Lynkuet 60 mg mehke kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Lynkuet 60 mg
Odmerjanje
Priporočeni dnevni odmerek je 120 mg (dve kapsuli po 60 mg) elinzanetanta pred spanjem.
Koristi simptomatskega zdravljenja je treba redno ocenjevati (npr. med rutinskimi zdravstvenimi pregledi in/ali kontrolnimi pregledi, povezanimi z rakom), saj se potreba po zdravljenju pri posameznicah lahko razlikuje ali sčasoma spremeni.
Sočasno dajanje z zmernimi zaviralci CYP3A4
Priporočeni dnevni odmerek elinzanetanta pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci CYP3A4 je 60 mg (ena kapsula po 60 mg) pred spanjem (glejte poglavje 4.5). Po prekinitvi jemanja zmernega zaviralca CYP3A4 (po 3 do 5 razpolovnih dobah zaviralca) je treba elinzanetant uporabljati v običajnem odmerku 120 mg enkrat na dan.
Pozabljeni odmerek
Če bolnica pozabi vzeti odmerek, naj naslednji odmerek vzame naslednji dan ob običajnem času. Bolnica ne sme vzeti dveh odmerkov na isti dan, da bi nadomestila pozabljeni odmerek.
Starejše bolnice
Varnost in učinkovitost elinzanetanta pri ženskah, starejših od 65 let, nista bili dokazani. Za to populacijo ni mogoče podati priporočil glede odmerjanja.
Okvara jeter
Pri bolnicah z blago (Child-Pugh A) kronično okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno.
Uporabe elinzanetanta se ne priporoča pri bolnicah z zmerno (Child-Pugh B) ali hudo (Child-Pugh C) kronično okvaro jeter (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnicah z zmerno do hudo okvaro ledvic (oGF manj kot 60 ml/min/1,73 m2) je priporočeni dnevni odmerek 60 mg (ena kapsula po 60 mg) elinzanetanta pred spanjem (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnicah z blago okvaro ledvic (oGF 60–89 ml/min/1,73 m2) prilagajanje odmerka ni potrebno.
Pediatrična populacija
Elinzanetant za zdravljenje zmernih do hudih vazomotornih simptomov, ki so povezani z menopavzo ali jih povzroča dopolnilno endokrino zdravljenje, ni primeren za uporabo pri pediatrični populaciji.
Način uporabe
Zdravilo Lynkuet je za peroralno uporabo.
Kapsule je treba jemati peroralno enkrat na dan pred spanjem.
Kapsule je treba pogoltniti cele z vodo. Kapsul se ne sme prerezati, žvečiti ali drobiti, ker vsebujejo oljnato raztopino.
Kapsule se lahko jemljejo s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2), vendar se jih ne sme jemati z grenivko ali sokom grenivke (glejte poglavje 4.5).
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Potrjena ali domnevna nosečnost (glejte poglavje 4.6).
Sočasna uporaba z drugimi zdravili
Zaviralci izoencima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4) lahko zmanjšajo očistek elinzanetanta, kar povzroči večjo izpostavljenost zdravilu. Sočasne uporabe elinzanetanta z močnimi zaviralci CYP3A4 se ne priporoča. Pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci CYP3A4 je treba zmanjšati odmerek elinzanetanta (glejte poglavje 4.5).
Elinzanetant v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje raka dojk
Uporabo elinzanetanta so ocenili v kombinaciji z dopolnilnim endokrinim zdravljenjem, ki je vključevalo zaviralce aromataze ali tamoksifen, skupaj z agonisti GnRH (gonadotropin sproščujoči hormon) ali brez njih. Odločitev za zdravljenje z elinzanetantom pri ženskah, ki prejemajo zdravila, ki jih niso preskušali v kliničnih študijah, je treba sprejeti glede na individualno oceno razmerja med koristmi in tveganji.
Sočasna uporaba hormonskega nadomestnega zdravljenja z estrogeni za zdravljenje vazomotornih simptomov, povezanih z menopavzo
Sočasne uporabe elinzanetanta in hormonskega nadomestnega zdravljenja z estrogeni niso preučevali, zato se sočasne uporabe ne priporoča. Uporablja se lahko pripravke za lokalno vaginalno uporabo.
Pomožna snov z znanim učinkom
Sorbitol
Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega jemanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in sorbitola (ali fruktoze), ki ga vnesemo s hrano. Količina sorbitola v zdravilih za peroralno uporabo lahko vpliva na biološko uporabnost drugih zdravil za peroralno uporabo, ki se jemljejo sočasno.
Učinki drugih zdravil na elinzanetant
Elinzanetant se presnavlja s CYP3A4 in je substrat za transportni protein P-glicoprotein (P-gp).
Zaviralci CYP3A4 (snovi, ki povečajo izpostavljenost elinzanetantu)
Sočasno dajanje večkratnih dnevnih odmerkov itrakonazola (200 mg), močnega zaviralca CYP3A4 in P-gp, in 120 mg elinzanetanta je povzročilo približno 3,3-kratno povečanje vrednosti Cmax in med 4,6-do 6,3-kratno povečanje površine pod krivuljo (AUC) elinzanetanta.
