Ponvory 20 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Ponvory je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivnimi oblikami multiple skleroze (RMS), z aktivno boleznijo, opredeljeno s klinično sliko ali izvidi slikovnih preiskav.

Zdravljenje je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami z zdravljenjem multiple skleroze.

Odmerjanje

Uvedba zdravljenja
Zdravljenje je treba začeti s 14-dnevnim začetnim pakiranjem (glejte poglavje 6.5). Zdravljenje se začne na 1. dan z eno 2-miligramsko tableto peroralno enkrat na dan, povečevanje odmerka pa poteka po titracijskem razporedu, ki je naveden v preglednici 1.

Preglednica 1: Režim titriranja odmerka

Če je titracija odmerka prekinjena, je treba upoštevati navodila za primer izpuščenega odmerka (glejte tudi poglavje 4.2, “Ponovna uvedba zdravila po prekinitvi zdravljenja v času titracije odmerka ali v vzdrževalnem obdobju”).

Vzdrževalni odmerek
Ko je titracija odmerka zaključena (glejte tudi poglavje 4.2, Uvedba zdravljenja), je priporočeni vzdrževalni odmerek zdravila ena 20-miligramska tableta, ki jo bolnik vzame peroralno enkrat na dan.

Ponovna uvedba zdravila po prekinitvi zdravljenja med titriranjem odmerka ali v vzdrževalnem obdobju

• Če bolnik izpusti manj kot 4 zaporedne odmerke, naj nadaljuje zdravljenje s prvim izpuščenim odmerkom.

• Če bolnik izpusti 4 ali več zaporednih odmerkov, je treba ponovno začeti zdravljenje z odmerkom (2 mg) za 1. dan titracijskega režima (novo začetno pakiranje).

Če bolnik v titracijskem ali vzdrževalnem obdobju izpusti 4 ali več zaporednih odmerkov ponesimoda, je priporočeno enako spremljanje kot po prejemu prvega odmerka ob uvedbi zdravljenja.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki
Klinične študije ponesimoda niso vključile bolnikov, starih 65 let ali več. Zaradi pomanjkanja podatkov o učinkovitosti in varnosti je pri predpisovanju ponesimoda bolnikom, starih 65 let in več, potrebna previdnost.

Okvara ledvic
Na osnovi rezultatov študij klinične farmakologije pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh razreda A) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda B oziroma C) je zdravilo Ponvory kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Ponvory pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Ponesimod je treba jemati peroralno enkrat na dan. Ponesimod se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

• stanje imunske pomanjkljivosti (glejte poglavje 4.4)

• bolniki, z miokardnim infarktom v zadnjih 6 mesecih, nestabilno angino pektoris, možgansko kapjo, prehodno pretočno motnjo (TIA - tranzitorno ishemično atako), dekompenzirano popuščanje srca, zaradi katerega je potrebno bolnišnično zdravljenje, ali srčno popuščanje

  stopnje III ali IV po klasifikaciji newyorškega združenja za srce (NYHA - New York Heart Association)

• bolniki s prisotnim atrioventrikularnim blokom druge stopnje tipa Mobitz II ali z atrioventrikularnim blokom tretje stopnje ali s sindromom bolezni sinusnega vozla, če nimajo delujočega srčnega spodbujevalnika (glejte poglavje 4.4).

• hude aktivne okužbe, aktivne kronične okužbe

• aktivne maligne bolezni

• zmerna ali huda okvara jeter (Child-Pugh razreda B oziroma C)

• v času nosečnosti in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.6)

Bradiaritmija

Uvedba zdravljenja s ponesimodom

Pred začetkom zdravljenja s ponesimodom je treba pri vseh bolnikih posneti elektrokardiogram (EKG) za ugotavljanje morebitnih že prej prisotnih motenj prevajanja. Pri bolnikih z določenimi že prej prisotnimi boleznimi je priporočljivo spremljanje po prejemu prvega odmerka (glejte spodaj).

Uvedba zdravljenja s ponesimodom lahko povzroči prehodno znižanje srčne frekvence in upočasnitev atrioventrikularnega prevajanja (glejte poglavji 4.8 in 5.1), zato je za doseganje vzdrževalnega odmerka ponesimoda (20 mg) potrebno stopnjevanje odmerjanja po titracijski shemi (glejte

poglavje 4.2).

Srčna frekvenca se običajno začne zniževati v eni uri po prejemu prvega odmerka in doseže najnižjo vrednost v 2 do 4 urah. Običajno se srčna frekvenca vrne na izhodiščno vrednost 4 do 5 ur po odmerjanju. Povprečno znižanje srčne frekvence v prvem dnevu odmerjanja (2 mg) je bilo 6 utripov na minuto. V času titriranja odmerka po prvem dnevu je zniževanje srčne frekvence manj izrazito, po

3. dnevu pa poodmernega zniževanja srčne frekvence niso opazili.

Pri uvedbi ponesimoda bolnikom, ki prejemajo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, je potrebna previdnost zaradi aditivnega učinka na zniževanje srčne frekvence; pred uvedbo ponesimoda je lahko potrebna začasna prekinitev zdravljenja z zaviralcem adrenergičnih receptorjev beta (glejte poglavje spodaj in poglavje 4.5).

