Valsartan/hidroklorotiazid Teva 160 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
hidroklorotiazid 25 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Valsartan/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg
Zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih.
Fiksna kombinacija valsartana in hidroklorotiazida je indicirana pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen z monoterapijo z valsartanom ali hidroklorotiazidom.
Odmerjanje
Priporočen odmerek zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva 80 mg/12,5 mg ali 160 mg/25 mg je ena filmsko obložena tableta enkrat na dan. Priporočeno je prilagajanje odmerkov posameznih učinkovin zdravila. Pri zvišanju odmerka posamezne učinkovine je treba vsakega bolnika spremljati, da ne bi prišlo do hipotenzije in drugih neželenih učinkov.
Pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen z monoterapijo z valsartanom ali
s hidroklorotiazidom, velja razmisliti o neposrednem prehodu z monoterapije na že pripravljeno kombinacijo, kadar je to klinično primerno. Pri tem je treba upoštevati priporočeno zaporedje zviševanja odmerka posamezne učinkovine.
Po uvedbi zdravljenja je treba oceniti klinični odziv na zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Teva. V primeru, da krvni tlak še vedno ni urejen, je mogoče zvišati odmerek z zviševanjem odmerka ene ali druge učinkovine zdravila do najvišjega odmerka zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva
320 mg/25 mg.
Do znatnega antihipertenzivnega učinka pride v 2 tednih.
Pri večini bolnikov opažajo največji učinek v 4 tednih, pri nekaterih bolnikih pa je za to lahko potrebnih 4-8 tednov zdravljenja, kar je treba upoštevati v obdobju prilagajanja odmerkov.
Način uporabe
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Teva je mogoče jemati s hrano ali brez nje, treba pa ga je zaužiti z vodo.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (s hitrostjo glomerulne filtracije (GFR) ≥ 30 ml/min) ni treba prilagajati odmerka. Zaradi vsebnosti hidroklorotiazida je zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Teva kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (GFR < 30 ml/min) in anurijo (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2). Sočasna uporaba valsartana in aliskirena je kontraindicirana pri bolnikih
z okvaro ledvic (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.1)
Sladkorna bolezen
Sočasna uporaba valsartana in aliskirena je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo (glejte poglavji 4.3 in 5.1)
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze odmerek valsartana ne sme presegati 80 mg (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter ni potrebno prilagajati odmerka hidroklorotiazida. Zaradi vsebnosti valsartana je zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Teva kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter ali z biliarno cirozo in s holestazo (glejte
Starejše osebe
Pri starejših bolnikih odmerka ni potrebno prilagajati.
Pediatrična populacija
Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva pri otrocih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.
-
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, druga sulfonamidna zdravila ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
-
Hudo okvara jeter, biliarna ciroza in holestaza.
-
Hudo okvara ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), anurija.
-
Refraktarna hipokaliemija, hiponatriemija, hiperkalciemija in simptomatska hiperurikemija.
-
Sočasna uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva in zdravil, ki vsebujejo aliskiren je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic
Spremembe elektrolitov v serumu
Valsartan
Sočasna uporaba kalijevih dodatkov, diuretikov, ki varčujejo kalij, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki lahko povzročijo zvečanje koncentracije kalija (heparin, itd.), ni priporočena. Potrebno je ustrezno spremljanje koncentracije kalija.
Hidroklorotiazid
Ob zdravljenju s tiazidnimi diuretiki, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, so poročali o hipokaliemiji. Priporočeno je pogosto kontroliranje koncentracije kalija v serumu.
Zdravljenje s tiazidnimi diuretiki, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, je bilo povezano
s hiponatriemijo in hipokloremično alkalozo. Tiazidi, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, povečujejo izločanje magnezija z urinom, kar lahko pripelje do hipomagneziemije. Tiazidni diuretiki zmanjšujejo izločanje kalcija, kar lahko pripelje do hiperkalciemije.
Kot pri vsakem bolniku, ki prejema diuretike, je treba občasno v ustreznih intervalih določati koncentracije elektrolitov v serumu.
Bolniki s pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijo
Bolnike, ki prejemajo tiazidne diuretike, med katerimi je tudi hidroklorotiazid, je treba opazovati glede kliničnih znakov neravnovesja tekočine ali elektrolitov.
Pri bolnikih s hudim pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijo, ki prejemajo velike odmerke diuretikov, lahko v redkih primerih po začetku zdravljenja z zdravilom Valsartan/hidroklorotiazid Teva pride do simptomatske hipotenzije. Pomanjkanje natrija in hipovolemijo je potrebno odpraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Valsartan/hidroklorotiazid Teva.
Bolniki s hudim kroničnim popuščanjem srca ali drugimi stanji s spodbujenim renin-angiotenzin-aldosteronskim sistemom
Pri bolnikih, pri katerih je delovanje ledvic lahko odvisno od delovanja sistema renin-angiotenzin-aldosteron, (npr. pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem), je bilo zdravljenje
z zaviralci angiotenzinske konvertaze povezano z oligurijo in/ali s progresivno azotemijo, v redkih primerih tudi z akutno odpovedjo ledvic in/ali s smrtjo. Pregled bolnikov, ki imajo srčno popuščanje ali so preživeli miokardni infarkt, mora vedno vključevati oceno ledvične funkcije. Uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva pri bolnikih s hudim kroničnim srčnim popuščanjem ni dokazana.
Iz tega razloga ni mogoče izključiti, da bi bila zaradi zaviranja sistema renin-angiotenzin-aldosteron tudi uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva povezana z motenim delovanjem ledvic. Ti bolniki ne smejo uporabljati zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva.