Napovedi fizioloških farmakokinetičnih modelov po sočasnem dajanju 120 mg elinzanetanta z zmernim zaviralcem CYP3A4 eritromicinom so pokazale 3-kratno povečanje vrednosti AUC in
2-kratno povečanje vrednosti Cmax elinzanetanta. Napovedi fizioloških farmakokinetičnih modelov po sočasnem dajanju 60 mg elinzanetanta z zmernim zaviralcem CYP3A4 eritromicinom so pokazale 1,4-kratno povečanje AUC, medtem ko se vrednost Cmax ni povečala v primerjavi z uporabo 120 mg elinzanetanta v monoterapiji. Napovedi fizioloških farmakokinetičnih modelov po sočasnem dajanju 120 mg elinzanetanta s šibkim zaviralcem CYP3A4 cimetidinom so pokazale 1,5-kratno povečanje vrednosti AUC in 1,3-kratno povečanje vrednosti Cmax elinzanetanta.
Elinzanetanta se ne sme uporabljati skupaj z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, kobicistat ali ribociklib) (glejte poglavje 4.4).
Sočasne uporabe elinzanetanta z grenivko (sokom) se ne priporoča.
Če se elinzanetant uporablja sočasno z zmernimi zaviralci CYP3A4 (npr. eritromicin, ciprofloksacin, flukonazol, verapamil), je dnevni odmerek 60 mg elinzanetanta (glejte poglavje 4.2).
Pri uporabi šibkih zaviralcev CYP3A4 prilagoditev odmerka ni potrebna. Učinki elinzanetanta na druga zdravila
Elinzanetant je šibek zaviralec CYP3A4. Sočasno dajanje midazolama, ki je občutljiv substrat CYP3A4, in večkratnih dnevnih odmerkov elinzanetanta po 120 mg je povzročilo 1,5-kratno povečanje vrednosti Cmax in 1,8-kratno povečanje vrednosti AUC midazolama.
Pri sočasnem dajanju elinzanetanta z občutljivimi substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (npr. ciklosporin, fentanil ali takrolimus) je potrebna previdnost. Upoštevati je treba ustrezna priporočila v informacijah o zdravilih za te substrate CYP3A4.
Nosečnost
Zdravilo Lynkuet je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Če ženska med zdravljenjem z zdravilom Lynkuet zanosi, je treba z zdravljenjem prenehati.
Podatkov o uporabi elinzanetanta pri nosečnicah ni ali so omejeni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z elinzanetantom uporabljati učinkovito kontracepcijo. Za to populacijo se priporoča uporaba nehormonskih kontracepcijskih sredstev.
Dojenje
Ni znano, ali se elinzanetant/presnovki elinzanetanta izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakokinetični podatki pri živalih kažejo na izločanje elinzanetanta oz. njegovih presnovkov v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja ali prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Lynkuet, pri čemer je treba pretehtati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o vplivu elinzanetanta na plodnost pri človeku ni. V študiji plodnosti pri podganjih samicah elinzanetant ni vplival na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Elinzanetant ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Možna neželena učinka elinzanetanta sta zaspanost in utrujenost. Ženskam je zato treba svetovati, naj bodo previdne pri vožnji ali upravljanju strojev, če med zdravljenjem z elinzanetantom občutijo takšne učinke (glejte
poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki elinzanetanta (≥ 5,0 %) so:
-
pri vazomotornih simptomih, povezanih z menopavzo: glavobol (7,8 %) in utrujenost (5,0 %);
-
pri vazomotornih simptomih, ki jih povzroča dopolnilno endokrino zdravljenje: utrujenost (14,2 %), zaspanost (9,5 %), driska (7,1 %), depresija (6,2 %) in mišični krči (5,2 %).
Preglednica neželenih učinkov
Varnostni profil elinzanetanta temelji na podatkih pri ženskah, ki so prejele vsaj 1 odmerek po 120 mg elinzanetanta:
-
1113 zdravljenih žensk z vazomotornimi simptomi, povezanimi z menopavzo, v treh kliničnih študijah III. faze (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) in eni študiji II. faze (SWITCH-1) in
-
465 zdravljenih žensk z vazomotornimi simptomi, ki jih povzroča dopolnilno endokrino zdravljenje, v ločeni klinični študiji III. faze (OASIS 4).
Neželeni učinki so navedeni v preglednici 1. Razvrščeni so glede na organski sistem po MedDRA. Neželeni učinki so razvrščeni glede na njihovo pogostnost. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene, kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki
Organski sistem Pogostnost vazomotorni simptomi, povezani z menopavzo vazomotorni simptomi, ki jih povzroča dopolnilno endokrinozdravljenje Psihiatrične motnje pogosti depresija depresivnorazpoloženje Bolezni živčevja pogosti omotica glavobolzaspanost omotica zaspanostvrtoglavica Bolezni prebavil pogosti bolečine v trebuhu driska driska Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov pogosti zvišane vrednosti alanin aminotransferaze(ALT)* občasni zvišane vrednosti alanin aminotransferaze (ALT)*zvišane vrednosti aspartataminotransferaze (AST)* zvišane vrednosti aspartat aminotransferaze (AST)* Bolezni kože in podkožja pogosti izpuščaj alopecija občasni preobčutljivostnereakcije na svetlobo* preobčutljivostnereakcije na svetlobo* Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva pogosti mišični krči mišični krči Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije zelo pogosti utrujenost pogosti utrujenost * glejte »Opis izbranih neželenih učinkov« Opis izbranih neželenih učinkov
Preobčutljivostne reakcije na svetlobo
Glede na združene podatke o varnosti v obdobju do 52 tednov so o preobčutljivostnih reakcijah na svetlobo poročali pri 0,4 % bolnic, ki so jih zdravili z elinzanetantom, in pri 0,1 % bolnic, ki so prejemale placebo.
