Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa 160 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
hidroklorotiazid 25 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Valsartan/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg
Zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih.
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa s fiksno kombinacijo je indicirano za bolnike, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen z monoterapijo z valsartanom ali s hidroklorotiazidom.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa je ena filmsko obložena tableta enkrat na dan. Priporočeno je prilagajanje odmerkov posameznih učinkovin zdravila. Pri povečanju odmerka posamezne učinkovine je treba vsakega bolnika spremljati, da ne bi prišlo do hipotenzije in drugih neželenih dogodkov.
Pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen z monoterapijo z valsartanom ali s hidroklorotiazidom, velja razmisliti o neposrednem prehodu z monoterapije na že pripravljeno kombinacijo, kadar je to klinično primerno. Pri tem je treba upoštevati priporočeno zaporedje povečevanja odmerka posamezne učinkovine.
Po uvedbi zdravljenja je treba oceniti klinični odziv na zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa.V primeru, da krvni tlak še vedno ni urejen, je mogoče povečati odmerek s povečevanjem odmerka ene ali druge učinkovine zdravila do največjega odmerka zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa 320 mg/25 mg.
Do znatnega antihipertenzivnega učinka pride v 2 tednih.
Pri večini bolnikov opažajo največji učinek v 4 tednih, pri nekaterih bolnikih pa je za to lahko potrebnih 4-8 tednov zdravljenja, kar je treba upoštevati v obdobju prilagajanja odmerkov.
Način uporabe
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa je mogoče jemati s hrano ali brez nje, treba pa ga je zaužiti z vodo.
Posebne skupine bolnikov
Bolniki z okvaro ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (Hitrost glomerulne filtracije (GFR) ≥30 ml/min) ni treba prilagajati
odmerka. Zaradi vsebnosti hidroklorotiazida je zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa kontraindicirano za bolnike s hudo okvaro ledvic (GFR < 30 ml/min) in anurija (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Bolniki z okvaro jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze odmerek valsartana ne sme presegati
80 mg (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro ni potrebna prilagoditev odmerka hidroklorotiazida. Zaradi sestavine valsartana je zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa kontraindicirano pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ali z biliarno cirozo in holestazo (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Starejši
Pri starejših bolnikih ni treba prilagajati odmerka.
Pediatrična populacija
Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa pri otrocih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.
-
Preobčutljivost na valsartan, hidroklorotiazid, druga sulfonamidna zdravila ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1
-
Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
-
Huda okvara jeter, biliarna ciroza in holestaza.
-
Huda okvara ledvic (očistek kreatinina <30 ml/min), anurija.
-
Refraktarna hipokaliemija, hiponatriemija, hiperkalciemija in simptomatska hiperurikemija.
-
Sočasna uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Spremembe elektrolitov v serumu
Valsartan
Sočasna uporaba kalijevih nadomestkov, diuretikov, ki zadržujejo kalij, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki lahko povzročijo povečanje koncentracije kalija (heparin, itd.), ni priporočljiva.
Potrebno je ustrezno spremljanje koncentracije kalija.
Hidroklorotiazid
Ob zdravljenju s tiazidnimi diuretiki, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, so poročali o hipokaliemiji. Priporočljivo je pogosto spremljanje koncentracije kalija v serumu.
Zdravljenje s tiazidnimi diuretiki, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, je bilo povezano s hiponatriemijo in hipokloremično alkalozo. Tiazidi, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, povečujejo izločanje magnezija z urinom, kar lahko pripelje do hipomagneziemije. Tiazidni diuretiki zmanjšujejo izločanje kalcija, kar lahko pripelje do hiperkalciemije.
Kot pri vsakem bolniku, ki prejema diuretike, je treba občasno v ustreznih intervalih določati koncentracije elektrolitov v serumu.
Bolniki s pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijo
Bolnike, ki prejemajo tiazidne diuretike, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, je treba opazovati glede kliničnih znakov neravnovesja tekočin ali elektrolitov.
Pri bolnikih s hudim pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijo, ki prejemajo velike odmerke diuretikov, lahko v redkih primerih po začetku zdravljenja z zdravilom Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa pride do simptomatske hipotenzije. Pomanjkanje natrija in hipovolemijo je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa odpraviti.
Bolniki s hudim kroničnim srčnim popuščanjem ali z drugimi boleznimi, pri katerih je stimuliran sistem renin-angiotenzin-aldosteron
Pri bolnikih, pri katerih je delovanje ledvic lahko odvisno od delovanja sistema renin-angiotenzin-aldosteron, (npr. pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem), je bilo zdravljenje z zaviralci angiotenzinske konvertaze povezano z oligurijo in/ali s progresivno azotemijo, v redkih primerih tudi z akutno odpovedjo ledvic in/ali smrt. Ocena bolnikov s srčnim popuščanjem ali bolnikov po miokardnem infarktu mora vedno vključevati oceno delovanja ledvic. Uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa pri bolnikih s hudim kroničnim srčnim popuščanjem ni dokončno raziskana.
Iz tega razloga ni mogoče izključiti, da bi bila zaradi zaviranja sistema renin-angiotenzin-aldosteron tudi uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa povezana z okvaro ledvic. Ti bolniki ne smejo uporabljati zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa.
Stenoza ledvične arterije
Bolniki z enostransko ali obojestransko stenozo ledvične arterije ali s stenozo arterije solitarne ledvice za zdravljenje hipertenzije ne smejo uporabljati zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa, saj pri njih lahko pride do povečanja koncentracij sečnine v krvi in kreatinina v serumu.
Primarni hiperaldosteronizem
Bolnikov s primarnim hiperaldosteronizmom se ne sme zdraviti z zdravilom Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa, saj njihov renin-angiotenzinski sistem ni aktiviran.