Stenoza ledvične arterije
Bolniki z enostransko ali obojestransko stenozo ledvične arterije ali stenozo arterije solitarne ledvice za zdravljenje ne smejo uporabljati zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva, saj pri njih lahko pride do zvišanja. koncentracije sečnine v krvi in kreatinina v serumu.
Primarni hiperaldosteronizem
Bolnikov s primarnim hiperaldosteronizmom se ne sme zdraviti z zdravilom Valsartan/hidroklorotiazid Teva, saj njihov renin-angiotenzinski sistem ni aktiviran.
Stenoza aortne in mitralne zaklopke, hipertrofična obstruktivna kardiomiopatija
Kot pri uporabi drugih vazodilatatorjev je potrebna posebna pozornost pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali s hipertrofično obstruktivno kardiomiopatijo (hypertrophic obstructive cardiomyopathy - HOCM).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic z očistkom kreatinina ≥ 30 ml/min ni treba prilagajati odmerka (glejte
poglavje 4.2). Pri uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva pri bolnikih z okvaro ledvic je priporočeno redno spremljanje koncentracij kalija, kreatinina in sečne kisline v serumu.
Sočasna uporaba antagonistov receptorjev angiotenzina II– vključno z valsartanom – ali zaviralcev ACE z aliskirenom je kontraindicirana pri bolnikih z okvaro ledvic (GFR < 60 ml/min/1,73m2) (glejte poglavja 4.3, 4.5 in 5.1)
Presaditev ledvic
Trenutno ni izkušenj o varni uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva pri bolnikih, ki so jim nedavno presadili ledvico.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze je treba zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Teva uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri uporabi tiazidov pri bolnikih z okvaro delovanja jeter ali progresivno boleznijo jeter je potrebna previdnost, saj lahko manjše spremembe v ravnovesju tekočin in elektrolitov vodijo v hepatično komo.
Angioedem v anamnezi
Pri bolnikih, ki so prejemali valsartan, so poročali o angioedemu, ki je lahko vključeval otekanje grla in glotisa z obstrukcijo dihalne poti in/ali otekanje v obraz, ustnice, žrelo in/ali jezik; pri nekaterih od teh bolnikov je predhodno prišlo do angioedema pri jemanju drugih zdravil, vključno z zaviralci ACE. Pri bolnikih, pri katerih pride do angioedema, je treba takoj prekiniti uporabo zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva, pa tudi kasneje ga ne smejo več jemati (glejte poglavje 4.8).
Sistemski eritematozni lupus
Poročali so, da tiazidni diuretiki, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, poslabšajo ali aktivirajo sistemski eritematozni lupus.
Druge presnovne motnje
Tiazidni diuretiki, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, lahko vplivajo na toleranco za glukozo in zvišajo koncentracije holesterola, trigliceridov in sečne kisline v serumu. Pri sladkornih bolnikih je včasih treba prilagoditi odmerjanje insulina ali peroralnih hipoglikemičnih zdravil.
Tiazidi lahko zmanjšujejo izločanje kalcija z urinom in povzročajo občasno in rahlo zvišanje koncentracije kalcija v serumu brez znanih motenj metabolizma kalcija. Znatna hiperkalciemija je lahko znak že prej prisotnega hiperparatiroidizma. Pred opravljanjem preiskav delovanja obščitnice je treba prekiniti jemanje tiazidov.
Fotosenzitivnost
Pri uporabi tiazidnih diuretikov so opisovali primere fotosenzitivnostnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če med zdravljenjem pride do fotosenzitivnostne reakcije, je priporočena prekinitev zdravljenja. Če je ponovna uvedba diuretika neizogibna, je priporočena zaščita izpostavljenih predelov kože pred soncem ali umetno svetlobo UVA.
Nosečnost
Zdravljenja z antagonisti receptorjev angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje
z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti receptorjev angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti receptorjev angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).
Splošno
Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki so že predhodno imeli preobčutljivostne reakcije za druge antagoniste receptorjev angiotenzina II.
Pri bolnikih z alergijami in astmo obstaja večja verjetnost, da bo prišlo do preobčutljivostnih reakcij na hidroklorotiazid.
Akutni glavkom zaprtega zakotja
Hidroklorotiazid je sulfonamid in je povezan z idiosinkratično reakcijo, ki povzroča akutno prehodno kratkovidnost in akutni glavkom zaprtega zakotja. Simptomi vključujejo akutno poslabšanje vidne ostrine ali bolečine v očeh in se praviloma pojavijo v obdobju nekaj ur do enega tedna po začetku zdravljenja. Nezdravljen akutni glavkom zaprtega zakotja lahko vodi do trajne izgube vida.
Osnovno zdravljenje je čim hitrejše prenehanje uporabe hidroklorotiazida. Če intraokularni tlak ostane previsok, je treba razmisliti o takojšnjem medikamentnem ali kirurškem zdravljenju. Med dejavniki tveganja za razvoj akutnega glavkoma zaprtega zakotja je lahko anamneza alergije na sulfonamide ali na penicilin.
Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE,
antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.
Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.
[80 mg/12,5 mg]
Zdravilo vsebuje barvilo sončno rumeno FCF (E110) in lahko povzroči alergijske reakcije.
Interakcije v zvezi z valsartanom in s hidroklorotiazidom
Sočasna uporaba ni priporočena
Litij
Med sočasno uporabo litija z zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II ali tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracij litija v serumu in toksičnih učinkih. Ker tiazidi zmanjšajo ledvični očistek litija, je tveganje za toksičnost litija domnevno povečana ob sočasno uporabi z zdravilom Valsartan/hidroklorotiazid Teva. Če se izkaže, da je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, se priporoča pozorno spremljanje koncentracije litija v serumu.
Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost
Drugi antihipertenzivi
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Teva lahko poveča učinek drugih zdravil z antihipertenzivnim delovanjem (na primer gvanetidina, metildope, vazodilatatorjev, zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina, antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, zaviralcev kalcijevih kanalčkov in zaviralcev ponovnega privzema dopamina).
Presorski amini (na primer noradrenalin, adrenalin)
Lahko pride do zmanjšanega odziva na presorske amine, vendar ne v taki meri, da jih iz tega razloga ne bi uporabljali.
Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs), vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, z acetilsalicilno kislino > 3 g/dan in z neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs)
Sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko zmanjša antihipertenzivni učinek tako antagonistov receptorjev angiotenzina II kot hidroklorotiazida. Poleg tega lahko sočasna uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva in nesteroidnih protivnetnih zdravil poslabša delovanje ledvic in zviša koncentracijo kalija v serumu. Zato sta na začetku zdravljenja priporočena spremljanje ledvične funkcije in zadosten vnos tekočin.
Interakcije povezane z valsartanom
Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin z antagonisti angiotenziskih receptorjev, zaviralcev ACE ali aliskirenom
Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).
Sočasna uporaba antagonistov receptorjev angiotenzina- vključno z valsartanom – ali zaviralcev ACE z aliskirenom je pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali ledvično okvaro (GFR < 60 ml/min/1,73m2) kontraindicirana (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.1).
Sočasna uporaba ni priporočena
Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, kalijevi nadomestki, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in druge snovi, ki lahko zvišajo koncentracijo kalija
Če je ocenjeno, da je zdravilo, ki vpliva na koncentracijo kalija, potrebno uporabiti v kombinaciji z valsartanom, je priporočeno spremljanje koncentracije kalija v plazmi.
Prenašalci
Podatki iz raziskav in vitro kažejo, da je valsartan substrat privzemnega prenašalca OATP1B1/OATP1B3 v jetrih in izlivnega prenašalca MRP2 v jetrih. Klinični pomen te ugotovitve ni jasen. Sočasna uporaba zaviralcev privzemnega prenašalca (npr. rifampicina, ciklosporina) ali izlivnega prenašalca (npr. ritonavirja) lahko poveča sistemsko izpostavljenost valsartanu. Pri uvajanju ali prekinitvi sočasnega zdravljenja s takimi zdravili je treba temu nameniti ustrezno pozornost.
Brez interakcij
Pri študijah medsebojnega delovanja zdravil z valsartanom niso opazili klinično pomembnih interakcij z valsartanom ali katero koli od naslednjih učinkovin: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin in glibenklamid. Z digoksinom in indometacinom bi lahko prišlo do interakcij s hidroklorotiazidno sestavino zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva (glejte interakcije v zvezi s hidroklorotiazidom).
Interakcije povezane s hidroklorotiazidom
Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost
Zdravila, ki vplivajo na koncentracijo kalija v serumu
Hipokaliemično delovanje hidroklorotiazida se lahko poveča pri sočasni uporabi kaliuretičnih diuretikov, kortikosteroidov, odvajal, ACTH, amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, salicilne kisline in derivatov)
Če je navedena zdravila treba predpisati hkrati s kombinacijo hidroklorotiazid-valsartan, je priporočeno spremljanje koncentracije kalija v plazmi (glejte poglavje 4.4).
Zdravila, ki lahko sprožijo torsades de pointes
Zaradi tveganja za hipokaliemijo je potrebna previdnost pri sočasni uporabi hidroklorotiazida in
zdravil, ki lahko sprožijo torsades de pointes, zlasti pri sočasni uporabi antiaritmikov skupin Ia in III ter nekaterih antipsihotikov.
Zdravila, ki vplivajo na koncentracijo natrija v serumu
Hiponatriemično delovanje diuretikov se lahko stopnjuje pri sočasni uporabi zdravil, kot so antidepresivi, antipsihotiki, antiepileptiki in podobno. Pri dolgotrajni uporabi teh zdravil je priporočena previdnost.
Glikozidi digitalisa
Lahko pride do hipokaliemije ali hipomagneziemije, obe sta neželena učinka, ki ju povzročajo tiazidi in povečujeta verjetnost za nastop srčnih aritmij, ki jih povzroča digitalis (glejte poglavje 4.4).
Kalcijeve soli in vitamin D
Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, in vitamina D ali kalcijevih soli lahko stopnjuje zviševanje koncentracije kalcija v serumu. Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov in kalcijevih soli lahko pri bolnikih s predispozicijo za hiperkalciemijo (npr. pri hiperparatireoidizmu, malignih obolenjih ali zaradi jemanja vitamina D) povzroči hiperkalciemijo zaradi povečane tubulne reabsorpcije kalcija.
Antidiabetična zdravila (peroralne oblike in insulin)
Tiazidi lahko spremenijo toleranco za glukozo. Včasih je treba prilagoditi odmerjanje antidiabetičnih zdravil.
Pri uporabi metformina je potrebna previdnost zaradi tveganja za laktacidozo, ki jo lahko sproži morebitna odpoved delovanja ledvic, povezana s hidroklorotiazidom.
Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in diazoksid
Sočasna uporaba antagonistov adrenergičnih receptorjev beta in tiazidnih diuretikov, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, lahko poveča tveganje za hiperglikemijo. Tiazidni diuretiki, vključno
s hidroklorotiazidom, lahko povečajo hiperglikemični učinek diazoksida.
Zdravila za zdravljenje protina (probenecid, sulfinpirazon in alopurinol)
Ker hidroklorotiazid lahko zviša koncentracijo sečne kisline v serumu, je včasih treba prilagoditi odmerjanje urikozurikov. Včasih je treba zvišati odmerjanje probenecida ali sulfinpirazona. Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov, vključno s hidroklorotiazidom, lahko poveča pogostnost preobčutljivostnih reakcij na alopurinol.
