirana): tveganje za sistemsko, potencialno smrtno bolezen. Tveganje je povečano pri ljudeh, ki imajo že zaradi svoje osnovne bolezni oslabljeno delovanje imunskega sistema.
Uporabite inaktivirano cepivo, če to obstaja (poliomielitis) (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Pemetreksed ima lahko gensko škodljive učinke. Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja in še
6 mesecev po zaključku zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Spolno zrelim moškim svetujemo uporabo učinkovite kontracepcije in odsvetujemo zaploditev otroka v času zdravljenja in še 3 mesece zatem.
Nosečnost
Podatkov o uporabi pemetrekseda pri nosečnicah ni, a za pemetreksed, kot za druge anti-metabolite, sumimo, da povzroča resne prirojene okvare, če ga dajemo med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Pemetrekseda med nosečnostjo ne smemo uporabljati, če to ni neobhodno potrebno, uporabimo pa ga le po skrbni preučitvi potreb matere in tveganja za plod (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se pemetreksed izloča v materino mleko, in neželenih reakcij za dojenega otroka ne moremo izključiti. Dojenje je treba med zdravljenjem s pemetreksedom prekiniti (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju sperme.
Študij vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Vendar pa so poročali, da lahko pemetreksed povzroči utrujenost. Zato je treba bolnike opozoriti, da naj ne vozijo in upravljajo strojev, če se pojavi utrujenost.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so pri uporabi pemetrekseda, tako v primeru monoterapije kot v kombinaciji z drugimi zdravili, najpogosteje poročali, so bili povezani z zavrtjem delovanja kostnega mozga, kar se je izrazilo kot anemija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija; in s toksičnostjo za prebavila, kar se je izrazilo kot anoreksija, slabost, bruhanje, diareja, zaprtje, faringitis, mukozitis in stomatitis.
Drugi neželeni učinki vključujejo toksičnost za ledvice, povišane aminotransferaze, alopecijo, utrujenost, dehidracijo, izpuščaj, okužbo/sepso in nevropatijo. Redkeje opaženi učinki so Stevens- Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki zdravila ne glede na vzročnost, ki so bili povezani z uporabo pemetrekseda, bodisi v primeru monoterapije bodisi v kombinaciji s cisplatinom, iz ključnih registracijskih študij (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN in PARAMOUNT) ter iz obdobja trženja.
Neželeni učinki zdravila so navedeni po organskih sistemih po MedDRA. Pogostnost je navedena v skladu z naslednjim dogovorom:
zelo pogosto (≥1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10), občasno (≥1/1000 do < 1/100), redko (≥1/10.000 do < 1/1000), zelo redko (<1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 4 – Pogostnost neželenih učinkov zdravila vseh stopenj ne glede na vzročnost iz ključnih registracijskih študij: JMEI (zdravilo ALIMTA v primerjavi z docetakselom), JMDB (zdravilo ALIMTA in cisplatin v primerjavi z zdravilom GEMZAR in cisplatinom), JMCH (zdravilo ALIMTA skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom), JMEN in PARAMOUNT (pemetreksed skupaj z najboljšo podporno oskrbo v primerjavi s placebom skupaj z najboljšo podporno oskrbo) in iz obdobja trženja.