Stenoza aortne in mitralne zaklopke, hipertrofična obstruktivna kardiomiopatija
Kot pri uporabi drugih vazodilatatorjev je potrebna posebna pozornost pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali z obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo (HOCM - hypertrophic obstructive cardiomyopathy).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic z očistkom kreatinina ≥ 30 ml/min ni treba prilagajati odmerka (glejte poglavje 4.2). Pri uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa pri bolnikih z okvaro ledvic je priporočljivo redno spremljanje koncentracij kalija, kreatinina in sečne kisline v serumu.
Presaditev ledvic
Trenutno ni izkušenj o varni uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa pri bolnikih, ki so jim nedavno presadili ledvico.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze je treba zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Tiazide je treba previdno uporabljati pri bolnikih z oslabljenim delovanjem jeter ali napredujočo boleznijo jeter, saj lahko manjše spremembe ravnovesja tekočin in elektrolitov vodijo v jetrno komo.
Angioedem v anamnezi
Pri bolnikih, ki so se zdravili z valsartanom, so poročali o angioedemu, vključno z otekanjem grla in glotisu, ki povzroča zaporo dihalnih poti in/ali otekanje obraza, ustnic, žrela in/ali jezika; pri nekaterih od teh bolnikov se je angioedem pojavil že ob uporabi drugih zdravil, vključno z zaviralci ACE. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi angioedem, je treba uporabo zdravila Valsartan/hidroklortiazid Liconsa takoj prekiniti in jim ga ne smete ponovno dajati (glejte poglavje 4.8).
Sistemski eritematozni lupus
Poročali so, da tiazidni diuretiki, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, poslabšajo ali aktivirajo sistemski eritematozni lupus.
Druge presnovne motnje
Tiazidni diuretiki, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, lahko vplivajo na toleranco za glukozo in povečajo koncentracije holesterola, trigliceridov in sečne kisline v serumu. Pri sladkornih bolnikih je včasih treba prilagoditi odmerjanje insulina ali peroralnih hipoglikemičnih zdravil.
Tiazidi lahko zmanjšujejo izločanje kalcija z urinom in povzročajo občasno rahlo povečanje koncentracije kalcija v serumu brez znanih motenj metabolizma kalcija. Znatna hiperkalciemija je lahko znak že prej prisotnega hiperparatiroidizma. Pred opravljanjem preiskav delovanja obščitnice je treba prekiniti jemanje tiazidov.
Fotosenzitivnost
Pri uporabi tiazidnih diuretikov so opisovali primere fotosenzitivnostnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če med zdravljenjem pride do fotosenzitivnostne reakcije, je priporočljiva prekinitev zdravljenja. Če je ponovna uvedba diuretika neizogibna, je priporočena zaščita izpostavljenih predelov kože pred soncem ali umetno svetlobo UVA.
Nosečnost
Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno.
Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).
Splošno
Previdnost je potrebna pri bolnikih, pri katerih je že kdaj prišlo do preobčutljivostne reakcije na
druge antagoniste angiotenzina II. Preobčutljivostne reakcije na hidroklorotiazid so bolj verjetne pri bolnikih z alergijo in astmo.
Odstop žilnice, akutna miopija in sekundarni glavkom z zaprtim zakotjem:
Hidroklortiazid je sulfonamid in je povezan z idiosinkratično reakcijo, ki povzroči odstop žilnice z okvaro vidnega polja, akutno prehodno miopijo in akutni glavkom z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo akutni pojav zmanjšane vidne ostrine ali bolečine v očesu in se običajno pojavijo v nekaj urah do nekaj tednih po uvedbi zdravila. Nezdravljen akutni glavkom z zaprtim zakotjem lahko povzroči trajno izgubo vida.
Osnovno zdravljenje je čim hitrejša prekinitev jemanja zdravila. Če intraokularni tlak ostaja nenadzorovan, bo morda treba razmisliti o takojšnjem medikamentnem ali kirurškem zdravljenju. Dejavniki tveganja za razvoj akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem lahko vključujejo anamnezo alergije na sulfonamide ali penicilin.
Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.
Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.
Nemelanomski kožni rak
Dve epidemiološki študiji, izvedeni na podlagi podatkov registra raka za Dansko, sta pokazali, da zaradi izpostavljenosti povečanemu kumulativnemu odmerku hidroklorotiazida obstaja povečano tveganje za razvoj nemelanomskega kožnega raka (bazalnoceličnega karcinoma in ploščatoceličnega karcinoma). Učinki hidroklorotiazida, ki povzročajo občutljivost na svetlobo, bi lahko delovali kot potencialni mehanizem za nemelanomski kožni rak.
Bolniki, ki se zdravijo s hidroklorotiazidom, morajo biti obveščeni o tveganju za razvoj nemelanomskega kožnega raka, in treba jim je svetovati, naj si redno pregledujejo kožo in naj takoj obvestijo zdravnika, če najdejo kakršne koli na novo nastale sumljive kožne spremembe. Možna preventivna ukrepa za zmanjševanje tveganja za nastanek kožnega raka, ki naj se svetujeta bolnikom, sta zmanjšanje izpostavljenosti sončni svetlobi in UV-žarkom ter uporaba ustrezne zaščite v primeru izpostavljenosti. Sumljive kožne spremembe je treba čim prej pregledati, po možnosti naj se opravi tudi histološki pregled biopsij. Poleg tega bi bilo morda treba ponovno premisliti o uporabi hidroklorotiazida pri bolnikih, ki so že preboleli nemelanomskega kožnega raka (glejte tudi poglavje 4.8).
Akutna toksičnost za dihala
Po jemanju hidroklorotiazida so poročali o zelo redkih hudih primerih akutne respiratorne toksičnosti, vključno s sindromom akutne dihalne stiske (ARDS- acute respiratory distress syndrome). Pljučni edem se običajno razvije v nekaj minutah do nekaj urah po zaužitju hidroklorotiazida. Ob nastopu bolezni so simptomi dispneja, zvišana telesna temperatura, poslabšanje pljučne funkcije in hipotenzija. Če obstaja sum na diagnozo ARDS, je treba zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Hidroklorotiazida ne smete dajati bolnikom, pri katerih se je po zaužitju hidroklorotiazida že pojavil ARDS.
