Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
darunavir 800 mg / 1 tableta
emtricitabin 200 mg / 1 tableta
kobicistat 150 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg
Zdravilo Symtuza je indicirano za zdravljenje okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti
tipa 1 (HIV-1) pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 6 let ali več in s telesno maso najmanj 25 kg.
Pri uporabi zdravila Symtuza se je treba opirati na izvide genotipskega testiranja (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
Terapijo sme uvesti samo zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem okužbe z virusom HIV-1. Odmerjanje
Odrasli in pediatrični bolniki s telesno maso najmanj 40 kg
Bolniki, ki še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja (ART - antiretroviral therapy) Priporočeni režim odmerjanja je ena tableta z 800 mg darunavirja, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabina in 10 mg alafenamidtenofovirata na dan, s hrano.
Bolniki, ki so se že zdravili z ART
Pri bolnikih, ki so že prejemali protiretrovirusna zdravila in nimajo z odpornostjo na darunavir povezanih mutacij (DRV-RAM - darunavir resistance associated mutation)*, in imajo v plazmi
< 100 000 kopij/ml HIV RNK in število CD4+ celic ≥ 100 celic x 106/l (glejte poglavje 5.1), je priporočeni režim odmerjanja ena tableta z 800 mg darunavirja, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabina in 10 mg alafenamidtenofovirata na dan, s hrano.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Pediatrični bolniki, stari 6 let ali več in s telesno maso najmanj 25 kg do manj kot 40 kg
Pediatrični bolniki, ki še niso prejemali ART
Priporočeni režim odmerjanja je ena tableta s 675 mg darunavirja, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabina in 10 mg alafenamidtenofovirata na dan, s hrano.
Pediatrični bolniki, ki so se že zdravili z ART
Pri bolnikih, ki so že prejemali protiretrovirusna zdravila in nimajo DRV-RAM*, in imajo v plazmi
< 100 000 kopij/ml HIV RNK in število CD4+ celic ≥ 100 celic x 106/l (glejte poglavje 5.1), je priporočeni režim odmerjanja ena tableta s 675 mg darunavirja, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabina in 10 mg alafenamidtenofovirata na dan, s hrano.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Navodilo v primeru izpuščenega odmerka
Če je bil odmerek zdravila izpuščen in je bilo to opaženo v 12 urah od časa, ko je ponavadi zaužit, je treba bolniku svetovati, naj čimprej vzame predpisani odmerek zdravila Symtuza skupaj s hrano. Če je bilo to opaženo več kot 12 ur od časa, ko je odmerek ponavadi zaužit, se izpuščenega odmerka ne sme zaužiti in se nadaljuje z naslednjim odmerkom po običajnem režimu odmerjanja.
Če bolnik bruha v roku 1 ure od zaužitja zdravila Symtuza, naj čimprej vzame dodaten odmerek skupaj s hrano. Če bolnik bruha po več kot 1 uri od zaužitja odmerka, naj naslednji odmerek vzame po običajnem razporedu.
Posebne skupine bolnikov
Starostniki
Pri uporabi tega zdravila pri bolnikih, starih več kot 65 let, je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago (Child-Pugh razreda A) ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda B) prilagajanje odmerka ni potrebno, kljub temu pa je pri uporabi tega zdravila pri teh bolnikih potrebna previdnost, saj se darunavir in kobicistat presnavljata v jetrih (glejte poglavje 5.2).
Tega zdravila se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR - estimated glomerular filtration rate)
≥ 30 ml/min odmerka ni treba prilagajati.
Tega zdravila se ne sme uvesti bolnikom z eGFR < 30 ml/min, saj za to skupino bolnikov ni na voljo podatkov (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Pri bolnikih, pri katerih se v času zdravljenja eGFR zmanjša pod 30 ml/min, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Nosečnost in obdobje po porodu
Zdravljenje s kombinacijo darunavir/kobicistat (z dvema od učinkovin v zdravilu Symtuza) med nosečnostjo zmanjša izpostavljenost darunavirju (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zato se zdravljenja z zdravilom Symtuza ne sme uvesti med nosečnostjo, pri ženskah, ki med zdravljenjem s to fiksno kombinacijo zanosijo, pa je treba preiti na drug režim zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost fiksne kombinacije darunavirja, kobicistata, emtricitabina in alafenamidtenofovirata (FDC - fixed-dose combination) pri otrocih, starih od 3 do manj kot 6 let ali s telesno maso manj kot 25 kg, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Fiksne kombinacije darunavirja, kobicistata, emtricitabina in alafenamidtenofovirata se ne sme uporabljati pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 3 let, zaradi varnostnih pomislekov v povezavi s toksičnostjo in povečano smrtnostjo, ki so ju ugotavljali pri mladičih podgan, ki so prejemali darunavir do starosti 23-26 dni (glejte poglavji 4.4 in 5.3).
Način uporabe
Zdravilo Symtuza je treba jemati peroralno, enkrat na dan s hrano (glejte poglavje 5.2). Tablete se ne sme lomiti ali drobiti.
Odrasli in pediatrični bolnki s telesno maso najmanj 40 kg
Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti cele tablete 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg, je tableto mogoče razdeliti na dva dela z rezalnikom tablet. Bolnik mora oba dela tablete zaužiti takoj po delitvi, da zagotovo prejme celoten odmerek.
Pediatrični bolniki, stari 6 let ali več in s telesno maso najmanj 25 kg do manj kot 40 kg
Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti cele tablete 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg, je tableto z razdelilno zarezo mogoče prelomiti na dva dela z rokami. Bolnik mora oba dela tablete zaužiti takoj po delitvi, da zagotovo prejme celoten odmerek.
Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Uporaba pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C).
Sočasno zdravljenje z močnimi induktorji CYP3A, kot so spodaj navedena zdravila, zaradi možne izgube terapevtskega učinka (glejte poglavje 4.5):
-
karbamazepin, fenobarbital, fenitoin
-
rifampicin
-
lopinavir/ritonavir
-
šentjanževka (Hypericum perforatum)
Sočasno zdravljenje z zdravili, kot so spodaj navedena zdravila, zaradi možnosti razvoja resnih in/ali življenje ogrožajočih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5):
-
alfuzosin
-
amjodaron, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin
-
kolhicin, kadar ga uporabljajo bolniki z okvaro ledvic in/ali jeter (glejte poglavje 4.5)
-
rifampicin
-
alkaloidi ergot (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)
-
dapoksetin
-
domperidon
-
naloksegol
-
pimozid, kvetiapin, sertindol, lurasidon (glejte poglavje 4.5)
-
elbasvir/grazoprevir
-
triazolam, peroralni midazolam (za previdnostne ukrepe pri parenteralnem odmerjanju midazolama glejte poglavje 4.5)
-
sildenafil - kadar se uporablja za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije, avanafil
-
simvastatin, lovastatin in lomitapid (glejte poglavje 4.5)
-
ticagrelor
Bolniki, ki so se že zdravili z ART
Pri bolnikih, ki so se že zdravili, in ki imajo eno ali več DRV-RAM (glejte poglavje 5.1) ali imajo v plazmi ≥ 100 000 kopij/ml HIV-1 RNK ali število CD4+ celic < 100 celic x 106/l, zdravila Symtuza ne smete uporabljati.
Nosečnost
Pokazalo se je, da zdravljenje s kombinacijo darunavir/kobicistat 800/150 mg enkrat na dan, v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti povzroča zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju z znižanjem vrednosti Cmin za približno 90% (glejte poglavje 5.2). Koncentracija kobicistata je nižja in obstaja možnost, da ne zagotavlja zadostne okrepitve. Precejšnje zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju je lahko vzrok za virološki neuspeh in poveča tveganje za prenos okužbe z virusom HIV z matere na otroka. Zato se zdravljenja z zdravilom Symtuza ne sme uvesti med nosečnostjo. Ženske, ki med zdravljenjem z zdravilom Symtuza zanosijo, pa morajo preiti na drug režim zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.6).
Bolniki, ki imajo sočasno okužbo z virusom HIV in virusom hepatitisa B ali C
Pri bolnikih, ki imajo kronični hepatitis B ali C in prejemajo protiretrovirusna zdravila, obstaja povečano tveganje za resne in potencialno smrtno nevarne neželene učinke, povezane z jetri.
Varnost in učinkovitost zdravila Symtuza pri bolnikih, s sočasno okužbo z virusom HIV-1 in z virusom hepatitisa C, nista bili dokazani. Alafenamidtenofovirat deluje proti virusu hepatitisa B.
V primeru sočasnega protiretrovirusnega zdravljenja z več zdravili za hepatitis C, glejte tudi povzetke glavnih značilnosti posameznega zdravila.
Pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom HIV in virusom hepatitisa B je lahko prekinitev zdravljenja z zdravilom Symtuza povezana s hudim akutnim poslabšanjem hepatitisa. Bolnike s sočasno okužbo z virusom HIV in virusom hepatitisa B ki so prekinili zdravljenje z zdravilom Symtuza, je treba skrbno spremljati tako klinično kot laboratorijsko še najmanj nekaj mesecev po zaključku zdravljenja. Lahko se uvede tudi zdravljenje hepatitisa B, če je primerno. Pri bolnikih z napredovalo boleznijo jeter ali cirozo prekinitev zdravljenja ni priporočljivo, ker lahko kasnejše poslabšanje hepatitisa vodi v jetrno dekompenzacijo.
Zdravila Symtuza se ne sme uporabljati sočasno z zdravili za zdravljenje okužbe z virusom hepatitisa B, ki vsebujejo dizoproksiltenofovirat (npr. v obliki fumarata, fosfata ali sukcinata), lamivudin ali dipivoksiladefovirat.
Mitohondrijska disfunkcija
Pokazalo se je, da lahko nukleozidni in nukleotidni analogi in vitro in in vivo povzročijo različne stopnje okvare mitohondrijev. Obstajajo poročila o mitohondrijski disfunkciji pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom. Glavni neželeni učinki, o katerih so poročali, so bile bolezni krvi (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti dogodki so bili pogosto prehodni. Poročali so o nekaterih primerih nevroloških motenj s kasnejšim začetkom (hipertonija, konvulzije, nenormalno vedenje).
Zaenkrat ni znano, ali so nevrološke motnje prehodne ali trajne. Vse otroke, ki so bili in utero izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom (tudi če so otroci HIV-negativni), je treba spremljati tako klinično kot laboratorijsko in jih v primeru prisotnosti ustreznih znakov in simptomov v celoti preiskati glede možne mitohondrijske disfunkcije. Te ugotovitve ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusnih zdravil pri nosečnicah za preprečevanje vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV.
Starejši
Ker je o uporabi zdravila Symtuza pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, na voljo le malo podatkov, je pri uporabi zdravila potrebna previdnost zaradi večje pogostnosti slabšega delovanja jeter pri starejših
in zaradi sočasnih bolezni oziroma drugih zdravil, ki jih sočasno uporabljajo (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Hepatotoksičnost
Pri uporabi darunavirja/ritonavirja so poročali o hepatitisu (npr. akutnem hepatitisu ali citolitičnem hepatitisu). V kliničnem preskušanju zdravil darunavir/ritonavir (n = 3063), so o hepatitisu poročali pri 0,5% bolnikov, ki so prejemali kombinirano protiretrovirusno zdravljenje s kombinacijo darunavirja/ritonavirja. Pri bolnikih z obstoječimi boleznimi jeter, vključno s kroničnim hepatitisom B ali C, je tveganje za motnje delovanja jeter, vključno z resnimi in potencialno smrtnimi jetrnimi neželenimi učinki povečano. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B ali C upoštevajte tudi navodila za uporabo teh zdravil.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Symtuza je treba opraviti ustrezne laboratorijske preiskave in spremljati bolnika med zdravljenjem. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom, cirozo in pri bolnikih, ki imajo pred zdravljenjem povečane koncentracije aminotransferaz, je treba razmisliti o pogostejšem spremljanju koncentracij AST/ALT, zlasti v prvih nekaj mesecih zdravljenja z zdravilom Symtuza.
Če pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Symtuza, opazite znake novih ali poslabšanje že obstoječih motenj delovanja jeter (vključno s klinično pomembnim povečanjem koncentracij jetrnih encimov in/ali simptomi, kot so utrujenost, anoreksija, navzea, zlatenica, temno obarvan urin, boleča jetra, hepatomegalija), je nemudoma treba razmisliti o prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja (glejte
poglavje 5.3).
Nefrotoksičnost
Pri zdravilih, ki vsebujejo alafenamidtenofovirat, so iz obdobja trženja poročali o primerih ledvične okvare, vključno z akutno ledvično odpovedjo in proksimalno ledvično tubulopatijo. Pri kronični izpostavljenosti majhnim odmerkom tenofovirja zaradi uporabe alafenamidtenofovirata ni mogoče izključiti tveganja za nefrotoksično delovanje (glejte poglavje 5.3). Pred začetkom ali ob uvedbi zdravljenja z zdravilom Symtuza je priporočljivo oceniti delovanje ledvic pri vseh bolnikih, nato pa ga je treba med zdravljenjem spremljati pri vseh bolnikih, kot je klinično primerno. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi klinično pomembno zmanjšanje delovanja ledvic ali dokazi proksimalne ledvične tubulopatije, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Symtuza.
Okvara ledvic
Pokazalo se je, da kobicistat zmanjšuje ocenjeni očistek kreatinina zaradi zaviranja tubularne sekrecije kreatinina. To je treba upoštevati, če se zdravilo Symtuza odmerja bolnikom, pri katerih se ocenjeni očistek kreatinina uporablja za odločanje o njihovem kliničnem stanju in prilagajanju odmerjanja sočasno uporabljenih zdravil. Za več podatkov glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za kobicistat.
Bolniki z drugimi boleznimi
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost fiksne kombinacije darunavirja, kobicistata, emtricitabina in alafenamidtenofovirata oziroma učinkovin v tem zdravilu pri bolnikih z obstoječimi resnimi boleznimi jeter nista bili dokazani. Zato je zdravilo Symtuza pri bolnikih s hudo okvaro jeter kontraindicirano.