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznanapogostnost |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| (MedDRA) | ||||||
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužbaafaringitis | sepsab | dermohipodermitis | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija levkopenija znižan hemoglobin | febrilna nevtropenija znižano število trombocitov | pancitopenija | avtoimunska hemolitična anemija | ||
| Motnje imunskega sistema | preobčutljivost | anafilaktičnišok | ||||
| Presnovne inprehranskemotnje | dehidracija | |||||
| Bolezniživčevja | motnje okusa periferna motorična nevropatija periferna senzoričnanevropatija omotica | cerebrovaskularni inzultishemična možganska kap intrakranialna krvavitev | ||||
| Očesne bolezni | konjunktivitis suho oko povečano solzenje suhikeratokonjunktivitis edem očesne veke bolezen očesne površine | |||||
| Srčne bolezni c | srčno popuščanjearitmija | angina pektoris miokardni infarkt koronarna arterijska bolezensupraventrikularna aritmija | ||||
| Žilne bolezni | perifernaishemijac | |||||
| Bolezni dihal,prsnega koša inmediastinalnega prostora | pljučna embolija intersticijski pnevmonitisbd | |||||
| Bolezni prebavil | stomatitis anoreksija bruhanje driska navzea | dispepsija zaprtjebolečina v trebuhu | krvavitev iz danke krvavitev iz prebavilčrevesnaperforacijaezofagitis kolitise | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišana alanin- aminotransferaza zvišana aspartat-aminotransferaza | hepatitis | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj luščenje kože | hiperpigmentacija pruritus multiformni eritem | eritem | Stevens- Johnsonov sindromb |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| alopecija urtikarija | toksična epidermalna nekrolizab pemfigoid bulozni dermatitis pridobljena bulozna epidermoliza eritematozni edemf psevdocelulitis dermatitisekcem prurigo | |||||
| Bolezni sečil | zmanjšan kreatininski očistek zvišana vrednostkreatinina v krvie | odpoved ledvic zmanjšana hitrost glomerulne filtracije | nefrogeni diabetes insipidus ledvična tubulna nekroza | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | pireksija bolečina edembolečina v prsnemkošuvnetje sluznice | ||||
| Preiskave | zvišana gamaglutamil- transferaza | |||||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti priposegih | radiacijski ezofagitisradiacijski pneumonitis | radiacijskiizpuščaj |
az nevtropenijo in brez nje
bv nekaterih primerih s smrtnim izidom cvčasih je privedlo do nekroze okončin dz respiratorno insuficienco
eopaženo samo v kombinaciji s cisplatinom
f večinoma na spodnjih okončinah
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročani simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo nevtropenijo, anemijo, trombocitopenijo, vnetje sluznic, senzorno polinevropatijo in izpuščaj. Pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja vključujejo zavrtje delovanja kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija. Poleg tega lahko opazimo okužbo s povišano telesno temperaturo ali brez nje, diarejo in/ali vnetje sluznic. V primeru suma na preveliko odmerjanje moramo spremljati bolnikovo krvno sliko, po potrebi naj prejema podporno zdravljenje. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja pemetrekseda velja razmisliti o uporabi kalcijevega folinata / folinične kisline.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Farmakološke lastnosti - Pemetreksed 1000 mg
Farmakoterapevtska skupina: Analogi folne kisline, Oznaka ATC: L01BA04
Pemetreksed Sandoz (pemetreksed) je večtarčno protirakavo antifolatno zdravilo, ki deluje s porušenjem ključnih presnovnih procesov, odvisnih od folata, ki so nujni za podvajanje celic.
Študije in vitro so pokazale, da se pemetreksed vede kot večtarčni antifolat z zaviranjem timidilatne sintaze (TS), dihidrofolatne reduktaze (DHFR) in glicinamidne ribonukleotidne formiltransferaze (GARFT), ki so ključni od folata odvisni encimi za de novo biosintezo timidinskih in purinskih nukleotidov. Pemetreksed pride v celice s prenašalcem reduciranega folata in tudi preko membranskih transportnih sistemov folat vezavne beljakovine. Ko je enkrat v celici, se pemetreksed hitro in učinkovito pretvori z encimom folilpoliglutamatno sintetazo v poliglutamatne oblike. Poliglutamatne oblike se zadržujejo v celicah in so še močnejši zaviralci TS in GARFT. Poliglutamacija je proces, odvisen od časa in koncentracije, ki se dogaja v tumorskih celicah, in v manjšem obsegu v normalnih tkivih. Poliglutamirani presnovki imajo podaljšani znotrajcelični razpolovni čas, kar povzroči podaljšano delovanje zdravila v malignih celicah.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s pemetreksedom za vse podskupine pediatrične populacije za odobrene indikacije (glejte poglavje 4.2).
Klinična učinkovitost:
Mezoteliom
EMPHACIS, multicentrična, randomizirana, enojno slepa študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, je pokazala, da so imeli bolniki, zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom, klinično pomembno prednost 2,8-mesečne mediane preživetja pred bolniki, ki so prejemali samo cisplatin.
