Komboglyze 2,5 mg/1000 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Komboglyze je indicirano pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatek dieti in telesni dejavnosti za izboljšanje urejenosti glikemije:

• ki je nezadostno urejena z največjim toleriranim odmerkom samega metformina;

• v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni, vključno z insulinom, pri bolnikih, ki niso ustrezno urejeni z metforminom in temi zdravili (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1 za podatke, ki so na voljo o različnih kombinacijah);

• pri bolnikih, ki že prejemajo kombinacijo saksagliptina in metformina v ločenih tabletah.

Odmerjanje

Odrasli z normalnim delovanjem ledvic (GFR ≥ 90 ml/min)

Bolniki, ki so nezadostno urejeni z največjim toleriranim odmerkom metformina v monoterapiji Bolniki, ki so nezadostno urejeni z metforminom samim, morajo dobiti odmerek tega zdravila, ki ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 5 mg saksagliptina, odmerjanem 2,5 mg dvakrat na dan, ter že dotlej uporabljanemu odmerku metformina.

Bolniki, ki prehajajo z ločenih tablet saksagliptina in metformina

Bolniki, ki prehajajo z ločenih tablet saksagliptina in metformina, morajo prejeti saksagliptin in metformin v odmerkih kot ju že jemljejo.

Bolniki, ki so nezadostno urejeni z dvotirnim kombiniranim zdravljenjem z insulinom in metforminom ali bolniki, ki uporabljajo tritirno kombinirano zdravljenje z insulinom ter metforminom in

saksagliptinom v ločenih tabletah

Odmerek tega zdravila mora zagotoviti 2,5 mg saksagliptina dvakrat na dan (celokupni dnevni odmerek 5 mg) in odmerek metformina, podobnega tistemu, ki ga bolnik že jemlje. Kadar se to zdravilo uporablja v kombinaciji z insulinom, bo za zmanjšanje tveganja za pojav hipoglikemije morda potreben manjši odmerek insulina (glejte poglavje 4.4).

Za bolnike, neustrezno urejene na dvotirnem zdravljenju s sulfonilsečnino in metforminom, ali za bolnike, ki prehajajo s tritirnega kombiniranega zdravljenja s saksagliptinom, metforminom in

sulfonilsečnino v ločenih tabletah

Odmerek tega zdravila mora zagotoviti 2,5 mg saksagliptina dvakrat na dan (celotni dnevni odmerek 5 mg) in odmerek metformina, podoben že dotlej uporabljanemu odmerku metformina. Če je to zdravilo uporabljeno s sulfonilsečnino, je lahko za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo potreben manjši odmerek sulfonilsečnine (glejte poglavje 4.4).

Za bolnike, neustrezno urejene na dvotirnem zdravljenju z dapagliflozinom in metforminom, ali za bolnike, ki prehajajo s tritirnega kombiniranega zdravljenja s saksagliptinom, metforminom in

dapagliflozinom v ločenih tabletah

Odmerek tega zdravila mora zagotoviti 2,5 mg saksagliptina dvakrat na dan (celotni dnevni odmerek 5 mg) in odmerek metformina, podoben že dotlej uporabljanemu odmerku metformina.

Posebne skupine bolnikov Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (GFR 60-89 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna.

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem dodatnega napredovanja okvare ledvic in pri starejših je treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na primer vsake 3 do 6 mesecev. Najbolje je, da se največji dnevni odmerek metformina razdeli v 2 do 3 dnevne odmerke. Pri bolnikih z GFR < 60 ml/min je treba pred uvedbo metformina pregledati dejavnike, ki lahko povečajo tveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4.4).

Če ni na voljo ustrezna jakost zdravila Komboglyze, je treba namesto fiksne kombinacije uporabiti posamične monokomponente.

