Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila z direktnim delovanjem na viruse; oznaka ATC: J05AP53

Mehanizem delovanja

Sočasna uporaba zdravila Viekirax z dasabuvirjem združuje tri direktno delujoča protivirusna zdravila z različnimi mehanizmi delovanja. Profili odpornosti se med njimi ne prekrivajo in takšno zdravljenje je usmerjeno proti HCV na več stopnjah virusnega življenjskega ciklusa. Za farmakološke lastnosti dasabuvirja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila z dasabuvirjem.

Ritonavir

Ritonavir ni aktiven proti HCV, temveč je zaviralec CYP3A, ki poveča sistemsko izpostavljenost substratu CYP3A paritaprevirju.

Ombitasvir

Ombitasvir je zaviralec beljakovine NS5A HCV, ki je nujna za replikacijo virusov.

Paritaprevir

Paritaprevir je zaviralec proteaze NS3/4A HCV, ki je potrebna za proteolitično cepitev HCV-kodiranega poliproteina (v zrele oblike proteinov NS3, NS4A, NS4B, NS5A in NS5B) in je nujna za replikacijo virusov.

Aktivnost v celični kulturi in/ali biokemičnih študijah

Ombitasvir

V preizkusih z replikonsko celično kulturo HCV je bila EC50 ombitasvirja proti sevu genotipa 1a-H77 14,1 pM in proti sevu genotipa 1b-Con1 5 pM. V prisotnosti 40 % človeške plazme je aktivnost ombitasvirja oslabela za 11- do 13-krat. Povprečna EC50 ombitasvirja proti replikonom, ki so vsebovali NS5A iz skupine izolatov še nezdravljenih bolnikov z genotipom 1a in 1b, je bil v preizkusu replikonske celične kulture HCV 0,66 pM (razpon od 0,35 do 0,88 pM, n = 11) za 1a in 1,0 pM (razpon od 0,74 do 1,5 pM, n = 11) za 1b. Proti replikonskim celičnim linijam, ki so vsebovale NS5A iz posamičnih izolatov, ki so predstavljali genotipe 2a, 2b, 3a, 4a, 5a in 6a, je bila EC50 ombitasvirja 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2 in

366 pM.

Paritaprevir

V preizkusu z replikonsko celično kulturo HCV je bila EC50 paritaprevirja proti sevu genotipa 1a-H77 1,0 nM in proti sevu genotipa 1b-Con1 0,21 nM. V prisotnosti 40 % človeške plazme je aktivnost paritaprevirja oslabela za 24- do 27-krat. Povprečna EC50 paritaprevirja proti replikonom, ki so vsebovali

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

NS3 iz skupine izolatov še nezdravljenih bolnikov z genotipom 1a in 1b, je bila v preizkusu replikonske celične kulture HCV 0,86 nM (razpon od 0,43 do 1,87 nM, n = 11) za 1a in 0,06 nM (razpon od 0,03 do 0,09 nM, n = 9) za 1b. Paritaprevir je imel EC50 5,3 nM proti replikonski celični liniji 2a-JFH-1 ter EC50 19, 0,09 oziroma 0,68 nM proti replikonskim celičnim linijam, ki so vsebovale NS3 iz posamičnih izolatov genotipov 3a, 4a oziroma 6a.

Ritonavir ni imel neposrednega protivirusnega učinka na replikacijo subgenomskih replikonov HCV in prisotnost ritonavirja in vitro ni vplivala na protivirusno delovanje paritaprevirja.

Odpornost

V celični kulturi Genotip 1

Odpornost proti paritaprevirju in ombitasvirju, povezana z variantami NS3 in NS5A, selekcioniranih v celičnih kulturah ali identificiranih v kliničnih preskušanjih faze 2b in 3, so fenotipsko opredelili v ustreznih replikonih genotipa 1a ali 1b.

Pri genotipu 1a so substitucije F43L, R155K, A156T in D168A/F/H/V/Y v genu NS3 HCV zmanjšale občutljivost za paritaprevir. V replikonu genotipa 1a so substitucije F43L, R155K oziroma A156T zmanjšale aktivnost paritaprevirja za 20-, 37- in 17-krat. Substitucija D168V je zmanjšala aktivnost paritaprevirja za 96-krat, vsaka od drugih substitucij D168 pa od 50- do 219-krat. Posamične substitucije V36A/M, V55I, Y56H, Q80K ali E357K niso bistveno vplivale na aktivnost paritaprevirja pri genotipu 1a (3-krat ali manj). Dvojne variante, vključno s kombinacijami V36LM, F43L, Y56H, Q80K ali E357K z R155K ali s substitucijo D168, so zmanjšale aktivnost paritaprevirja za dodatno 2- do 3-krat glede na eno samo substitucijo R155K ali D168. V replikonu genotipa 1b so D168A, D168H, D168V in D168Y zmanjšale aktivnost paritaprevirja za 76-krat,159-krat oziroma 337-krat. Y56H same ni bilo mogoče oceniti zaradi slabe replikacijske sposobnosti, a kombinacija Y56H in D168A/V/Y je zmanjšala aktivnost paritaprevirja za 700- do 4118-krat.