Pri bolnikih, ki prejemajo stabilne odmerke zaviralca adrenergičnih receptorjev beta, je pred uvedbo zdravljenja s ponesimodom treba izmeriti srčno frekvenco v mirovanju. Če je ob zdravljenju z zaviralcem adrenergičnih receptorjev beta srčna frekvenca v mirovanju več kot 55 utripov na minuto, je bolniku mogoče uvesti ponesimod. Če je srčna frekvenca v mirovanju 55 utripov na minuto ali manj, je treba zdravljenje z zaviralcem adrenergičnih receptorjev beta prekiniti, dokler se izhodiščna srčna frekvenca ne zviša na več kot 55 utripov na minuto. Po tem je mogoče uvesti zdravljenje s ponesimodom, zaviralec adrenergičnih receptorjev beta pa je mogoče ponovno uvesti po titraciji ponesimoda do ciljnega vzdrževalnega odmerka (glejte poglavje 4.5). Bolnikom, ki prejemajo stabilne odmerke ponesimoda, je mogoče uvesti zdravljenje z zaviralcem adrenergičnih receptorjev beta.

Spremljanje po prejemu prvega odmerka pri bolnikih z določenimi že prej prisotnimi boleznimi srca Zaradi znižanja srčne frekvence, ki ga lahko povzroči uvedba zdravljenja s ponesimodom, je priporočeno 4-urno spremljanje po prejemu prvega odmerka pri bolnikih, ki imajo sinusno bradikardijo (srčno frekvenco manj kot 55 utripov na minuto), atrioventrikularni blok prve ali druge stopnje (tipa Mobitz I) ali anamnezo miokardnega infarkta ali srčnega popuščanja v času več kot

6 mesecev pred začetkom zdravljenja, njihovo stanje pa je stabilno (glejte poglavje 5.1).

Prvi odmerek ponesimoda mora bolnik prejeti v pogojih, ki omogočajo vse potrebne postopke za ustrezno obravnavo simptomatske bradikardije. Po prejemu prvega odmerka je treba bolnike 4 ure opazovati glede znakov in simptomov bradikardije in jim najmanj enkrat na uro izmeriti frekvenco pulza in krvni tlak. Po koncu 4-urnega obdobja opazovanja je treba tem bolnikom posneti EKG.

Po 4 urah opazovanja je v primeru naslednjih motenj (tudi če bolnik nima simptomov) priporočljivo nadaljnje spremljanje, s katerim je treba nadaljevati, dokler motnje ne izzvenijo:

• če je 4 ure po prejemu odmerka srčna frekvenca manj kot 45 utripov na minuto,

• če srčna frekvenca 4 ure po prejemu odmerka doseže najnižjo vrednost, kar pomeni, da še ni prišlo do največjega farmakodinamičnega učinka na srce,

• če EKG 4 ure po prejemu odmerka kaže, da je na novo prišlo do atrioventrikularnega bloka druge ali višje stopnje.

  Če po odmerjanju pride do simptomatske bradikardije, bradiaritmije ali simptomov zaradi prevodnih motenj ali če EKG 4 ure po prejemu odmerka kaže, da je na novo prišlo do atrioventrikularnega bloka druge ali višje stopnje ali da traja interval QTc 500 msec ali več, je treba začeti z ustreznim zdravljenjem in neprekinjenim snemanjem EKG ter spremljanje bolnika nadaljevati, dokler simptomi ne izzvenijo, če bolnik ne potrebuje farmakološkega zdravljenja. Če bolnik potrebuje farmakološko zdravljenje, je treba spremljanje nadaljevati preko noči in po prejemu drugega odmerka ponovno izvesti 4-urno spremljanje.

  Pred uvedbo ponesimoda se je treba posvetovati s kardiologom glede vseh koristi in tveganj zdravljenja ter najbolj primerne strategije spremljanja pri naslednjih bolnikih

• pri bolnikih s pomembnim podaljšanjem intervala QT (interval QTc, ki traja več kot 500 msec) oziroma pri tistih, ki že prejemajo zdravila, ki podaljšujejo interval QT in imajo znane aritmogene lastnosti (tveganje za torsades de pointes)

• pri bolnikih z atrijsko undulacijo/fibrilacijo ali z aritmijo, zaradi katere prejemajo antiaritmike razreda Ia (na primer kinidin ali prokainamid) ali razreda III (na primer amiodaron ali sotalol) (glejte poglavje 4.5)

• pri bolnikih z nestabilno ishemično boleznijo srca, dekompenziranim popuščanjem srca več kot 6 mesecev pred začetkom zdravljenja, z anamnezo zastoja srca, možganskožilne bolezni (TIA ali možganska kap, do katere je prišlo v času več kot 6 mesecev pred začetkom zdravljenja) ali z neurejeno hipertenzijo, saj pri teh bolnikih obstaja možnost za slabo prenašanje pomembne bradikardije in zdravljenje pri njih ni priporočeno

• pri bolnikih z anamnezo atrioventrikularnega bloka druge stopnje tipa Mobitz II ali atrioventrikularnega bloka višje stopnje ali s sindromom bolezni sinusnega vozla ali sinuatrialnim blokom (glejte poglavje 4.3)

• pri bolnikih z anamnezo ponavljajoče se sinkope ali simptomatske bradikardije

• pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki znižujejo srčno frekvenco (npr. zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, nedihidropiridinske zaviralce kalcijevih kanalčkov - diltiazem ali verapamil ali druga zdravila, ki lahko znižajo srčno frekvenco, kot je digoksin) (glejte zgoraj in poglavje 4.5), je treba razmisliti, ali bi bilo morda treba preiti na uporabo zdravil, ki ne znižujejo srčne frekvence. Sočasna uporaba navedenih zdravil v času uvedbe ponesimoda je lahko povezana s hudo bradikardijo in srčnim blokom.