Preglednica 1. Odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic

Okvara jeter

Tega zdravila se ne sme uporabljati pri bolnikih z okvaro jeter (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Starejši (≥ 65 let)

Metformin in saksagliptin se izločata skozi ledvice. Zato je treba to zdravilo pri starejših bolnikih uporabljati previdno. Da bi preprečili laktacidozo, povezano z metforminom, je treba kontrolirati delovanje ledvic; to še posebej velja za starejše bolnike (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost tega zdravila pri otrocih in mladostnikih od rojstva do < 18 let starosti nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Komboglyze je treba uporabljati dvakrat na dan in s hrano, da bi zmanjšali z metforminom povezane neželene učinke na prebavilih.

• Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali resno preobčutljivostno reakcijo, vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim šokom, in angiodemom na kateri koli zaviralec dipeptidilpeptidaze 4 (DPP4) v anamnezi (glejte poglavji 4.4 in 4.8),

• Vse vrste akutne metabolične acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza),

• Diabetična predkoma,

• Huda ledvična odpoved (GFR < 30 ml/min) (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2),

• Akutne motnje, ki lahko spremenijo delovanje ledvic, npr.:

  • dehidracija,

  • huda okužba,

  • šok,

• Akutne ali kronične bolezni, ki lahko povzročijo hipoksijo tkiv, npr.:

  • srčno popuščanje ali respiratorna insuficienca,

  • nedavni miokardni infarkt,

  • šok,

• Okvara jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.5),

• Akutna intoksikacija z alkoholom, alkoholizem (glejte poglavje 4.5),

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Splošno

Zdravila Komboglyze se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje diabetične ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Uporaba zaviralcev DPP4 je bila povezana s tveganjem za pojav akutnega pankreatitisa. Bolniki morajo biti seznanjeni o značilnih simptomih akutnega pankreatitisa: vztrajna, huda bolečina v trebuhu. Če se pojavi sum na pankreatitis, je potrebno ukiniti zdravljenje s tem zdravilom; če je akutni pankreatitis potrjen, se tega zdravila ne sme ponovno začeti uporabljati. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki imajo v anamnezi pankreatitis.

Iz izkušenj v obdobju trženja saksagliptina so spontano poročali o neželenem učinku akutnem pankreatitisu.

Laktacidoza

Laktacidoza, zelo redek a resen presnovni zaplet, se najpogosteje pojavi ob akutnem poslabšanju delovanja ledvic, ob kardiorespiratorni bolezni ali sepsi. Pri akutnem poslabšanju delovanja ledvic se začne metformin kopičiti, kar poveča tveganje za laktacidozo.

V primeru dehidracije (huda driska ali bruhanje, zvišana telesna temperatura ali zmanjšan vnos tekočine) je treba jemanje zdravila Komboglyze začasno prekiniti; priporoča se posvet z zdravstvenim delavcem.

Zdravila, ki lahko akutno okvarijo delovanje ledvic (kot so antihipertenzivi, diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila), je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z metforminom, uvesti previdno. Drugi dejavniki tveganja za laktacidozo so pretirano uživanje alkohola, jetrna insuficienca, neustrezno nadzorovana sladkorna bolezen, ketoza, dolgotrajno postenje in vsa stanja, povezana s hipoksijo, ter sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Bolnike in/ali negovalce je treba opozoriti na tveganje laktacidoze. Za laktacidozo so značilni acidozna dispneja, bolečina v trebuhu, mišični krči, astenija in hipotermija, ki ji sledi koma. Ob sumu na simptome mora bolnik prenehati z jemanjem zdravila Komboglyze in takoj poiskati zdravniško pomoč. Diagnostični laboratorijski izvidi so zmanjšan pH krvi (< 7,35), zvišane ravni laktata v plazmi (> 5 mmol/l) in povečana anionska vrzel ter razmerje laktat/piruvat.

Bolniki z znanimi ali domnevnimi mitohondrijskimi boleznimi

Pri bolnikih z znanimi mitohondrijskimi boleznimi, kot sta sindrom mitohondrijske encefalomiopatije z laktacidozo in možganski kapi podobnimi dogodki (MELAS – Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) in maternalno podedovana sladkorna bolezen in prizadetost sluha (MIDD – Maternally Inherited Diabetes and Deafness), uporaba metformina ni priporočljiva zaradi tveganja za poslabšanje laktacidoze in nevroloških zapletov, ki lahko povzročijo poslabšanje bolezni.