V študiji OASIS 4 v obdobju do 52 tednov so o fotosenzitivnih reakcijah poročali pri 0,9 % bolnic, zdravljenih z elinzanetantom, in pri 0,6 % bolnic, ki so prejemale placebo.
Zvišane vrednosti ALT in AST
Glede na združene podatke o varnosti v obdobju do 52 tednov so o zvišanih vrednostih ALT poročali pri 0,6 % bolnic, ki so jih zdravili z elinzanetantom, in pri 0,5 % bolnic, ki so prejemale placebo. O zvišanih vrednostih AST so poročali pri 0,4 % bolnic, ki so jih zdravili z elinzanetantom, in pri 0,5 % bolnic, ki so prejemale placebo.
V študiji OASIS 4 v obdobju do 52 tednov so o zvišanih vrednostih ALT poročali pri 1,1 % bolnic, ki so jih zdravili z elinzanetantom, in pri 0,6 % bolnic, ki so prejemale placebo. O zvišanih vrednostih AST so poročali pri 0,6 % bolnic, ki so jih zdravili z elinzanetantom, in pri nobeni bolnici, ki so prejemale placebo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Enkratne odmerke elinzanetanta do 600 mg so preskušali v kliničnih študijah pri zdravih prostovoljkah.
Neželeni učinki pri večjih odmerkih so bili podobni neželenim učinkom, ki so jih opazili pri terapevtskem odmerku, vendar so se pojavljali nekoliko pogosteje in z zmerno višjo intenzivnostjo. Varnost in prenašanje večkratnih odmerkov do 240 mg enkrat na dan pet dni sta bila podobna kot varnost in prenašanje priporočenega dnevnega odmerka 120 mg elinzanetanta.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnico skrbno spremljati ter glede na znake in simptome razmisliti o uvedbi podpornega zdravljenja.
Specifičnega antidota za zdravilo Lynkuet ni.
Farmakološke lastnosti - Lynkuet 60 mg
Farmakoterapevtska skupina: druga ginekološka zdravila, druga ginekološka zdravila, oznaka ATC: G02CX07
Mehanizem delovanja
Elinzanetant je nehormonski selektivni antagonist receptorjev za nevrokinin 1 (NK-1) in 3 (NK-3). Blokira signalizacijo preko receptorjev NK-1 in NK-3 na nevronih kispeptin/nevrokinin B/dinorfin (KNDy), kar naj bi normaliziralo delovanje nevronov, ki sodelujejo pri uravnavanju telesne temperature in regulaciji spanja.
Farmakodinamični učinki
Po enkratnem peroralnem dajanju elinzanetanta v odmerkih do 5-kratnika največjega priporočenega odmerka niso opazili klinično pomembnega podaljšanja intervala QTc.
Pri zdravih ženskah pred menopavzo, ki so prejemale elinzanetant v obdobju 21 dni, so rezultati pokazali spremembe koncentracij spolnih hormonov v plazmi (tj. z odmerkom povezana znižanja ravni luteinizirajočega hormona, estradiola in progesterona) ter podaljšanje menstrualnega cikla. Spremembe ravni ženskih spolnih hormonov, ki so jih opazili, so skladne s pričakovanimi farmakološkimi učinki elinzanetanta na nevrone kispeptin/nevrokinin B/dinorfin v hipotalamusu.
Pri ženskah po menopavzi so pri zdravljenju z elinzanetantom opazili prehodno znižanje ravni luteinizirajočega hormona (LH). V tej populaciji niso opazili pomembnih sprememb v ravneh estrogena, folikle stimulirajočega hormona (FSH) in testosterona. Ti učinki niso klinično pomembni.
Klinična učinkovitost in varnost
Zdravljenje zmernih do hudih vazomotornih simptomov, povezanih z menopavzo (OASIS 1–3) Učinkovitost in varnost elinzanetanta za zdravljenje zmernih do hudih vazomotornih simptomov, povezanih z menopavzo, so preučevali v 3 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih, multicentričnih študijah III. faze (OASIS 1, 2 in 3).
V študijah OASIS 1 in 2 je bilo skupno 796 žensk po menopavzi randomiziranih v razmerju 1 : 1 v skupini, ki sta prejemali 120 mg elinzanetanta, oz. placebo enkrat na dan pred spanjem 12 tednov, nato pa mu je sledilo 14-tedensko prejemanje elinzanetanta, tako da je skupno zdravljenje trajalo do
26 tednov. V študiji OASIS 1 in 2 so bile vključene ženske, ki so imele na teden vsaj 50 zmernih do hudih vazomotornih simptomov, vključno z nočnimi vazomotornimi simptomi.
V študiji OASIS 3 je bilo skupno 628 žensk po menopavzi randomiziranih v razmerju 1 : 1 v skupini, ki sta prejemali 120 mg elinzanetanta oz. placebo enkrat na dan pred spanjem 52 tednov. Za vključitev ni bilo zahtevano minimalno število vazomotornih simptomov.