Zaradi povečanja plazemskih koncentracij nevezanega darunavirja, je treba pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter zdravilo Symtuza uporabljati previdno (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
Bolniki s hemofilijo
Pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B, zdravljenih z zaviralci proteaze HIV, so poročali o povečanih krvavitvah, vključno s spontanimi kožnimi hematomi in hemartrozo. Nekaterim bolnikom so dodajali faktor VIII. Pri več kot polovici prijavljenih primerov so z zdravljenjem z zaviralci proteaz HIV nadaljevali ali so le-tega uvedli, če je bilo ukinjeno. Predpostavlja se, da gre za vzročno povezavo, vendar mehanizem delovanja ni pojasnjen. Bolniki s hemofilijo se morajo zato zavedati možnosti zvečanih krvavitev.
Hude kožne reakcije
V kliničnem preskušanju darunavirja/ritonavirja (n = 3063) so se pri 0,4% bolnikov pojavile hude kožne reakcije, ki so jih lahko spremljale zvišana telesna temperatura in/ali povečane koncentracije transaminaz. DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms - kožni izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi) in Stevens-Johnsonov sindrom sta se pojavila redko (< 0,1%). V obdobju trženja zdravila so poročali o toksični epidermalni nekrolizi in akutni generalizirani eksantematozni pustulozi. Če se pojavijo znaki ali simptomi hudih kožnih reakcij, je treba zdravljenje z zdravilom Symtuza takoj prekiniti. Znaki in simptomi hudih kožnih reakcij lahko med drugimi vključujejo hud izpuščaj ali izpuščaj z zvišano telesno temperaturo, splošno slabo počutje, utrujenost, bolečine v mišicah ali sklepih, mehurjaste izpuščaje, razjede v ustih, konjunktivitis, hepatitis in/ali eozinofilijo.
Alergija na sulfonamide
Darunavir vsebuje sulfonamidno skupino. Pri uporabi zdravila Symtuza pri bolnikih z ugotovljeno alergijo na sulfonamide je potrebna previdnost.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter poveča koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladovanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni trdnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za spremljanje lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Osteonekroza
Kljub temu, da so ocenili, da je vzrokov več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo in večjim indeksom telesne mase), so poročali o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih z napredovalo okužbo z virusom HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART - combination antiretroviral therapy). Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniški nasvet, če se pojavijo bolečine v sklepih, okorelost sklepov ali težave pri gibanju.
Vnetni sindrom imunske obnove (IRIS - immune reconstitution inflammatory syndrome)
Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki so prejemali CART so poročali o sindromu IRIS. Pri bolnikih, okuženih s HIV, s hudo imunsko pomankljivostjo ob uvedbi CART, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali prikrite oportunistične okužbe in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Značilno so takšne reakcije opažali v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Sem sodijo citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali fokalne mikobakterijske okužbe in pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (prej znana kot Pneumocystis carinii). Vse simptome vnetja je treba ovrednotiti in če je potrebno, uvesti primerno zdravljenje. V kliničnih preskušanjih darunavirja sočasno z majhnim odmerkom ritonavirja so opazili tudi reaktivacijo virusov herpes simpleks in herpes zoster.
Poročajo, da se v okviru sindroma IRIS lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8).
Oportunistične okužbe
Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Symtuza ali katero koli drugo protiretrovirusno zdravilo, lahko še naprej prihaja do oportunističnih okužb in drugih zapletov okužbe z virusom HIV, zato morajo zdravniki z izkušnjami z zdravljenjem bolnikov s HIV in povezanimi okužbami, le te še naprej skrbno klinično spremljati.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Sočasna uporaba drugih zdravil
Zdravilo Symtuza je indicirano za celovito zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 in se ga ne sme dajati sočasno z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.5). Zdravila Symtuza se ne sme dajati sočasno z zdravili, pri katerih je potrebna farmakokinetična okrepitev z ritonavirjem ali kobicistatom.
Zdravila Symtuza se ne sme uporabljati sočasno z zdravili, ki vsebujejo dizoproksiltenofovirat (v obliki fumarata, fosfata ali sukcinata), lamivudin ali dipivoksiladefovirat za zdravljenje okužbe z virusom hepatitisa B.
Pediatrična populacija
Pri bolnikih, ki so bili stari od 3 do manj kot 12 let in so prejemali zdravila z alafenamidtenofoviratom 48 tednov, so poročali o zmanjšanju mineralne kostne gostote (MKG ≥ 4%) hrbtenice in celega telesa razen glave (TBLH - total body less head) (glejte poglavje 4.8). Dolgoročni učinki sprememb mineralne kostne gostote na rastoče kosti, vključno s tveganjem za zlome, niso dognani. Za določitev ustreznega spremljanja bolnika v času zdravljenja je priporočljiv multidisciplinaren pristop.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Z zdravilom Symtuza niso izvedli študije medsebojnega delovanja. Interakcije, ki se lahko pojavljajo pri uporabi zdravila Symtuza, so ugotavljali v študijah s posameznimi učinkovinami zdravila Symtuza, torej v študijah z darunavirjem (v kombinaciji z majhnim odmerkom ritonavirja), s kobicistatom, emtricitabinom ali alafenamidtenofoviratom.
Darunavir in kobicistat
Darunavir je zaviralec CYP3A, šibak zaviralec CYP2D6 in zaviralec P-glikoproteina (P-gp). Kobicistat je zaviralec encimskega mehanizma CYP3A in šibak zaviralec CYP2D6. Kobicistat zavira prenašalce P-glikoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 in OATP1B3. Ne pričakuje se, da bi kobicistat zaviral CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ali CYP2C19. Ne pričakuje se, da bi kobicistat induciral CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ali P-gp (proteina MDR1).
Sočasna uporaba zdravila Symtuza in zdravil, ki se primarno presnavljajo s CYP3A ali jih prenašajo P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 in OATP1B3, lahko poveča sistemsko izpostavljenost tem zdravilom, kar lahko okrepi ali podaljša njihovo terapevtsko delovanje in neželene učinke (glejte poglavje 4.3 ali spodnjo preglednico).
Zdravila Symtuza se ne sme uporabljati v kombinaciji z zdravili, katerih očistek je močno odvisno od CYP3A, povečana sistemska izpostavljenost tem zdravilom pa je povezana z resnimi in/ali življenjsko nevarnimi dogodki (imajo ozko terapevtsko okno).
Sočasna uporaba zdravila Symtuza in zdravil z aktivnim presnovkom (aktivnimi presnovki), ki jih tvori CYP3A lahko zmanjša plazemske koncentracije tega aktivnega presnovka (aktivnih presnovkov) in potencialno vodi v izgubo terapevtskega učinka. Tovrstne interakcije so opisane v Preglednici medsebojnih delovanj z drugimi zdravili spodaj.
Darunavir in kobicistat se presnavljata s CYP3A. Pri uporabi zdravil, ki inducirajo aktivnost CYP3A, je pričakovati povečan očistek darunavirja in kobicistata in zmanjšanje njunih plazemskih koncentracij (npr. efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, šentjanževka) (glejte poglavje 4.3 in spodnjo preglednico interakcij).
Sočasno dajanje zdravila Symtuza in nekaterih zdravil, ki zavirajo CYP3A, lahko zmanjša očistek darunavirja in kobicistata in poveča njuni koncentraciji v plazmi (npr. protiglivični azoli, kot je klotrimazol). Navedene interakcije so opisane v spodnji preglednici interakcij.
V nasprotju z ritonavirjem kobicistat ni induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali UGT1A1. Pri prehodu s farmakokinetičnega ojačevalca ritonavirja na kobicistat je prva dva tedna zdravljenja z zdravilom Symtuza potrebna previdnost, zlasti če so bili odmerki sočasno uporabljenega zdravila med zdravljenjem z ritonavirjem titrirani ali prilagojeni.
Emtricitabin
Študije in vitro in klinične framakokinetične študije medsebojnega delovanja so pokazale, da obstaja le majhna možnost za z encimi CYP posredovane interakcije emtricitabina z drugimi zdravili.
Emtricitabin in vitro ni zaviral glukuronidacije nespecifičnih substratov uridindifosfat-glukuronil-transferaze (UDT). Sočasna uporaba emtricitabina z zdravili, ki se izločajo z aktivno tubulno sekrecijo, lahko poveča koncentracijo emtricitabina in/ali sočasno uporabljenih zdravil. Zdravila, ki zmanjšujejo ledvično funkcijo, lahko povečajo koncentracijo emtricitabina.
Alafenamidtenofovirat
Alafenamidtenofovirat se prenaša s P-glikoproteinom (P-gp) in proteinom rezistence pri raku dojke (BCRP - Breast Cancer Resistance Protein). Zdravila, ki močno vplivajo na aktivnost P-glikoproteina in BCRP, lahko vplivajo na absorpcijo alafenamidtenofovirata. Za zdravila, ki inducirajo aktivnost P-glikoproteina, (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) se pričakuje, da zmanjšajo absorpcijo alafenamidtenofovirata, kar povzroči znižanje koncentracije alafenamidtenofovirata v plazmi, to pa lahko zmanjša njegov terapevtski učinek in povzroči razvoj rezistence. Sočasna uporaba alafenamidtenofovirata z drugimi zdravili, ki zavirajo P-glikoprotein, (npr. kobicistat, ritonavir, ciklosporin) predvidoma poveča absorpcijo alafenamidtenofovirata in poveča njegovo koncentracijo v plazmi. Ni znano, ali sočasna uporaba alafenamidtenofovirata in zaviralcev ksantin oksidaze (npr. febuksostata) lahko poveča sistemsko izpostavljenost tenofovirju.
Alafenamidtenofovirat in vitro ni zaviralec CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6. In vivo ni zaviralec CYP3A4. In vitro je alafenamidtenofovirat substrat prenašalcev OATP1B1 in OATP1B3. Aktivnost prenašalcev OATP1B1 in OATP1B3 lahko vpliva na porazdelitev alafenamidtenofovirata po telesu.
Preglednica interakcij
V spodnji preglednici 1 so navedene pričakovane interakcije med zdravilom Symtuza in potencialnimi sočasno uporabljanimi zdravili na osnovi podatkov iz študij, ki so jih izvajali s posameznimi učinkovinami zdravila Symtuza v monoterapiji ali v kombinaciji, ali pa za možne interakcije, do katerih bi lahko prišlo.
Študije medsebojnega delovanja z učinkovinami zdravila Symtuza so bile izvedene samo pri odraslih.
Profil interakcij darunavirja je odvisen od tega, ali gre za sočasno uporabo ritonavirja oziroma kobicistata kot farmakokinetičnih ojačevalcev, zato so pri sočasni uporabi darunavirja z drugimi zdravili lahko priporočila drugačna. Za več podatkov glejte navodila za predpisovanje za darunavir.
Seznam primerov medsebojnega delovanja v spodnji preglednici ni popoln, zato je treba za vsako zdravilo, ki se jemlje sočasno z zdravilom Symtuza, pregledati podatke o poti presnove, interakcijah, morebitnih tveganjih in posebnih ukrepih ob sočasni uporabi.