Pomožne snovi
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa vsebuje sorbitol
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa 160 mg/25 mg filmsko obložene tablete vsebuje 18,5 mg sorbitola v eni filmsko obloženi tableti.
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa vsebuje laktozo
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) v eni filmsko obloženi tableti, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Interakcije v zvezi z valsartanom in s hidroklorotiazidom
Sočasna uporaba ni priporočena Litij
Med sočasnim jemanjem litija z zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II ali tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu in toksičnosti. Ker tiazidi zmanjšajo ledvični očistek litija, lahko zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa tveganje za toksičnost litija domnevno še poveča. Če se kombinacija obeh zdravil izkaže za nujno potrebno, je priporočljivo skrbno spremljanje ravni litija v serumu.
Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost Drugi antihipertenzivi
Zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa lahko poveča učinek drugih zdravil z antihipertenzivnim delovanjem (npr. gvanetidina, metildope, vazodilatatorjev, zaviralcev ACE, zaviralcev angiotenzinskih receptorjev, zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta (ARB), blokatorjev receptorjev beta, zaviralcev kalcijevih kanalčkov in neposrednih zaviralcev renina (DRI)).
Presorski amini (na primer noradrenalin, adrenalin)
Lahko pride do zmanjšanega odziva na presorske amine. Klinični pomen tega učinka je negotov in ne v taki meri, da jih iz tega razloga ne bi uporabljali.
Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs), vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, z acetilsalicilno kislino >3 g/dan in z neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs)
Sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko zmanjša antihipertenzivni učinek tako antagonistov angiotenzina II kot hidroklorotiazida. Poleg tega lahko sočasna uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa in nesteroidnih protivnetnih zdravil poslabša delovanje ledvic in poveča koncentracijo kalija v serumu. Zato sta na začetku zdravljenja priporočena spremljanje ledvične funkcije in zadosten vnos tekočin.
Interakcije v zvezi z valsartanom
Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) z antagonisti angiotenzinskih receptorjev, z zaviralci ACE ali z aliskirenom
Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena
povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).
Sočasna uporaba ni priporočena
Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, kalijevi nadomestki, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in druge snovi, ki lahko povečajo koncentracijo kalija
Če je ocenjeno, da je zdravilo, ki vpliva na koncentracijo kalija, potrebno uporabiti v kombinaciji z valsartanom, je priporočeno spremljanje koncentracije kalija v plazmi.
Prenašalci
Podatki in vitro kažejo, da je valsartan substrat privzemnega prenašalca
OATP1B1/OATP1B3 v jetrih in izlivnega prenašalca MRP2 v jetrih. Klinični pomen te ugotovitve ni znan. Sočasna uporaba zaviralcev privzemnega prenašalca (npr. rifampicina, ciklosporina) ali izlivnega prenašalca (npr. ritonavirja) lahko poveča sistemsko izpostavljenost valsartanu. Pri začetku ali zaključku sočasnega zdravljenja s takimi zdravili bodite ustrezno pozorni.
Brez interakcij
Pri študijah medsebojnega delovanja zdravil z valsartanom niso opazili klinično pomembnih interakcij z valsartanom ali katerokoli od naslednjih učinkovin: cimetidinom, varfarinom, furosemidom, digoksinom, atenololom, indometacinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom in glibenklamidom. Z digoksinom in indometacinom bi lahko prišlo do interakcij s hidroklorotiazidno sestavino zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa (glejte interakcije v zvezi s hidroklorotiazidom).
Interakcije v zvezi s hidroklorotiazidom
Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost Zdravila, ki vplivajo na raven kalija v serumu
Hipokaliemični učinek hidroklorotiazida se lahko poveča ob sočasni uporabi kaliuretičnih diuretikov, kortikosteroidov, odvajal, ACTH, amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, salicilne kisline in derivatov.
Če je navedena zdravila treba predpisati hkrati s kombinacijo hidroklorotiazid-valsartan, je priporočeno spremljanje koncentracije kalija v plazmi (glejte poglavje 4.4).
Zdravila, ki lahko sprožijo torsades de pointes
Zaradi tveganja hipokaliemije je treba hidroklorotiazid dajati previdno skupaj z zdravili, ki lahko povzročijo torsades de pointes, zlasti z antiaritmiki razreda Ia in razreda III ter nekaterimi antipsihotiki.
Zdravila, ki vplivajo na raven natrija v serumu
Hiponatriemični učinek diuretikov se lahko okrepi ob sočasnem jemanju zdravil, kot so antidepresivi, antipsihotiki, antiepileptiki itd. Pri dolgotrajnem jemanju teh zdravil je priporočljiva previdnost.
Glikozidi digitalisa
Lahko pride do hipokaliemije ali hipomagneziemije, obe sta neželena učinka, ki ju povzročajo tiazidi in povečujeta verjetnost za nastop srčnih aritmij, ki jih povzroča digitalis (glejte poglavje 4.4).
Kalcijeve soli in vitamin D
Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, in vitamina D ali
kalcijevih soli lahko stopnjuje povečevanje koncentracije kalcija v serumu. Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov s kalcijevimi solmi lahko povzroči hiperkalciemijo pri bolnikih, s predispozicijo za hiperkalciemijo (npr. hiperparatiroidizem, maligna obolenja ali stanja, pogojena z vitaminom D), saj poveča tubularno reabsorpcijo kalcija.
Antidiabetična zdravila (peroralne oblike in insulin)
Tiazidi lahko vplivajo na toleranco za glukozo. Včasih je treba prilagoditi odmerjanje antidiabetičnih zdravil.