V študijah OASIS 1 in 2 so bile naslednje demografske značilnosti bolnic uravnotežene med skupinama zdravljenja. Povprečna starost žensk je bila 54,6 leta (razpon 40-65 let). Ženske so bile večinoma belopolte (80,4 %), 17,1 % je bilo temnopoltih ali afroameriškega porekla, 0,5 % azijskega porekla in 8,5 % hispanskega ali latinskoameriškega porekla. V študijsko populacijo so bile vključene ženske po menopavzi s spontano amenorejo ≥ 12 zaporednih mesecev (62,1 %), spontano amenorejo/histerektomijo ≥ 6 mesecev s FSH > 40 i.e./l (29,4 %) ali enostransko/obojestransko ooforektomijo (20,6 %). 31,4 % jih je predhodno uporabljalo hormonsko nadomestno zdravljenje.
Primarna opazovana dogodka učinkovitosti v študijah OASIS 1 in 2 sta bila srednja vrednost spremembe pogostnosti zmernih do hudih vazomotornih simptomov od izhodiščne vrednosti do 4. in
12. tedna, vključno z dnevnimi in nočnimi vazomotornimi simptomi, zabeleženimi v dnevniku vročinskih oblivov (HFDD - hot flash daily diary).
V študijah OASIS 1 in 2 so pri ženskah, zdravljenih z elinzanetantom, v primerjavi s placebom opazili statistično pomembno zmanjšanje pogostnosti zmernih do hudih vazomotornih simptomov od izhodiščne vrednosti do 4. in 12. tedna. Rezultati spremembe srednje vrednosti pogostnosti zmernih do hudih vazomotornih simptomov v 24 urah iz študij OASIS 1 in 2 so prikazani v preglednici 2.
Preglednica 2: Srednja vrednost spremembe pogostnosti zmernih do hudih vazomotornih simptomov od izhodiščne vrednosti do 4. in 12. tedna (študiji OASIS 1 in 2)
| Parameter | OASIS 1 | OASIS 2 | Združeni študiji (OASIS 1 in 2) | |||
| Elinzanetant 120 mg(n = 199) | Placebo (n = 197) | Elinzanetant 120 mg(n = 200) | Placebo (n = 200) | Elinzanetant 120 mg(n = 399) | Placebo (n = 397) | |
| Na 24 ur | ||||||
| Izhodiščna vrednost | ||||||
| Srednja vrednost (SD) | 13,38 | 14,26 | 14,66 | 16,16 | 14,02 | 15,22 |
| (6,57) | (13,94) | (11,08) | (11,15) | (9,12) | (12,63) | |
| Sprememba od izhodiščne vrednosti do 4. tedna | ||||||
| Srednja vrednost LS | -7,60 | -4,31 | -8,58 (0,49) | -5,54 | -8,05 (0,34) | -4,94 |
| (SE) | (0,43) | (0,43) | (0,49) | (0,34) | ||
| Razlika v srednjih | -3,29 | -3,04 (0,69) | -3,11 (0,48) | |||
| vrednostih LS v | (0,61) | |||||
| primerjavi s placebom | ||||||
| (SE) | ||||||
| 95-% IZ | -4,47; -2,10 | -4,40; -1,68 | -4,06; -2,16 | |||
| vrednost pa | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001b | |||
| Sprememba od izhodiščne vrednosti do 12. tedna | ||||||
| Srednja vrednost LS | -8,66 | -5,44 | -9,72 (0,50) | -6,48 | -9,16 (0,39) | -5,97 |
| (SE) | (0,58) | (0,59) | (0,49) | (0,39) | ||
| Razlika v srednjih | -3,22 | -3,24 (0,69) | -3,19 (0,54) | |||
| vrednostih LS v | (0,81) | |||||
| primerjavi s placebom | ||||||
| (SE) | ||||||
| 95-% IZ | -4,81; -1,63 | -4,60; -1,88 | -4,26; -2,13 | |||
| vrednost pa | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001b | |||
a enostranska vrednost p (α = 0,025)
b nominalna vrednost p
IZ: interval zaupanja, LS (least squares): srednja vrednost ocenjena iz mešanega modela metode najmanjših kvadratov za analizo kovariance s ponavljajočimi se meritvami; SD: standardno odstopanje (standard deviation), SE: standardna napaka (standard error)
V študijah OASIS 1 in 2 so pri ženskah, zdravljenih z elinzanetantom, v primerjavi s placebom opazili statistično pomembne rezultate za ključne sekundarne opazovane dogodke:
-
zmanjšanje pogostnosti zmernih do hudih vazomotornih simptomov od izhodiščne vrednosti do
1. tedna;
-
zmanjšanje resnosti zmernih do hudih vazomotornih simptomov od izhodiščne vrednosti do 4. in 12. tedna;
-
izboljšanje skupne T-ocene (motnje spanja) po vprašalniku PROMIS SD SF 8b od izhodiščne vrednosti do 12. tedna;
-
izboljšanje skupne ocene po vprašalniku MENQOL (kakovost življenja, povezana z menopavzo) od izhodiščne vrednosti do 12. tedna.
Rezultati iz študij OASIS 1 in 2 so prikazani v preglednici 3.