V trajanju študije so bolnikom uvedli v terapijo nizke odmerke dopolnilne folne kisline in vitamina B12, za zmanjšanje toksičnosti. Primarno analizo te študije so opravili na populaciji vseh bolnikov, ki so bili naključno dodeljeni v vejo zdravljenja, kjer so prejemali preučevano učinkovino (randomizirani in zdravljeni). Analizo podskupin so opravili pri bolnikih, ki so prejemali dopolnilna folno kislino in vitamin B12 celoten čas trajanja zdravljenja v študiji (popolno dopolnjevanje). Izsledki teh analiz učinkovitosti so povzeti v spodnji preglednici:
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 5 – Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri malignem plevralnem mezoteliomu
| Randomizirani in zdravljeni bolniki | Bolniki s popolnim dopolnjevanjem | |||
| Parameter učinkovitosti | pemetreksed/ cisplatin(N = 226) | cisplatin(N = 222) | pemetreksed/ cisplatin(N = 168) | cisplatin(N = 163) |
| Mediana skupnega preživetja(meseci)(95 % IZ) | 12,1(10,0-14,4) | 9,3(7,8-10,7) | 13,3(11,4-14,9) | 10,0(8,4-11,9) |
| Log Rank p-vrednost* | 0,020 | 0,051 | ||
| Mediana časa do napredovanjatumorja (meseci)(95 % IZ) | 5,7(4,9-6,5) | 3,9(2,8-4,4) | 6,1(5,3-7,0) | 3,9(2,8-4,5) |
| Log Rank p-vrednost* | 0,001 | 0,008 | ||
| Čas do neuspeha zdravljenja (meseci) (95 % IZ) | 4,5(3,9-4,9) | 2,7(2,1-2,9) | 4,7(4,3-5,6) | 2,7(2,2-3,1) |
| Log Rank p-vrednost* | 0,001 | 0,001 | ||
| Skupna stopnja odziva**(95 % IZ) | 41,3%(34,8-48,1) | 16,7%(12,0-22,2) | 45,5%(37,8-53,4) | 19,6%(13,8-26,6) |
| Fisherjeva točna p-vrednost* | < 0,001 | < 0,001 | ||
| Okrajšava: IZ = interval zaupanja*p-vrednost se nanaša na primerjavo med vejama zdravljenja.**V veji zdravljenja s pemetreksedom /cisplatinom, randomizirani in zdravljeni (N = 225) ter s popolnim dopolnjevanjem (N = 167). | ||||
Z uporabo Lestvice simptomov pljučnega raka (Lung Cancer Symptom Scale) so pokazali statistično značilno izboljšanje klinično pomembnih simptomov (bolečina in dispneja), povezanih z malignim plevralnim mezoteliomom v veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom (212 bolnikov) v primerjavi z vejo zdravljenja s cisplatinom samim (218 bolnikov). Opažali so tudi statistično značilne razlike v testih pljučnega delovanja. Razlikovanje med vejama zdravljenja je bilo doseženo z izboljšanjem delovanja pljuč v veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom in poslabšanjem pljučnega delovanja s časom v kontrolni veji preskušanja.
O bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, zdravljenih samo s pemetreksedom, so na voljo le omejeni podatki. Pemetreksed kot edino učinkovino so preučevali v odmerku 500 mg/m2 pri 64 bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije.
Povprečna stopnja odzivnosti je bila 14,1 %.