Pri uporabi metformina je potrebna previdnost zaradi tveganja za laktacidozo, ki jo lahko sproži morebitna odpoved delovanja ledvic, povezana s hidroklorotiazidom.
Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in diazoksid
Sočasna uporaba zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta in tiazidnih diuretikov, med katere sodi tudi hidroklorotiazid, lahko poveča tveganje za hiperglikemijo. Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povečajo hiperglikemični učinek diazoksida.
Zdravila za zdravljenje protina (probenecid, sulfinpirazon in alopurinol)
Ker hidroklorotiazid lahko poveča koncentracijo sečne kisline v serumu, je včasih treba prilagoditi odmerjanje urikozurikov. Včasih je treba povečati odmerjanje probenecida ali sulfinpirazona. Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov, vključno s hidroklorotiazidom, lahko poveča pogostnost preobčutljivostnih reakcij na alopurinol.
Antiholinergična sredstva in druga zdravila, ki vplivajo na motiliteto želodca
Antiholinergična sredstva lahko povečajo biološko uporabnost tiazidnih in njim podobnih diuretikov (na primer atropin, biperiden), verjetno zaradi zmanjšanja motilitete prebavil in hitrosti praznjenja želodca. Po drugi strani pa se pričakuje, da lahko prokinetična zdravila, kot je cisaprid, zmanjšajo biološko razpoložljivost tiazidnih diuretikov
Amantadin
Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povečajo tveganje za neželene učinke, ki jih povzroča amantadin.
Ionske izmenjevalne smole
Absorpcijo tiazidnih diuretikov, vključno s hidroklorotiazidom, zmanjšata holestiramin ali kolestipol. To lahko povzroči zmanjšane terapevtske učinke tiazidnih diuretikov. Vendar pa bi se s prilagoditvijo odmerjanja hidroklorotiazida in smole, tako da bi se hidroklorotiazid dajal vsaj 4 ure pred ali 4-6 ur po dajanju smole, interakcija lahko zmanjšala.
Citotoksična sredstva (na primer ciklofosfamid, metotreksat)
Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko zmanjšajo izločanje citotoksičnih zdravil (na primer ciklofosfamida, metotreksata) preko ledvic in stopnjujejo njihov mielosupresiven učinek.
Nedepolarizirajoči relaksanti skeletnih mišic (na primer tubokurarin)
Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povečajo učinek relaksantov skeletnih mišic, kot so derivati kurare.
Ciklosporin
Sočasno zdravljenje s ciklosporinom lahko poveča tveganje za hiperurikemijo in za zaplete protinske narave.
Alkohol, anestetiki in pomirjevala
Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov s snovmi, ki prav tako vplivajo na zniževanje krvnega tlaka (npr. z zmanjšanjem aktivnosti simpatičnega centralnega živčnega sistema ali neposrednim vazodilatotornim delovanjem), lahko privede do okrepljene ortostatske hipotenzije.
Metildopa
Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali metildopo in hidroklorotiazid, so poročali o posameznih primerih hemolitične anemije.
Jodirana kontrastna sredstva
Pri bolnikih, ki so zaradi jemanja diuretikov dehidrirani, obstaja povečano tveganje za akutno odpoved ledvic, posebno pri uporabi velikih odmerkov jodiranih sredstev. Bolnike je treba pred uporabo kontrastnih sredstev rehidrirati.
Nosečnost
Valsartan
Uporaba antagonistov angiotenzina II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje
4.4). Uporaba antagonistov angiotenzina II je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II iz kontroliranih epidemioloških študij, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti, razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.
Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte tudi poglavje 5.3).
V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje je priporočen ultrazvočni pregled delovanja ledvic in lobanje.
Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba skrbno opazovati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.4).
Hidroklorotiazid
Izkušnje z uporabo hidroklorotiazida med nosečnostjo so omejene, posebno izkušnje z uporabo v prvem trimesečju. Študije na živalih niso zadostne. Hidroklorotiazid prehaja preko posteljice. Glede na farmakološki mehanizem delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju ogroža fetoplacentarni krvni obtok in pri plodu in novorojenčku povzroči učinke, kot so ikterus, motnje v ravnovesju elektrolitov in trombocitopenijo.
Dojenje
O uporabi valsartana med dojenjem ni podatkov. Hidroklorotiazid se izloča v materino mleko. Zato uporaba zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa med dojenjem ni priporočljiva. Med dojenjem so primernejše alternativne oblike zdravljenja z uveljavljenim boljšim varnostnim profilom, zlasti med dojenjem novorojenčka ali nedonošenčka.
Študij o vplivu zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Pri vožnji ali upravljanju s stroji je treba upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotica ali občutek utrujenosti.
Spodaj so navedeni in po organskih sistemih razvrščeni neželeni učinki, ki so jih opisovali v kliničnih preskušanjih, in laboratorijski izvidi, ki so se pojavljali pogosteje pri uporabi kombinacije valsartana in hidroklorotiazida v primerjavi z uporabo placeba, ter neželeni učinki na podlagi posameznih poročil iz obdobja po začetku trženja. Pri zdravljenju s kombinacijo valsartan/ hidroklorotiazid lahko pride tudi do neželenih dogodkov, ki so znani pri uporabi vsake posamezne učinkovine, a jih niso opažali v kliničnih preskušanjih.
Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti, najbolj pogosti najprej, in sicer po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Pogostnosti neželenih učinkov valsartana/hidroklorotiazida
Presnovne in prehranske motnje
občasni dehidracija
Bolezni živčevja
zelo redki omotica
občasni parestezije
neznana pogostnost sinkopa
Očesne bolezni
občasni zamegljen vid
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
občasni tinitus
Žilne bolezni
občasni hipotenzija
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
občasni kašelj
neznana pogostnost nekardiogeni pljučni edem
Bolezni prebavil
zelo redki diareja
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
občasni mialgija
zelo redki artralgija
Bolezni sečil
neznana pogostnost okvarjeno delovanje ledvic
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
občasni utrujenost
Preiskave
pogostnost neznana povečana koncentracija sečne kisline v serumu, povečana koncentracija bilirubina v serumu, povečana koncentracija kreatinina v serumu, hipokaliemija, hiponatriemija, povečana koncentracija dušika sečnine v krvi, nevtropenija
Drugi podatki o posameznih sestavinah zdravila
Drugi neželeni dogodki, ki so jih opisovali pri vsaki posamezni učinkovini, bi lahko bili neželeni učinki tudi pri uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa, čeprav jih niso opažali v kliničnih študijah ali v času po začetku trženja.
Preglednica 2. Pogostnosti neželenih učinkov valsartana
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
neznana pogostnost povečana vrednost hemoglobina, znižana vrednost hematokrita, trombocitopenija
Bolezni imunskega sistema
neznana pogostnost druge preobčutljivostne/alergijske reakcije, vključno s serumsko boleznijo
Presnovne in prehranske motnje
neznana pogostnost povečana koncentracija kalija v serumu, hiponatriemija
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
pogosti vrtoglavica
Žilne bolezni
neznana pogostnost vaskulitis
Bolezni prebavil
pogosti bolečine v trebuhu
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
neznana pogostnost povečane vrednosti testov jetrne funkcije
Bolezni kože in podkožja
neznana pogostnost angioedem, bulozni dermatitis, izpuščaj, srbenje
Bolezni sečil
neznana pogostnost ledvična odpoved Preglednica 3. Pogostnosti neželenih učinkov hidroklorotiazida
Hidroklorotiazid že več let široko predpisujejo, pogosto v odmerkih, ki so večji od odmerkov pri uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa. Pri bolnikih, ki so se zdravili samo s tiazidnimi diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, so poročali o naslednjih neželenih učinkih:
Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)
neznana pogostnost nemelanomski kožni rak (bazalnocelični karcinom in ploščatocelični karcinom)
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
redki trombocitopenija, včasih s purpuro
zelo redki agranulocitoza, levkopenija, hemolitična anemija, odpoved kostnega mozga
neznana aplastična anemija
Bolezni imunskega sistema
zelo redki preobčutljivostne reakcije
Presnovne in prehranske motnje
zelo pogosti hipokaliemija, povečana koncentracija lipidov v krvi (predvsem pri večjih odmerkih)
pogosti hiponatriemija, hipomagneziemija, hiperurikemija
redki hiperkalciemija, hiperglikemija,
glikozurija in poslabšanje urejenosti glikemije pri sladkorni bolezni
zelo redki hipokloremična alkaloza
Psihiatrične motnje
redki depresija, motnje spanja
Bolezni živčevja
redki glavobol, omotica, parestezija
Očesne bolezni
redki okvara vida
neznana odstop žilnice, akutni glavkom z zaprtim zakotjem
Srčne bolezni
redki srčne aritmije
Žilne bolezni
pogosti ortostatska hipotenzija
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
zelo redki dihalna stiska, vključno s pljučnico in pljučnim
edemom, sindrom akutne dihalne stiske (ARDS) (glejte poglavje 4.4)
Bolezni prebavil
pogosti izguba apetita, blaga navzea in bruhanje
redki obstipacija, driska, bolečine v trebuhu
zelo redki vnetje trebušne slinavke
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
redki intrahepatična holestaza ali ikterus
Bolezni sečil
neznana ledvična okvara, akutna ledvična odpoved
Bolezni kože in podkožja
pogosti urtikarija in druge vrste izpuščajev
redki fotosenzitivnost
zelo redki nekrotizirajoči vaskulitis in toksična epidermalna nekroliza, reakcije podobne kožnemu eritematoznemu lupusu, reaktivacija kožnega eritematoznega lupusa
neznana multiformni eritem
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
neznana pireksija, astenija
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
neznana mišični spazem
Motnje reprodukcije in dojk
pogosti impotenca
Opis izbranih neželenih učinkov
Nemelanomski kožni rak: Na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
Simptomi
Preveliko odmerjanje valsartana lahko povzroči izrazito hipotenzijo, ki lahko vodi v motnje zavesti, cirkulacijski kolaps in/ali šok. Poleg tega lahko pri prevelikem odmerjanju hidroklorotiazida pride do naslednjih znakov in simptomov: do navzee, somnolence, hipovolemije in do elektrolitskega neravnovesja, povezanega s srčnimi aritmijami in mišičnimi spazmi.
Zdravljenje
Ukrepi zdravljenja so odvisni od časa zaužitja in vrste ter izraženosti simptomov; pri čemer je najbolj pomembno stabilizirati stanje krvnega obtoka.
Če pride do hipotenzije, je treba bolnika položiti vznak in mu hitro nadomestiti elektrolite in tekočino. Valsartana ni mogoče izločati s hemodializo, ker se v plazmi močno veže, medtem ko je hidroklorotiazid mogoče očistiti iz telesa z dializo.
Farmakološke lastnosti - Valsartan/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na renin-angiotenzinski sistem, antagonisti angiotenzina II in diuretiki, oznaka ATC: C09DA03
Valsartan/hidroklorotiazid
V dvojno slepem, randomiziranem, aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje hidroklorotiazida 12,5 mg ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi kombinacije valsartan/hidroklorotiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v primerjavi z uporabo samo hidroklorotiazida 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (krvni tlak
< 140/90 mmHg ali znižanje sistoličnega krvnega tlaka za ≥ 20 mmHg ali znižanje diastoličnega krvnega tlaka za ≥10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan/ hidroklorotiazid 160/12,5 mg (50 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali hidroklorotiazid 25 mg (25 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, aktivno kontroliranem preskušanju pri bolnikih, pri katerih jemanje valsartana 160 mg ni dovolj uravnalo visokega krvnega tlaka, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi obeh kombinacij valsartan/ hidroklorotiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) in valsartan/hidroklorotiazid 160/12,5 mg
(12,4/10,4 mmHg) v primerjavi z uporabo samo valsartana 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Tudi razlika znižanja krvnega tlaka med uporabo odmerkov 160/25 mg in 160/12,5 mg je bila statistično značilna. Poleg tega je do odziva na zdravljenje (znižanje diastoličnega krvnega tlaka < 90 mmHg ali za ≥ 10 mmHg) prišlo pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan/ hidroklorotiazid 160/25 mg (68 %) in 160/12,5 mg (62%) v primerjavi s tistimi, ki so jemali samo valsartan 160 mg (49 %).