Okužbe

Tveganje za okužbe

Ponesimod povzroča od odmerka odvisno zmanjšanje števila perifernih limfocitov na 30-40% izhodiščne vrednosti zaradi reverzibilne sekvestracije limfocitov v limfatičnem tkivu. Ponesimod torej lahko poveča tveganje za okužbe (glejte poglavje 4.8). V povezavi z uporabo modulatorjev receptorja za sfingozin-1-fosfat (S1P) so poročali o življenjsko nevarnih okužbah in redko o okužbah, ki so se končale s smrtjo.

Pred začetkom zdravljenja s ponesimodom je treba pregledati nedaven (iz obdobja zadnjih 6 mesecev oziroma po prekinitvi predhodnega zdravljenja) izvid hemograma z diferencialno krvno sliko (vključno s številom limfocitov). Hemogram je priporočljivo pregledovati tudi periodično med zdravljenjem. V primeru potrjenega absolutnega števila limfocitov <0,2 x 10⁹/l je treba zdravljenje s ponesimodom prekiniti, dokler absolutno število limfocitov ne doseže vrednosti >0,8 x 10⁹/l, ko je mogoče razmisliti o ponovni uvedbi ponesimoda.

Pri bolnikih z aktivno hudo okužbo je treba uvedbo zdravljenja s ponesimodom odložiti do ozdravitve.

Pri bolnikih s simptomi okužbe v času zdravljenja so potrebni učinkoviti diagnostični in terapevtski ukrepi. Če pri bolniku pride do resne okužbe, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s ponesimodom.

V razvojnem programu so farmakodinamični učinki, kot je zmanjšanje števila perifernih limfocitov, izzveneli do normalizacije stanja v 1 tednu po prekinitvi uporabe ponesimoda. V študiji OPTIMUM se je število perifernih limfocitov vrnilo na normalo v 2 tednih po prekinitvi uporabe ponesimoda, ko so izvedli prvo meritev za to oceno. Pozorno spremljanje bolnika glede pojavljanja znakov in simptomov okužbe je treba nadaljevati še 1-2 tedna po prekinitvi uporabe ponesimoda (glejte spodaj in

poglavje 4.8).

Herpesvirusne okužbe

V razvojnem programu ponesimoda so poročali o primerih okužbe s herpesvirusi (glejte poglavje 4.8).

Za bolnike, pri katerih anamneze noric (varicella) ni potrdil zdravstveni strokovnjak oziroma nimajo dokumentacije o opravljenem celotnem cepljenju proti virusu noric (virus varicella zoster, VZV), je priporočljivo, da pred začetkom zdravljenja opravijo testiranje na prisotnost protiteles proti virusu varicella zoster. Pri bolnikih, ki nimajo prisotnih protiteles proti virusu noric, je priporočeno celotno cepljenje s cepivom proti noricam pred začetkom zdravljenja s ponesimodom. Začetek zdravljenja s ponesimodom je treba po cepljenju odložiti za 4 tedne, da lahko cepljenje začne učinkovati v celoti. Glejte spodaj poglavje o cepljenju.

Kriptokokne okužbe

Pri uporabi drugih modulatorjev receptorja za S1P so poročali o primerih kriptokoknega meningitisa s smrtnim izidom in o diseminiranih kriptokoknih okužbah. Pri bolnikih, ki so v razvojnem programu prejemali ponesimod, niso poročali o nobenem primeru kriptokoknega meningitisa. Zdravniki morajo biti pozorni na klinične simptome in znake kriptokoknega meningitisa. Pri bolnikih s simptomi in znaki, ki kažejo na kriptokokno okužbo, je treba takoj izvesti diagnostično obravnavo in zdravljenje. Zdravljenje s ponesimodom je treba prekiniti, dokler ni izključena možnost, da gre za kriptokokno okužbo. V primeru postavljene diagnoze kriptokoknega meningitisa je treba začeti z ustreznim zdravljenjem.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML) je oportunistična virusna okužba možganov, ki jo povzroča virus John-Cunningham (JCV) in ki se praviloma pojavlja samo pri imunokompromitiranih bolnikih ter običajno povzroči smrt ali hudo invalidnost. Za PML so značilni raznoliki simptomi, ki se razvijajo več dni do več tednov in vključujejo progresivno šibkost na eni strani telesa ali neokretnost okončin, motnje vida in spremembe v mišljenju, spominu in orientiranosti ter povzročijo zmedenost in osebnostne spremembe.