Antiholinergična sredstva in ostala zdravila, ki vplivajo na želodčno motiliteto
Antiholinergična sredstva (na primer atropin, biperiden) lahko povečajo biološko uporabnost tiazidnih in njim podobnih diuretikov, verjetno zaradi zmanjšanja motilitete prebavil in hitrosti praznjenja želodca. Nasprotno pa je pričakovano, da prokinetična zdravila, kot je cisaprid, lahko zmanjšajo biološko uporabnost tiazidnih diuretikov.
Amantadin
Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povečajo tveganje za neželene učinke, ki jih povzroča amantadin.
Ionske izmenjevalne smole
Holestiramin oz. holestipol zmanjšujeta absorpcijo tiazidnih diuretikov, vključno
s hidroklorotiazidom, kar lahko vodi v zmanjšane terapevstke učinke tiazidnih diuretikov. Vpliv te interakcije je mogoče omiliti s prilagajanjem odmerjanja hidroklorotiazida in izmenjevalnih smol tako, da bolnik vzame hidroklorotiazid najmanj 4 ure pred odmerjanjem izmenjevalne smole ali 4-6 ur po njem.
Citotoksična sredstva
Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko zmanjšajo izločanje citotoksičnih zdravil (na primer ciklofosfamid, metotreksat) preko ledvic in stopnjujejo njihov mielosupresiven učinek.
Nedepolarizacijski relaksanti skeletnih mišic (na primer tubokurarin)
Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povečajo učinek relaksantov skeletnih mišic, kot so derivati kurare.
Ciklosporin
Sočasno zdravljenje s ciklosporinom lahko poveča tveganje za hiperurikemijo in za zaplete protinske narave.
Alkohol, barbiturati ali narkotiki
Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov in substanc, ki prav tako znižujejo krvni tlak (z zaviranjem aktivnosti simpatičnega centralnega živčnega sistema ali z neposrednim vazodilatotornim delovanjem) lahko stopnjuje ortostatsko hipotenzijo.
Metildopa
Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali metildopo in hidroklorotiazid, so poročali o posameznih primerih hemolitične anemije.
Jodirana kontrastna sredstva
Pri bolnikih, ki so zaradi jemanja diuretikov dehidrirani, obstaja povečano tveganje za akutno odpoved ledvic, posebno pri uporabi velikih odmerkov jodiranih sredstev. Bolnike je treba pred uporabo kontrastnih sredstev rehidrirati.
Nosečnost
Valsartan
Uporaba antagonistov receptorjev angiotenzina II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Uporaba antagonistov receptorjev angiotenzina II je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov receptorjev angiotenzina II iz kontroliranih epidemioloških študij, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti, razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti receptorjev angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti receptorjev angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.
Znano je, da izpostavljenost antagonistom receptorjev angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).
V primeru izpostavljenosti antagonistom receptorjev angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje je priporočen ultrazvočni pregled delovanja ledvic in lobanje.
Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste receptorjev angiotenzina II, je treba skrbno opazovati glede možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Hidroklorotiazid
Izkušnje z uporabo hidroklorotiazida med nosečnostjo so omejene, posebno izkušnje z uporabo v prvem trimesečju. Študije na živalih niso zadostne. Hidroklorotiazid prehaja preko posteljice. Glede na farmakološki mehanizem delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem
trimesečju ogroža fetoplacentarni krvni obtok in pri plodu in novorojenčku povzroči učinke, kot so ikterus, motnje v ravnovesju elektrolitov in trombocitopenijo.
Dojenje
Ni podatkov o uporabi valsartana med dojenjem. Hidroklorotiazid se pri človeku izloča v materino mleko. Iz teh razlogov uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva med dojenjem ni priporočena. Boljša izbira so alternativna zdravila z uveljavljenim boljšim varnostnim profilom za uporabo med dojenjem, še zlasti pri dojenju novorojenčka ali nedonošenčka.
Študij o vplivu zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Pri vožnji ali upravljanju s stroji je treba upoštevati, da se lahko pojavi omotičnost in občutek utrujenosti.
Spodaj so navedeni in po organskih sistemih razvrščeni neželeni učinki, ki so jih opisovali v kliničnih študijah, in laboratorijski izvidi, ki so se pojavljali pogosteje pri uporabi kombinacije valsartana in hidroklorotiazida v primerjavi z uporabo placeba, ter neželeni učinki na podlagi posameznih poročil iz obdobja po prihodu zdravila na trg. Pri zdravljenju s kombinacijo valsartan/ hidroklorotiazid lahko pride tudi do neželenih dogodkov, ki so znani pri uporabi vsake posamezne učinkovine, a jih niso opažali v kliničnih študijah.
Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti, najbolj pogosti najprej, in sicer po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki
(≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), pogostnost neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Pogostnosti neželenih učinkov valsartana/hidroklorotiazida
| Presnovne in prehranske motnjeobčasni | dehidracija |
| Bolezni živčevjaobčasni zelo redkineznana pogostnost | parestezija omotičnost sinkopa |
| Očesne bolezniobčasni | zamegljen vid |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirintaobčasni | tinitus |
| Žilne bolezniobčasni | hipotenzija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostoraobčasnineznana pogostnost | kašeljnekardiogeni pljučni edem |
| Bolezni prebavilzelo redki | diareja |
| Bolezni mišično-skletnega sistema in vezivnega tkivaobčasni zelo redki | mialgija artralgija |
| Bolezni sečilneznana pogostnost | moteno delovanje ledvic |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije |
| občasni | utrujenost |
| Preiskaveneznana pogostnost | zvišana koncentracija sečne kisline v serumu, zvišana koncentracija bilirubina v serumu, zvišana koncentracija kreatinina v serumu, hipokaliemija, hiponatriemija, zvišana koncentracija dušika sečnine vkrvi, nevtropenija |
Drugi podatki o posameznih sestavinah zdravila
Drugi neželeni dogodki, ki so jih opisovali pri vsaki posamezni učinkovini, bi lahko bili neželeni učinki tudi pri uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva, čeprav jih niso opažali v kliničnih študijah ali v času po prihodu zdravila na trg.