NSCLC, zdravljenje drugega izbora
Multicentrična, randomizirana študija faze 3 z znanim zdravilom, kjer so preskušali pemetreksed v primerjavi z docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC po predhodni kemoterapiji, je pokazala mediano časa preživetja 8,3 mesece pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom (Populacija z namenom zdraviti N = 283), in 7,9 mesecev pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom (NZ N = 288). Predhodna kemoterapija ni vključevala pemetrekseda. Analiza vpliva histologije NSCLC glede učinka zdravljenja na skupno preživetje je bila prednostna za pemetreksed proti docetakselu pri tistih, ki nimajo pretežno luskaste histologije (N = 399, 9,3 proti 8,0 mesecev, prilagojen RT = 0,78; 95% IZ = 0,61-1,00, p = 0,047) in je bila prednostna za docetaksel za luskasto celično histologijo karcinoma (N = 172, 6,2 proti 7,4 mesecev, prilagojen RT = 1,56; 95 % IZ = 1,08- 2,26, p = 0,018). Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Omejeni klinični podatki iz ločeno randomiziranih, kontroliranih preskušanj faze 3, nakazujejo, da so podatki o učinkovitosti (skupno preživetje, preživetje brez napredovanja) za pemetreksed podobni med bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z doksatakselom (N = 41) in bolniki, ki niso prejeli predhodnega zdravljenja z doksatakselom (N = 540).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 6 – Učinkovitost pemetrekseda v primerjavi z docetakselom pri NSCLC -
Populacija NZ
| pemetreksed | docetaksel | ||
| Čas preživetja (meseci) | (N = 283) | (N = 288) | |
| 8,3 | 7,9 | ||
| (7,0 - 9,4) | (6,3 -9,2) | ||
| 0,99 | |||
| (0,82 - 1,20) | |||
| 0,226 | |||
| Preživetje brez napredovanja (meseci) | (N = 283) (N = 288) | ||
| 2,9 2,9 | |||
| 0,97 (0,82 – 1,16) | |||
| Čas do neuspeha zdravljenja (Time to treatment | (N = 283) (N = 288) | ||
| failure, TTTF – meseci) | |||
| 2,3 2,1 | |||
| 0,84 (0,71 - 0,997) | |||
| Odziv (n: ustrezen za odziv) | (N = 264) | (N =274) | |
| 9,1(5,9-13,2) | 8,8 (5,7 - 12,8) | ||
| 45,8 | 46,4 | ||
| Okrajšave: IZ = interval zaupanja; RT = razmerje tveganja; NZ = namen zdraviti; N = velikostpopulacije. | |||
-
Mediana (m)
-
95 % IZ za mediano
-
RT
-
95 % IZ za RT
-
Prednostna p-vrednost (RT)
-
Mediana
-
RT (95 % IZ)
-
Mediana
-
RT (95 % IZ)
-
Stopnja odzivnosti (%) (95 % IZ)
-
Stabilna bolezen (%)
NSCLC, zdravljenje prvega izbora
Multicentrična, randomizirana, odprta študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti gemcitabinu skupaj s cisplatinom pri bolnikih, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, z lokalno napredovalim ali metastatskim (stopnja IIIb ali IV) nedrobnoceličnim karcinomom pljuč (NSCLC), je pokazala, da je pemetreksed skupaj s cisplatinom (Populacija z namenom zdraviti, [NZ] populacija n = 862) dosegla prvotno končno točko in pokazala podobno klinično učinkovitost, kot gemcitabin skupaj s cisplatinom (NZ n = 863) v skupnem preživetju (prilagojeno razmerje tveganja 0,94; 95 % IZ = 0,84-1,05). Vsi vključeni bolniki v tej študiji so imeli ECOG status učinka 0 ali 1.
Prvotna analiza učinkovitosti je bila osnovana na NZ populaciji. Analize občutljivosti glavne končne točke učinkovitosti so ocenili tudi s protokolom kvalificirano (PK) populacijo. Analiza učinkovitosti z uporabo PK populacije je skladna z analizo NZ populacije in podpira prednost AC proti GC. Preživetje brez napredovanja (PBN) in celokupno razmerje odziva sta bila podobna med vejama zdravljenja: mediana PBN je bila 4,8 mesecev za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 5,1 mesecev za gemcitabin skupaj s cisplatinom (prilagojeno razmerje tveganja 1,04; 95 % IZ 0,94-1,15) in celokupno razmerje odziva je bilo 30,6 % (95 % IZ 27,3-33,9) za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 28,2 % (95 % IZ 25,0-31,4) za gemcitabin skupaj s cisplatinom. PBN podatki so bili delno potrjeni z neodvisnim pregledom (400/1725 bolnikov je bilo naključno izbranih za pregled).