Preglednica 3: Ključni sekundarni opazovani dogodki (študiji OASIS 1 in 2)
Parameter OASIS 1 OASIS 2 Združeni študiji (OASIS 1 in 2) Elinzanetant 120 mg(n = 199) Placebo (n = 197) Elinzanetant 120 mg(n = 200) Placebo (n = 200) Elinzanetant 120 mg(n = 399) Placebo (n = 397) Na 24 ur Pogostnost vazomotornih simptomov – izhodiščna vrednost Srednja vrednost (SD) 13,38 (6,57) 14,26(13,94) 14,66(11,08) 16,16(11,15) 14,02 (9,12) 15,22(12,63) Pogostnost vazomotornih simptomov – sprememba od izhodiščne vrednosti do 1. tedna Srednja vrednost LS(SE) -5,13 (0,33) -2,68(0,33) -4,93 (0,39) -3,28 (0,39) -5,01 (0,26) -2,98 (0,26) Razlika v srednjih vrednostih LS v primerjavi splacebom (SE) -2,45 (0,46) -1,66 (0,55) -2,03 (0,37) 95-% IZ -3,36; -1,55 -2,73; -0,58 -2,75; -1,31 vrednost pa < 0,0001 0,0013 < 0,0001b Resnost vazomotornih simptomov – izhodiščne vrednosti Srednja vrednost (SD)c 2,56 (0,22) 2,53 (0,23) 2,53 (0,24) 2,54 (0,24) 2,54 (0,23) 2,53 (0,24) Resnost vazomotornih simptomov – sprememba od izhodiščne vrednosti do 4. tedna Srednjavrednost LS (SE)c -0,55 (0,04) -0,17(0,04) -0,56 (0,04) -0,30 (0,04) -0,55 (0,03) -0,24 (0,03) Razlika v srednjih vrednostih LSv primerjavi s placebom (SE) -0,38 (0,06) -0,25 (0,06) -0,32 (0,05) 95-% IZ -0,51; -0,26 -0,39; -0,11 -0,416; -0,22 vrednost pa < 0,0001 0,0002 < 0,0001b Resnost vazomotornih simptomov – sprememba od izhodiščne vrednosti do 12. tedna Srednja vrednost LS(SE)c -0,80 (0,06) -0,33(0,06) -0,71 (0,07) -0,41 (0,06) -0,80 (0,04) -0,37 (0,05) Razlika v srednjih vrednostih LS v primerjavi splacebom (SE) -0,47 (0,08) -0,38 (0,09) -0,42 (0,06) 95-% IZ -0,64; -0,31 -0,56; -0,20 -0,55; -0,30 vrednost pa < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001b Na 7 dni Skupna T-ocena po vprašalniku PROMIS SD SF 8b – izhodiščna vrednost Srednja vrednost (SD) 61,0 (7,7) 60,2 (7,2) 61,7 (6,2) 60,7 (7,2) 61,4 (7,0) 60,5 (7,2) Skupna T-ocena po vprašalniku PROMIS SD SF 8b – sprememba od izhodiščne vrednosti do12. tedna Srednja vrednost LS (SE) -10,41 (0,60) -4,83(0,62) -10,28 (0,54) -5,97 (0,53) -10,33 (0,40) -5,39 (0,41) Razlika v srednjih vrednostih LSv primerjavi s placebom (SE) -5,58 (0,82) -4,32 (0,74) -4,94 (0,55) 95-% IZ -7,18; -3,98 -5,77; -2,86 -6,02; -3,85 vrednost pa < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001b Skupna ocena po vprašalniku MENQOL – izhodiščna vrednost Srednja vrednost (SD) 4,56 (1,27) 4,49 (1,31) 4,48 (1,14) 4,49 (1,17) 4,52 (1,20) 4,49 (1,24) Skupna ocena po vprašalniku MENQOL – sprememba od izhodiščne vrednosti do 12. tedna Srednjavrednost LS (SE) -1,36 (0,08) -0,94(0,08) -1,29 (0,09) -1,00 (0,08) -1,32 (0,06) -0,96 (0,06) Razlika v srednjih vrednostih LSv primerjavi s placebom (SE) -0,42 (0,11) -0,30 (0,12) -0,36 (0,08) 95-% IZ -0,64; -0,20 -0,53; -0,07 -0,52; -0,20 vrednost pa < 0,0001 0,0059 < 0,0001b a enostranska vrednost p (α = 0,025)
b nominalna vrednost p
c poročano na lestvici od 1 (blagi) do 3 (hudi); podatki iz post-hoc analize z uporabo zmernih do hudih VMS
IZ: interval zaupanja, LS (least squares): srednja vrednost ocenjena iz mešanega modela metode najmanjših kvadratov za analizo kovariance s ponavljajočimi se meritvami; MENQOL: kakovost življenja, povezana z menopavzo (menopause-specific quality of life), PROMIS SD SF 8b: informacijski sistem za spremljanje motenj spanja, o katerih poročajo bolnice; krajši obrazec 8b (patient-reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b)SD: standardno odstopanje (standard deviation), SE: standardna napaka (standard error)
Zdravljenje zmernih do hudih vazomotornih simptomov, ki jih povzroča dopolnilno endokrino zdravljenje (študija OASIS 4)
Učinkovitost in varnost elinzanetanta za zdravljenje zmernih do hudih vazomotornih simptomov, ki jih povzroča dopolnilno endokrino zdravljenje, so preučevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani, multicentrični študiji III. faze (OASIS 4) pri ženskah z rakom dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji ali z visokim tveganjem za njegov pojav. Skupno 474 žensk je bilo randomiziranih v razmerju 2 : 1 za 12-tedensko prejemanje 120 mg elinzanetanta ali placeba enkrat na dan pred spanjem, ki mu je sledilo 40-tedensko prejemanje elinzanetanta, tako da je skupno zdravljenje z elinzanetantom trajalo do 52 tednov. Od teh žensk jih je imelo 473 raka dojke v anamnezi, 1 ženska pa je imela visoko tveganje za pojav raka dojke. V študijo OASIS 4 so bile vključene ženske, ki so imele vsaj 35 zmernih do hudih vazomotornih simptomov na teden, vključno z nočnimi vazomotornimi simptomi. Vse ženske so sočasno prejemale dopolnilno endokrino zdravljenje s tamoksifenom(55,4 %) ali zaviralci aromataze (44,6 % npr. anastrazol), bodisi z uporabo analogov GnRH ali brez.