| Preglednica 1: Medsebojno delovanje med posameznimi učinkovinami zdravila Symtuza in drugimi zdravili | ||
| MEDSEBOJNA DELOVANJA Z DRUGIMI ZDRAVILI IN PRIPOROČILA ZA ODMERJANJE | ||
| Primeri zdravil po terapevtskih področjih | Medsebojno delovanje | Priporočila glede sočasne uporabe |
| ANTAGONIST ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV ALFA | ||
| alfuzosin | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata poveča koncentracijo alfuzosina (zaviranje CYP3A4). | Sočasna uporaba zdravila Symtuza in alfuzosina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ANESTETIKI | ||
| alfentanil | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavir/kobicistat poveča koncentracijo alfentanila v plazmi. | Pri sočasni uporabi z zdravilom Symtuza bo morda treba zmanjšati odmerek alfentanila. Bolnika pa je treba spremljati zaradi tveganja za dolgotrajno ali zakasnjeno depresijo dihanja. |
| ANTACIDI | ||
| aluminijev/magnezijev hidroksid kalcijev karbonat | Glede na teoretična izhodišča mehanističnih interakcij nipričakovati. | Zdravilo Symtuza in antacide se sočasno lahko uporablja brezprilagajanja odmerkov. |
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE ANGINE PEKTORIS/ANTIARITMIKI | ||
| dizopiramid flekainid meksiletin propafenon lidokain (sistemski)amjodaron dronedaron ivabradin kinidinranolazin | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje koncentracijo navedenih antiaritmikov v plazmi (zaviranje CYP3A). | Pri sočasni uporabi z zdravilom Symtuza je potrebna previdnost, priporočljivo je spremljanje koncentracij navedenih antiaritmikov, če so na voljo.Sočasna uporaba zdravila Symtuza z amjodaronom, dronedaronom, ivabradinom, kinidinom ali ranolazinom je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). |
| digoksin | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje koncentracijo digoksina v plazmi (zaviranje P-glikoproteina). | Priporočljivo je, da bolniki, ki sočasno prejemajo zdravilo Symtuza, na začetku prejemajo najmanjši možni odmerek digoksina. Odmerek digoksina je treba previdno titrirati do želenega kliničnega učinka in pritem spremljati celoten klinični status bolnika. |
| ANTIBIOTIKI | ||
| klaritromicin | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da klaritromicin zvišuje koncentracijo darunavirja in/ali kobicistata v plazmi (zaviranje CYP3A).Pri sočasni uporabi kombinacije darunavirja/kobicistata in klaritromicina se lahko koncentracija klaritromicina zviša(zaviranje CYP3A). | Pri sočasni uporabi klaritromicina in zdravila Symtuza je potrebna previdnost.Podatke o priporočenem odmerku klaritromicina pri bolnikih z okvaro ledvic je treba poiskati v Povzetku glavnihznačilnosti zdravila za klaritromicin. |
| ANTIKOAGULANTI/ZAVIRALCI AGREGACIJE TROMBOCITOV | ||
| apiksaban rivaroksaban | Glede na teoretična izhodišča sočasna uporaba zdravila Symtuza z navedenimi antikoagulanti lahko poveča njihove koncentracije. (zaviranje CYP3A in/ali P-glikoproteina). | Sočasna uporaba zdravila Symtuza z neposrednimi peroralnimi antikoagulanti (DOAC – direct oral anticoagulant), ki se presnavljajo s CYP3A4 in jih prenaša P-gp, ni priporočljiva, saj lahko povečatveganje za krvavitve. |
| dabigatran eteksilat edoksabanticagrelorklopidogrel | dabigatran eteksilat (150 mg): darunavir/kobicistat enkratni odmerek 800/150 mg: dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164%darunavir/kobicistat 800/150 mg enkrat na dan:dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99%Glede na teoretična izhodišča, sočasna uporaba kombinacije darunavirja/kobicistata s ticagrelorjem lahko poveča koncentracijo ticagrelorja (zaviranje CYP3A in/ali P-glikoproteina).Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da sočasna uporaba zdravila Symtuza s klopidogrelom zmanjša plazemske koncentracije aktivnega presnovka klopidogrela, kar lahko zmanjša antitrombotično aktivnost klopidogrela. | Pri sočasni uporabi DOAC, ki jih prenaša P-gp in se ne presnavljajo s CYP3A4, vključno z dabigatran eteksilatom in edoksabanom, in zdravila Symtuza je potrebno klinično spremljanje in zmanjšanje odmerka.Sočasna uporaba zdravila Symtuza in ticagrelorja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Sočasna uporaba zdravila Symtuza in klopidogrela ni priporočljiva. Priporočljiva je uporaba drugih zaviralcev agregacije trombocitov, na katere ne vpliva zaviranje ali indukcijaCYP (npr. prasugrela) (glejte poglavje 4.3). |
| varfarin | Glede na teoretična izhodišča kombinacija darunavirja/kobicistata lahko vpliva na plazemske koncentracije varfarina. | Pri sočasni uporabi varfarina in zdravila Symtuza je priporočljivo spremljanje vrednosti internacionalnega normaliziranega razmerja(International Normalised Ratio, INR). |
| ANTIEPILEPTIKI | ||
| karbamazepin fenobarbital fenitoinokskarbazepin | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da navedeni antiepileptiki znižujejo plazemske koncentracije darunavirja in/ali kobicistata in/ali alafenamidtenofovirata (indukcija CYP3A in/ali P-glikoproteina). | Sočasna uporaba zdravila Symtuza in teh antiepileptikov je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3).Sočasna uporaba zdravila Symtuza in okskarbazepina ni priporočljiva. Razmisliti je treba o uporabi drugih antiepileptikov. |
| klonazepam | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da zdravilo Symtuza zvišuje koncentracije klonazepama.(zaviranje CYP3A) | Pri sočasni uporabi zdravila Symtuza in klonazepama je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. |
| ANTIDEPRESIVI | ||
| zdravila rastlinskega izvora šentjanževka | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da šentjanževka zmanjšuje plazemske koncentracije darunavirja in/ali kobicistata in/alialafenamidtenofovirata (indukcija CYP3A in/ali P-glikoproteina). | Sočasna uporaba šentjanževke in zdravila Symtuza je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). |
| paroksetin sertralinamitriptilin dezipramin imipraminnortriptilin trazodon | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata poviša koncentracije navedenih antidepresivov v plazmi (zaviranje CYP2D6 in/ali CYP3A).Predhodni podatki o uporabi darunavirja, okrepljenega z ritonavirjem kažejo, da je prišlo do zmanjšanja plazemskih koncentracij navedenih antidepresivov (mehanizem ni znan), kar je verjetno specifično za ritonavir.Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije navedenih antidepresivov(zaviranje CYP2D6 in/ali CYP3A). | Če je treba navedene antidepresive uporabljati sočasno z zdravilom Symtuza je priporočljivo klinično spremljanje. Morda bo treba prilagoditi odmerek antidepresiva. |
| ANTIDIABETIKI | ||
| metformin | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracijemetformina (zaviranje prenašalca MATE1). | Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Symtuza, je priporočljivo skrbno klinično spremljanje in prilagoditev odmerka metformina. |
| ANTIEMETIKI | ||
| domperidon | Niso preučevali. | Sočasna uporaba domperidona in zdravila Symtuza je kontraindicirana. |
| ANTIMIKOTIKI | ||
| klotrimazol flukonazol itrakonazolizavukonazol posakonazolvorikonazol | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije navedenih antimikotikov, poleg tega pa ti antimikotiki povečajo plazemske koncentracije darunavirja, kobicistata in/ali alafenamidtenofovirata (zaviranje CYP3A in/ali P-glikoproteina).Pri sočasni uporabi s kombinacijo darunavirja/kobicistata se koncentracije vorikonazola lahko povečajo ali zmanjšajo. | Potrebna je previdnost in klinično spremljanje.Če je potrebna sočasna uporaba, dnevni odmerek itrakonazola ne sme preseči 200 mg.Vorikonazola se ne sme uporabljati v kombinaciji z zdravilom Symtuza, razen če ocena razmerja med koristmi in tveganji upravičuje uporabo vorikonazola. |
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE PROTINA | ||
| kolhicin | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije kolhicina (zaviranje CYP3A in/ali P-glikoproteina). | Če bolniki z normalno ledvično ali jetrno funkcijo potrebujejo zdravljenje z zdravilom Symtuza, je priporočljivo zmanjšati odmerek kolhicina ali prekiniti zdravljenja z njim.Pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter je kombinacija kolhicina in zdravila Symtuza kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ANTIMALARIKI | ||
| artemeter/lumefantrin | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije lumefantrina (zaviranje CYP3A). | Kombinacija zdravila Symtuza in učinkovini artemeter/lumefantrin se lahko uporablja brez prilagajanja odmerkov, vendar je zaradi povečane izpostavljenosti lumefantrinu, pri tej kombinacijipotrebna previdnost. |
| UČINKOVINE ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ Z MIKOBAKTERIJAMI | ||
| rifampicin | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da rifampicin znižuje plazemske koncentracije darunavirja in/ali kobicistata in/ali alafenamidtenofovirata (indukcijaCYP3A in/ali P-glikoproteina). | Sočasna uporaba rifampicina in zdravila Symtuza je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| rifabutin rifapentin | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da navedeni zdravili proti mikobakterijam znižujeta plazemske koncentracije darunavirja in/ali kobicistata in/ali alafenamidtenofovirata (indukcija CYP3A in/ali P-glikoproteina). | Sočasna uporaba zdravila Symtuza z rifabutinom in rifapentinom ni priporočljiva. Če je potrebno uporabiti kombinacijo teh zdravil, je priporočeni odmerek rifabutina 150 mg 3-krat na teden ob določenih dneh (na primer ponedeljek-sreda-petek). Zaradi pričakovanega povečanja izpostavljenosti rifabutinu je treba bolnike posebej pozorno opazovati glede neželenih učinkov rifabutina, kar vključuje nevtropenijo in uveitis.Nadaljnjega zmanjševanja odmerka rifabutina niso proučili. Treba je poudariti, da odmerek 150 mg dvakrat tedensko bolniku morda ne zagotavlja optimalne izpostavljenosti rifabutinu, kar zveča tveganje za razvoj odpornosti na rifamicin in neuspeh zdravljenja. Pri zdravljenju tuberkuloze pri bolnikih, okuženih s HIV je treba upoštevati uradne smernice.Za uporabo darunavirja, okrepljenega z ritonavirjem veljajo drugačna priporočila. Za dodatne podatke glejte Povzetekglavnih značilnosti zdravila za darunavir. |
| ZDRAVILA Z DELOVANJEM NA NOVOTVORBE | ||
| dasatinib nilotinib vinblastin vinkristineverolimus irinotekan | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije navedenih zdravil proti raku (zaviranje CYP3A). | Koncentracije navedenih zdravil se lahko pri sočasnem dajanju z zdravilom Symtuza povečajo, kar lahko poveča možnost za neželene učinke, ki se običajno pojavljajo pri uporabi teh zdravil. Pri kombiniranju teh zdravil proti raku z zdravilom Symtuza je potrebna predvidnost.Sočasna uporaba everolimusa aliirinotekana z zdravilom Symtuza ni priporočljiva. |
| ANTIPSIHOTIKI/NEVROLEPTIKI | ||
| perfenazin risperidon tioridazinlurasidon pimozid kvetiapin sertindol | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije navedenih antipsihotikov. (zaviranje CYP3A, CYP2D6 in/ali P-gp) | Pri sočasni uporabi zdravila Symtuza in perfenazina, risperidona ali tioridazina je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. Pri sočasni uporabi z zdravilom Symtuza bo morda treba zmanjšati odmerek teh zdravil.Sočasna uporaba lurasidona, pimozida, kvetiapina ali sertindola z zdravilom Symtuza je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). |
| ANTAGONISTI ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV β | ||
| karvedilol metoprolol timolol | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije navedenih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta(zaviranje CYP2D6). | Pri sočasni uporabi zdravila Symtuza z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. Treba je razmisliti tudi o zmanjšanju odmerka antagonistaadrenergičnih receptorjev beta. |
| ZAVIRALCI KALCIJEVIH KANALČKOV | ||
| amlodipin diltiazem felodipin nikardipin nifedipin verapamil | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije navedenih zaviralcev kalcijevihkanalčkov (zaviranje CYP3A). | Pri sočasni uporabi navedenih zdravil in zdravila Symtuza je priporočljivo klinično spremljanje. |
| KORTIKOSTEROIDI | ||
| Kortikosteroidi, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A (vključno z betametazonom, budezonidom, flutikazonom, mometazonom, prednizonom, triamcinolonom). | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije navedenih kortikosteroidov (zaviranje CYP3A). | Sočasna uporaba zdravila Symtuza in kortikosteroidov (vse poti uporabe), ki se presnavljajo s CYP3A lahko poveča tveganje za pojav sistemskih kortikosteroidnih učinkov, vključno s Cushingovim sindromom in supresijo nadledvične žleze.Sočasna uporaba s kortikosteroidi, ki se presnavljajo s CYP3A ni priporočljiva, razen če morebitna korist zdravljenja odtehta tveganje, bolnike pa je treba spremljati glede sistemskih kortikosteroidnih učinkov.O uporabi drugih kortikosteroidov, ki so manj odvisni od presnove s CYP3A, npr. beklometazon, pa je trebarazmisliti, predvsem pri dolgotrajnem zdravljenju. |
| deksametazon (sistemska oblika) | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da (sistemsko dani) deksametazon znižuje plazemske koncentracije darunavirja in/ali kobicistata (indukcija CYP3A). | Pri sočasni uporabi sistemskega deksametazona in zdravila Symtuza je potrebna previdnost. |
| ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORJEV | ||
| bosentan | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da bosentan znižuje plazemske koncentracije darunavirja in/ali kobicistata (indukcija CYP3A).Pričakovati je, da zdravilo Symtuza zvišuje plazemskekoncentracije bosentana (zaviranje CYP3A). | Sočasna uporaba zdravila Symtuza in bosentana ni priporočljiva. |
| ALKALOIDI ERGOT | ||
| npr. dihidroergotamin ergometrinergotamin metilergonovin | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacijadarunavirja/kobicistata poveča izpostavljenost alkaloidom ergot. | Sočasna uporaba zdravila Symtuza in alkaloidov ergot je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| PROTIVIRUSNA ZDRAVILA Z NEPOSREDNIM DELOVANJEM NA VIRUS HEPATITISA C (HCV) | ||
| Zaviralci serinske proteaze NS3-4A | ||
| elbasvir/grazoprevir | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da lahko zdravilo Symtuza zveča izpostavljenost grazoprevirju. (zaviranje OATP1B in CYP3A) | Sočasna uporaba zdravila Symtuza in učinkovin elbasvir/grazoprevir je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| glekaprevir/pibrentasvir | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da lahko kombinacija darunavirja/kobicistata zveča izpostavljenost glekaprevirju in pibrentasvirju.(zaviranje P-gp, BCRP in/ali OATP1B1/3) | Sočasna uporaba zdravila Symtuza in kombinacije glekaprevirja/pibrentasvirja ni priporočljiva. |
| daklatasvir ledipasvir sofosbuvir | Glede na teoretična izhodišča ni pričakovati klinično pomembnih interakcij. | Zdravilo Symtuza in sofosbuvir, sofosbuvir/ledipasvir, ali daklatasvir se sočasno lahko uporablja brez prilagoditve odmerka. |
| Zdravila rastlinskega izvora | ||