Pri bolnikih, ki so v razvojnem programu prejemali ponesimod, niso poročali o nobenem primeru PML ali PML-IRIS (Immune reconstitution inflammatory syndrome – vnetni sindrom imunske obnove), so pa o PML ali PML-IRIS poročali pri bolnikih, ki so prejemali modulator receptorja za S1P in druga zdravila za multiplo sklerozo, pri čemer je bilo pojavljanje PML povezano z nekaterimi dejavniki tveganja (npr. imunokompromitirani bolniki in sočasno prejemanje več imunosupresivov).

Zdravniki morajo biti pozorni na klinične simptome in izvid magnetnoresonančnega (MR) slikanja, ki bi lahko kazali na PML. Znaki na MR posnetkih so lahko razvidni pred pojavljanjem kliničnih znakov oziroma simptomov. Pri sumu na PML je treba pri bolniku zdravljenje s ponesimodom začasno prekiniti, dokler ni izključena možnost, da gre za PML. V primeru potrditve diagnoze je treba zdravljenje s ponesimodom ukiniti.

O IRIS so poročali pri bolnikih, zdravljenih z modulatorji receptorjev S1P, pri katerih se je razvila PML in so zdravljenje pozneje prekinili. IRIS se kaže kot klinično poslabšanje bolnikovega stanja, ki je lahko hitro, lahko vodi do pojava resnih nevroloških zapletov ali smrti in je pogosto povezano z

značilnimi spremembami na MRI. Čas do pojava IRIS pri bolnikih s PML je bil na splošno v štirih mesecih po prekinitvi zdravljenja z modulatorjem receptorjev S1P. Spremljati je treba razvoj IRIS in ustrezno zdraviti z njim povezano vnetje.

Predhodno in sočasno zdravljenje z antineoplastičnimi, imunomodulatornimi ali imunosupresivnimi zdravili

Pri bolnikih, ki prejemajo antineoplastična, imunomodulatorna ali imunosupresivna zdravila (kar vključuje kortikosteroide) ali imajo v anamnezi predhodno uporabo teh zdravil, je treba pred uvedbo zdravljenja s ponesimodom upoštevati možnost nehotenih aditivnih učinkov na imunski sistem (glejte poglavje 4.5).

Pri prehajanju z zdravil z dolgotrajnimi imunskimi učinki je pri uvajanju ponesimoda treba upoštevati razpolovni čas in način delovanja teh zdravil, da ne bi prišlo do nehotenih aditivnih učinkov na imunski sistem in da bi hkrati kar najbolj zmanjšali tveganje za reaktivacijo bolezni.

Po podatkih farmakokinetičnega/farmakodinamičnega modeliranja se je število limfocitov vrnilo v okvir normalnih vrednosti pri več kot 90% zdravih oseb v 1 tednu po prekinitvi zdravljenja s ponesimodom (glejte poglavje 5.1). V razvojnem programu so farmakodinamični učinki, kot je zniževanje števila perifernih limfocitov, izzveneli do normalizacije stanja v 1 tednu po prejemu zadnjega odmerka.

Pri uporabi imunosupresivov lahko pride do aditivnega učinka na imunski sistem, zato je v času do

1 tedna po prejemu zadnjega odmerka ponesimoda potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Cepljenje

Pri bolnikih, ki jemljejo ponesimod, ni na voljo kliničnih podatkov o učinkovitosti in varnosti cepljenja. Cepljenja so lahko manj učinkovita, če jih bolnik prejme v času zdravljenja s ponesimodom.

Uporabi živih atenuiranih cepiv v času jemanja ponesimoda se je treba izogibati. Če je pri bolniku potrebno cepljenje z živim atenuiranim cepivom, je treba zdravljenje s ponesimodom prekiniti za obdobje, ki se začne 1 teden pred načrtovanim cepljenjem in konča 4 tedne po njem (glejte poglavje 4.5).

Makularni edem

Ponesimod povečuje tveganje za makularni edem (glejte poglavje 4.8). Za vse bolnike je priporočljivo, da opravijo pregled očesnega ozadja vključno z makulo pred začetkom zdravljenja in nato ponovno kadarkoli v času zdravljenja s ponesimodom, če bolnik poroča o kakršni koli spremembi vida.

V kliničnih študijah je bila pri bolnikih s ponesimodom za vse odmerke skupaj stopnja makularnega edema 0,7%, pri čemer so bili pri večini bolnikov že prej prisotni dejavniki tveganja ali druge sočasne bolezni. Večina primerov se je pojavila v prvih 6 mesecih zdravljenja.

Pri bolnikih z makularnim edemom se z zdravljenjem s ponesimodom ne sme začeti, dokler makularni edem ni odpravljen.

Nadaljevanja zdravljenja s ponesimodom pri bolnikih z makularnim edemom niso ocenjevali. Bolnike s simptomi motenj vida, značilnimi za makularni edem, je treba pregledati in v primeru potrjene diagnoze prekiniti zdravljenje s ponesimodom. Pri odločanju glede ponovne uvedbe zdravljenja s ponesimodom po umiritvi makularnega edema je treba upoštevati možne koristi in tveganja za posameznega bolnika.

Makularni edem pri bolnikih z anamnezo uveitisa ali sladkorne bolezni

Pri bolnikih z anamnezo uveitisa in pri tistih s sladkorno boleznijo je v času zdravljenja z modulatorji receptorja za S1P tveganje za makularni edem povečano. Ti bolniki morajo redno opravljati preglede očesnega ozadja vključno z makulo, in sicer morajo opraviti pregled pred začetkom zdravljenja, v času zdravljenja pa morajo opravljati kontrolne preglede.