Če se po zaužitju metformina pojavijo znaki in simptomi, ki so značilni za sindrom MELAS ali MIDD, je treba zdravljenje z metforminom takoj prekiniti in opraviti takojšnjo diagnostično oceno.

Delovanje ledvic

Ker se metformin izloča skozi ledvice, je treba oceniti delovanje ledvic:

• Pred uvedbo zdravila in nato redno (glejte poglavja 4.2, 4.8, 5.1 in 5.2).

• V primeru delovanja ledvic z GFR, ki se približuje zmerni okvari ledvic, in pri starejših bolnikih, vsaj 2- do 4-krat na leto.

• Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, ki imajo GFR od ≥ 30 do <45 ml/min, v odsotnosti drugih stanj, ki bi povečevala tveganje za laktacidozo, je odmerek 2,5 mg/1000 mg ali 2,5 mg/850 mg enkrat na dan. Tem bolnikom ni priporočljivo uvesti zdravila. Zdravljenje se lahko nadaljuje pri dobro informiranih bolnikih in ob natančnem spremljanju.

• Metformin je kontraindiciran pri bolnikih z GFR< 30 ml/min in ga je treba začasno ukiniti, če se pojavijo stanja, ki spremenijo delovanje ledvic (glejte poglavje 4.3).

Zmanjšano delovanje ledvic je pri starejših bolnikih pogosto in asimptomatsko. Posebna pozornost je potrebna v okoliščinah, ko bi se lahko pojavila okvara delovanja ledvic, npr. na začetku zdravljenja z antihipertenzivi ali diuretiki ali ob uvedbi zdravljenja z NSAID.

Kirurški poseg

Uporabo zdravila Komboglyze je treba v času kirurškega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo prekiniti. Zdravljenje se sme ponovno uvesti najmanj 48 ur po kirurškem posegu ali začetku peroralnega prehranjevanja, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno.

Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev

Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje laktacidoze. Zdravilo Komboglyze je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Bolezni kože

V predkliničnih toksikoloških študijah saksagliptina so bile zabeležene ulcerativne in nekrotične kožne spremembe na okončinah opic (glejte poglavje 5.3). V kliničnih preskušanjih niso opazili večje incidence kožnih sprememb. V skupini zaviralcev DPP4 je bil med postmarketinškim obdobjem opisan izpuščaj. Izpuščaj je zabeležen tudi kot neželen učinek saksagliptina (glejte poglavje 4.8). Zato je v skladu z rutinsko oskrbo sladkornega bolnika priporočljivo spremljanje glede kožnih sprememb, npr. mehurjev, razjed ali izpuščaja.

Bulozni pemfigoid

V obdobju trženja so med uporabo zaviralcev DPP4, tudi saksagliptina, poročali o primerih buloznega pemfigoida, ki so zahtevali sprejem v bolnišnico. V zabeleženih primerih so se bolniki praviloma odzvali na lokalno ali sistemsko imunosupresivno zdravljenje in prenehanje uporabe zaviralca DPP4. Če se bolniku med prejemanjem saksagliptina pojavijo mehurji ali erozije in obstaja sum na bulozni pemfigoid, je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti; v poštev pride napotitev k dermatologu za postavitev diagnoze in ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Preobčutljivostne reakcije

To zdravilo vsebuje saksagliptin. Zato se ga ne sme uporabljati pri bolnikih, ki so imeli kakršno koli resno preobčutljivostno reakcijo na katerega od zaviralcev dipeptidilpeptidaze 4 (DPP4).