| šentjanževka (Hypericum Perforatum) | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da šentjanževka pomembno znižuje koncentracijo kombinacije darunavirja/kobicistata (indukcija CYP3A4) in zmanjša izpostavljenost alafenamidtenofoviratu (indukcijaP-glikoproteina). | Sočasna uporaba zdravila Symtuza in teh zdravil je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ZAVIRALCI REDUKTAZE HMG COA | ||
| atorvastatin fluvastatin pitavastatin pravastatin rosuvastatinlovastatin simvastatin | atorvastatin (10 mg enkrat na dan): atorvastatin AUC ↑ 290% atorvastatin Cmax ↑ 319% atorvastatin Cmin NDrosuvastatin (10 mg enkrat na dan):rosuvastatin AUC ↑ 93% rosuvastatin Cmax ↑ 277% rosuvastatin Cmin NDGlede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, lovastatina in simvastatina.(zaviranje CYP3A in/ali transporta). | Sočasna uporaba katerega od zaviralcev reduktaze HMG COA in zdravila Symtuza lahko poveča plazemske koncentracije zdravila za zniževanje koncentracije lipidov, kar lahko povzroča neželene učinke, kot je miopatija.Če bi želeli, da bolnik uporablja katerega od zaviralcev reduktaze HMG COA in zdravilo Symtuza, je priporočljivo, da zdravljenje začnete z najmanjšim odmerkom, ki ga nato, ob spremljanju varnosti, povečujete do kliničnega učinka.Sočasna uporaba zdravila Symtuza z lovastatinom ali simvastatinom jekontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| DRUGA ZDRAVILA Z VPLIVOM NA MAŠČOBE | ||
| lomitapid | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da zdravilo Symtuza, kadar je sočasno uporabljeno z lomitapidom, zviša izpostavljenost lomitapidu. (zaviranje CYP3A) | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ANTAGONISTI HISTAMINSKIH RECEPTORJEV H2 | ||
| cimetidin famotidin nizatidin ranitidin | Glede na teoretična izhodišča mehanističnih interakcij ni pričakovati. | Zdravilo Symtuza in antagoniste histaminskih receptorjev H2 se lahko sočasno uporablja brezprilagajanja odmerkov. |
| ZDRAVILA ZA ZAVIRANJE IMUNSKE ODZIVNOSTI | ||
| ciklosporin sirolimus takrolimuseverolimus | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije navedenih imunosupresivov (zaviranje CYP3A).Pri sočasni uporabi ciklosporina se pričakuje povečanje plazemskih koncentracij alafenamidtenofovirata (zaviranje P-glikoproteina). | Pri sočasni uporabi z zdravilom Symtuza je treba spremljati koncentracije imunosupresiva.Sočasna uporaba everolimusa in zdravila Symtuza nipriporočljiva. |
| INHALACIJSKI AGONISTI ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV BETA | ||
| salmeterol | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije salmeterola v plazmi (zaviranje CYP3A). | Sočasna uporaba salmeterola in zdravila Symtuza ni priporočljiva. Sočasna uporaba s salmeterolom lahko poveča tveganje za pojav srčnožilnih neželenih dogodkov, vključno s podaljšanjem intervala QT, palpitacijami in sinusnotahikardijo. |
| OPIOIDI/ ZDRAVLJENJE ODVISNOSTI OD OPIOIDOV | ||
| buprenorfin/nalokson | Glede na teoretična izhodišča lahko kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije buprenorfina in/ali norbuprenorfina. | Pri sočasni uporabi z zdravilom Symtuza verjetno ne bo treba prilagajati odmerkov buprenorfina. Zaradi možnosti pojava znakov opioidne toksičnosti je priporočljivo skrbno klinično spremljanje. |
| metadon | Glede na teoretična izhodišča lahko kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije metadona.Pri uporabi darunavirja, okrepljenega z ritonavirjem so opazili blago zmanjšanje plazemske koncentracije metadona. Za dodatne podatke glejte Povzetek glavnih značilnostizdravila za darunavir. | Ob uvedbi sočasnega zdravljenja z zdravilom Symtuza prilagajanje odmerka metadona ni potrebno. Zato je priporočljivo klinično spremljanje, saj bo pri nekaterih bolnikih verjetno treba prilagoditi vzdrževalni odmerek. |
| fentanil oksikodon tramadol | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije navedenih analgetikov (zaviranjeCYP2D6 in/ali CYP3A). | Pri sočasni uporabi zdravila Symtuza z navedenimi analgetiki je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. |
| ESTROGENSKI KONTRACEPTIVI | ||
| drospireron/etinilestradiol(3 mg/0,02 mg enkrat na dan)etinilestradiol noretindron | drospirenon AUC ↑ 58% drospirenon Cmax ↑ 15% drospirenon Cmin NDetinilestradiol AUC ↓ 30% etinilestradiol Cmax ↓ 14% etinilestradiol Cmin NDGlede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata lahko spreminja plazemske koncentracije noretindrona. | Pri sočasni uporabi estrogenskih kontraceptivov in zdravila Symtuza je priporočljiva uporaba alternativnih ali dodatnih kontracepcijskih metod.Pri bolnikih, ki uporabljajo estrogene za nadomestno hormonsko zdravljenje, je treba spremljati znake pomanjkanja estrogenov.Pri sočasni uporabi zdravila Symtuza z zdravili, ki vsebujejo drospirenon, je priporočljivoklinično spremljanje bolnika zaradi možne hiperkaliemije. |
| ANTAGONISTI OPIOIDNIH RECEPTORJEV | ||
| naloksegol | Niso preučevali. | Sočasna uporaba zdravila Symtuza in naloksegola je kontraindicirana. |
| ZAVIRALCI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5) | ||
| Za zdravljenje motenj erekcije sildenafiltadalafil vardenafilavanafil | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije navedenih zaviralcev PDE-5 (zaviranje CYP3A). | Pri sočasni uporabi zdravila Symtuza in zaviralcev PDE-5 za zdravljenje motenj erekcije je potrebna previdnost. Če je indicirana sočasna uporaba zdravila Symtuza in sildenafila, vardenafila ali tadalafila, je priporočljivo uporabiti sildenafil v enkratnem odmerku največ25 mg v 48 urah, vardenafil v enkratnem odmerku največ2,5 mg v 72 urah, tadalafil pa v enkratnem odmerku največ10 mg v 72 urah.Sočasna uporaba avanafila in zdravila Symtuza je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzijesildenafil tadalafil | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije navedenih zaviralcev PDE-5 (zaviranje CYP3A). | Varnega in učinkovitega odmerka sildenafila za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije skupaj z zdravilom Symtuza niso ugotovili. Pri uporabi te kombinacije obstaja povečana verjetnost za pojav s sildenafilom povezanih neželenih dogodkov (vključno z motnjami vida, hipotenzijo, podaljšanim časom erekcije in sinkopo). Zato je sočasna uporaba zdravila Symtuza in sildenafila za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3).Sočasna uporaba zdravila Symtuza in tadalafila za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije ni priporočljiva. |
| ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE | ||
| dekslansoprazol esomeprazol lansoprazol omeprazol pantoprazol rabeprazol | Glede na teoretična izhodišča mehanističnih interakcij ni pričakovati. | Zdravilo Symtuza in zaviralce protonske črpalke lahko uporabljamo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| POMIRJEVALA/USPAVALA | ||
| buspiron klorazepat diazepam estazolam flurazepammidazolam (parenteralna oblika) zolpidemmidazolam (peroralni) triazolam | Glede na teoretična izhodišča je mogoče pričakovati, da kombinacija darunavirja/kobicistata zvišuje plazemske koncentracije navedenih pomirjeval/uspaval (zaviranje CYP3A). | Pri sočasni uporabi zdravila Symtuza z navedenimi pomirjevali/uspavali je priporočljivo klinično spremljanje bolnika. Razmisliti je treba tudi o zmanjšanju odmerka pomirjevala oziroma uspavala.Pri sočasni uporabi zdravila Symtuza in parenteralne oblike midazolama je potrebna previdnost.Če je treba zdravilo Symtuza uporabljati sočasno s parenteralno obliko midazolama, ju je treba odmerjati na oddelku intenzivne terapije ali v podobni enoti, kar zagotavlja skrbno spremljanje bolnika in ustrezno zdravljenje v primeru depresije dihanja in/ali dolgotrajne sedacije. Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerka midazolama, zlasti če mora bolnik prejeti več kot en odmerek midazolama.Sočasna uporaba peroralnega midazolama ali triazolama in zdravila Symtuza je kontraindicirana (glejtepoglavje 4.3). |
| ZDRAVLJENJE PREZGODNJE EJAKULACIJE | ||
| dapoksetin | Niso preučevali. | Sočasna uporaba zdravilaSymtuza in dapoksetina je kontraindicirana. |
| ZDRAVILA ZA BOLEZNI SEČIL | ||
| fesoterodin solifenacin | Niso preučevali. | Zdravilo je treba uporabljati previdno. Spremljati je treba neželene učinke fesoteradina ali solifenacina. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka fesoterodina ali solifenacina. |
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Symtuza pri nosečnicah ni oziroma jih je malo (manj kot
300 izpostavljenih nosečnosti). O uporabi darunavirja, kobicistata oziroma alafenamidtenofovirata pri nosečnicah je na voljo razmeroma skromno število podatkov (med 300 in 1000 izpostavljenih nosečnosti) in ti podatki ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost teh učinkovin. O
uporabi emtricitabina pri nosečnicah je na voljo veliko podatkov (več kot 1000 izpostavljenih nosečnosti) in ti podatki ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost te učinkovine.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov darunavirja oziroma emtricitabina na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Študije na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih učinkov kobicistata oziroma alafenamidtenofovirata na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Zdravljenje s kombinacijo darunavir/kobicistat (dveh sestavin zdravila Symtuza) med nosečnostjo zmanjša izpostavljenost darunavirju (glejte poglavje 5.2), kar je lahko povezano s povečanim tveganjem za neuspešnost zdravljenja in s povečanim tveganjem za prenos virusa HIV na otroka. Zato se zdravljenja z zdravilom Symtuza ne sme uvesti med nosečnostjo. Ženske, ki med zdravljenjem s to fiksno kombinacijo zanosijo, pa morajo preiti na drug režim zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Dojenje
Emtricitabin se izloča v materino mleko. Po objavljenih podatkih se alafenamidtenofovirat izloča v materino mleko v majhnih koncentracijah. Relativni odmerek zdravila, ki ga otrok prejme z mlekom, (RID - relative infant dose) je ocenjen na manj kot 0,1% materinega odmerka, prilagojenega na telesno maso. Ni znano, ali se darunavir in kobicistat izločata v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se darunavir in kobicistat izločata v mleko. Študije na podganah so pokazale, da se darunavir izloča v mleko in pri velikih koncentracijah (1000 mg/kg/dan) povzroča toksične učinke pri potomcih.
Zaradi možnosti za neželene učinke pri dojenčkih je treba ženskam naročiti, naj ne dojijo, če prejemajo zdravilo Symtuza.
Da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka, je priporočljivo, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo.
Plodnost
Podatkov o učinkih darunavirja, kobicistata, emtricitabina in alafenamidtenofovirata na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Pri živalih te učinkovine niso vplivale na parjenje ali plodnost (glejte poglavje 5.3). Na osnovi študij na živalih ni pričakovati, da bi zdravilo Symtuza vplivalo na razmnoževanje ali plodnost.
Zdravilo Symtuza ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, da v času zdravljenja z zdravilom Symtuza lahko pride do omotičnosti (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Celokupen varnostni profil zdravila Symtuza temelji na podatkih randomiziranega, dvojno slepega, primerjalnega preskušanja faze 2 z oznako GS-US-299-0102 (n = 103 bolniki s kombinacijo darunavir/kobicistat/emtricitabin/alafenamidtenofovirat [D/C/F/TAF]), podatkih dveh preskušanj faze 3 z oznako TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 bolnikov s kombinacijo D/C/F/TAF) in TMC114IFD3013 (EMERALD, N = 763 bolnikov s kombinacijo D/C/F/TAF) in vseh razpoložljivih podatkih o posameznih učinkovinah zdravila iz kliničnih preskušanj in izkušenj v obdobju trženja zdravila. Zdravilo Symtuza vsebuje darunavir, kobicistat, emtricitabin in alafenamidtenofovirat, zato je mogoče pričakovati neželene učinke, ki so povezani z vsako od posameznih učinkovin.
Najpogostejši neželeni učinki (> 5%), o katerih so poročali pri predhodno nezdravljenih bolnikih v preskušanju faze 2 (GS-299-0102) in preskušanju faze 3 (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analiza podatkov po 96 tednih), so bili driska (22,6%), glavobol (13,1%), izpuščaj (12,7%), navzea (9,7%), utrujenost (8,0%) in bolečine v trebuhu (5,8%).
Najpogostejši neželeni učinki (> 5%), o katerih so poročali pri bolnikih, ki so že prejemali zdravila in pri katerih je prišlo do virološke supresije (študija EMERALD z oznako TMC114IFD3013, analiza podatkov po 96 tednih), so bili driska (10,5%), glavobol (10,4%), artralgija (7,7%), bolečine v trebuhu (7,5%), utrujenost (5,9%) in izpuščaj (5,1%).
Tabelaričen pregled neželenih učinkov
V preglednici 2 so neželeni učinki navedeni po organskih sistemih in kategorijah pogostnosti. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (je ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Preglednica 2 | |
| Organski sistem po klasifikaciji MedDRA kategorija pogostnosti | Neželeni učinek |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| pogosti | anemija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| pogostiobčasni | preobčutljivost (na zdravilo)vnetni sindrom obnove imunskega odgovora |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| pogostiobčasni | sladkorna bolezen, anoreksija, hiperholesterolemija, povišana koncentracija lipoproteinov nizke gostote, hipertrigliceridemija, hiperlipidemija, dislipidemijahiperglikemija |
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti | nenavadne sanje |
| Bolezni živčevja | |
| zelo pogostiobčasni | glavobolomotičnost |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti pogostiobčasni | driskabruhanje, navzea, bolečina v trebuhu, napihnjen trebuh, dispepsija, flatulencaakutni pankreatitis, povišane koncentracije encimov trebušne slinavke |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| pogostiobčasni | povišane koncentracije jetrnih encimovakutni hepatitisa, citolitični hepatitisa |
| Bolezni kože in podkožja | |
| zelo pogostipogosti občasni | izpuščaj (vključno z makuloznim, makulopapuloznim, papuloznim, eritematoznim, pruritičnim izpuščajem, generaliziranim izpuščajem in alergijskim dermatitisom)srbečica, urtikarija angioedem |
| redkipogostnost neznana | reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomia, Stevens-Johnsonov sindromatoksična epidermalna nekrolizaa, akutna generalizirana eksantematozna pustulozaa |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| pogostiobčasni | artralgija, mialgijaosteonekroza |
| Bolezni sečil | |
| redki | kristalna nefropatijaa§ |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| občasni | ginekomastijaa |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| pogosti | astenija, utrujenost |
| Preiskave | |
| pogosti | povečana koncentracije kreatinina v krvi |
a drugi neželeni učinki, ki so jih opažali samo pri uporabi kombinacije darunavirja/kobicistata v drugih preskušanjih ali izkušnjah v obdobju trženja zdravila
§ Neželeni učinek je bil ugotovljen v okviru spremljanja v obdobju trženja zdravila. V skladu z navodili za Povzetek
glavnih značilnosti zdravila (revizija 2, september 2009) so pogostnost tega neželenega učinka v okviru spremljanja v obdobju trženja zdravila ugotavljali s pomočjo "pravila trikratnika" ("Rule of 3").