Analiza vpliva histologije NSCLC na skupno preživetje je pokazala klinično ustrezne razlike v preživetju glede na histologijo, glejte preglednico spodaj.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 7 – Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti gemcitabinu skupaj s cisplatinom pri zdravljenju prvega izbora nedrobnoceličnega karcinoma pljuč – NZ populacija in histološke podskupine
| NZ populacija in histološke podskupine | Mediana skupnega preživetja v mesecih(95 % IZ) | Prilagojeno razmerje tveganja (RT)(95 % IZ) | Prednost p- vrednost | |||
| Pemetreksed + Cisplatin | Gemcitabin + Cisplatin | |||||
| NZ populacija(N = 1725) | 10,3(9,8 – 11,2) | N = 862 | 10,3(9,6 – 10,9) | N = 863 | 0,94a (0,84 – 1,05) | 0,259 |
| Adenokarcinom | 12,6 | N = 436 | 10,9 | N = 411 | 0,84 | 0,033 |
| (N = 847) | (10,7 – 13,6) | (10,2 – 11,9) | (0,71 – 0,99) | |||
| Velike celice | 10,4 | N = 76 | 6,7 | N = 77 | 0,67 | 0,027 |
| (N = 153) | (8,6 – 14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48 – 0,96) | |||
| Drugo | 8,6 | N = 106 | 9,2 | N = 146 | 1,08 | 0,586 |
| (N = 252) | (6,8 – 10,2) | (8,1 – 10,6) | (0,81 – 1,45) | |||
| Luskaste celice | 9,4 | N = 244 | 10,8 | N = 229 | 1,23 | 0,050 |
| (N = 473) | (8,4 – 10,2) | (9,5 – 12,1) | (1,00 – 1,51) | |||
| Okrajšave: IZ = interval zaupanja; NZ = namen zdraviti; N = velikost populacije. | ||||||
| a Statistično pomembna za prednost, s celotnim intervalom zaupanja za RT znatno pod 1,17645 mejoprednosti (p < 0,001). | ||||||
Kaplan Meier-jeva grafa skupnega preživetja glede na histologijo
1.0
Verjetnost preživetja
0.9
Survival Probability
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Survival Time (months)
Čas preživetja (meseci)
0 6 12 18 24 30
1.0
AC GC
Adenokarcinom
Verjetnost preživetja
0.9
Survival Probability
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Survival Time (months)
AC GC
Karcinom velikih celic
Čas preživetja (meseci)
0 6 12 18 24 30
Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških
podskupin.
Bolniki zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom so potrebovali manj transfuzij (16,4 % proti 28,9 %, p < 0,001), transfuzij rdečih krvničk (16,1 % proti 27,3 %, p < 0,001) in transfuzij krvnih ploščic (1,8 % proti 4,5 %, p = 0,002). Bolniki so potrebovali tudi nižje odmerjanje eritropoetin/darbopoetina (10,4 % proti 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % proti 6,1 %, p = 0,004) in pripravkov z železom (4,3 % proti 7,0 %, p = 0,021).
NSCLC, vzdrževalno zdravljenje
JMEN
Multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze 3 (JMEN) je primerjala učinkovitost in varnost vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom skupaj z najboljšo suportivno oskrbo (BSC) (n = 441) s placebom skupaj z BSC (n = 222) pri bolnikih z lokalno napredovalim (stopnja IIIB) ali metastatskim (stopnja IV) nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom (NSCLC), ki po 4 ciklih dvojne terapije prvega izbora s cisplatinom ali karboplatinom v kombinaciji z gemcitabinom, paklitakselom ali docetakselom, ni napredoval. Dvojne terapije prvega izbora s pemetreksedom niso vključili. Vsi bolniki, vključeni v to študijo, so imeli ECOG status učinka 0 ali 1.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Bolniki so prejeli vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost so merili od časa randomizacije po zaključku terapije prvega izbora (indukcijske terapije). Bolniki so dobili povprečno 5 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 3,5 cikle placeba. Skupno 213 bolnikov (48,3 %) je zaključilo ≥ 6 ciklov in skupno 103 bolniki (23,4 %) so zaključili ≥ 10 ciklov zdravljenja s pemetreksedom
Študija je dosegla svojo primarno končno točko in pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja v skupini s pemetreksedom glede na skupino s placebom (n = 581, neodvisno pregledana populacija; mediana 4,0 mesece in 2,0 meseca) (razmerje tveganja = 0,60, 95 % CI: 0,49- 0,73, p < 0,00001). Neodvisni pregled posnetkov bolnikov je potrdil izsledke ocen preživetja brez napredovanja s strani raziskovalca. Mediana skupnega preživetja za celotno populacijo (n = 663) je bila 13,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 10,6 mesecev za skupino s placebom, razmerje tveganja = 0,79 (95 % CI: 0,65 do 0,95; p = 0,01192).