Iz izkušenj iz obdobja trženja, vključno s spontanimi poročili in kliničnimi preskušanji, so glede uporabe saksagliptina poročali o naslednjih neželenih učinkih: resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim šokom in angioedemu. Če se pojavi sum na resno preobčutljivostno reakcijo, je potrebno prekiniti zdravljenje s tem zdravilom, preučiti morebitne druge vzroke za dogodek, in uvesti drugo zdravljenje za sladkorno bolezen (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Sprememba kliničnega stanja bolnikov s predhodno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2

To zdravilo vsebuje metformin. Bolnika s sladkorno boleznijo tipa 2, ki je bil pred tem z metforminom dobro urejen, pa se mu pojavijo laboratorijske nepravilnosti ali klinična bolezen (zlasti nedoločna in slabo opredeljena bolezen), je zato treba oceniti glede znakov ketoacidoze ali laktacidoze. Ocena mora vključevati serumske elektrolite in ketone, glukozo v krvi in, če je indicirano, pH krvi in koncentracijo laktata, piruvata in metformina v krvi. Če se pojavi kakršna koli oblika acidoze, je treba zdravljenje s tem zdravilom nemudoma končati in uvesti ustrezne korektivne ukrepe.

Srčno popuščanje

V preskušanju SAVOR so opažali majhen porast deleža sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja med bolniki, ki so prejemali saksagliptin, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, toda vzročna povezanost ni bila ugotovljena (glejte poglavje 5.1). Previdnost je potrebna, če je to zdravilo uporabljeno pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja, npr. pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja ali z zmerno do hudo okvaro ledvic. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi srčnega popuščanja in jim naročiti, da morajo o takšnih simptomih takoj poročati.

Artralgija

Med uporabo zaviralcev DPP4 so v obdobju trženja poročali o bolečinah v sklepih, ki so lahko hude (glejte poglavje 4.8). Bolnikom so simptomi po prenehanju jemanja zdravila izginili, nekaterim bolnikom pa so se simptomi znova pojavili po ponovni uvedbi istega ali drugega zaviralca DPP4.

Simptomi se lahko pojavijo hitro po uvedbi zdravila, lahko pa se pojavijo po daljšem obdobju zdravljenja. Če ima bolnik hude bolečine v sklepih, je treba za vsakega bolnika posebej pretehtati, ali naj še naprej jemlje zdravilo.

Imunsko oslabeli bolniki

V kliničnem programu saksagliptina niso bili raziskani imunsko oslabeli bolniki, npr. bolniki po presaditvi organa ali bolniki z ugotovljenim sindromom humane imunske pomanjkljivosti. Zato profil varnosti in učinkovitosti saksagliptina pri teh bolnikih ni ugotovljen.

Uporaba z močnimi induktorji CYP3A4

Uporaba induktorjev CYP3A4, npr. karbamazepina, deksametazona, fenobarbitala, fenitoina ali rifampicina, lahko zmanjša vpliv saksagliptina na zmanjšanje glukoze v krvi (glejte poglavje 4.5).

Uporaba z zdravili za katera je znano, da povzročajo hipoglikemijo

Znano je, da insulin in sulfonilsečnine povzročajo hipoglikemijo. Zato je za zmanjšanje tveganja za pojav hipoglikemije morda potreben manjši odmerek insulina ali sulfonilsečnine, kadar se uporablja v kombinaciji s tem zdravilom.

Zmanjšanje/pomanjkanje vitamina B12

Metformin lahko zniža raven vitamina B12 v serumu. Tveganje za nizko raven vitamina B12 se povečuje s povečevanjem odmerka metformina, trajanjem zdravljenja in/ali pri bolnikih z dejavniki tveganja, za katere je znano, da povzročajo pomanjkanje vitamina B12. V primeru suma na pomanjkanje vitamina B12 (kot je anemija ali nevropatija) je treba spremljati koncentracijo vitamina B12 v serumu. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina B12 bi lahko bilo

potrebno redno spremljanje vitamina B12. Zdravljenje z metforminom je treba nadaljevati, dokler ga bolniki dobro prenašajo in ni kontraindicirano ter zagotoviti ustrezno korektivno zdravljenje pomanjkanja vitamina B12 v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami.

Sočasna uporaba več odmerkov saksagliptina (2,5 mg dvakrat na dan) in metformina (1000 mg dvakrat na dan) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ni pomembno spremenila farmakokinetike saksagliptina ali metformina.