Preglednica 2. Pogostnosti neželenih učinkov valsartana
| Bolezni krvi in limfatičnega sistemaneznana pogostnost | znižana vrednost hemoglobina, znižana vrednost hematokrita, trombocitopenija |
| Bolezni imunskega sistemaneznana pogostnost | druge preobčutljivostne/alergijske reakcije, vključno s serumsko boleznijo |
| Presnovne in prehranske motnjeneznana pogostnost | zvišana koncentracija kalija v serumu, hiponatriemija |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirintaobčasni | vrtoglavica |
| Žilne boleznineznana pogostnost | vaskulitis |
| Bolezni prebavilobčasni | bolečine v trebuhu |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodovneznana pogostnost | zvišane vrednosti testov jetrne funkcije |
| Bolezni kože in podkožjaneznana pogostnost | angioedem, bulozni dermatitis, izpuščaji, srbenje |
| Bolezni sečilneznana pogostnost | ledvična odpoved |
Preglednica 3. Pogostnosti neželenih učinkov hidroklorotiazida
Hidroklorotiazid že več let široko predpisujejo, pogosto v odmerkih, ki so večji od odmerkov pri uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva. Pri bolnikih, ki so se zdravili samo s tiazidnimi diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, so poročali o naslednjih neželenih učinkih:
| Bolezni krvi in limfatičnega sistemaredkizelo redkineznana pogostost | trombocitopenija, včasih s purpuro, agranulocitoza, levkopenija, hemolitična anemija, odpoved kostnega mozgaaplastična anemija |
| Bolezni imunskega sistemazelo redki | preobčutljivostne reakcije |
| Presnovne in prehranske motnjezelo pogosti | hipokaliemija, zvišana koncentracija lipidov v krvi (večinoma pri višjihodmerkih) |
| pogosti redkizelo redki | hiponatriemija, hipomagneziemija, hiperurikemijahiperkalciemija, hiperglikemija, glikozurija in poslabšanje urejenosti glikemije pri sladkorni boleznihipokloremična alkaloza |
| Psihiatrične motnjeredki | depresija, motnje spanja |
| Bolezni živčevjaredki | glavobol, omotičnost, parestezija |
| Očesne bolezniredkineznana pogostost | okvara vidaakutni glavkom zaprtega zakotja |
| Srčne bolezniredki | srčne aritmije |
| Žilne boleznipogosti | ortostatska hipotenzija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostorazelo redki | dihalna stiska, vključno s pljučnico in pljučnim edemom |
| Bolezni prebavilpogosti redkizelo redki | izguba apetita, blaga navzea in bruhanje obstipacija, prebavne motnje, diarejavnetje trebušne slinavke |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodovredki | intrahepatična holestaza ali ikterus |
| Bolezni sečilneznana pogostost | okvara ledvic, akutna ledvična odpoved |
| Bolezni kože in podkožjapogosti redkizelo redkineznana pogostost | urtikarija in druge vrste izpuščajev fotosenzitivnostnekrotizirajoči vaskulitis in toksična epidermalna nekroliza, reakcije podobne kožnemu eritematoznemu lupusu, reaktivacija kožnega eritematoznega lupusamultiformni eritem |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacijeneznana pogostost | zvišana telesna temperatura, astenija |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkivaneznana pogostost | mišični spazem |
| Motnje reprodukcije in dojkpogosti | impotenca |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za zastrupitve, Zaloška cesta 2, SI-1000 Ljubljana, faks: + 386 (0)1 434 76 46, e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si.
Simptomi
Preveliko odmerjanje valsartana lahko povzroči izrazito hipotenzijo, ki lahko vodi v motnje zavesti, cirkulacijski kolaps in/ali šok. Poleg tega lahko pri prevelikem odmerjanju hidroklorotiazida pride do naslednjih znakov in simptomov: navzee, somnolence, hipovolemije in do elektrolitskega neravnovesja, povezanega s srčnimi aritmijami in mišičnimi spazmi.
Zdravljenje
Ukrepi zdravljenja so odvisni od časa zaužitja in vrste ter izraženosti simptomov; pri čemer je najbolj pomembno stabilizirati stanje krvnega obtoka.
Če pride do hipotenzije, je treba bolnika položiti vznak in mu hitro nadomestiti elektrolite in tekočino.
Valsartana ni mogoče izločati s hemodializo, ker se v plazmi močno veže, medtem ko je hidroklorotiazid mogoče očistiti iz telesa z dializo.