Opis izbranih neželenih učinkov
Izpuščaj
Izpuščaj je pogost neželeni učinek pri bolnikih, ki prejemajo darunavir. Izpuščaj je bil večinoma blag do zmeren, pogosto se je pojavil v prvih štirih tednih zdravljenja in ob nadaljevanju zdravljenja izzvenel (glejte poglavje 4.4). V preskušanjih faze 2/3 pri predhodno nezdravljenih bolnikih se je pri 12,7% (59/465) bolnikov, ki so prejemali zdravilo Symtuza, pojavil izpuščaj (v večini primerov stopnje 1), 1,5% (7/465) bolnikov pa je prekinilo zdravljenje zaradi izpuščaja, med njimi en bolnik zaradi izpuščaja in preobčutljivosti. V preskušanju faze 3 pri bolnikih, ki so že prejemali zdravila in pri katerih je prišlo do virološke supresije (študija EMERALD z oznako TMC114IFD3013), se je izpuščaj pojavil pri 5,1% (39/763) bolnikov, ki so prejemali zdravilo Symtuza (v večini primerov stopnje 1), nobeden od bolnikov pa zaradi izpuščaja ni prekinil zdravljenja.
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter poveča koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
V preskušanju faze 3 z zdravilom Symtuza so pri predhodno nezdravljenih bolnikih v 48. in 96. tednu opažali povečanje od izhodiščnih vrednosti lipidnih parametrov na tešče, in sicer vrednosti celokupnega holesterola, direktnega lipoproteina majhne gostote (LDL-holesterola) in lipoproteina velike gostote (HDL-holesterola) ter trigliceridov (glejte Preglednico 3). Mediana povečanja od izhodiščne vrednosti so bila večja v skupini s kombinacijo darunavir/kobicistat/emtricitabin/alafenamidtenofovirat (skupina D/C/F/TAF) kot v skupini s kombinacijo darunavirja/ kobicistata (COBI)+F/ dizoproksiltenofovirata (TDF) v 48. tednu.
| Preglednica 3 | ||||
| Lipidni parameter | Izhodiščna mediana vrednost | Mediano povečanje vrednosti od izhodiščne | ||
| v 48. tednu D/C/F/TAF | v 48. tednu D/C + F/TDF | v 96. tednu* D/C/F/TAF | ||
| celokupni holesterol (mmol/l) | 4,22 | 0,74 | 0,27 | 0,88 |
| LDL-holesterol (mmol/l) | 2,49 | 0,45 | 0,13 | 0,56 |
| HDL-holesterol (mmol/l) | 1,08 | 0,12 | 0,04 | 0,13 |
| trigliceridi (mmol/l) | 1,09 | 0,28 | 0,16 | 0,33 |
p < 0,001 za vse 4 lipidne parametre pri primerjavi podatkov med skupinama D/C/F/TAF in D/C + F/TDF v 48. tednu
* Podatki po 48. tednu za primerjalno skupino niso na voljo.
Mišično-skeletni neželeni učinki
Pri uporabi zaviralcev HIV proteaz, še posebej v kombinaciji z NRTI, so poročali o povečanih vrednostih kreatin fosfokinaze (CPK), mialgiji, miozitisu in redko rabdomiolizi.
Osteonekroza
Poročali so o primerih osteonekroze, še posebej pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost osteonekroze ni znana (glejte poglavje 4.4).
Vnetni sindrom imunske obnove
Pri bolnikih okuženih z virusom HIV, ki imajo ob uvedbi CART hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis), vendar je čas do njihovega nastanka različen in se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Krvavitve pri hemofilikih
Obstajajo poročila o zvečanju spontanih krvavitev pri bolnikih s hemofilijo, ki prejemajo zaviralce retrovirusnih proteaz (glejte poglavje 4.4).
Zmanjšanje očistka kreatinina
Kobicistat poveča koncentracije kreatinina v serumu z zaviranjem tubulne sekrecije kreatinina, pri tem pa ne vpliva na ledvično glomerulno funkcijo, kar so ocenili na osnovi na primer cistatina C kot označevalca filtracije.
V preskušanju faze 3 z zdravilom Symtuza pri predhodno nezdravljenih bolnikih se je povečala koncentracija kreatinina v serumu in zmanjšala ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFRCG) pri prvi meritvi med zdravljenjem (po 2 tednih), vrednost je nato ostala stabilna do konca 96. tedna. Po koncu 48. tedna so bile spremembe od izhodiščnih vrednosti manjše v skupini D/C/F/TAF kot v skupini D/C+F/TDF. Mediana sprememba ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFRCG) je
bila -5,5 ml/min v skupini D/C/F/TAF in -12,0 ml/min v skupini D/C+F/TDF (p < 0,001). Ob uporabi cistatina C kot označevalca filtracije sta bili mediani spremembi ocenjene hitrosti glomerulne filtracije, izračunane po formuli CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC), 4,0 ml/min/1,73 m² oziroma
1,6 ml/min/1,73 m² (p < 0,001). V 96. tednu je bila mediana sprememba eGFRCG v skupini D/C/F/TAF -5,2 ml/min. Ob uporabi cistatina C kot označevalca filtracije je bila mediana sprememba ocenjene hitrosti glomerulne filtracije, izračunane po formuli CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC), v skupini D/C/F/TAF (N=22) +4,4 ml/min/1,73 m².
Pediatrična populacija
Varnosti zdravila Symtuza (kot fiksne kombinacije) pri pediatričnih bolnikih niso raziskovali, ocenjevali pa so varnost posameznih učinkovin tega zdravila, in sicer varnost darunavirja z ritonavirjem v klinični študiji TMC114-C230 (n = 12) pri mladostnikih, starih 12 do manj kot 18 let in s telesno maso najmanj 40 kg, in varnost fiksne kombinacije, ki je vsebovala elvitegravir, kobicistat, emtricitabin in alafenamidtenofovirat, v klinični študiji GS-US-292-0106 (n = 50).
Varnost učinkovin v zdravilu Symtuza so ocenjevali tudi pri omejenem številu otrok, starih 6 do manj kot 12 let in s telesno maso najmanj 25 kg do manj kot 40 kg, v okviru klinične študije
GS-US-216-0128 (N = 9, s 24-tedenskim spremljanjem), in sicer so prejemali darunavir, okrepljen s kobicistatom (DRV/COBI) skupaj s kombinacijo emtricitabin/alafenamidtenofovirat (F/TAF). Po podatkih teh študij se skupen varnostni profil učinkovin zdravila Symtuza pri pediatričnih bolnikih, ki so stari 6 do < 18 let in s telesno maso najmanj 25 kg, ujema s tistim, ki so ga opazili pri odraslih (glejte poglavje 5.1).
Pri pediatričnih bolnikih, ki so 48 tednov prejemali druga zdravila z alafenamidtenofoviratom, so poročali o zmanjšanju mineralne kostne gostote hrbtenice in celega telesa razen glave za ≥ 4% (glejte poglavje 4.4).
Druge posebne populacije
Bolniki, sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C
O uporabi učinkovin zdravila Symtuza pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C je na voljo le malo podatkov.
Med 1968 bolniki, ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili in so prejemali darunavir skupaj z ritonavirjem (600/100 mg dvakrat na dan), jih je bilo 236 okuženih tudi s hepatitisom B ali C. Pri bolnikih s sočasno okužbo je povišanje koncentracije jetrnih aminotransferaz bolj verjetno (ob izhodišču in med zdravljenjem) kot pri bolnikih brez kroničnega virusnega hepatitisa. Varnost kombinacije emtricitabina in alafenamidtenofovirata skupaj z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablet s fiksno kombinacijo učinkovin so vrednotili pri približno 70 bolnikih, ki so imeli sočasno okužbo z virusom HIV in virusom hepatitisa B in so takrat prejemali zdravila proti virusu HIV v odprtem kliničnem preskušanju GS-US-292-1249. Na osnovi teh omejenih izkušenj kaže, da je varnostni profil kombinacije emtricitabina in alafenamidtenofovirata pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom HIV in virusom hepatitisa B podoben kot pri bolnikih, ki imajo samo okužbo z
virusom HIV-1 (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zdravila Symtuza pri ljudeh so omejene.
V primeru prevelikega odmerjanja, je treba bolnika opazovati glede znakov toksičnosti (glejte poglavje 4.8).
Za preveliko odmerjanje zdravila Symtuza ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja predstavljajo splošni podporni ukrepi, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in opazovanjem kliničnega stanja bolnika.
Ker se darunavir in kobicistat v veliki meri vežeta na beljakovine v plazmi, ni verjetno, da bi s hemodializo ali peritonealno dializo lahko iz telesa odstranili pomembno količino teh dveh učinkovin. Približno 30% odmerka emtricitabina je možno odstraniti s hemodializo v treh urah, če bolnik začne z dializo v roku 1,5 ure po odmerku emtricitabina. Tenofovir lahko učinkovito odstranimo s hemodializo s koeficientom ekstrakcije približno 54%. Ni znano, ali je mogoče emtricitabin in tenofovir odstraniti s peritonealno dializo.
Farmakološke lastnosti - Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije, oznaka ATC: J05AR22
Mehanizem delovanja
Darunavir je zaviralec dimerizacije in katalitične aktivnosti proteaze HIV-1 (KD 4,5 x 10-12 M). Selektivno zavira cepljenje poliproteinov Gag-Pol, ki jih kodira virus HIV v z virusom okuženih celicah, in tako preprečuje nastajanje zrelih infektivnih virusnih delcev.
Kobicistat je zaviralec encimskega mehanizma citokroma P450 poddružine CYP3A. Zaviranje presnove preko CYP3A s kobicistatom poveča sistemsko izpostavljenost substratom CYP3A, kot je darunavir, ki ima zaradi presnove, odvisne od CYP3A, omejeno biološko uporabnost in krajši razpolovni čas.
Emtricitabin je nukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NRTI - nucleoside reverse transcriptase inhibitor) in nukleozidni analog 2’-deoksicitidina. Celični encimi fosforilirajo emtricitabin v emtricitabin trifosfat. Emtricitabin trifosfat zavira replikacijo virusa HIV tako, da se vgradi v virusno DNK s pomočjo reverzne transkriptaze virusa HIV, kar povzroči prekinitev podaljševanja verige DNK.
Alafenamidtenofovirat je nukleotidni zaviralec reverzne transkriptaze (NtRTI-nucleotide reverse transcriptase inhibitor) in fosfonamidatno predzdravilo tenofovirja (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata). Alafenamidtenofovirat vstopa v celice in zaradi večje stabilnosti v plazmi in znotrajcelične aktivacije, ki jo omogoča hidroliza s katepsinom A, v primerjavi z dizoproksiltenofoviratom bolj učinkovito koncentrira tenofovir v enojedrnih celicah periferne krvi (PBMC - peripheral blood mononuclear cells) (vključno z limfociti in drugimi tarčnimi celicami, ki jih prizadene virus HIV) in v makrofagih. Znotrajcelični tenofovir se nato fosforilizira v farmakološko aktivni presnovek tenofovir difosfat. Tenofovir difosfat zavira replikacijo virusa HIV tako, da se vgradi v virusno DNK s pomočjo reverzne transkriptaze virusa HIV, kar povzroči prekinitev podaljševanja verige DNK.
Protivirusno delovanje in vitro
V študijah kombinacij z dvema učinkovinama na celičnih kulturah so darunavir, emtricitabin in alafenamidtenofovirat izkazovali aditivno do sinergistično protivirusno delovanje.
Darunavir je pokazal učinkovitost proti laboratorijskim sevom in kliničnim izolatom HIV-1 in proti laboratorijskim sevom HIV-2 v akutno okuženih celičnih linijah T celic, človeških enojedrnih celicah periferne krvi in človeških monocitih/makrofagih z medianimi vrednostmi EC50 v razponu od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir je pokazal protivirusno delovanje in vitro proti širokemu razponu primarnih izolatov virusa HIV-1 skupine M (A, B, C, D, E, F, G) in skupine O z vrednostmi EC50 od < 0,1 do 4,3 nM. Te vrednosti EC50 so precej nižje od 50% vrednosti koncentracij, ki so toksične za celice, v razponu od 87 µM do > 100 µM.
Kobicistat nima zaznavne aktivnosti proti virusu HIV-1 in ne deluje antagonistično na protivirusne učinke darunavirja, emtricitabina ali tenofovirja.
Protivirusna aktivnost emtricitabina proti laboratorijskim in kliničnim izolatom virusa HIV-1 je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, celični liniji MAGI CCR5 in enojedrnih celicah periferne krvi. Vrednosti EC50 za emtricitabin so bile v razponu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabin je izkazoval protivirusno aktivnost v celični kulturi proti podtipom A, B, C, D, E, F in G virusa HIV-1 (z vrednostmi EC50 od 0,007 do 0,075 µM) in za sev specifično aktivnost proti virusu HIV-2 (z vrednostmi EC50 od 0,007 do 1,5 µM).
Protivirusna aktivnost alafenamidtenofovirata proti laboratorijskim in kliničnim izolatom virusa HIV-1 podtipa B je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, enojedrnih celicah periferne krvi, primarnih monocitih/makrofagih in limfocitih T CD4+. Vrednosti EC50
alafenamidtenofovirata so bile od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamidtenofovirat je izkazoval protivirusno aktivnost v celični kulturi proti vsem skupinam virusa HIV-1 (M, N in O), vključno s podtipi A, B, C, D, E, F in G (z vrednostmi EC50 od 0,10 do 12,0 nM) in za sev specifično aktivnost proti virusu HIV-2 (z vrednostmi EC50 od 0,91 do 2,63 nM).
Odpornost
In vitro selekcija virusa, odpornega na darunavir, iz divjega tipa virusa HIV-1 je bila dolgotrajna (> 3 leta). Selekcionirani virusi niso mogli rasti pri koncentracijah darunavirja nad 400 nM. Virusi,
selekcionirani v teh pogojih, ki so imeli zmanjšano občutljivost na darunavir (od 23-krat do 50-krat), so imeli 2 do 4 substitucije aminokislin v genu za proteazo. Zmanjšane občutljivosti na darunavir pri
virusih, ki so se v poskusu selekcioniranja pojavljali na novo, ni mogoče pojasniti s pojavljanjem navedenih mutacij v genu za proteazo.