V skladu z ostalimi študijami pemetrekseda, so v študiji JMEN tudi opažali razliko v učinkovitosti glede na histologijo NSCLC. Za bolnike z NSCLC , ki nima pretežno ploščatocelične histologije (n = 430, neodvisno pregledana populacija) je bila mediana preživetja brez napredovanja 4,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 1,8 meseca za skupino s placebom, razmerje tveganja = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001). Mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (n = 481) je bila 15,5 mesecev za skupino s pemetreksedom in 10,3 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Vključno z indukcijsko fazo je bila mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije 18,6 mesecev za skupino s pemetreksedom in 13,6 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultati preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja pri bolnikih z luskasto celično histologijo ne kažejo prednosti za pemetreksed nad placebom.
Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških
podskupin.
JMEN: Kaplan Meier-jeva grafa preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za pemetreksed v primerjavi s placebom pri bolnikih z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije:
Preživetje brez napredovanja Skupno preživetje
Verjetnost preživetja brez napredovanja
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
pemetreksed placebo
0 6 12 18
1.0
pemetreksed placebo
Verjetnost preživetja
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42
as preživetja brez napredovanja (meseci)
as preživetja (meseci)
PARAMOUNT
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji v tretji fazi (PARAMOUNT) so primerjali učinkovitost in varnost nadaljevanja vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in najboljšo podporno oskrbo (n = 359) s placebom in najboljšo podporno oskrbo
(n =1 80) pri bolnikih z lokalno napredovanim (faza IIIB) ali metastatskim (faza IV) nedrobnoceličnim
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
karcinomom pljuč, ki nima prevladujoče ploščatocelične histologije, ter pri katerih ni bilo napredka po 4 ciklih zdravljenja prve izbire z dubletami pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom. Izmed 939 bolnikov, ki so bili zdravljeni s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina, je bilo naključno izbranih za vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom ali s placebom. Izmed naključno izbranih bolnikov jih je 44,9 % doseglo popoln/delen odziv in 51,9 % jih je doseglo odziv stabilne bolezni na pemetreksed in indukcijsko zdravilo cisplatina. Bolniki, ki so bili naključno izbrani za vzdrževalno zdravljenje so morali imeti indeks zmogljivosti po ECOG 0 ali 1. Mediana časa od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina do začetka vzdrževalnega zdravljenja je bila 2,96 meseca tako v skupini s pemetreksedom, kot v skupini s placebom. Naključno izbrani bolniki so prejemali vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost sta bili merjeni od časa randomizacije po zaključku zdravljenja prve izbire (indukcije). Bolniki so prejeli mediano 4 cikle vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 4 cikle placeba. Skupno je 169 bolnikov (47,1 %) zaključilo ≥ 6 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom, kar predstavlja vsaj 10 polnih ciklov pemetrekseda.
Študija je dosegla svoj primarni ciljni učinek in dokazala statistično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni v skupini, ki je prejemala pemetreksed, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (n = 472, neodvisno pregledana populacija; mediano 3,9 meseca in 2,6 meseca) (razmerje tveganja=0,64, 95 % CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Neodvisni pregled slik bolnikov je potrdil ugotovitve ocen raziskovalcev o preživetju brez napredovanja bolezni. Za naključno izbrane bolnike, merjeno od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravljenjem prve izbire s cisplatinom, je bilo mediano preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca 6,9 meseca za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 5,6 meseca za skupino, ki je prejemala placebo (razmerje tveganja = 0,59 95 % CI = 0,47-0,74).