Farmakološke lastnosti - Valsartan/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na renin-angiotenzinski sistem, antagonisti angiotenzina II in diuretiki, valsartan in diuretiki
ATC oznaka: C09DA03
Valsartan/hidroklorotiazid
(80 mg/12,5 mg)
V dvojno slepem, randomiziranem, aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje hidroklorotiazida 12,5 mg ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi kombinacije valsartan/hidroklorotiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) v primerjavi z uporabo samo hidroklorotiazida 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) ali z uporabo hidroklorotiazida 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (znižanje diastoličnega krvnega tlaka < 90 mmHg ali za
≥ 10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan/ hidroklorotiazid 80/12,5 mg (60 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali hidroklorotiazid 12,5 mg (25 %) ali hidroklorotiazid 25 mg (27 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje valsartana 80 mg ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi kombinacije valsartan/hidroklorotiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) v primerjavi z uporabo samo valsartana 80 mg (3,9/5,1 mmHg) ali valsartana 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (znižanje diastoličnega krvnega tlaka < 90 mmHg ali za ≥ 10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan/ hidroklorotiazid 80/12,5 mg (51 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali samo valsartan 80 mg (36 %) ali valsartan 160 mg (37 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju s faktorsko zasnovo, v katerem so primerjali uporabo različnih kombinacij odmerkov valsartana in hidroklorotiazida
z uporabo posameznih učinkovin, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi kombinacije valsartan/ hidroklorotiazid
80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) v primerjavi z jemanjem placeba (1,9/4,1 mmHg) ali z uporabo samo hidroklorotiazida 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) ali z uporabo samo valsartana 80 mg (8,8/8,6 mmHg).
Poleg tega je do odziva na zdravljenje (znižanje diastoličnega krvnega tlaka < 90 mmHg ali za
≥ 10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan/ hidroklorotiazid 80/12,5 mg (64 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali placebo (29 %), in s tistimi, ki so jemali hidroklorotiazid (41 %).
(160 mg/25 mg)
V dvojno slepem, randomiziranem, aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje hidroklorotiazida 12,5 mg ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi kombinacije valsartan/hidroklorotiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v primerjavi z uporabo samo hidroklorotiazida 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (krvni tlak
< 140/90 mmHg ali znižanje sistoličnega krvnega tlaka za ≥ 20 mmHg ali znižanje diastoličnega krvnega tlaka za ≥ 10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan/hidroklorotiazid 160/12,5 mg (50 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali hidroklorotiazid 25 mg (25 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje valsartana 160 mg ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi obeh kombinacij valsartan/ hidroklorotiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) in valsartan/ hidroklorotiazid 160/12,5 mg
(12,4/10,4 mmHg) v primerjavi z uporabo samo valsartana 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Tudi razlika znižanja krvnega tlaka med uporabo odmerkov 160/25 mg in 160/12,5 mg je bila statistično značilna. Poleg tega je do odziva na zdravljenje (znižanje diastoličnega krvnega tlaka < 90 mmHg ali za
≥ 10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan/ hidroklorotiazid 160/25 mg (68 %) in 160/12,5 mg (62 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali samo valsartan 160 mg (49 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju s faktorsko zasnovo, vkaterem so primerjali uporabo različnih kombinacij odmerkov valsartana in hidroklorotiazida z uporabo posameznih učinkovin, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi kombinacije valsartan/ hidroklorotiazid
160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) in 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v primerjavi z jemanjem placeba (1,9/4,1 mmHg) ali z uporabo monoterapij s hidroklorotiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg),
s hidroklorotiazidom 25 mg (12,7/9,3 mmHg) ali z valsartanom 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (znižanje diastoličnega krvnega tlaka < 90 mmHg ali za ≥ 10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan/ hidroklorotiazid 160/25 mg
(81 %) in valsartan/ hidroklorotiazid 160/12,5 mg (76 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali placebo (29 %), in stistimi, ki so jemali samo hidroklorotiazid 12,5 mg (41 %), samo hidroklorotiazid 25 mg (54 %) ali samo valsartan 160 mg (59 %).
V kontroliranih kliničnih študijah s kombinacijo valsartana in hidroklorotiazida je prišlo do od odmerka odvisnih znižanj koncentracij kalija v serumu. Do znižanja koncentracije kalija v serumu je prišlo bolj pogosto pri bolnikih, ki so jemali 25 mg hidroklorotiazida, kot pri tistih, ki so jemali
12,5 mg hidroklorotiazida. V kontroliranih kliničnih preskušanjih s kombinacijo valsartan/ hidroklorotiazid je valsartan, ki varčuje s kalijem, ublažil zniževanje koncentracije kalija, ki ga povzroča hidroklorotiazid.
Ugodni učinki valsartana v kombinaciji s hidroklorotiazidom na kardiovaskularno umrljivost in obolevnost zaenkrat niso znani.
Rezultati epidemioloških študij kažejo, da dolgotrajno zdravljenje s hidroklorotiazidom zmanjšuje tveganje za kardiovaskularne bolezni in smrt.
Valsartan
Valsartan je peroralno aktiven, močan in specifičen antagonist receptorjev angiotenzina II. Deluje selektivno na receptorje podvrste AT1, ki so odgovorni za znane učinke angiotenzina II. Po zaviranju receptorja AT1 z valsartanom lahko zvišana koncentracija angiotenzina II v plazmi stimulira nezavrte receptorje podvrste AT2, ki, kot kaže, izravnavajo učinek receptorjev AT1. Valsartan nima delnega agonističnega učinka na receptorje AT1 in ima veliko (približno 20.000-kratno) večjo afiniteto za receptorje AT1 kot za receptorje AT2. Ni znano, da bi valsartan vezal ali zaviral druge receptorje
hormonov ali ionske kanalčke, ki so pomembni za kardiovaskularno regulacijo.
Valsartan ne zavira angiotenzinske konvertaze ACE (znane tudi kot kininaza II), ki pretvarja angiotenzin I v angiotenzin II in razgrajuje bradikinin. Ker antagonisti angiotenzina II ne delujejo na ACE in ker ne stopnjujejo delovanja bradikinina ali snovi P, ni verjetno, da bi bili povezani
s kašljanjem. V kliničnih preskušanjih, v katerih so valsartan primerjali z zaviralcem ACE, je bila pogostnost suhega kašlja pri bolnikih, ki so prejemali valsartan, statistično značilno manjša kot pri tistih, ki so prejemali zaviralec ACE (2,6 % v primerjavi s 7,9 %, p < 0,05). V kliničnem preskušanju pri bolnikih, ki so imeli v anamnezi suh kašelj v času zdravljenja z zaviralcem ACE, je do kašlja prišlo pri 19,5 % preiskovancev, ki so dobivali valsartan, pri 19,0 % tistih, ki so prejemali tiazidni diuretik, in pri 68,5 % preiskovancev, ki so dobivali zaviralec ACE (p < 0,05).