Podatki o mutacijah, povezanih z odpornostjo na darunavir (mutacijah V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V in L89V) v genu za proteazo virusa HIV-1, ki so jih pridobili in vivo, izhajajo iz kliničnih preskušanj z bolniki, ki so predhodno že prejemali protiretrovirusno zdravljenje, in sicer so med njimi vsi že prejemali zaviralce proteaze.
Zmanjšana občutljivost za emtricitabin je povezana z mutacijami M184V/I reverzne transkriptaze virusa HIV-1.
Izolati virusa HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo na alafenamidtenofovirat izražajo mutacijo K65R reverzne transkriptaze virusa HIV-1, prehodno pa so opažali tudi mutacijo K70E reverzne transkriptaze virusa HIV-1. Pri izolatih virusa HIV-1 z mutacijo K65R se je pojavljala nizka stopnja zmanjšane občutljivosti za abakavir, emtricitabin, tenofovir in lamivudin.
Pojavljanje odpornosti pri bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, ki predhodno niso bili zdravljeni ali pa je pri njih prišlo do virološke supresije
Po 96 tednih zdravljenja so v preskušanjih faze 3 TMC114FD2HTX3001 (študija AMBER) pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni, in TMC114IFD3013 (študija EMERALD) pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni in pri katerih je prišlo do virološke supresije, odpornost na zdravila testirali na vzorcih bolnikov, pri katerih je prišlo do s protokolom opredeljenega virološkega neuspeha (PDVF - protocol-defined virologic failure) in so imeli v času izvida virološkega neuspeha ali pri kasnejših meritvah koncentracijo HIV-1 RNK v plazmi ≥400 kopij/ml. V preglednici 4 je prikazano pojavljanje odpornosti v skupinah z zdravilom Symtuza. Pri tem niso opazili nobenih mutacij, ki omogočajo odpornost na darunavir, primarno odpornost na zaviralce proteaz ali na dizoproksiltenofovirijev fumarat/alafenamidtenofovirat (TDF/TAF).
Preglednica 4: Pojavljanje odpornosti na zdravila v preskušanjih AMBER in EMERALD (po 96 tednih) Preiskovanc i s PDVF, pri katerih Preiskovanci z ≥1 mutacijo RAM, n (%) proteaza reverzna transkriptaza| Študijska | Številopreiskova ncev, | Preiskovanci s PDVF, | sovrednotili odpornost, | primarna odpornost na | TDF/ | |
| Študija | skupina | n | n (%) | n (%) | PI/DRV | TAF FTC |
| TMC114FD2HTX3001 | Symtuza | 362 | 15 (4,1) | 9 (2,5) | 0 | 0 1(M184I/V)a |
| TMC114IFD3013 | Symtuza | 763 | 24 (3,1) | 4 (0,5) | 0 | 0 0 |
a Po 36 tednih so opazili mutacijo M184M/I/V, ki omogoča odpornost na emtricitabin (FTC). Ta oseba je je imela že ob začetnem presejalnem obisku prisotno mutacijo K103N, kar kaže na prenos odpornosti za nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze NNRTI.
DRV = darunavir; FTC = emtricitabin; PDVF = s protokolom opredeljen virološki neuspeh (protocol-defined virologic failure); PI = zaviralec proteaze (protease inhibitor); RAM = mutacija, povezana z odpornostjo (resistance-associated mutation);
TDF = dizoproksiltenofovirijev fumarat (tenofovir disoproxil fumarate); TAF = alafenamidtenofovirat (tenofovir alafenamide)
Navzkrižna odpornost pri bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, ki predhodno niso bili zdravljeni oziroma je pri njih prišlo do virološke supresije
Virus z odpornostjo na emtricitabin in mutacijo M184M/I/V je bil navzkrižno odporen na lamivudin, vendar je ohranil občutljivost za abakavir, stavudin, tenofovir in zidovudin.
Klinični podatki
Bolniki, ki predhodno še niso bili zdravljeni proti HIV-1
V dvojno slepi študiji faze 3 z oznako TMC114FD2HTX3001 (študija AMBER) so predhodno nezdravljene bolnike randomizirali na prejemanje zdravila Symtuza (N = 362) ali na že pripravljeno fiksno kombinacijo darunavirja in kobicistata ter že pripravljeno fiksno kombinacijo emtricitabina in dizoproksiltenofovirijevega fumarata (F/TDF) (N = 363) enkrat na dan. Virološki odziv je bil
opredeljen kot virusno breme < 50 kopij/ml z enkratno meritvijo stanja (snapshot approach) (glejte Preglednico 5).
Skupno je bilo vključenih 725 bolnikov z mediano starostjo 34 let (od 18 do 71 let), 88,3% je bilo moških, 83,2% je bilo belcev, 11,1% pripadnikov črne rase in 1,5% pripadnikov azijske rase.
Povprečno izhodiščno breme HIV-1 RNK v plazmi je bilo 4,48 log10 kopij/ml (standardna deviacija SD = 0,61), povprečno izhodiščno število celic CD4+ pa 453 x 106 celic/l (od 38 do 1456 x 106 celic/l).
| Preglednica 5: Virološki izidi v študiji AMBER po 48 in 96 tednih (posnetek stanja, ki ga je opravila Ameriška agencija za hrano in zdravila, FDA Snapshot) | |||
| po 48 tednih | po 96 tednih* | ||
| Symtuzan = 362 | DRV/COBI+F/TDFn = 363 | Symtuzan = 362 | |
| Virološki odziv, % | |||
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml | 91,4% | 88,4% | 85,1% |
| razlika med režimoma zdravljenjaa | 2,7 (95% IZ: -1,6; 7,1) | - | |
| Virološki neuspehb | 4,4% | 3,3% | 5,5% |
| HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml | 2,5% | 2,5% | 1,7% |
| prekinitev zdravljenja zaradi virološkega neuspeha | 0,3%d | 0 | 1,4%d |
| prekinitev zdravljenja zaradi drugih vzrokov in zadnja razpoložljiva vrednost HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml | 1,7% | 0,8% | 2,5% |
| Brez viroloških podatkovc | 4,1% | 8,3% | 9,4% |
| Razlogi | |||
| prekinitev sodelovanja v študiji zaradi neželenega učinka ali smrti | 2,2% | 4,4% | 2,2% |
| prekinitev uporabe študijskega zdravila zaradi drugih razlogov in zadnja razpoložljiva vrednost HIV-1 RNK< 50 kopij/ml | 1,1% | 2,5% | 5,8% |
| ni podatkov za to časovno okno, vendar je bolnik še vključen v študijo | 0,8% | 1,4% | 1,4% |
| Virološki odziv (HIV-1-RNK < 50 kopij/ml; analiza posnetka stanja) po podskupinah, n/N (%) | |||
| Starost< 50 let≥ 50 let | 299/326 (91,7%)32/36 (88,9%) | 293/331 (88,5%)28/32 (87,5%) | 276/326 (84,7%)32/36 (88,9%) |
| Spolmoški ženske | 292/318 (91,8%)39/44 (88,6%) | 289/322 (89,8%)32/41 (78,0%) | 270/318 (84,9%)38/44 (86,4%) |
| Rasačrnadruge rase (ne črne) | 34/40 (85,0%)281/305 (92,1%) | 34/40 (85,0%)275/309 (89,0%) | 28/40 (70,0%)266/305 (87,2%) |
| Izhodiščno virusno breme≤ 100 000 kopij/ml> 100 000 kopij/ml | 278/303 (91,7%)53/59 (89,8%) | 265/293 (90,4%)56/70 (80,0%) | 260/303 (85,8%)48/59 (81,4%) |
| Izhodiščno število celic CD4+< 200 celic/mm3≥ 200 celic/mm3 | 16/22 (72,7%)315/340 (92,6%) | 25/29 (86,2%)296/334 (88,6%) | 16/22 (72,7%)292/340 (85,9%) |
| Povprečna sprememba števila celic CD4+ od izhodišča | 188,7 | 173,8 | 228,8 |
-
na osnovi Mantel-Haenszelovega testa po prilagajanju na posamezen sloj, pri čemer sta stratifikacijska dejavnika raven HIV-1 RNK (≤ 100 000 oziroma > 100 000 kopij/ml) in število celic CD4+ (< 200 oziroma ≥ 200 celic/µl).
-
vključeni so preiskovanci, ki so imeli v časovnem oknu do 48. oziroma do 96. tedna virusno breme HIV-1 RNK
≥ 50 kopij/ml; preiskovanci, ki so predčasno prekinili zdravljenje zaradi nezadostne učinkovitosti ali prenehanja učinkovanja zdravila po presoji raziskovalca; preiskovanci, ki so prekinili zdravljenje zaradi drugega razloga (ne zaradi neželenega učinka smrti ali nezadostne učinkovitosti ali prenehanja učinkovanja zdravila) in so imeli v času prekinitve sodelovanja virusno breme HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml
-
časovno okno 48 tednov: od 295. do 378. dne; časovno okno 96 tednov: od 631. do 714. dne
-
Pet preiskovancev so izključili iz študije zaradi neustrezne učinkovitosti zdravila po presoji raziskovalca (zdravnikova odločitev).Med njimi so imeli trije preiskovanci med zdravljenjem zadnje izmerjeno virusno breme HIV-1 RNK
< 50 kopij/ml.
* Podatki po 48. tednu za primerjalno skupino niso na voljo.
Spremembe v meritvah mineralne kostne gostote
V študiji faze 3 z oznako TMC114FD2HTX3001 s predhodno nezdravljenimi bolniki zdravilo Symtuza ni povzročalo pomembnih sprememb v mineralni kostni gostoti ali pa le manjše spremembe v kostni gostoti v primerjavi z zmanjšanjem mineralne kostne gostote, ki so ga opažali v kontrolni skupini (DRV/COBI+F/TDF) pri analizi kostne gostote kolka, izmerjene z DXA (povprečna odstotna sprememba po metodi najmanjših kvadratov: 0,17% v primerjavi z -2,69%, p < 0,001) in analizi kostne gostote ledvene hrbtenice (povprečna odstotna sprememba po metodi najmanjših kvadratov: - 0,68% v primerjavi z -2,38, p =0,004) po 48 tednih zdravljenja. Po 96 tednih zdravljenja z zdravilom Symtuza je bila odstotna spremembe kostne gostote od izhodišča (95-odstotni IZ) v predelu
kolka -0,26% (-0,96%, 0,45%), v predelu hrbtenice pa -0,93% (-1,82%, -0,05%).
Spremembe v meritvah ledvične funkcije
V študijah s predhodno nezdravljenimi bolniki je zdravilo Symtuza le malo vplivalo na ocenjeno hitrost glomerulne filtracije po Cockcroft-Gaultovi formuli v primerjavi s kontrolno skupino (DRV/COBI+F/TDF).
Bolniki, ki so bili predhodno že zdravljeni proti HIV-1
V študiji faze 3 z oznako TMC114IFD3013 (študija EMERALD) so ovrednotili učinkovitost zdravila Symtuza pri bolnikih z okužbo s HIV-1, pri katerih je prišlo do virološke supresije (z virusnim bremenom HIV-1 RNK manj kot 50 kopij/ml). Pri bolnikih je virološka supresija trajala najmanj
2 meseca, pri tem pa je v letu pred vključitvijo v študijo največ enkrat prišlo do povečanja virusnega bremena nad 50 HIV-1 RNK kopij/ml. Bolnike so lahko vključili v študijo, če je pri njih prej prišlo do neuspeha zdravljenja s katerim od protiretrovirusnih režimov, ki niso vsebovali darunavirja. Bolniki v anamnezi niso imeli neuspeha zdravljenja s katerim od režimov z darunavirjem in pri tistih, ki so imeli predhodno določene genotipe, ni bilo prisotnih mutacij, ki bi bile povezane z rezistenco na darunavir. Bolniki so bili na stabilnem protiretrovirusnem režimu (najmanj 6 mesecev), z uporabo okrepljenega zaviralca proteaze [bodisi darunavirja enkrat na dan ali atazanavirja (v obeh primerih okrepljenega z ritonavirjem ali s kobicistatom) ali lopinavirja z ritonavirjem] v kombinaciji z emtricitabinom in TDF. Bolniki so bodisi prešli na zdravljenje z zdravilom Symtuza (n = 763) ali nadaljevali s prejšnjim režimom zdravljenja (n = 378) (po randomizaciji v razmerju 2:1).