Z zdravilom Komboglyze niso izvedli formalnih študij medsebojnega delovanja. Naslednje navedbe temeljijo na informacijah, ki so na voljo za posamezni učinkovini.

Saksagliptin

Spodaj opisani klinični podatki kažejo, da je tveganje za klinično pomembna medsebojna delovanja med sočasno uporabo z drugimi zdravili majhno.

Presnova saksagliptina poteka predvsem s citokromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). V študijah in vitro saksagliptin in njegov glavni presnovek nista ne zavrla CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4, ne inducirala CYP1A2, 2B6, 2C9 ali 3A4. Metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, omeprazol, antacidi in famotidin v študijah pri zdravih prostovoljcih niso bistveno spremenili farmakokinetike saksagliptina niti njegovega glavnega presnovka. Poleg tega saksagliptin ni pomembno spremenil farmakokinetike metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, učinkovin v kombiniranih peroralnih kontraceptivih (etinilestradiola in norgestimata), diltiazema ali ketokonazola.

Sočasna uporaba saksagliptina z zmernim zaviralcem CYP3A4/5 diltiazemom je povečala Cmax saksagliptina za 63 % in njegovo AUC za 2,1-krat ter zmanjšala Cmax aktivnega presnovka za 44 % in AUC za 34 %.

Sočasna uporaba saksagliptina z močnim zaviralcem CYP3A4/5 ketokonazolom je povečala Cmax saksagliptina za 62 % in njegovo AUC za 2,5-krat ter zmanjšala Cmax aktivnega presnovka za 95 % in AUC za 88 %.

Sočasna uporaba saksagliptina z močnim induktorjem CYP3A4/5 rifampicinom je zmanjšala Cmax saksagliptina za 53 % in njegovo AUC za 76 %. Rifampicin v uporabljenem intervalu odmerjanja ni vplival na izpostavljenost aktivnemu presnovku in zavrtju aktivnosti plazemske DPP4 (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba saksagliptina z drugimi induktorji CYP3A4/5 razen rifampicinom (npr. s karbamazepinom, deksametazonom, fenobarbitalom in fenitoinom) ni raziskana; povzroči lahko zmanjšanje plazemske koncentracije saksagliptina in povečanje koncentracije njegovega glavnega

presnovka. V primeru uporabe saksagliptina sočasno z močnim induktorjem CYP3A4 je treba natančno kontrolirati urejenost glikemije.

Vplivi kajenja, prehrane, pripravkov rastlinskega izvora in alkohola na farmakokinetiko saksagliptina, niso posebej raziskani.

Metformin

Kombinacije, ki niso priporočljive

Kationske snovi, ki se izločajo z ledvično tubulno sekrecijo (npr. cimetidin), lahko medsebojno delujejo z metforminom s tekmovanjem za skupne ledvične tubulne transportne sisteme. Študija, opravljena pri sedmih normalnih zdravih prostovoljcih, je pokazala, da je cimetidin v odmerku 400 mg dvakrat na dan povečal sistemsko izpostavljenost (AUC) metforminu za 50 % in Cmax za 81 %. V primeru sočasne uporabe kationskih zdravil, ki se izločajo z ledvično tubulno sekrecijo, je zato treba natančno kontrolirati urejenost glikemije, odmerek prilagoditi v okviru priporočenega odmerjanja in razmisliti o spremembah zdravljenja sladkorne bolezni.

Alkohol

Zastrupitev z alkoholom je povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo, zlasti ob postenju, podhranjenosti ali okvari jeter, zaradi vsebnosti učinkovine metformina v tem zdravilu (glejte poglavje 4.4). Izogibati se je treba uživanju alkohola ali zdravil, ki vsebujejo alkohol.