Respiratorni učinki

Pri bolnikih, ki so prejemali ponesimod, so opazili od odmerka odvisno zmanjšanje forsiranega ekspiracijskega volumna v prvi sekundi (FEV1) in zmanjšanje difuzijske kapacitete pljuč za ogljikov monoksid (DLCO), do česar je večinoma prišlo v prvem mesecu po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Respiratorne simptome, ki so povezani z zdravljenjem s ponesimodom, je mogoče odpravljati z uporabo kratkodelujočih agonistov adrenergičnih receptorjev beta2.

Pri uporabi ponesimoda pri bolnikih s hudo boleznijo dihal, s pljučno fibrozo ali s kronično obstruktivno pljučno boleznijo je potrebna previdnost. Če je klinično indicirano, je treba v času zdravljenja s ponesimodom ovrednotiti dihalno funkcijo s spirometrijo.

Okvara jeter

Pri bolnikih, ki prejemajo ponesimod, lahko pride do zvišanja koncentracije aminotransferaz (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja s ponesimodom je treba pregledati nedavne (iz obdobja zadnjih 6 mesecev) koncentracije aminotransferaz in bilirubina.

Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem pojavijo simptomi, ki lahko pomenijo jetrno disfunkcijo, na primer nepojasnjena navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu, utrujenost, anoreksija, izpuščaj z eozinofilijo ali ikterus in/ali temno obarvan urin, je treba opazovati glede hepatotoksičnosti. Če izvidi potrdijo pomembno okvaro jeter (na primer če koncentracija alanin-aminotransferaze presega

3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) in vrednost celokupnega bilirubina presega

2-kratnik ZMN), je treba zdravljenje s ponesimodom prekiniti.

Čeprav ni podatkov, ki bi pri bolnikih z že prisotno boleznijo jeter potrjevali povečano tveganje za zvišanje vrednosti testov jetrne funkcije v času jemanja ponesimoda, je pri uporabi ponesimoda pri bolnikih z anamnezo pomembne bolezni jeter potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).

Zvišan krvni tlak

Pri bolnikih, ki so prejemali ponesimod, so opazili blago reverzibilno zvišanje krvnega tlaka (s povprečno spremembo manj kot 3 mmHg) (glejte poglavje 4.8). V času zdravljenja s ponesimodom je treba redno meriti krvni tlak in ga ustrezno uravnavati.

Kožni tumorji

Zaradi tveganja za pojav malignih kožnih sprememb (glejte poglavje 4.8) je treba bolnike, ki prejemajo ponesimod, opozoriti, naj se brez zaščite ne izpostavljajo sončni svetlobi. Ti bolniki se sočasno ne smejo zdraviti s fototerapijo z ultravijoličnimi žarki B (UV-B) ali s fotokemoterapijo s PUVA.

Ženske v rodni dobi

Po podatkih študij na živalih lahko ponesimod škoduje plodu. Zaradi tveganja za plod je uporaba ponesimoda kontraindicirana med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavji 4.3 in 4.6). Pri ženski v rodni dobi je treba pred začetkom zdravljenja pridobiti negativen izvid nosečniškega testa (glejte poglavje 4.6). Ker traja približno

1 teden, da se ponesimod izloči iz telesa, morajo ženske v rodni dobi za zaščito pred nosečnostjo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 1 teden po zaključku zdravljenja s ponesimodom.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Pri bolnikih, ki so prejemali modulator receptorja za S1P, so poročali o redkih primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES), vendar

pri bolnikih, ki so v razvojnem programu prejemali ponesimod, niso poročali o teh dogodkih. Kljub temu velja, da mora bolnike, ki prejemajo ponesimod in pri katerih bi lahko prišlo do nepričakovanih nevroloških ali psihiatričnih simptomov ali znakov (na primer do izpada kognitivnih funkcij, vedenjskih sprememb, kortikalnih motenj vida ali do katerihkoli drugih nevroloških kortikalnih simptomov ali znakov ali do katerihkoli simptomov ali znakov, ki bi kazali na zvišanje intrakranialnega tlaka, ali do hitrega slabšanja nevrološkega stanja), zdravnik takoj napotiti na klinični in nevrološki pregled ter razmisliti o magnetnoresonančnem (MR) slikanju. Simptomi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije so običajno reverzibilni, lahko pa se razvijejo v ishemično možgansko kap ali možgansko krvavitev. Če diagnoza ni postavljena pravočasno in se z zdravljenjem ne začne dovolj hitro, lahko pride do trajnih nevroloških posledic. Pri sumu na sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije je treba zdravljenje s ponesimodom prekiniti.

Ponovno povečanje aktivnosti bolezni po prekinitvi uporabe ponesimoda

Po prekinitvi uporabe modulatorja receptorja za S1P so v redkih primerih poročali o hudem poslabšanju bolezni, kar vključuje ponovitev bolezni s povratnim učinkom. Upoštevati je treba možnost, da po prekinitvi zdravljenja s ponesimodom pride do hudega poslabšanja bolezni. Bolnike je treba opazovati in biti pozoren na morebitno hudo poslabšanje ali ponovitev visoke aktivnosti bolezni po prekinitvi uporabe ponesimoda in po potrebi uvesti ustrezno zdravljenje (glejte zgoraj).