Demografske značilnosti bolnic so bile uravnotežene med skupinama zdravljenja. Povprečna starost žensk je bila 51,0 leta (razpon 28-70 let), pri čemer je bilo 18 žensk (3,8 %) starih 65 let ali več.
Ženske so bile večinoma belopolte (88,2 %), 1,5 % je bilo temnopoltih ali afroameriškega porekla, 0,4 % azijskega porekla in 2,5 % hispanskega ali latinskoameriškega porekla. Študijska populacija je vključevala ženske s predhodno histerektomijo (12,4 %) ali predhodno enostransko-/obojestransko ooforektomijo (12,2 %).
Od 474 žensk je bilo 321 (67,7 %) razvrščenih med ženske, ki niso v rodni dobi, 153 (32,3 %) pa med ženske v rodni dobi. Pri ženskah, ki so bile razvrščene med ženske v rodni dobi, je bila zahtevana uporaba visoko učinkovite kontracepcijske metode.
Primarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila srednja vrednost spremembe pogostnosti zmernih do hudih vazomotornih simptomov od izhodiščne vrednosti do 4. in 12. tedna, vključno z dnevnimi in nočnimi vazomotornimi simptomi s pomočjo vsakodnevnega vodenja dnevnika vročinskih oblivov.
V študiji OASIS 4 so pri ženskah, zdravljenih z elinzanetantom, v primerjavi s placebom opazili statistično pomembno zmanjšanje pogostnosti zmernih do hudih vazomotornih simptomov od izhodiščne vrednosti do 4. in 12. tedna, s stabilnim učinkom do 50. tedna. Rezultati spremembe
srednje vrednosti pogostnosti zmernih do hudih vazomotornih simptomov na 24 ur iz študije OASIS 4 so prikazani v preglednici 4.
Preglednica 4: Sprememba srednje vrednosti pogostnosti zmernih do hudih vazomotornih simptomov od izhodiščne vrednosti do 4. in 12. tedna (študija OASIS 4)
OASIS 4 Parameter Elinzanetant 120 mg(n = 316) Placebo (n = 158) Na 24 ur Izhodiščna vrednost Srednja vrednost (SD) 11,41 (6,89) 11,52 (6,43) Sprememba od izhodiščne vrednosti do 4. tedna Srednja vrednost LS (SE) -6,47 (0,26) -2,99 (0,36) Razlika v srednjih vrednostih LS v primerjavi splacebom (SE) -3,48 (0,44) 95-% IZ -4,35; -2,61 Vrednost pa < 0,0001 Sprememba od izhodiščne vrednosti do 12. tedna Srednja vrednost LS (SE) -7,53 (0,25) -4,16 (0,35) Razlika v srednjih vrednostih LS v primerjavi splacebom (SE) -3,38 (0,43) 95-% IZ -4,21; -2,54 Vrednost pa < 0,0001 a enostranska vrednost p (α = 0,025)
IZ: interval zaupanja, LS (least squares): srednja vrednost ocenjena iz mešanega modela metode najmanjših kvadratov za analizo kovariance s ponavljajočimi se meritvami; SD: standardno odstopanje (standard deviation), SE: standardna napaka (standard error)
V študiji OASIS 4 so pri ženskah, zdravljenih z elinzanetantom, v primerjavi s placebom opazili statistično pomembne rezultate za ključne sekundarne opazovane dogodke:
-
izboljšanje skupne T-ocene (motnje spanja) po vprašalniku PROMIS SD SF 8b od izhodiščne vrednosti do 12. tedna;
-
izboljšanje skupne ocene po vprašalniku MENQOL (kakovost življenja, povezana z menopavzo) od izhodiščne vrednosti do 12. tedna.
Rezultati iz študije OASIS 4 so bili skladni z rezultati pri bolnicah z zmernimi do hudimi vazomotornimi simptomi, povezanimi z menopavzo (študiji OASIS 1 in 2). Rezultati ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov iz študije OASIS 4 so prikazani v preglednici 5.