Jodirana kontrastna sredstva

Intravaskularna uporaba jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva ter s tem kopičenje metformina in večje tveganje za laktacidozo. Zdravilo Komboglyze je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Kombinacija, ki zahteva previdnost

Glukokortikoidi (uporabljeni sistemsko ali lokalno), agonisti beta-2 in diuretiki imajo intrinzično hiperglikemično delovanje. Bolnika je treba s tem seznaniti in potrebne so pogostejše kontrole glukoze v krvi, zlasti na začetku zdravljenja s takšnimi zdravili. Če je potrebno, je treba odmerek antihiperglikemičnega zdravila prilagoditi med zdravljenjem z drugim zdravilom in po njegovi prekinitvi.

Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko poveča tveganje za laktacidozo, npr. NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze (COX) II, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II in diuretiki, zlasti diuretiki Henlejeve zanke. Ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z metforminom je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.

Nosečnost

Uporaba zdravila Komboglyze ali saksagliptina pri nosečnicah ni raziskana. Študije na živalih so pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja pri velikih odmerkih samega saksagliptina ali saksagliptina v kombinaciji z metforminom (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano. Maloštevilni podatki nakazujejo, da uporabe metformina pri nosečnicah ne spremlja večje tveganje za prirojene malformacije. Študije metformina na živalih ne kažejo škodljivih učinkov na nosečnost, embrionalni ali fetalni razvoj, porod ali poporodni razvoj (glejte poglavje 5.3). Tega zdravila se med nosečnostjo ne sme uporabljati. Če bolnica želi zanositi ali če zanosi, je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti in čim prej preiti na zdravljenje z insulinom.

Dojenje

Študije na živalih so pokazale, da se saksagliptin in/ali njegov presnovek in metformin izločajo v mleko. Ni znano, ali se saksagliptin pri človeku izloča v materino mleko, metformin pa se pri človeku izloča v materino mleko v majhni količini. Ženske, ki dojijo, zato ne smejo uporabljati tega zdravila (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Vpliv saksagliptina na plodnost pri človeku ni raziskan. Pri podganjih samcih in samicah so učinke na plodnost opazili pri velikih odmerkih, ki so povzročili očitne znake toksičnosti (glejte poglavje 5.3). Študije na živalih niso pokazale, da bi imel metformin toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Saksagliptin ali metformin imata zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Študije o vplivih na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile opravljene. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da je bila v študijah saksagliptina opisana omotica. Poleg tega je treba bolnike opozoriti na tveganje za hipoglikemijo, če je zdravilo Komboglyze uporabljeno v kombinaciji z drugimi antidiabetičnimi zdravili, za katere je znano, da povzročajo hipoglikemijo (npr. insulin, sulfonilsečnine).

Terapevtska klinična preskušanja s tabletami zdravila Komboglyze niso bila izvedena, vendar je bila dokazana bioekvivalenca zdravila Komboglyze s sočasno uporabljenim saksagliptinom in metforminom (glejte poglavje 5.2).

Saksagliptin

Povzetek varnostnih značilnosti

V šest dvojno slepih kontroliranih kliničnih študij varnosti in učinkovitosti, narejenih za ovrednotenje učinkov saksagliptina na urejenost glikemije, je bilo randomiziranih 4148 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s 3021 bolniki, zdravljenimi s saksagliptinom. V randomiziranih, kontroliranih, dvojno slepih kliničnih preskušanjih (vključno z izkušnjami med obdobjem razvoja in po začetku trženja zdravila) je saksagliptin prejemalo več kot 17 000 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2.

Kumulativna analiza petih dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih študij varnosti in učinkovitosti, narejenih za ovrednotenje vpliva saksagliptina na urejenost glikemije, je zajela

1681 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno z 882 bolniki, ki so prejemali 5 mg saksagliptina. Ta analiza je pokazala podobno celotno incidenco neželenih učinkov pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg saksagliptina, in tistih, ki so prejemali placebo. Prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bilo več pri bolnikih, ki so dobivali 5 mg saksagliptina, kot med tistimi, ki so dobivali placebo (3,3 % v primerjavi z 1,8 %).

Pregledni seznam neželenih učinkov

Preglednica 2 prikazuje neželene učinke, ki so bili zabeleženi pri ≥ 5 % bolnikov, zdravljenih s 5 mg saksagliptina, in pogosteje kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo, ali pri ≥ 2 % bolnikov zdravljenih s 5 mg saksagliptina, in ≥ 1 % pogosteje kot s placebom.