Po prenehanju zdravljenja v primeru PML je treba spremljati bolnike glede razvoja vnetnega sindroma imunske obnove (PML-IRIS) (glejte zgoraj).

Pomožne snovi z znanim učinkom

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo (glejte poglavje 2). Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Antineoplastična, imunomodulatorna ali imunosupresivna zdravila

Uporabe ponesimoda v kombinaciji z antineoplastičnimi, imunomodulatornimi ali imunosupresivnimi zdravili niso proučevali. Pri sočasni uporabi je potrebna previdnost zaradi tveganja za aditivne učinke na imunski sistem v času zdravljenja in v prvih nekaj tednih po odmerjanju (glejte poglavje 4.4).

Antiaritmiki, zdravila, ki podaljšujejo interval QT, zdravila, ki lahko znižajo srčno frekvenco

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki podaljšujejo interval QT, uporabe ponesimoda niso proučevali

(glejte poglavje 4.4).

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta

V posebni farmakodinamični študiji varnosti so ocenjevali negativni kronotropni učinek sočasne uporabe ponesimoda in propranolola. Dodajanje ponesimoda propanololu ima v stanju dinamičnega ravnovesja aditiven učinek na srčno frekvenco.

V študiji medsebojnega delovanja so bolnikom, ki so prejemali propanolol (80 mg) enkrat na dan, v stanju dinamičnega ravnovesja uvedli ponesimod z režimom titriranja odmerka (glejte poglavje 4.2). V primerjavi z uporabo samo ponesimoda je pri uporabi kombinacije s propanololom po prvem odmerku ponesimoda (2 mg) prišlo do znižanja povprečne urne srčne frekvence za 12,4 utripov na minuto

(90-odstotni IZ: -15,6 do -9,1), po prvem odmerku ponesimoda po zaključeni titraciji (20 mg) pa do

znižanja povprečne urne srčne frekvence za 7,4 utripov na minuto (90-odstotni IZ: -10,9 do -3,9). Pomembnih sprememb v farmakokinetiki ponesimoda in propranolola pri tem niso opazili.

Cepiva

Cepljenje je lahko manj učinkovito, če ga bolnik prejme v času zdravljenja in do 1 teden po zaključku zdravljenja s ponesimodom (glejte poglavje 4.4).

Uporaba živih atenuiranih cepiv lahko pomeni povečano tveganje za okužbe, zato se ji je treba pri bolnikih izogibati med zdravljenjem in še 1 teden po zaključku zdravljenja s ponesimodom (glejte poglavje 4.4).

Vpliv drugih zdravil na ponesimod

Zdravila, ki so zaviralci glavnih encimov CYP ali UGT, verjetno ne vplivajo na farmakokinetiko ponesimoda (glejte poglavje 5.2).

Pri sočasni uporabi ponesimoda z močnimi induktorji CYP3A4 in UGT1A1 prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri sočasni uporabi 300 mg karbamazepina dvakrat na dan (močan induktor CYP3A4 in UGT1A1) v stanju dinamičnega ravnovesja se je Cmax zmanjšal za 19,6% in AUC za 25,7%. To zmanjšanje ni klinično pomembno.

Ponesimod ni substrat prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1 ali OATP1B3. Zdravila, ki zavirajo delovanje teh prenašalcev, po vsej verjetnosti ne vplivajo na farmakokinetiko ponesimoda.

Vpliv ponesimoda na druga zdravila

Ponesimod in njegovi presnovki po vsej verjetnosti nimajo klinično pomembnega potenciala za interakcije z encimi CYP ali UGT oziroma s prenašalci (glejte poglavje 5.2).

Peroralni kontraceptivi

Sočasna uporaba ponesimoda in peroralnih hormonskih kontraceptivov (ki vsebujejo 1 mg noretisterona/noretindrona in 35 mcg etinilestradiola) ni povzročila klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij s ponesimodom, tako da sočasna uporaba ponesimoda predvidoma ne zmanjšuje učinkovitosti peroralnih kontraceptivov. S peroralnimi kontracepcijskimi sredstvi, ki vsebujejo druge progestogene, niso izvedli interakcijskih študij, vendar ni pričakovati, da bi ponesimod vplival na izpostavljenost tem učinkovinam.

Pediatrična populacija

Interakcijske študije so izvedli samo pri odraslih.

Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri ženskah

Uporaba zdravila Ponvory je kontraindicirana pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.3). Ženske v rodni dobi morajo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Ponvory opraviti nosečniški test, ki mora biti negativen, ženske pa je treba poučiti o možnosti resnega tveganja za plod in potrebnosti uporabe učinkovite kontracepcije v času zdravljenja s ponesimodom.

Ker po prekinitvi zdravljenja traja približno 1 teden, da se ponesimod izloči iz telesa, je tveganje za plod lahko še vedno prisotno in morajo ženske v tem obdobju uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.4).

Specifični ukrepi so opisani tudi v kontrolnem seznamu za zdravstvene delavce. Te ukrepe je treba izvajati, preden se bolnici predpiše ponesimod in v času zdravljenja.