Preglednica 5: Ključni sekundarni opazovani dogodki (študija OASIS 4)
| OASIS 4 | ||
| Parameter | Elinzanetant 120 mg(n = 316) | Placebo (n = 158) |
| Na 7 dni | ||
| Skupna T-ocena po vprašalniku PROMIS SD SF 8b – izhodiščna vrednost | ||
| Srednja vrednost (SD) | 60,60 (6,33) | 60,74 (6,80) |
| Sprememba od izhodiščne vrednosti do 12. tedna | ||
| Srednja vrednost LS (SE) | -10,06 (0,41) | -3,94 (0,57) |
| Razlika v srednjih vrednostih LS v primerjavi splacebom (SE) | -6,12 (0,70) | |
| 95-% IZ | -7,49; -4,75 | |
| Vrednost pa | < 0,0001 | |
| Skupna ocena po vprašalniku MENQOL – izhodiščna vrednost | ||
| Srednja vrednost (SD) | 4,82 (1,17) | 4,77 (1,25) |
| Sprememba od izhodiščne vrednosti do 12. tedna | ||
| Srednja vrednost LS (SE) | -1,23 (0,06) | -0,55 (0,08) |
| Razlika v srednjih vrednostih LS v primerjavi splacebom (SE) | -0,68 (0,10) | |
| 95-% IZ | -0,88; -0,48 | |
| Vrednost pa | < 0,0001 | |
a enostranska vrednost p (α = 0,025)
IZ: interval zaupanja, LS (least squares): srednja vrednost ocenjena iz mešanega modela metode najmanjših kvadratov za analizo kovariance s ponavljajočimi se meritvami; MENQOL: kakovost življenja, povezana z menopavzo (menopause-specific quality of life), PROMIS SD SF 8b: informacijski sistem za spremljanje motenj spanja, o katerih poročajo bolnice; krajši obrazec 8b (patient-reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b), SD: standardno odstopanje (standard deviation), SE: standardna napaka (standard error)
Varnost elinzanetanta za endometrij
Varnost elinzanetanta za endometrij so primarno ocenili v klinični študiji OASIS 3 s transvaginalnim ultrazvokom in 142 biopsijami endometrija po 52 tednih zdravljenja z elinzanetantom. Transvaginalni ultrazvok ni pokazal povečanja debeline endometrija. Pri biopsijah endometrija niso ugotovili primerov hiperplazije ali malignosti endometrija.
Varnost elinzanetanta za dojke
V študiji OASIS 4 v obdobju do 52 tednov je bila stopnja ponovitve raka dojk 0,4 % pri bolnicah, ki so uporabljale tamoksifen in 1,9 % pri bolnicah, ki so uporabljale zaviralce aromataze, v primerjavi s 3,4 % oziroma 2,1 % v objavljeni literaturi.
Varnost elinzanetanta za kosti
Varnost elinzanetanta za kosti so ocenili pri 343/628 žensk v klinični študiji OASIS 3, in sicer z merjenjem mineralne gostote kosti. Po 52 tednih zdravljenja z elinzanetantom je bila opažena srednja vrednost odstotne spremembe mineralne gostote kosti od izhodiščne vrednosti primerljiva z vrednostmi pri placebu in v okviru pričakovanih letnih sprememb, povezanih s starostjo.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Lynkuet za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje zmernih do hudih vazomotornih simptomov, povezanih z menopavzo ali z dopolnilnim endokrinim zdravljenjem raka dojke (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Elinzanetant mehke želatinske kapsule kažejo povečanje Cmax sorazmerno z odmerkom, če so odmerki v razponu od 25 mg do 600 mg. Povečanje AUC je sorazmerno z odmerkom, če so odmerki v razponu od 25 mg do 120 mg, in več kot sorazmerno z odmerkom, če so v razponu od 160 mg do 600 mg.
Koncentracije elinzanetanta v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene 5–7 dni po vsakodnevnem odmerjanju, z < 2-kratnim kopičenjem.
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost elinzanetanta je 52 %.
Uživanje 120 mg elinzanetanta s hrano zmanjša Cmax za 60–70 % in AUC(0–24) za 20–40 %, vendar učinka na AUC ni bilo opaziti. Tmax se je z 1–1,5 ure v pogojih na tešče podaljšal na 3–4 ure po obroku. Ni pričakovano, da bi hrana klinično pomembno vplivala na učinkovitost. Zdravilo Lynkuet se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Vezava elinzanetanta na beljakovine v plazmi je visoka (> 99 %), zanjo pa je značilno cirkadiano nihanje. Razmerje med koncentracijo v krvi in plazmi je med 0,6 in 0,7. Srednja vrednost volumna porazdelitve elinzanetanta po intravenskem dajanju v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) je 137 l, kar kaže na obsežno ekstravaskularno porazdelitev. Klinične študije pozitronske emisijske tomografije (PET) so pokazale izpostavljenost elinzanetanta v človeških možganih.
Biotransformacija
Elinzanetant se primarno presnavlja s CYP3A4, pri čemer nastanejo 3 aktivni presnovki (M30/34 [13,7 %], M27 [7,6 %], M18/21 [4,9 %]). Elinzanetant se v manjši meri presnavlja tudi s CYP3A5 in UDP-glukuroniltransferazami. Aktivni presnovki imajo podobno afiniteto za humane receptorje NK-1 in NK-3 v primerjavi z elinzanetantom in prispevajo < 50 % farmakološkega učinka. Razmerje teh presnovkov glede na izhodiščno učinkovino v plazmi je približno 0,39.
Izločanje
Elinzanetant se v glavnem izloča s presnovo. Očistek elinzanetanta po enkratnem intravenskem odmerku je 8,77 l/h. Po peroralnem dajanju elinzanetanta se je približno 90 % odmerka izločilo z blatom (večinoma v obliki presnovkov) in manj kot 1 % z urinom. Pri ženskah z vazomotornimi simptomi je razpolovna doba elinzanetanta približno 45 ur po večkratnih odmerkih, pri zdravih prostovoljkah pa 11,2 do 33,8 ur po enkratnem odmerku.