Neželeni učinki so našteti po organskem sistemu in absolutni pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do 1/100), redki

(≥ 1/10 000 do 1/1000), ali zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2 Pogostnost neželenih učinkov po organskih sistemih

1Vključuje saksagliptin kot dodatek metforminu in začetno kombinacijo z metforminom.

2Samo med uvodno kombiniranim zdravljenjem.

Izkušnje iz kliničnih preskušanj in spontana poročila iz obdobja trženja

Preglednica 3 prikazuje dodatne neželene učinke o katerih so poročali iz izkušenj v obdobju trženja saksagliptina. Pogostnosti temeljijo na izkušnjah iz kliničnih preskušanj.

Preglednica 3 Pogostnosti dodatnih neželenih učinkov po organskih sistemih

1 Ocene pogostnosti temeljijo na zbranih podatkih o samostojnem zdravljenju s saksagliptinom, kot dodatku k zdravljenju z metforninom in v uvodni kombinaciji z metforminom, kot dodatku k sulfonilsečnini in kot dodatku k tiazolidindionu v kliničnih preskušanjih.

2 Ti učinki so bili prav tako ugotovljeni v kliničnih preskušanjih pred pridobitvijo dovoljenja za promet, vendar niso ustrezali kriterijem, podanim v Preglednici 2.

Rezultati preskušanja SAVOR

Preskušanje SAVOR je zajelo 8240 bolnikov, zdravljenih z 2,5 mg ali 5 mg saksagliptina enkrat na dan, in 8173 bolnikov, ki so prejemali placebo. Celotna incidenca neželenih učinkov je bila pri bolnikih, ki so v tem preskušanju prejemali saksagliptin, podobna kot pri prejemnikih placeba (72,5 % v primerjavi z 72,2 %).

Incidenca presojenih pankreatitičnih dogodkov je bila v populaciji z namenom zdravljenja 0,3 % tako med bolniki, ki so prejemali saksagliptin, kot med tistimi, ki so prejemali placebo.

Incidenca preobčutljivostnih reakcij je bila 1,1 % tako pri bolnikih, ki so prejemali saksagliptin, kot pri tistih, ki so prejemali placebo.

Celotna incidenca zabeleženih hipoglikemij (vpisanih v dnevne dnevnike bolnikov) je bila 17,1 % med prejemniki saksagliptina in 14,8 % med prejemniki placeba. Odstotek preiskovancev, ki so med zdravljenjem poročali o hujši hipoglikemiji (ta je bila opredeljena kot dogodek, ki je zahteval pomoč druge osebe), je bil med prejemniki saksagliptina višji (2,1 %) kot med prejemniki placeba (1,6 %).

Večje tveganje za vse hipoglikemije in hujše hipoglikemije, ugotovljeno med prejemniki saksagliptina, so imeli predvsem bolniki, ki so izhodiščno dobivali sulfonilsečnino, ne pa bolniki, ki so izhodiščno dobivali monoterapijo z insulinom ali metforminom. Večje tveganje za vse hipoglikemije in hujše hipoglikemije so ugotovili predvsem med preiskovanci, ki so imeli izhodiščno A1c < 7 %.

Zmanjšanje števila limfocitov so zabeležili pri 0,5 % bolnikov, zdravljenih s saksagliptinom, in pri 0,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Delež sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja je bil v skupini s saksagliptinom večji (3,5 %) kot v skupini s placebom (2,8 %); nominalna statistična značilnost je bila v korist placeba [razmerje ogroženosti = 1,27, (95 % IZ 1,07, 1,51), p = 0,007]. Glejte tudi poglavje 5.1.

Opis izbranih neželenih učinkov

Spodaj so – po shemi zdravljenja – opisani neželeni učinki, za katere je raziskovalec ocenil, da so vsaj morda povezani z zdravilom, in so bili s 5 mg saksagliptina zabeleženi pri vsaj dveh bolnikih več kot med kontrolnimi.