Mediana starost bolnikov je bila 46 let (stari so bili od 19 do 78 let), 82% je bilo moških, 75,5% je bilo belcev, 20,9% pripadnikov črne rase in 2,3% pripadnikov azijske rase. Povprečno izhodiščno število celic CD4+ je bilo 628 x 106 celic/mm3 (od 111 do 1921 x 106 celic/mm3). V Preglednici 6 so navedeni virološki izvidi v študiji EMERALD po 48 in 96 tednih.
| Preglednica 6: Virološki izidi v študiji EMERALD po 48 in 96 tednih | |||
| po 48 tednih | po 96 tednih* | ||
| Symtuzan = 763 | bPI+F/TDFn = 378 | Symtuzan = 763 | |
| Kumulativni s protokolom opredeljen virološki povratni odziva, % | |||
| stopnja s protokolom opredeljenega povratnega odziva | 2,5% | 2,1% | 3.1% |
| (95-odstotni IZ)b | (1,5; 3,9) | (0,9; 4,1) | (2.0; 4.6) |
| razlika med deležema | 0,4 (95% CI: -1,5; 2,2) | - | |
| Izid posnetka stanja, ki ga je opravila FDA | |||
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml | 94,9% | 93,7% | 90,7% |
| Virološki neuspehc | 0,8% | 0,5% | 1,2% |
| razlika med režimoma zdravljenjad | 0,3 (95% CI: -0,7; 1,2) | - | |
| HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml | 0,5% | 0,5% | 0,7%f |
| virološki neuspeh kot razlog za prekinitev zdravljenja | 0 | 0 | 0 |
| virološki neuspeh in prekinitev zdravljenja zaradi drugega razloga, zadnja razpoložljiva vrednost HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml | 0,3% | 0 | 0,5% |
| Brez viroloških podatkove | 4,3% | 5,8% | 8,1% |
| Razlogi | |||
| prekinitev sodelovanja v študiji zaradi neželenega dogodka ali smrti | 1,4% | 1,1% | 2,4% |
| prekinitev sodelovanja v študiji zaradi drugih razlogov | 2,5% | 4,2% | 5,0% |
| ni podatkov za to časovno okno, vendar je bolnik še vključen v študijo | 0,4% | 0,5% | 0,8% |
| Kumulativni s protokolom opredeljen virološki povratni odziv po podskupinah, % | |||
| Starost< 50 let≥ 50 let | 13/507 (2,6%)6/256 (2,3%) | 7/252 (2,8%)1/126 (0,8%) | 18/507 (3,6%)6/256 (2,3%) |
| Spolmoški ženske | 14/623 (2,2%)5/140 (3,6%) | 7/313 (2,2%)1/65 (1,5%) | 20/623 (3,2%)4/140 (2,9%) |
| Rasačrnadruge rase (ne črne) | 6/155 (3,9%)13/597 (2,2%) | 1/82 (1,2%)7/293 (2,4%) | 7/155 (4,5%)17/597 (2,8%) |
| Predhodno neuspešno zdravljenje s protiretrovirusnimi zdravili0≥ 1 | 16/647 (2,5%)3/116 (2,6%) | 8/325 (2,5%)0/53 (0%) | 19/647 (2,9%)5/116 (4,3%) |
-
2 zaporedna izvida HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml oziroma v primeru predčasne prekinitve ali v 48./96. tednu iz katerega koli razloga en sam izvid HIV-1 RNK ≥ 50 kopij/ml od izhodišča dalje (vključno z izhodiščem)
-
dvostranski eksaktni Clopper-Pearsonov 95-odstotni interval zaupanja
-
vključeni so preiskovanci, ki so imeli v časovnem oknu do 48./96. tedna virusno breme ≥ 50 kopij/ml; preiskovanci, ki so predčasno prekinili zdravljenje zaradi nezadostne učinkovitosti ali prenehanja učinkovanja zdravila po presoji raziskovalca; preiskovanci, ki so prekinili zdravljenje zaradi drugega razloga (ne zaradi neželenega učinka, smrti ali nezadostne učinkovitosti ali prenehanja učinkovanja zdravila) in so imeli ob prekinitvi sodelovanja virusno breme
≥ 50 kopij/ml
-
na osnovi Mantel-Haenszelovega testa po prilagajanju na posamezen okrepljen zaviralec proteaze ob začetnem presejalnem obisku (atazanavir okrepljen z ritonavirjem ali kobicistatom, darunavir okrepljen z ritonavirjem ali kobicistatom, lopinavir okrepljen z ritonavirjem)
-
časovno okno 48 tednov: od 295. do 378. dne; časovno okno 96 tednov: od 631. do 714. dne
-
Pri teh preiskovancih so po 96 tednih izmerili naslednje virusno breme: 54 kopij/ml, 78 kopij/ml, 111 kopij/ml, 152 kopij/ml in 210 kopij/ml.
* Podatki po 48. tednu za primerjalno skupino niso na voljo.
Pediatrična populacija
Bolniki, stari 12 do manj kot 18 let in s telesno maso najmanj 40 kg
Uporabo zdravila Symtuza pri mladostnikih, starih 12 do < 18 let in s telesno maso najmanj 40 kg, ki predhodno še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja, podpirajo rezultati dveh preskušanj pri pediatričnih bolnikih, okuženih v virusom HIV-1 (TMC114-C230 in GS-US-292-0106). Za več podatkov glejte navodila za predpisovanje za darunavir in emtricitabin/alafenamidtenofovirat.
Za oceno farmakokinetike, varnosti, prenosljivosti in učinkovitosti darunavirja skupaj z majhnimi odmerki ritonavirja so izvedli odprto preskušanje faze 2 (študijo TMC114-C230) pri 12 pediatričnih bolnikih z okužbo z virusom HIV-1, ki predhodno še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, so bili
stari 12 do manj kot 18 let in s telesno maso najmanj 40 kg. Ti bolniki so prejemali darunavir/ritonavir 800/100 mg enkrat na dan v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Virološki odziv je bil opredeljen kot zmanjšanje virusnega bremena HIV-1 RNK v plazmi za najmanj 1,0 log10 v primerjavi z izhodiščno vrednostjo (glejte Preglednico 7).
| Preglednica 7: Virološki izid v 48. tednu pri mladostnikih, ki predhodno še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil (algoritem analize časa do izgube virološkegaodziva, angl. Time to Loss of Virologic Response, algorithm TLOVR) | |
| Študija TMC114-C230 | |
| Izidi v 48. tednu | darunavir/ritonavir (n = 12) |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/mla | 83,3% (10) |
| mediana spremembe števila celic CD4+ od izhodiščne vrednosti v odstotkih | 14 |
| povprečna sprememba števila celic CD4+ odizhodiščne vrednostib | 221 |
| zmanjšanje virusnega bremena v plazmi za≥ 1,0 log10 od izhodiščne vrednosti | 100% |
-
nadomeščanje (imputacija) podatkov po algoritmu TLOVR
-
nadomeščanje manjkajočih podatkov pri bolnikih, ki niso dokončali zdravljenja: pri bolnikih, ki so predčasno prekinili zdravljenje, je pripisana vrednost spremembe 0
V študiji GS-US-292-0106 so ocenjevali učinkovitost, varnost in farmakokinetiko emtricitabina in alafenamidtenofovirata v odprti študiji, v kateri je 50 predhodno nezdravljenih mladostnikov z okužbo z virusom HIV-1 prejemalo emtricitabin in alafenamidtenofovirat (10 mg) skupaj z elvitegravirjem in kobicistatom v obliki tablete s fiksno kombinacijo odmerkov. Mediana starost bolnikov je bila 15 let (od 12 do 17 let), 56% jih je bilo ženskega spola, 12% je bilo pripadnikov azijske rase, 88% pa pripadnikov črne rase. Ob izhodišču je bila mediana vrednost HIV-1 RNK v plazmi 4,7 log10 kopij/ml, mediano število celic CD4+ je bilo 456 celic/mm3 (od 95 do 1110), mediani odstotek celic CD4+ pa je bil 23% (od 7 do 45%). Skupno je imelo 22% bolnikov izhodiščno vrednost HIV-1 RNK v
plazmi > 100 000 kopij/ml. Po 48 tednih jih je 92% (46/50) doseglo vrednost HIV-1 RNK v plazmi < 50 kopij/ml, kar je podobna stopnja odziva kot v študijah s predhodno nezdravljenimi
odraslimi bolniki z okužbo z virusom HIV-1. Povprečno povečanje števila celic CD4+ od izhodišča do
48. tedna je bilo 224 celic/mm3. Pri tem do 48. tedna niso opažali razvoja odpornosti na kombinacijo E/C/F/TAF (elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/alafenamidtenofovirat).
Bolniki, stari 6 do manj kot 12 let in s telesno maso najmanj 25 kg do manj kot 40 kg
Uporabo zdravila Symtuza pri otrocih, starih 6 do manj kot 12 let in s telesno maso najmanj 25 kg do manj kot 40 kg, podpirajo rezultati odprte študije GS-US-216-0128, v kateri so ocenjevali farmakokinetiko, varnost in protivirusno aktivnost darunavirja in kobicistata (kot ločenih učinkovin) v kombinaciji z emtricitabinom/alafenamidtenofoviratom pri 9 pediatričnih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, ki so že bili zdravljeni in pri katerih je prišlo do virološke supresije (podskupina imenovana Cohort 2 DRV/COBI+F/TAF FDC). Vsi bolniki so imeli ob izhodišču breme HIV-1 RNK
< 50 kopij/ml, mediana izhodiščnega števila celic CD4+ pa je bila 929 celic/mm3 (od
584 do 1232 celic/mm3). V preglednici 8 so navedeni virološki izidi za otroke v podskupini Cohort 2.
| Preglednica 8: Virološki izidi v 24. tednu pri otrocih, ki so se že zdravili z ART in pri katerih je prišlo do virološke supresije (podskupina Cohort 2 DRV/COBI+F/TAF FDCa) (posnetek stanja, ki ga je opravila FDA) | |
| Študija GS-US-216-0128 | |
| Izidi v 24. tednu | podskupina Cohort 2 DRV/COBI+F/TAF FDC (N = 9) |
| HIV-1 RNK < 50 kopij/ml | 100 % (9) |
| mediana spremembe števila celic CD4+ od izhodiščne vrednosti v odstotkih | 0,60 % |
| mediana sprememba števila celic CD4+ od izhodiščne vrednosti | 72 celic/mm3 |
a DRV (darunavir: odmerjanje s tableto 600 mg ali s tabletama 600 mg + 75 mg glede na telesno maso),
COBI (kobicistat: 150 mg), F/TAF FDC (fiksna kombinacija emtricitabina/alafenamidtenofovirata 200 mg/25 mg)
Pri zdravih preiskovancih so po zaužitju enkratnega odmerka po hrani (N = 96) ugotavljali bioekvivalenco odmerjanja vseh sestavin zdravila Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg skupaj v primerjavi s sočasnim odmerjanjem 800 mg darunavirja, 150 mg kobicistata in 200 mg/10 mg emtricitabina/alafenamidtenofovirata v obliki ločenih formulacij. Poleg tega so opazovali tudi bioekvivalenco zdravila Symtuza kot fiksne kombinacije 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg v primerjavi s 675 mg darunavirja, 150 mg kobicistata in 200 mg/10 mg emtricitabina/alafenamidtenofovirata pri sočasni uporabi ločenih formulacij, z odmerjanjem po hrani pri zdravih preiskovancih (N = 32).
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost enkratnega 600-miligramskega odmerka samega darunavirja je bila približno 37% in se je povečala na približno 82% v prisotnosti 100 mg ritonavirja dvakrat na dan. Absolutna biološka uporabnost emtricitabina v 200-miligramskih kapsulah je bila 93%.
Pri zdravih preiskovancih so se po zaužitju zdravila Symtuza vse učinkovine hitro absorbirale. Najvišjo koncentracijo v plazmi sta darunavir in kobicistat dosegla po 4 urah, emtricitabin po 2 urah, alafenamidetenofovirat pa po 1,5 ure. Na biološko uporabnost posameznih učinkovin zdravila Symtuza ni vplivalo, če so bile peroralno vzete tablete cele ali deljene.
Pri odmerjanju zdravila Symtuza na tešče je bila v primerjavi z odmerjanjem po hrani izpostavljenost darunavirju 30-45% manjša, izpostavljenost kobicistatu pa 16-29% manjša. Cmax emtricitabina je bila 1,26-krat večja po odmerjanju zdravila na tešče, površina pod krivuljo (AUC) pa je bila primerljiva v pogojih zaužitja zdravila po hrani in na tešče. Cmax alafenamidtenofovirata je bila 1,82-krat večja po odmerjanju zdravila na tešče, AUC pa je bila 20% manjša do približno enaka po zaužitju zdravila na tešče v primerjavi z zaužitjem zdravila po hrani. Tablete Symtuza je treba jemati skupaj s hrano. Vrsta hrane ne vpliva na izpostavljenost zdravilu Symtuza.
Porazdelitev
Darunavir
Darunavir je v približno 95% vezan na plazemske beljakovine. Veže se predvsem na plazemski α1-kisli glikoprotein.
Po intravenskem dajanju je bil volumen porazdelitve samega darunavirja 88,1 ± 59,0 l (povprečna vrednost ± SD). V prisotnosti 100 mg ritonavirja dvakrat na dan se je volumen porazdelitve darunavirja povečal na 131 ± 49,9 l (povprečna vrednost ± SD).
Kobicistat
Kobicistat se v 97-98% veže na plazemske beljakovine, povprečje razmerja med koncentracijo v plazmi in krvi pa je približno 2.
Emtricitabine
In vitro vezava emtricitabina na humane plazemske beljakovine je bila manjša od 4% in neodvisna od koncentracije v razponu od 0,02 in 200 µg/ml. Pri najvišji koncentraciji v plazmi je bilo povprečje razmerja med koncentracijo v plazmi in krvi približno 1,0, povprečje razmerja med koncentracijo v spermi in plazmi pa je bilo približno 4,0.
Alafenamidtenofovirat
In vitro je vezava tenofovirja na humane plazemske beljakovine manjša od 0,7% in je neodvisna od koncentracije v razponu od 0,01–25 µg/ml. Ex vivo je bila vezava alafenamidtenofovirata na humane plazemske beljakovine v vzorcih, zbranih v okviru kliničnih preskušanj, približno 80%.
Biotransformacija
Darunavir
In vitro eksperimenti s človeškimi jetrnimi mikrosomi (HLM) kažejo, da se darunavir presnavlja predvsem oksidativno. Darunavir se obsežno presnavlja z jetrnim encimskim sistemom CYP, in sicer skoraj izključno z izoencimom CYP3A4. Preskušanje z darunavirjem, označenim s 14C, je pri zdravih preiskovancih pokazala, da je večina radioaktivnosti, izmerjene v plazmi po enkratnem odmerku 400/100 mg darunavirja z ritonavirjem, izhajala iz matične učinkovine. Pri ljudeh so določili najmanj 3 oksidativne presnovke darunavirja. Vsi so pokazali najmanj 10-krat manjšo aktivnost proti divjemu tipu virusa HIV v primerjavi z aktivnostjo darunavirja.
Kobicistat
Kobicistat se presnavlja z oksidacijo s pomočjo CYP3A (glavna pot) in s CYP2D6 (manj pomembna pot), ni pa podvržen glukuronidaciji. Po peroralnem jemanju s 14C označenega kobicistata je 99% radioaktivnosti v krvnem obtoku predstavljal nespremenjeni kobicistat. V urinu in blatu so izmerili majhne koncentracije presnovkov, ki pa ne prispevajo k aktivnosti kobicistata (k zaviranju CYP3A).