Prenašalec
Elinzanetant je in vitro substrat za prenašalno beljakovino P-glikoprotein (P-gp). Klinično pomembnega medsebojnega delovanja z zaviralci in induktorji P-gp ni pričakovati, ker so membrane visoko prepustne za elinzanetant in ker se v glavnem izloča s presnovo.
Okvara jeter
V klinični farmakokinetični študiji se je po večkratnem odmerjanju 120 mg elinzanetanta pri bolnicah z blago kronično okvaro jeter (Child-Pugh A) srednja vrednost Cmax elinzanetanta povečala za 1,2-krat, vrednost AUC(0-24) pa za 1,5-krat v primerjavi z zdravimi prostovoljkami z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnicah z zmerno kronično okvaro jeter (Child-Pugh B) sta se srednja vrednost Cmax in vrednost AUC(0-24) elinzanetanta povečali za 2,3-krat.
Elinzanetanta niso preučevali pri bolnicah s hudo kronično okvaro jeter (Child-Pugh C). Okvara ledvic
V klinični farmakokinetični študiji se je po enkratnem odmerjanju 120 mg elinzanetanta pri bolnicah z zmerno (oGF 30–59 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic srednja vrednost Cmax, unbound elinzanetanta povečala za 2,3-krat, vrednost AUCunbound pa se je povečala za 2,2-krat. Pri bolnicah s hudo (oGF manj kot 30 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic sta se srednja vrednost Cmax, unbound in AUCunbound elinzanetanta povečali za 1,9-krat.
Elinzanetanta niso preučevali pri bolnicah s končno odpovedjo ledvic (oGF < 15 ml/min/1,73 m2). Vpliv starosti, rase in telesne mase
Starost (22 do 75 let), rasa (bela, črna ali afroameriška, azijska) in telesna masa (45 do 129 kg) nimajo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko elinzanetanta
Zaviralni in indukcijski potencial na encime in prenašalce
Študije in vitro so pokazale, da je elinzanetant pri maksimalnih črevesnih koncentracijah zaviralec CYP3A4 ter prenašalcev P-glikoproteina in BCRP. Pri maksimalnih koncentracijah v portalni veni je elinzanetant zaviralec OATP1B1 in 1B3. Pri maksimalnih sistemskih koncentracijah je elinzanetant neposredni in časovno odvisen zaviralec CYP3A4 ter zaviralec prenašalcev P-glikoproteina, BCRP, OATP1B3 in MATE1. Elinzanetant pri klinično ustreznih koncentracijah ni induktor AhR, CAR ali PXR.
Izvedene so bile klinične študije, ki so preučevale zaviralni potencial elinzanetanta na CYP3A4 (enkratno in ponavljajoče se odmerjanje elinzanetanta) ter prenašalce P-glikoproteina (dabigatran eteksilat) ter BCRP, OATP1B1 in 1B3 (rosuvastatin). Elizanetant je šibek zaviralec CYP3A4, pri čemer se midazolam uporablja kot indeksni substrat (Cmax se je povečala za 1,1- do 1,5-krat, AUC pa za 1,4- do 1,8-krat). Elizanetant ni vplival na farmakokinetiko dabigatran eteksilata, ki je bil uporabljen kot referenčni substrat P-glikoproteina. Elizanetant je povečal farmakokinetiko rosuvastatina (substrat BCRP, OATP1B1 in 1B3) za 1,2- do 1,3-krat.
Za MATE1 ni bila izvedena namenska klinična študija DDI. Vendar pa v klinični študiji pri supraterapevtskih odmerkih 600 mg niso opazili vpliva na očistek kreatinina. Na splošno to kaže, da opaženi potencial interakcij in vitro ni klinično pomemben.
V študiji OASIS 4 so odvzeli redke vzorce krvi in raziskali koncentracije tamoksifena in njegovih presnovkov (N-desmetiltamoksifen, 4-hidroksitamoksifen in endoksifen). Pri sočasni uporabi z elinzanetantom niso opazili vpliva na plazemske koncentracije tamoksifena in njegovih presnovkov (N-desmetiltamoksifen, 4-hidroksitamoksifen in endoksifen) v stanju dinamičnega ravnovesja.
Farmacevtski podatki - Lynkuet 60 mg
Vsebina kapsule
vseracemni-α-tokoferol (E 307) makrogolglicerol kaprilat kaprinat glicerol monokaprilat monokaprinat glicerilmonooleat (E 471)
polisorbat 80 (E 433) Ovojnica kapsule
želatina
mešanica sorbitola, tekoči, delno dehidratirani (E 420) in glicerola (E 422) rdeči železov oksid (E 172)
rumeni železov oksid (E 172) srednjeverižni nasičeni trigliceridi
53-% raztopina fosfatidilholina v srednjeverižnih nasičenih trigliceridih titanov dioksid (E 171)
Tiskarsko črnilo
makrogol 400 (E 1521) polivinil acetatftalat propilenglikol (E 1520) titanov dioksid (E 171)
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred vlago.
Pretisni omot iz PVC/PCTFE-aluminija/PET/papirja, ki vsebuje 12 mehkih kapsul (6 × 2 za posamezni odmerek).
Eno pakiranje vsebuje 24 ali 60 mehkih kapsul.
Eno večkratno pakiranje vsebuje 180 (3 pakiranja po 60) mehkih kapsul. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.