V dvojno slepem, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju s faktorsko zasnovo, v katerem so primerjali uporabo različnih kombinacij odmerkov valsartana in hidroklorotiazida z
uporabo posameznih učinkovin, so opažali pomembno večje znižanje povprečnega sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka pri uporabi kombinacije valsartan/hidroklorotiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) in 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) v primerjavi z jemanjem placeba (1,9/4,1 mmHg) ali z uporabo monoterapij s hidroklorotiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), s hidroklorotiazidom 25 mg (12,7/9,3 mmHg) ali z valsartanom 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Poleg tega je do odziva na zdravljenje (znižanje diastoličnega krvnega tlaka <90 mmHg ali za ≥10 mmHg) prišlo pri značilno večjem deležu bolnikov, ki so jemali valsartan/hidroklorotiazid 160/25 mg (81 %) in valsartan/hidroklorotiazid 160/12,5 mg (76 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali placebo (29 %), in s tistimi, ki so jemali samo hidroklorotiazid 12,5 mg (41 %), samo hidroklorotiazid 25 mg (54 %) ali samo valsartan 160 mg (59 %).
V kontroliranih kliničnih študijah s kombinacijo valsartana in hidroklorotiazida je prišlo do od odmerka odvisnih znižanj koncentracij kalija v serumu. Do znižanja koncentracije kalija v serumu je prišlo bolj pogosto pri bolnikih, ki so jemali 25 mg hidroklorotiazida, kot pri tistih, ki so jemali
12,5 mg hidroklorotiazida. V kontroliranih kliničnih preskušanjih s kombinacijo valsartan/ hidroklorotiazid je valsartan, ki zadržuje kalij, ublažil zniževanje koncentracije kalija, ki ga povzroča hidroklorotiazid.
Ugodni učinki valsartana v kombinaciji s hidroklorotiazidom na kardiovaskularno umrljivost in obolevnost zaenkrat niso znani.
Rezultati epidemioloških študij kažejo, da dolgotrajno zdravljenje s hidroklorotiazidom zmanjšuje tveganje za kardiovaskularne bolezni in smrt.
Valsartan
Valsartan je peroralno aktiven in specifičen antagonist receptorjev angiotenzina II. Deluje selektivno na receptorje podvrste AT1, ki so odgovorni za znane učinke angiotenzina II. Po zaviranju receptorja AT1 z valsartanom lahko zvišana koncentracija angiotenzina II v plazmi stimulira nezavrte receptorje podvrste AT2, ki, kot kaže, izravnavajo učinek receptorjev AT1. Valsartan nima delnega agonističnega učinka na receptorje AT1 in ima veliko (približno 20.000-kratno) večjo afiniteto za receptorje AT1 kot za receptorje AT2. Ni znano, da bi valsartan vezal ali zaviral druge receptorje hormonov ali ionske kanalčke, ki so pomembni za kardiovaskularno regulacijo.
Valsartan ne zavira angiotenzinske konvertaze ACE (znane tudi kot kininaza II), ki pretvarja angiotenzin I v angiotenzin II in razgrajuje bradikinin. Ker antagonisti angiotenzina II ne delujejo na ACE in ker ne stopnjujejo delovanja bradikinina ali snovi P, ni verjetno, da bi bili povezani s kašljanjem. V kliničnih preskušanjih, v katerih so valsartan primerjali z zaviralcem ACE, je bila pogostnost suhega kašlja pri bolnikih, ki so prejemali valsartan, statistično značilno manjša kot pri tistih, ki so prejemali zaviralec ACE (2,6 % v primerjavi s 7,9 %, p <0,05). V kliničnem preskušanju pri bolnikih, ki so imeli v anamnezi suh kašelj v času zdravljenja z zaviralcem ACE, je do kašlja prišlo pri 19,5 % preiskovancev, ki so dobivali valsartan, pri 19,0 % tistih, ki so prejemali tiazidni diuretik, in pri 68,5 % preiskovancev, ki so dobivali zaviralec ACE (p < 0,05).
Pri bolnikih s hipertenzijo valsartan zniža krvni tlak, ne da bi vplival na srčno frekvenco. Pri večini bolnikov pride do antihipertenzivnega učinka v 2 urah po vnosu posamičnega peroralnega odmerka, do največjega znižanja krvnega tlaka pa pride v 4 do 6 urah. Antihipertenzivni učinek traja 24 ur po odmerjanju. Do največjega znižanja krvnega tlaka po večkratnem odmerjanju pride pri kateremkoli odmerku v 2-4 tednih in to znižanje se med dolgotrajnim zdravljenjem ohranja. V kombinaciji s hidroklorotiazidom je mogoče doseči pomembno dodatno znižanje krvnega tlaka.
Po nenadni prekinitvi jemanja valsartana ni prišlo do povratne hipertenzije ali drugih neželenih
kliničnih dogodkov.
Pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z mikroalbuminurijo se je pokazalo, da valsartan zmanjša izločanje albumina v urinu. V študiji MARVAL (Zmanjšanje mikroalbuminurije z valsartanom - Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) so ocenili zmanjšanje izločanja albumina z urinom (urinary albumin excretion - UAE) z valsartanom (v odmerku 80-160 mg/enkrat na dan) v primerjavi z amlodipinom (v odmerku 5-10 mg/enkrat na dan), pri 332 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (povprečna starost: 58 let; 265 moških) z mikroalbuminurijo (v skupini z valsartanom: 58 μg/min; v skupini z amlodipinom: 55,4 μg/min), z normalnim ali zvišanim krvnim tlakom in z ohranjenim delovanjem ledvic (koncentracija kreatinina v krvi <120 μmol/l). Po 24 tednih se je izločanje albumina z urinom zmanjšalo (p <0,001) za 42 % (–24,2 μg/min; 95 % IZ: –40,4 do –19,1) z valsartanom in približno za 3 % (–1,7 μg/min; 95 % IZ: –5,6 do 14,9) z amlodipinom kljub podobnemu obsegu zmanjšanja krvnega tlaka pri obeh skupinah. V študiji zmanjševanja proteinurije z zdravilom Diovan (Diovan Reduction of Proteinuria - DROP) so naprej preučevali učinkovitost valsartana pri zmanjšanju izločanja albumina z urinom pri 391 hipertenzivnih bolnikih (s krvnim tlakom 150/88 mmHg), s sladkorno boleznijo tipa 2, z albuminurijo (v povprečju 102 μg/min; v obsegu 20-700 μg/min) in z ohranjenim delovanjem ledvic (s povprečno koncentracijo kreatinina v serumu 80 μmol/l). Bolniki so bili randomizirani v eno od 3 skupin z odmerki valsartana 160, 320 ali 640 mg enkrat na dan, ki so jih prejemali 30 tednov. Namen študije je bil določiti optimalni odmerek valsartana za zmanjšanje izločanja albumina z urinom pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po 30 tednih je bila z valsartanom 160 mg sprememba izločanja albumina z urinom v odstotkih značilno manjša za 36 % od izhodiščne vrednosti (95 % IZ: 22 do 47 %), z valsartanom 320 mg pa za 44 % (95 % IZ: 31 do 54 %). Zaključili so, da je 160-320 mg valsartana doseže klinično pomembno zmanjšanje izločanja albumina z urinom pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.
Drugo: dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z antagonistom receptorjev angiotenzina II so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.
Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in antagoniste receptorjev angiotenzina II, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.
Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.
Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali antagonistom receptorjev angiotenzina II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki (hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.
Hidroklorotiazid
Mesto delovanja tiazidnih diuretikov je predvsem distalni zviti ledvični tubul. Dokazali so, da v ledvični skorji obstaja receptor z veliko afiniteto, ki je glavno vezavno mesto za delovanje tiazidnih diuretikov in zaviranje transporta NaCl v distalnem zvitem tubulu. Tiazidi delujejo tako, da verjetno tekmujejo za vezavno mesto za Cl- ione na skupnem prenašalcu Na+ in Cl- ionov in ga na ta način zavirajo, s tem pa vplivajo na mehanizme reabsorpcije elektrolitov: neposredno povečajo izločanje natrija in klorida v približno enaki meri, posredno pa s takim diuretičnim delovanjem zmanjšajo volumen plazme, s tem povzročijo zvišanje delovanja renina v plazmi, izločanje aldosterona in izgubljanje kalija z urinom ter znižano koncentracijo kalija v serumu. Povezavo med reninom in aldosteronom predstavlja angiotenzin II, zato je pri sočasni uporabi valsartana znižanje koncentracije kalija v serumu manj izraženo kot pri monoterapiji s hidroklorotiazidom.
Nemelanomski kožni rak:
Na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom. Ena od študij je vključevala 71.533 bolnikov z bazalnoceličnim karcinomom in 8.629 bolnikov s ploščatoceličnim karcinomom, ki so jih primerjali s kontrolnim vzorcem 1.430.833 bolnikov z bazalnoceličnim karcinomom in 172.462 bolnikov s ploščatoceličnim karcinom. Veliki odmerki hidroklorotiazida (kumulativno ≥ 50.000 mg) so bili povezani s prilagojenim razmerjem obetov (OR) 1,29 (95-odstotni IZ: 1,23–1,35) za bazalnocelični karcinom in 3,98 (95-odstotni IZ: 3,68–4,31) za ploščatocelični karcinom. Pokazalo se je jasno razmerje med kumulativnim odmerkom in odzivom nanj, tako pri bazalnoceličnem karcinomu kot pri ploščatoceličnem karcinomu. Druga študija je pokazala možno povezavo med rakom ustnice (ploščatoceličnim karcinomom) in izpostavljenostjo hidroklorotiazidu. S pomočjo strategije vzorčenja iz tveganih populacij so primerjali 633 primerov raka ustnice s kontrolno populacijo 63.067 bolnikov. Razmerje med kumulativnim odmerkom in odzivom so dokazali s tem, da se je prilagojeni OR z 2,1 (95-odstotni IZ: 1,7–2,6), zvišal na 3,9 (3,0–4,9) pri velikih odmerkih (~ 25.000 mg) in celo na 7,7 (5,7–10,5) pri največjih kumulativnih odmerkih (~ 100.000 mg) (glejte tudi poglavje 4.4).
Valsartan/hidroklorotiazid
Sistemska biološka uporabnost hidroklorotiazida je pri sočasni uporabi valsartana manjša za približno
30 %. Sočasna uporaba hidroklorotiazida ne vpliva bistveno na kinetične lastnosti valsartana. Navedeno medsebojno delovanje na noben način ne vpliva na kombinirano uporabo valsartana in hidroklorotiazida, saj so rezultati kontroliranih kliničnih študij pokazali jasen antihipertenzivni učinek, ki je večji kot pri uporabi vsake posamezne učinkovine posebej ali pri jemanju placeba.