Po indukcijskem zdravljenju s pemetreksedom skupaj s cisplatinom (4 cikli) je bilo zdravljenje s pemetreksedom statistično boljše od placeba glede skupnega preživetja (mediana 13,9 mesecev v primerjavi z 11,0 meseci, razmerje tveganja = 0,78, 95 % CI=0,64-0,96, p=0,0195). V času te končne analize preživetja je bilo živih ali ni bilo na voljo za nadaljnje spremljanje 28,7 % bolnikov v kraku pemetreksed v primerjavi z 21,7 % v kraku s placebom. Relativni učinek zdravljenja s pemetreksedom je bil notranje konsistenten med podskupinami (vključno s stopnjo bolezni, odzivom na indukcijsko zdravljenje, stanjem zmogljivosti po ECOG, kajenjem, spolom, histologijo in starostjo) in podoben tistemu, ki so ga opazili pri neprilagojenih analizah skupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni. Stopnji preživetja pri 1 in pri 2 letih pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed sta bili 58 % in 32 %, v primerjavi s 45 % in 21 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Od začetka indukcijskega zdravljenja prve izbire s pemetreksedom skupaj s cisplatinom je bilo mediano skupno preživetje bolnikov 16,9 meseca v kraku pemetreksed in 14,0 mesecev v kraku s placebom (razmerje tveganja = 0,78, 95% % CI = 0,64-0,96). Odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravljenje po študiji, je bil 64,3 % za pemetreksed in 71,7 % za placebo.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PARAMOUNT: Kaplan Meier-jev graf preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za nadaljevanje vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom v primerjavi s placebom pri bolnikih z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (merjeno od randomizacije)
Preživetje brez napredovanja Skupno preživetje
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
pemetreksed
placebo
0
3
6
9
12
15
Time (M hs)
as preživetja brez napredovanja (meseci)
pemetreksed placebo
Verjetnost preživetja brez napredovanja
Pemetrexed Placebo
0.9 0.8OS Probability
Verjetnost preživetja
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0PFS Time (Months)
OS Time (Months)
as preživetja (meseci)
Profila varnosti vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom iz obeh študij, JMEN in PARAMOUNT,
sta bila podobna.
Farmakokinetične lastnosti pemetrekseda po dajanju ene učinkovine so vrednotili pri 426 bolnikih z različnimi malignimi trdnimi tumorji v razponu odmerkov od 0,2 do 838 mg/m2, infundiranih v 10 minutah. Pemetreksed ima volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 9 l/m2. Študije in vitro kažejo, da se pemetreksed približno 81 % veže na plazemske beljakovine. Na vezavo različne stopnje popuščanja delovanja ledvic niso opazno vplivale. Pemetreksed je podvržen omejeni presnovi v jetrih. Pemetreksed se primarno izloča z urinom, 70 % do 90 % danega odmerka najdemo nespremenjenega v urinu v prvih 24 urah po dajanju. In vitro študije so pokazale, da se pemetreksed aktivno izloča z OAT3 (prenašalcem organskih anionov). Celotni sistemski očistek pemetrekseda je 91,8 ml/min, razpolovni čas izločanja iz plazme je 3,5 ur pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem (očistek kreatinina 90 ml/min). Variabilnost med bolniki v očistku je zmerna, 19,3 %.
Celotna sistemska izpostavljenost pemetreksedu (AUC) ter največja plazemska koncentracija naraščata sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetika pemetrekseda ostaja po večih ciklusih zdravljenja enaka.
Na farmakokinetične lastnosti pemetrekseda sočasno dani cisplatin ne vpliva. Peroralno jemanje folne kisline in intramuskularno dopolnjevanje z vitaminom B12 ne vplivata na farmakokinetiko pemetrekseda.
Farmacevtski podatki - Pemetreksed 1000 mg
manitol (E421)
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)
Pemetreksed je fizikalno nekompatibilen z vehikli ki vsebujejo kalcij, vključujoč raztopino
Ringerjevega laktata ter Ringerjevo raztopino.
Tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala.
2 leti
Rekonstituirane raztopine in raztopine za infundiranje
Kemična in fizikalna stabilnost rekonstituirane raztopine zdravila Pemetreksed Sandoz med uporabo je
dokazana za 4 dni pri temperaturi 2°C do 8°C in 4 dni pri temperaturi do 25°C.