Emtricitabin
Rezultati študij in vitro kažejo, da emtricitabin pri človeku ni zaviralec encimov CYP. Po uporabi s 14C označenega emtricitabina so celotni odmerek emtricitabina izolirali deloma v urinu (približno 86%) in deloma v blatu (približno 14%). Trinajst odstotkov odmerka so izolirali v urinu v obliki treh domnevnih presnovkov. Biotransformacija emtricitabina vključuje oksidacijo tiolne skupine, pri čemer nastanejo 3'-sulfoksid diastereomere (približno 9% odmerka), in konjugacijo z glukuronsko kislino, pri čemer nastane 2'-O-glukuronid (približno 4% odmerka). Prisotnosti drugih presnovkov ni bilo mogoče ugotoviti.
Alafenamidtenofovirat
Presnova je glavna pot izločanja alafenamidtenofovirata pri človeku in predstavlja > 80% peroralnega odmerka. Študije in vitro so pokazale, da se alafenamidtenofovirat presnavlja v tenofovir (glavni presnovek) s pomočjo katepsina A v enojedrnih celicah periferne krvi (PBMC), kar vključuje limfocite in druge tarčne celice, ki jih prizadene virus HIV, v makrofagih v hepatocitih pa se presnavlja s karboksilesterazo-1. In vivo se alafenamidtenofovirat hidrolizira v celici, da nastane tenofovir (glavni presnovek), ta pa se fosforilizira v aktivni presnovek tenofovir difosfat.
In vitro se alafenamidtenofovirat ne presnavlja s CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6. Alafenamidtenofovirat se v manjši meri presnavlja s CYP3A4. Po sočasnem odmerjanju z efavirenzom, testnim zmernim induktorjem CYP3A, se izpostavljenost alafenamidtenofoviratu ni bistveno sprememnila. Po dajanju alafenamidtenofovirata je plazemska [14C]-radioaktivnost pokazala od časa odvisen profil, pri čemer je bil v prvih nekaj urah za radioaktivnost najbolj pomemben alafenamidtenofovirat, kasneje pa sečna kislina.
Izločanje
Darunavir
Po odmerjanju 400/100 mg s 14C označenega darunavirja z ritonavirjem so v blatu izmerili približno 79,5% danega odmerka darunavirja-14C, v urinu pa 13,9%. Nespremenjeni darunavir je v blatu predstavljal približno 41,2% danega odmerka, v urinu pa 7,7%.
Intravenski očistek samega darunavirja (150 mg) je bil 32,8 l/h, v prisotnosti majhnega odmerka ritonavirja (100 mg) pa 5,9 l/h. Po odmerjanju zdravila Symtuza je bil mediani končni razpolovni čas izločanja darunavirja iz plazme 5,5 ure.
Kobicistat
Po peroralnem odmerku s 14C označenega kobicistata so v blatu izolirali 86%, v urinu pa 8,2% danega odmerka. Po odmerjanju zdravila Symtuza je bil mediani končni razpolovni čas izločanja kobicistata iz plazme 3,6 ure.
Emtricitabin
Emtricitabin se primarno izloča skozi ledvice, pri čemer so celotni odmerek emtricitabina izolirali deloma v urinu (približno 86%) in deloma v blatu (približno 14%). Trinajst odstotkov odmerka emtricitabina so izolirali v urinu v obliki treh presnovkov. Sistemski očistek emtricitabina je bil povprečno 307 ml/min. Po peroralnem odmerjanju zdravila Symtuza je mediani končni razpolovni čas izločanja emtricitabina 17,2 ure.
Alafenamidtenofovirat
Alafenamidtenofovirijev fumarat se pretežno izloča po presnovi v tenofovir. Po odmerjanju zdravila Symtuza je mediani končni razpolovni čas izločanja alafenamidtenofovirata 0,3 ure. Tenofovir se izloča iz telesa skozi ledvice z glomerularno filtracijo in z aktivno tubulno sekrecijo. Mediani končni razpolovni čas izločanja tenofovirja iz plazme je približno 32 ur. Izločanje nespremenjenega alafenamidtenofovirata preko ledvic je manj pomembno, saj se z urinom izloči manj kot 1% odmerka. Razpolovni čas farmakološko aktivnega presnovka tenofovirijevega difosfata v enojedrnih celicah periferne krvi (PBMC) je 150-180 ur.
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Razpoložljivi podatki o farmakokinetiki posameznih učinkovin zdravila Symtuza kažejo, da ni klinično pomembnih razlik glede izpostavljenosti učinkovinam med odraslimi in pediatričnimi bolniki, starimi 6 let ali več in s telesno maso najmanj 25 kg.
Starostniki
Podatki o farmakokinetiki zdravila Symtuza in njenih učinkovin pri starejših (≥ 65 let) so omejeni.
Populacijska analiza farmakokinetike pri bolnikih okuženih s HIV je pokazala, da farmakokinetika darunavirja ni bistveno drugačna v razponu starosti, ki so ga preučevali pri bolnikih, okuženih s HIV (od 18 do 75 let) (n = 12, starost ≥ 65 let) (glejte poglavje 4.4).
Klinično pomembnih razlik, pogojenih s starostjo, v farmakokinetiki kobicistata, emtricitabina oziroma alafenamidtenofovirata v razponu ≥ 65 let niso ugotovili.
Spol
Populacijska analiza farmakokinetike je pokazala nekoliko večjo izpostavljenost darunavirju (16,8%) pri ženskah, okuženih z virusom HIV, kot pri moških. Ta razlika ni klinično pomembna.
Pri farmakokinetičnih lastnostih kobicistata, emtricitabina in alafenamidtenofovirata niso ugotovili klinično pomembnih razlik med spoloma.
Okvara ledvic
Uporabe zdravila Symtuza niso preučevali pri bolnikih z okvaro ledvic. Na voljo so podatki o farmakokinetiki (posameznih) učinkovin zdravila Symtuza.
Darunavir
Rezultati študije masnega ravnovesja s 14C označenim darunavirjem in ritonavirjem so pokazali, da se približno 7,7% danega odmerka darunavirja izloči z urinom v nespremenjeni obliki.
Čeprav darunavirja niso preučevali pri bolnikih z okvaro ledvic, je populacijska analiza farmakokinetike pokazala, da farmakokinetika darunavirja ni pomembno spremenjena pri bolnikih z okužbo z virusom HIV in zmerno okvaro ledvic (eGFRCG od 30 do 60 ml/min, n = 20) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Kobicistat
Pri osebah, ki niso bile okužene z virusom HIV-1 in so imele hudo okvaro ledvic (eGFRCG manj kot 30 ml/min), so izvedli študijo farmakokinetike kobicistata. Pomembnih razlik v farmakokinetiki kobicistata med osebami s hudo okvaro ledvic in zdravimi osebami niso opažali, kar se ujema z majhnim ledvičnim očistkom kobicistata.
Emtricitabin
Povprečna sistemska izpostavljenost emtricitabinu je bila večja pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFRCG < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic (11,8 µg•h/ml).
Alafenamidtenofovirat
Klinično pomembnih razlik v farmakokinetičnih lastnostih alafenamidtenofovirata ali tenofovirja med zdravimi osebami in bolniki s hudo okvaro ledvic (eGFRCG > 15 in < 30 ml/min) v študijah z alafenamidtenofoviratom niso opazili. Za bolnike z eGFRCG < 15 ml/min ni na voljo nobenih farmakokinetičnih podatkov o uporabi alafenamidtenofovirata.
Okvara jeter
Uporabe zdravila Symtuza niso preučevali pri bolnikih z okvaro jeter. Na voljo so podatki o farmakokinetiki (posameznih) učinkovin zdravila Symtuza.
Darunavir
Darunavir se presnavlja in izloča predvsem skozi jetra. V preskušanju večkratnih odmerkov darunavirja/ritonavirja (600/100 mg dvakrat na dan) se je pokazalo, da so bile celokupne plazemske koncentracije darunavirja pri posameznikih z blago (razred A po Child-Pughovi lestvici, n = 8) in srednje hudo okvaro jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici, n = 8) primerljive s tistimi pri zdravih osebah. Koncentracije nevezanega darunavirja pa so bile približno 55% (razred A po Child-Pughovi lestvici) in 100% (razred B po Child-Pughovi lestvici) višje. Klinični pomen tega povečanja ni znan. Učinkov hude okvare jeter na farmakokinetiko darunavirja še niso preučevali (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).
Kobicistat
Kobicistat se v glavnem presnavlja in izloča skozi jetra. Pri osebah, ki niso bile okužene z virusom HIV-1 in so imele zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici) so opravili študijo farmakokinetike kobicistata. Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki kobicistata med osebami z zmerno okvaro jeter in zdravimi osebami niso opazili. Vpliva hude okvare jeter na farmakokinetiko kobicistata niso proučevali.
Emtricitabin
Farmakokinetičnih lastnosti emtricitabina pri bolnikih z okvaro jeter niso preučevali, vendar jetrni encimi emtricitabina ne presnavljajo v pomembnem obsegu, zato je vpliv okvare jeter pri tem verjetno omejen.
Alafenamidtenofovirat
Klinično pomembnih sprememb v farmakokinetičnih lastnostih tenofovirja pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter niso opažali. Vpliva hude okvare jeter (razreda C po Child-Pughovi lestvici) na farmakokinetiko alafenamidtenofovirata niso preučevali.
Sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C
V kliničnih preskušanjih niso pridobili dovolj farmakokinetičnih podatkov, da bi lahko ocenili vpliv okužbe z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C na farmakokinetiko darunavirja, kobicistata, emtricitabina ali alafenamidtenofovirata (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Nosečnost in obdobje po porodu
Zdravljenje s kombinacijo darunavir/kobicistat 800/150 mg enkrat na dan med nosečnostjo povzroča zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju (glejte Preglednico 9). Pri ženskah, ki so prejemale kombinacijo darunavir/kobicistat v drugem trimesečju nosečnosti, so bile med posameznicami povprečne vrednosti celokupnega darunavirja Cmax, AUC24h in Cmin nižje za 49%, 56% oziroma 92% kot v obdobju po porodu. Pri ženskah, ki so prejemale to kombinacijo v tretjem trimesečju nosečnosti pa so bile celokupne vrednosti darunavirja Cmax, AUC24h in Cmin nižje za 37%, 50% oziroma 89% kot po porodu. Bistveno manj je bilo tudi nevezane frakcije, vključno s znižanjem Cmin za približno 90%. Glavni razlog za tako majhno izpostavljenost je znatno zmanjšanje izpostavljenosti kobicistatu zaradi z nosečnostjo povezane indukcije encimov (glejte spodaj).
| Preglednica 9 | |||
| Rezultati farmakokinetike celokupnega darunavirja po odmerjanju kombinacije darunavir/kobicistat v odmerkih 800/150 mg enkrat na dan v okviru protiretrovirusnega režima med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti ter v obdobju po porodu | |||
| Farmakokinetika celokupnega darunavirja (povprečna vrednost ±SD) | Drugo trimesečje nosečnosti(n=7) | Tretje trimesečje nosečnosti(n=6) | Obdobje po porodu (6-12 tednov)(n=6) |
| Cmax, ng/ml | 4340 ± 1616 | 4910 ± 970 | 7918 ± 2199 |
| AUC24h, ng.h/ml | 47 293 ± 19 058 | 47 991 ± 9879 | 99 613 ± 34 862 |
| Cmin, ng/ml | 168 ± 149 | 184 ± 99 | 1538 ± 1344 |
Med nosečnostjo je bila izpostavljenost kobicistatu manjša, kar je lahko zmanjšalo okrepitev darunavirja. V drugem trimesečju nosečnosti so bile vrednosti Cmax, AUC24h, in Cmin kobicistata za 50%, 63%, oziroma 83% nižje kot po porodu. V tretjem trimesečju nosečnosti so bile vrednosti Cmax, AUC24h, in Cmin kobicistata za 27%, 49% oziroma 83% nižje kot po porodu.
Farmakokinetični podatki za emtricitabin in alafenamidtenofovirat med nosečnostjo niso na voljo.
Farmacevtski podatki - Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg tablete
Jedro tablete
celuloza, mikrokristalna (E460(i)) premreženi natrijev karmelozat (E468) magnezijev stearat (E572)
silicijev dioksid, koloidni, brezvodni (E551)
Obloga tablete makrogol 4000
polivinilalkohol (delno hidroliziran) smukec (E553b)
titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)
Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg tablete
Jedro tablete
celuloza, mikrokristalna (E460(i)) premreženi natrijev karmelozat (E468) magnezijev stearat (E572)
silicijev dioksid, koloidni, brezvodni (E551)
Obloga tablete
makrogol 3350 (polietilenglikol) polivinilalkohol (delno hidroliziran) smukec (E553b)
titanov dioksid (E171) črni železov oksid (E172)
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmsko obložene tablete 3 leta
Po prvem odprtju plastenke: 6 tednov
Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmsko obložene tablete 3 leta
Po prvem odprtju plastenke: 6 tednov
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmsko obložene tablete Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Shranjujte v originalni ovojnini s sušilnim sredstvom v plastenki, za zagotovitev zaščite tablet pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.
Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmsko obložene tablete Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Po prvem odprtju plastenke: shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Shranjujte v originalni ovojnini s sušilnim sredstvom v plastenki za zagotovitev zaščite tablet pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.
Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmsko obložene tablete
Bela plastenka iz polietilena velike gostote (HDPE) s sušilnim sredstvom iz silikagela (v posebni vrečici ali vsebniku), opremljena z za otroke varno polipropilensko (PP) zaporko in indukcijskim pečatom.
Ena plastenka vsebuje 30 tablet.
Pakiranje z eno ali tremi plastenkami v škatli. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmsko obložene tablete
Bela plastenka iz polietilena velike gostote (HDPE) s sušilnim sredstvom iz silikagela (v posebni vrečici ali vsebniku), opremljena z za otroke varno polipropilensko (PP) zaporko in indukcijskim pečatom.
Ena plastenka vsebuje 30 tablet. Pakiranje z eno plastenko.