Pri prekinitvi zdravljenja s ponesimodom zaradi načrtovanja nosečnosti je treba upoštevati možnost, da lahko pride do ponovnega povečanja aktivnosti bolezni (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Zdravilo Ponvory je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Podatkov o uporabi ponesimoda pri nosečnicah sicer ni, študije na živalih pa so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Če ženska zanosi v času zdravljenja, mora takoj prekiniti uporabo ponesimoda. Ženske je treba opozoriti na tveganje za škodljive učinke zdravljenja na plod (glejte poglavje 5.3) in izvajati kontrolne preglede.

Po podatkih iz kliničnih izkušenj pri bolnicah, ki so prejemale drug modulator receptorja za S1P, je uporaba povezana s povečanim tveganjem za pomembne prirojene nepravilnosti.

Dojenje

Ni znano, ali se ponesimod in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Po podatkih študije pri podganah v laktaciji se ponesimod izloča v materino mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojenca oziroma dojenega otroka ni mogoče izključiti. Zdravila Ponvory se ne sme uporabljati v času dojenja.

Plodnost

Vpliva ponesimoda na plodnost pri ljudeh niso ocenili. Podatki iz predkliničnih študij ne kažejo, da bi ponesimod lahko povečal tveganje za zmanjšano plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Ponvory nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so nazofaringitis (19,7%), zvišana koncentracija alanin-aminotransferaze (17,9%) in okužba zgornjih dihal (11%).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi ponesimoda v nadzorovanih kliničnih študijah in nenadzorovanih podaljšanjih študij, so navedeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši navedeni najprej. Pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do

<1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000); pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Seznam neželenih učinkov v preglednici

Opis izbranih neželenih učinkov

Bradiaritmija

V študiji faze 3 (študiji OPTIMUM, glejte poglavje 5.1) je do bradikardije ob začetku zdravljenja (sinusna bradikardija, srčna frekvenca manj kot 50 utripov na minuto na EKG posnetku na 1. dan) prišlo pri 5,8% bolnikov, ki so prejemali ponesimod, v primerjavi z 1,6% bolnikov, ki so prejemali teriflunomid 14 mg. Bolniki, pri katerih je prišlo do bradikardije, so bili večinoma asimptomatski. Bradikardija je pri vseh bolnikih izzvenela brez intervencij in zdravljenja s ponesimodom zaradi bradikardije ni bilo treba prekinjati. Na 1. dan zdravljenja so imeli 3 bolniki, ki so prejemali ponesimod, poodmerno srčno frekvenco 40 utripov na minuto ali manj brez simptomov; vsi trije bolniki so imeli izhodiščno srčno frekvenco manj kot 55 utripov na minuto.

Začetno zdravljenje s ponesimodom je bilo povezano s prehodno upočasnitvijo atrioventrikularnega prevajanja s podobnim časovnim potekom kot pri znižanju srčne frekvence v času titracije odmerka. V študiji OPTIMUM se je upočasnitev atrioventrikularnega prevajanja pokazala kot atrioventrikularni (AV) blok prve stopnje (podaljšanje intervala PR na EKG posnetku), do katerega je prišlo pri 3,4% bolnikov, ki so prejemali ponesimod, in pri 1,2% bolnikov, ki so prejemali teriflunomid 14 mg. V

študiji OPTIMUM niso zabeležili nobenega AV bloka druge stopnje tipa Mobitz I (Wenckebachova periodika). Prevodne motnje so bile praviloma prehodne in asimptomatske, izzvenele so v 24 urah brez intervencij in zaradi njih ni bilo treba prekinjati zdravljenja s ponesimodom.

Okužbe

V študiji faze 3 (študiji OPTIMUM, glejte poglavje 5.1) je bila stopnja vseh okužb skupaj v skupini bolnikov, ki so prejemali ponesimod, primerljiva stopnji pri bolnikih, ki so prejemali teriflunomid

14 mg (54,2% v primerjavi z 52,1%). Nazofaringitis in virusne okužbe so bili pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali ponesimod. Resne oziroma hude okužbe so se pojavljale s stopnjo 1,6% pri bolnikih, ki so prejemali ponesimod, in s stopnjo 0,9% pri bolnikih, ki so prejemali teriflunomid 14 mg.

V študiji OPTIMUM se stopnja herpetičnih okužb ni razlikovala med bolniki, ki so prejemali ponesimod, in tistimi, ki so prejemali teriflunomid 14 mg (4,8%).

Zmanjšanje števila limfocitov v krvi

V študiji OPTIMUM je do zmanjšanja števila limfocitov na manj kot 0,2 x 10⁹/l prišlo pri 3,2% bolnikov, ki so prejemali ponesimod, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali teriflunomid 14 mg, pri čemer se je število večinoma povečalo na več kot 0,2 x 10⁹/l ob nadaljevanju zdravljenja s ponesimodom.

Makularni edem

V študiji OPTIMUM so o makularnem edemu poročali pri 1,1% tistih bolnikov, ki so prejemali ponesimod, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali teriflunomid 14 mg.