Kemična in fizikalna stabilnost raztopine za infundiranje zdravila Pemetreksed Sandoz med uporabo je
dokazana za 4 dni pri temperaturi 2°C do 8°C in 2 dni pri temperaturi do 25°C.
Z mikrobiološkega stališča mora biti raztopina uporabljena takoj. Če ni uporabljena takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik in to običajno ne sme biti dlje kot 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je rekonstitucija/redčenje potekalo v nadzorovanih in preverjeno aseptičnih pogojih.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Pemetreksed Sandoz 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Prozorna, brezbarvna 10 ml viala iz stekla tipa I z gumijasto zaporko iz klorobutila in aluminijasto
zaporko, ki vsebuje 100 mg pemetrekseda.
Pakiranje z 1 vialo z zaščitnim plastičnim ovojem.
Pemetreksed Sandoz 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Prozorna, brezbarvna 50 ml viala iz stekla tipa I z gumijasto zaporko iz klorobutila in aluminijasto zaporko, ki vsebuje 500 mg pemetrekseda.
Pakiranje z 1 vialo z zaščitnim plastičnim ovojem.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pemetreksed Sandoz 1000 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Prozorna, brezbarvna 100 ml viala iz stekla tipa I z gumijasto zaporko iz klorobutila in aluminijasto zaporko, ki vsebuje 1000 mg pemetrekseda.
Pakiranje z 1 vialo z zaščitnim plastičnim ovojem.
-
Pri rekonstituciji in nadaljnjemu redčenju pemetrekseda za intravensko infundiranje uporabljajte
aseptično metodo.
-
Izračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila Pemetreksed Sandoz. Da omogočimo dajanje označene količine, vsaka viala vsebuje presežek pemetrekseda.
-
Pemetreksed Sandoz 100 mg
100 mg viale pripravite s 4,2 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje
(brez konzervansa), tako dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda.
Pemetreksed Sandoz 500 mg
500 mg viale pripravite z 20 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje (brez konzervansa), tako dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda.
Pemetreksed Sandoz 1000 mg
1000 mg viale pripravite z 40 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje
(brez konzervansa), tako dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda.
Vsako vialo narahlo vrtite, dokler prašek ni popolnoma raztopljen. Raztopina, ki jo dobite, je bistra, brezbarvna do rumena ali zeleno-rumena, barve v tem razponu ne vplivajo na kakovost zdravila. pH pripravljene raztopine je med 6,6 in 7,8. Raztopino moramo še nadalje redčiti.
-
Ustrezno prostornino rekonstituirane raztopine pemetrekseda moramo še nadalje redčiti do 100 ml z 9 mg/ml (0,9%) raztopino natrijevega klorida za injiciranje (brez konzervansa) ali s 50 mg/ml (5%) raztopino glukoze za injiciranje (brez konzervansa), damo jo kot intravensko infuzijo, ki teče 10 minut.
-
Raztopine pemetrekseda za infundiranje, pripravljene, kot je navedeno zgoraj, so skladne s seti
za dajanje in infuzijskimi vrečkami iz polivinilklorida in prevlečenimi s poliolefinom.
-
Videz parenteralnih zdravil moramo pred dajanjem vizualno pregledati, da ne vsebujejo trdnih delcev ali da nimajo spremenjene barve. Če opazite trdne delce, te viale ne uporabite.
-
Raztopine pemetrekseda so namenjene samo enkratni uporabi. Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju
Kot pri drugih potencialno toksičnih učinkovinah za zdravljenje raka je potrebna previdnost pri ravnanju z raztopinami pemetrekseda za infundiranje ter pripravi teh raztopin. Priporočamo uporabo rokavic. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s kožo, kožo nemudoma in temeljito sperite z milom in vodo. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s sluznico, temeljito sperite z vodo. Pemetreksed ni mehurjevec. Za ekstravazacijo pemetrekseda ni specifičnega antidota. Poročali so o nekaj primerih ekstravazacije pemetrekseda, ki jih raziskovalec ni ocenil kot resne. Ob ekstravazaciji ukrepajte skladno z lokalno ustaljeno prakso kot pri drugih učinkovinah, ki niso mehurjevci.