Pri bolnikih s hipertenzijo valsartan zniža krvni tlak, ne da bi vplival na srčno frekvenco. Pri večini bolnikov pride do antihipertenzivnega učinka v 2 urah po vnosu posamičnega peroralnega odmerka, do največjega znižanja krvnega tlaka pa pride v 4 do 6 urah. Antihipertenzivni učinek traja 24 ur po odmerjanju. Do največjega znižanja krvnega tlaka po večkratnem odmerjanju pride pri katerem koli odmerku v 2-4 tednih in to znižanje se med dolgotrajnim zdravljenjem ohranja. V kombinaciji
s hidroklorotiazidom je mogoče doseči pomembno dodatno znižanje krvnega tlaka.
Po nenadni prekinitvi jemanja valsartana ni prišlo do povratne hipertenzije ali drugih neželenih kliničnih dogodkov.
Pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z mikroalbuminurijo se je pokazalo, da valsartan zmanjša izločanje albumina v urinu. V študiji MARVAL (Zmanjšanje mikroalbuminurije z valsartanom - Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) so ocenili zmanjšanje izločanja
albumina z urinom (urinary albumin excretion - UAE) z valsartanom (v odmerku 80-160 mg/enkrat na dan) v primerjavi z amlodipinom (v odmerku 5-10 mg/enkrat na dan), pri 332 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (povprečna starost: 58 let; 265 moških) z mikroalbuminurijo (v skupini z valsartanom: 58 μg/min; v skupini z amlodipinom: 55,4 μg/min), z normalnim ali zvišanim krvnim tlakom in
z ohranjenim delovanjem ledvic (koncentracija kreatinina v krvi < 120 μmol/l). Po 24 tednih se je izločanje albumina z urinom zmanjšalo (p < 0,001) za 42 % (–24,2 μg/min; 95 % IZ: –40,4 do –19,1) z valsartanom in približno za 3 % (–1,7 μg/min; 95 % IZ: –5,6 do 14,9) z amlodipinom kljub podobnemu obsegu zmanjšanja krvnega tlaka pri obeh skupinah. V študiji DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) so naprej preučevali učinkovitost valsartana pri zmanjšanju izločanja albumina
z urinom pri 391 hipertenzivnih bolnikih (s krvnim tlakom 150/88 mmHg), s sladkorno boleznijo
tipa 2, z albuminurijo (v povprečju 102 μg/min; v obsegu 20-700 μg/min) in z ohranjenim delovanjem ledvic (s povprečno koncentracijo kreatinina v serumu 80 μmol/l). Bolniki so bili randomizirani v eno od 3 skupin z odmerki valsartana 160, 320 ali 640 mg enkrat na dan, ki so jih prejemali 30 tednov.
Namen študije je bil določiti optimalni odmerek valsartana za zmanjšanje izločanja albumina z urinom pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po 30 tednih je bila z valsartanom 160 mg sprememba izločanja albumina z urinom v odstotkih značilno manjša za 36 % od izhodiščne vrednosti (95 % IZ: 22 do 47 %), z valsartanom 320 mg pa za 44 % (95 % IZ: 31 do 54 %). Zaključili so, da je 160-320 mg valsartana doseže klinično pomembno zmanjšanje izločanja albumina z urinom pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.
Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z antagonitom receptorjev angiotenzina II so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.
Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in antagoniste receptorjev angiotenzina II, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.
Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev
angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.
Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali antagonistu receptorjev angiotenzina II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki (hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.
Hidroklorotiazid
Mesto delovanja tiazidnih diuretikov je predvsem distalni zviti ledvični tubul. Dokazali so, da v ledvični skorji obstaja receptor z veliko afiniteto, ki je glavno vezavno mesto za delovanje tiazidnih diuretikov in zaviranje transporta NaCl v distalnem zvitem tubulu. Tiazidi delujejo tako, da verjetno tekmujejo za vezavno mesto za Cl- ione na skupnem prenašalcu Na+ in Cl- ionov in ga na ta način zavirajo, s tem pa vplivajo na mehanizme reabsorpcije elektrolitov: neposredno povečajo izločanje natrija in klorida v približno enaki meri, posredno pa s takim diuretičnim delovanjem zmanjšajo volumen plazme, s tem povzročijo zvišanje delovanja renina v plazmi, izločanje aldosterona in izgubljanje kalija z urinom ter znižano koncentracijo kalija v serumu. Povezavo med reninom in aldosteronom predstavlja angiotenzin II, zato je pri sočasni uporabi valsartana znižanje koncentracije kalija v serumu manj izraženo kot pri monoterapiji s hidroklorotiazidom.
Valsartan/hidroklorotiazid
Sistemska biološka uporabnost hidroklorotiazida je pri sočasni uporabi valsartana manjša za približno 30 %. Sočasna uporaba hidroklorotiazida ne vpliva bistveno na kinetične lastnosti valsartana.
Navedeno medsebojno delovanje na noben način ne vpliva na kombinirano uporabo valsartana in hidroklorotiazida, saj so rezultati kontroliranih kliničnih študij pokazali jasen antihipertenzivni učinek, ki je večji kot pri uporabi vsake posamezne učinkovine posebej ali pri jemanju placeba.