Zvišanje koncentracije jetrnih encimov

V študiji OPTIMUM je do zvišanja koncentracije alanin-aminotransferaze na trikratnik oziroma petkratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) prišlo pri 17,3% oziroma 4,6% bolnikov, ki so prejemali ponesimod, in pri 8,3% oziroma 2,5% bolnikov, ki so prejemali teriflunomid 14 mg. Do zvišanja koncentracije alanin-aminotransferaze na osemkratnik ZMN je prišlo pri 0,7% bolnikov, ki so prejemali ponesimod, in pri 2,1% bolnikov, ki so prejemali teriflunomid 14 mg. Do zvišanja je večinoma prišlo v 6 ali 12 mesecih po začetku zdravljenja. Koncentracije alanin-aminotransferaze so se po prekinitvi zdravljenja s ponesimodom normalizirale. V večini primerov, pri katerih so se koncentracije alanin-aminotransferaze zvišale na najmanj trikratnik ZMN, je prišlo do normalizacije vrednosti ob nadaljevanju zdravljenja s ponesimodom, pri preostalih primerih pa so se koncentracije normalizirale po prekinitvi zdravljenja. V kliničnih študijah so jemanje ponesimoda prekinili, če je bilo zvišanje več kot 3-kratno in so se pri bolniku pojavili simptomi zaradi jetrne disfunkcije.

Respiratorni učinki

Pri bolnikih, ki so prejemali ponesimod, so opazili od odmerka odvisno zmanjšanje vrednosti forsiranega ekspiracijskega volumna v prvi sekundi (FEV¹) (glejte poglavje 4.4). V študiji OPTIMUM je do zmanjšanja odstotka predvidene vrednosti FEV1 od izhodiščne za več kot 20% prišlo pri večjem deležu tistih bolnikov, ki so prejemali ponesimod, (19,4%) v primerjavi z deležem takih bolnikov, ki so prejemali teriflunomid 14 mg (10,6%). Po 2 letih je pri bolnikih, ki so prejemali ponesimod, zmanjšanje odstotka predvidene vrednosti FEV1 od izhodiščne znašalo 8,3% v primerjavi s 4,4% pri bolnikih, ki so prejemali teriflunomid 14 mg. Spremembe vrednosti FEV1 in difuzijske kapacitete pljuč za ogljikov monoksid (DLCO) so, kot kaže, po prekinitvi zdravljenja deloma reverzibilne. V študiji OPTIMUM je 7 bolnikov prekinilo zdravljenje s ponesimodom zaradi neželenega vpliva na pljučno funkcijo (dispneja). Ponesimod so preiskušali pri bolnikih, ki so imeli multiplo sklerozo in blago do zmerno astmo ali kronično obstruktivno pljučno bolezen. Spremembe vrednosti FEV1 so bile pri tej podskupini bolnikov podobne kot pri podskupini bolnikov brez pljučne bolezni ob izhodišču.

Zvišan krvni tlak

V študiji OPTIMUM je pri bolnikih, ki so prejemali ponesimod, prišlo do zvišanja sistoličnega krvnega tlaka v povprečju za 2,9 mmHg, diastoličnega krvnega tlaka pa za približno 2,8 mmHg v primerjavi z zvišanjem za 2,8 mmHg oziroma 3,1 mmHg pri bolnikih, ki so prejemali teriflunomid 14 mg. Zvišanje krvnega tlaka zaradi ponesimoda so prvič opazili približno 1 mesec po začetku zdravljenja, zvišanje se je z nadaljevanjem zdravljenja ohranjalo. Vrednosti krvnega tlaka po

prekinitvi zdravljenja s ponesimodom kažejo, da gre za reverzibilen pojav. O hipertenziji kot o neželenem učinku so poročali pri 10,1% bolnikov, ki so prejemali ponesimod, in pri 9,0% tistih bolnikov, ki so prejemali teriflunomid 14 mg.

Kožni tumorji

V študiji OPTIMUM so pri bolnikih, ki so prejemali ponesimod, poročali o primeru malignega melanoma in dveh primerih bazalnoceličnega karcinoma (0,4%) v primerjavi z enim primerom bazalnoceličnega karcinoma (0,2%) pri bolnikih, ki so prejemali teriflunomid 14 mg. V povezavi z drugim modulatorjem receptorja za S1P so poročali o povečanem tveganju za pojav malignih kožnih sprememb.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi in znaki

Pri bolnikih, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja ponesimoda, zlasti po prvi ali ponovni uvedbi zdravljenja, je pomembno opazovanje znakov in simptomov bradikardije in morebitnih atrioventrikularnih blokov, kar lahko vključuje opazovanje preko noči. Bolniku je treba redno meriti frekvenco pulza in krvni tlak ter snemati EKG (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1).

Zdravljenje

Specifičnega antidota za ponesimod ni. Niti dializa niti izmenjava plazme ne omogočata odstranitve pomembne količine ponesimoda iz telesa. Znižanje srčne frekvence, ki jo povzroči ponesimod, je mogoče korigirati z atropinom.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje s ponesimodom prekiniti, bolniku pa nuditi splošne podporne ukrepe, dokler klinična toksičnost ni ublažena ali povsem odpravljena. Za pridobitev najnovejših priporočil za zdravljenje prevelikega odmerjanja se je najbolje posvetovati s strokovnim osebjem centra za zastrupitve.