Kot monoterapija: omotica (pogosto) in utrujenost (pogosto).

Kot dodatek metforminu: dispepsija (pogosto) in mialgija (pogosto).

Kot uvodna kombinacija z metforminom: gastritis (pogosto), artralgija^* (občasno), mialgija (občasno) in erektilna disfunkcija (občasno).

Kot dodatek metforminu in sulfonilsečnini: omotica (pogosto), utrujenost (pogosto) in flatulenca (pogosto).

*O artralgiji so poročali tudi med nadzorom v obdobju trženja (glejte poglavje 4.4).

Hipoglikemija

Neželeni učinki hipoglikemije temeljijo na vseh poročilih o hipoglikemijah; sočasna meritev glukoze ni bila potrebna. Incidenca zabeleženih hipoglikemij s 5 mg saksagliptina v primerjavi s placebom kot dodatkom metforminu, je bila 5,8 % v primerjavi s 5 %. Incidenca zabeleženih hipoglikemij je bila 3,4 % med dotlej še nezdravljenimi bolniki, ki so dobili 5 mg saksagliptina in metformin, ter 4,0 % med bolniki, ki so dobili samo metformin. Kadar se je 5 mg saksagliptina uporabljalo kot dodatek k zdravljenju z insulinom (z ali brez metfomina), je bila celokupna incidenca poročanih hipoglikemij 18,4 % in za placebo 19,9 %.

Če je bilo zdravilo uporabljeno kot dodatek metforminu v kombinaciji s sulfonilsečnino, je bila celotna incidenca opisanih hipoglikemij 10,1 % s 5 mg saksagliptina in 6,3 % s placebom.

Preiskave

V kliničnih študijah je bila incidenca laboratorijskih neželenih učinkov podobna pri bolnikih, ki so dobivali 5 mg saksagliptina, in pri bolnikih, ki so dobivali placebo. Opazili so majhno zmanjšanje absolutnega števila limfocitov. V kumulativni analizi podatkov, kontroliranih s placebom, so v primerjavi s placebom ugotovili povprečno zmanjšanje absolutnega števila limfocitov za približno 100 celic/μl glede na izhodiščno povprečno absolutno število limfocitov, približno 2200 celic/μl. Povprečno absolutno število limfocitov je ostalo stabilno med dnevno uporabo do 102. tedna.

Zmanjšanega števila limfocitov niso spremljali klinično pomembni neželeni učinki. Klinični pomen zmanjšanja števila limfocitov, v primerjavi s placebom, ni znan.

Metformin

Podatki iz kliničnih preskušanj in obdobja trženja

Preglednica 4 prikazuje neželene učinke po organskih sistemih in kategoriji pogostnosti. Kategorije pogostnosti temeljijo na informacijah, ki so na voljo iz Povzetka glavnih značilnosti metformina v Evropski Uniji.

Preglednica 4 Pogostnost neželenih učinkov metformina, ugotovljenih v kliničnih preskušanjih in iz obdobja trženja

1 Gastrointestinalni simptomi, npr. navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu in izguba apetita, se najpogosteje pojavijo med uvedbo zdravljenja in večinoma spontano minejo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Podatkov o prevelikem odmerjanju fiksne kombinacije saksagliptina/metformina ni. Saksagliptin

Ugotovljeno je, da saksagliptin v peroralnih odmerkih do 400 mg na dan 2 tedna (to je 80-kratnik priporočenega odmerka) bolniki dobro prenašajo ter ne vpliva klinično pomembno na interval QTc ali srčno frekvenco. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezno podporno zdravljenje kot ga narekuje bolnikovo klinično stanje. Saksagliptin in njegov glavni presnovek je mogoče odstraniti s hemodializo (23 % odmerka v 4 urah).

Metformin

Velik čezmeren odmerek ali sočasna tveganja metformina lahko povzročijo laktacidozo. Laktacidoza je nujno stanje, ki ga je treba zdraviti v bolnišnici. Najučinkovitejši način za odstranitev laktata in metformina je hemodializa.