Valsartan
Absorpcija
Po peroralni uporabi samega valsartana doseže ta najvišjo koncentracijo v plazmi v 2-4 urah. Povprečna absolutna biološka uporabnost je 23 %. Hrana zmanjša izpostavljenost valsartanu (merjeno z AUC) za okrog 40 % in njegovo najvišjo koncentracijo v plazmi (Cmax) za okrog 50 %, vendar pa je od približno 8. ure po odmerjanju koncentracija valsartana v plazmi približno enaka pri skupini preiskovancev, ki so jedli, in pri tistih, ki so vzeli zdravilo na tešče. Tega zmanjšanja AUC pa ne spremlja klinično pomembno zmanjšanje terapevtskega učinka, zato je valsartan mogoče dajati bodisi s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve valsartana v stanju dinamičnega ravnovesja je po intravenskem vnosu okrog 17 litrov, kar kaže, da se valsartan v tkiva ne porazdeli v veliki meri. Valsartan je močno vezan na beljakovine v serumu (94-97 %), predvsem na albumin.
Biotransformacija
Valsartan se biološko ne transformira v veliki meri, saj je le približno 20 % odmerka mogoče prestreči v obliki metabolitov. V plazmi so ugotovili majhno koncentracijo hidroksimetabolita (manj kot 10 % AUC valsartana). Metabolit je farmakološko neaktiven.
Izločanje
Valsartan kaže multieksponentno kinetiko upadanja (t½α < 1 ura in t½ß približno 9 ur). Valsartan se izloča predvsem z blatom (približno 83 % odmerka) in z urinom (približno 13 % odmerka), večinoma
v obliki nespremenjenega zdravila. Po intravenski uporabi je plazemski očistek valsartana približno 2 l/uro, njegov ledvični očistek pa 0,62 l/uro (približno 30 % celotnega očistka). Razpolovni čas valsartana je približno 6 ur.
Hidroklorotiazid
Absorbcija
Absorpcija hidroklorotiazida je po peroralnem odmerjanju hitra (tmax je približno 2 uri). Večanje povprečne AUC je linearno in sorazmerno z odmerkom v terapevtskem območju.
Učinek hrane na absorbcijo hidroklorotiazida, če do njega sploh pride, ima le majhen kliničen pomen. Absolutna biološka uporabnost hidroklorotiazida po zaužitju je 70 %.
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve je 4-8 l/kg.
V krvnem obtoku se hidroklorotiazid veže na serumske proteine (40-70 %), večinoma na serumski albumin. Hidroklorotiazid se poleg tega kopiči v eritrocitih v približno 1,8-krat večji koncentraciji kot v plazmi.
Izločanje
Hidroklorotiazid se večinoma izloča v nespremenjeni obliki. V terminalni fazi izločanja se iz plazme izloči s povprečnim razpolovnim časom 6 do 15 ur. Kinetika hidroklorotiazida se po večkratni uporabi ne spremeni, kopičenje pa je ob uporabi enkrat na dan minimalno. Več kot 95 % absorbiranega odmerka hidroklorotiazida se izloči v nespremenjeni obliki z urinom. Izločanje preko ledvic je sestavljeno iz pasivne filtracije in aktivne sekrecije v ledvične tubule.
Posebne skupine bolnikov
Starejše osebe
Pri nekaterih starejših bolnikih so opazili nekoliko večjo sistemsko izpostavljenost valsartanu v primerjavi z mladimi osebami; vendar se ni pokazalo, da bi imelo to kakšen kliničen pomen.
Omejeni podatki kažejo, da je sistemski očistek hidroklorotiazida zmanjšan tako pri zdravih kot pri hipertenzivnih starejših ljudeh v primerjavi z zdravimi prostovoljci.
Okvara ledvic
Bolnikom s hitrostjo glomerulne filtracije (GFR) 30-70 ml/min, ki jemljejo zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Teva v skladu s priporočenim odmerjanjem, ni treba prilagajati odmerkov.
O uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Teva pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (GFR < 30 ml/min) in pri bolnikih na dializi ni podatkov. Valsartan se v veliki meri veže na plazemske beljakovine in ga z dializo ne moremo odstraniti, lahko pa z dializo odstranimo hidroklorotiazid.
Pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic je povprečna najvišja koncentracija hidroklorotiazida zvišana, AUC povečana, hitrost izločanja urina pa zmanjšana. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic so opazili 3-kratno povečanje AUC hidroklorotiazida. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic so opazili
8-kratno povečanje AUC hidroklorotiazida. Hidroklorotiazid je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavje 4.3).
Okvara jeter
V farmakokinetični študiji pri bolnikih z blago (n = 6) do zmerno (n = 5) motnjo delovanja jeter je bila izpostavljenost valsartanu približno dvakrat večja kot pri zdravih prostovoljcih (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Razpoložljivih podatkov o uporabi valsartana pri bolnikih s hudo motnjo delovanja jeter ni (glejte poglavje 4.3). Bolezni jeter ne vplivajo pomembno na farmakokinetične lastnosti hidroklorotiazida.
Farmacevtski podatki - Valsartan/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg
Jedro tablete
brezvodni koloidni silicijev dioksid natrijev karboksimetilškrob (vrsta A) krospovidon
mikrokristalna celuloza koruzni škrob magnezijev stearat
Filmska obloga
[80 mg/12,5 mg] hipromeloza makrogol 8000 smukec
titanov dioksid (E171) sončno rumeno FCF (E110) rdeči železov oksid (E172)
[160 mg/25 mg] hipromeloza makrogol 8000 smukec
titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172)
rumeni železov oksid (E172)
Prosojni PVC/PE/PVdC – aluminijasti pretisni omoti
Velikosti pakiranj: 1, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 in 100 tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.