Valsartan Absorpcija
Po peroralni uporabi samo valsartana doseže ta najvišjo koncentracijo v plazmi v 2–4 urah. Povprečna absolutna biološka uporabnost je 23 %. Hrana zmanjša izpostavljenost valsartanu (merjeno z AUC) za okrog 40 % in njegovo najvišjo koncentracijo v plazmi (Cmax) za okrog 50 %, vendar pa je od približno 8. ure po odmerjanju koncentracija valsartana v plazmi približno enaka pri skupini preiskovancev, ki so jedli, in pri tistih, ki so vzeli zdravilo na tešče. Tega zmanjšanja AUC pa ne spremlja klinično pomembno zmanjšanje terapevtskega učinka, zato je valsartan mogoče dajati bodisi s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve valsartana v stanju dinamičnega ravnovesja je po intravenskem vnosu okrog
17 litrov, kar kaže, da se valsartan v tkiva ne porazdeli v veliki meri. Valsartan je močno vezan na beljakovine v serumu (94-97 %), predvsem na albumin.
Biotransformacija
Valsartan se biološko ne transformira v veliki meri, saj je le približno 20 % odmerka mogoče prestreči v obliki metabolitov. V plazmi so ugotovili majhno koncentracijo hidroksimetabolita (manj kot 10 % AUC valsartana). Metabolit je farmakološko neaktiven.
Izločanje
Valsartan kaže multieksponentno kinetiko upadanja (t½α <1 ura in t½ß približno 9 ur). Valsartan se izloča predvsem z blatom (približno 83 % odmerka) in z urinom (približno 13 % odmerka), večinoma v obliki nespremenjenega zdravila. Po intravenski uporabi je plazemski očistek valsartana približno 2 l/uro, njegov ledvični očistek pa 0,62 l/uro (približno 30 % celotnega očistka). Razpolovni čas valsartana je približno 6 ur.
Hidroklorotiazid Absorpcija
Absorpcija hidroklorotiazida po zaužitju je hitra (tmax približno 2 uri). Večanje povprečne AUC je linearno in sorazmerno z odmerkom v terapevtskem območju.
Morebitni vpliv hrane na absorpcijo hidroklorotiazida ima le majhen klinični pomen. Absolutna biološka uporabnost hidroklorotiazida je po peroralnem dajanju 70 %.
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve je 4-8 l/kg.
V krvnem obtoku se hidroklorotiazid veže na serumske proteine (40-70 %), večinoma na serumski albumin. Hidroklorotiazid se poleg tega kopiči v eritrocitih v približno 3-krat večji koncentraciji kot v plazmi.
Izločanje
Hidroklorotiazid se večinoma izloča kot nespremenjeno zdravilo. Hidroklorotiazid se v terminalni fazi izločanja iz plazme izloči s povprečnim razpolovnim časom od 6 do 15 ur. Kinetika hidroklorotiazida se pri ponavljajočem odmerjanju ne spremeni, pri odmerjanju enkrat na dan pa je kopičenje minimalno. Več kot 95 % absorbiranega odmerka hidroklorotiazida se izloči v nespremenjeni obliki z urinom. Izločanje preko ledvic je sestavljeno iz pasivne filtracije in aktivne sekrecije v ledvične tubule.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri nekaterih starejših bolnikih so opazili nekoliko večjo sistemsko izpostavljenost valsartanu v primerjavi z mladimi osebami; vendar se ni pokazalo, da bi imelo to kakšen kliničen pomen.
Omejeni podatki kažejo, da je sistemski očistek hidroklorotiazida zmanjšan tako pri zdravih kot pri hipertenzivnih starejših ljudeh v primerjavi z zdravimi prostovoljci.
Okvara ledvic
Bolnikom s hitrostjo glomerulne filtracije (GFR) 30-70 ml/min, ki jemljejo zdravilo Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa v skladu s priporočenim odmerjanjem, ni treba prilagajati odmerkov.
O uporabi zdravila Valsartan/hidroklorotiazid Liconsa pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (z očistkom kreatinina < 30 ml/min) in pri bolnikih na dializi ni podatkov. Valsartan se v veliki meri
veže na plazemske beljakovine in ga z dializo ne moremo odstraniti, lahko pa z dializo odstranimo hidroklorotiazid.
Pri ledvični okvari se povečajo povprečne najvišje plazemske koncentracije in vrednosti AUC hidroklorotiazida ter zmanjša hitrost izločanja z urinom. Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro so opazili 3-kratno povečanje AUC hidroklorotiazida. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro so opazili 8-kratno povečanje AUC hidroklorotiazida. Hidroklorotiazid je kontraindiciran pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (glejte poglavje 4.3).
Okvara jeter
V farmakokinetični študiji pri bolnikih z blago (n=6) do zmerno (n=5) motnjo delovanja jeter je bila izpostavljenost valsartanu približno dvakrat večja kot pri zdravih prostovoljcih (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Razpoložljivih podatkov o uporabi valsartana pri bolnikih s hudo motnjo delovanja jeter ni (glejte poglavje 4.3). Bolezni jeter ne vplivajo pomembno na farmakokinetične lastnosti hidroklorotiazida.
Farmacevtski podatki - Valsartan/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg
Jedro tablete:
mikrokristalna celuloza
brezvodni koloidni silicijev dioksid sorbitol
magnezijev karbonat predgelirani koruzni škrob povidon K-30
natrijev stearilfumarat natrijev lavrilsulfat krospovidon tipa A
Obloga:
laktoza monohidrat hipromeloza makrogol 4000
titanov dioksid (E 171) rumeni železov oksid (E 172) rjavi železov oksid (E 172)
Shranjujte pri temperaturi do 30 ° C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
Pretisni omoti iz PVC/PE/PVDC/aluminija. 14, 28, 30, 56, 98, 280 filmsko obloženih tablet
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.