Pri genotipu 1a so substitucije M28T/V, Q30ER, L31V, H58D, Y93C/H/N in M28V + Q30R v genu NS5A HCV zmanjšale občutljivost za ombitasvir. V replikonu genotipa 1a so substituciji M28T/V in H58D zmanjšale aktivnost ombitasvirja za 896-,58- in 243-krat, substitucije Q30E/R, L31V in Y93C/H/N pa za 1326-, 800-, 155-krat in 1675- do 66740-krat. Y93H, Y93N ali M28V so v kombinaciji s Q30R zmanjšale aktivnost ombitasvirja za več kot 42.802-krat. Pri genotipu 1b so substitucije L28T, L31F/V, pa tudi Y93H sama ali v kombinaciji z L28M, R30Q, L31F/M/V ali P58S v NS5A HCV zmanjšala občutljivost za ombitasvir. V replikonu genotipa 1b so variante na aminokislinskih mestih 30 in 31 zmanjšale aktivnost ombitasvirja za manj kot 10-krat. Aktivnost ombitasvirja se je zmanjšala za 661-, 77-, 284- oziroma 142-krat proti substitucijam genotipa 1b L28T, Y93H, R30Q v kombinaciji z Y93H oziroma L31M v kombinaciji z Y93H. Vse druge dvojne substitucije Y93H v kombinaciji s substitucijami na mestih 28, 31 ali 58 so zmanjšale aktivnost ombitasvirja za več kot 400-krat.

Genotip 4

Pri genotipu 4a so fenotipsko opredelili odpornost proti paritaprevirju ali ombitasvirju zaradi variant NS3 ali NS5A, izbranih v celični kulturi. Substitucije R155C, A156T/V in D168H/V v HCV NS3 so zmanjšale občutljivost za paritaprevir za 40- do 323-krat. Substitucija L28V v genu NS5A HCV je zmanjšala občutljivost za ombitasvir za 21-krat.

Vpliv izhodiščnih substitucij/polimorfizmov HCV na izid zdravljenja

Opravljena je bila kumulativna analiza preiskovancev, okuženih s HCV genotipa 1, ki so bili zdravljeni z ombitasvirjem, paritaprevirjem in dasabuvirjem (nenukleozidnim zaviralcem NS5B), z ribavirinom ali

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

brez njega, v kliničnih preskušanjih faze 2b in 3, za preučitev vpliva izhodiščnih substitucij/polimorfizmov NS3/4A, NS5A oziroma NS5B na izid zdravljenja pri priporočenih shemah.

V več kot 500 izhodiščnih vzorcih genotipa 1a v tej analizi sta bili najpogosteje opaženi z odpornostjo povezani varianti M28V (7,4 %) v NS5A in S556G (2,9 %) v NS5B. Q80K je sicer zelo razširjen polimorfizem NS3 (41,2 % vzorcev), vendar povzroča minimalno odpornost proti paritaprevirju. Z odpornostjo povezane variante na aminokislinskih mestih R155 in D168 v NS3 so izhodiščno opažali redko (manj kot 1 %). V več kot 200 izhodiščnih vzorcih genotipa 1b v tej analizi sta bili najpogosteje opaženi z odpornostjo povezani varianti Y93H (7,5 %) v NS5A in C316N (17,0 %) v NS5B. Glede na majhen delež neuspešnega zdravljenja, zabeležen ob uporabi priporočenih shem zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1a in 1b, prisotnost izhodiščnih variant le malo vpliva na verjetnost za doseganje trajnega virusnega odziva (SVR).

V kliničnih študijah

Od 2.510 oseb s HCV genotipa 1, zdravljenih s shemami, ki so vsebovale ombitasvir, paritaprevir in dasabuvir, z ribavirinom ali brez njega (v obdobju 8, 12 ali 24 tednov) v kliničnih preskušanjih faze 2b in 3, je virusno neodzivnost (primarni recidiv po zdravljenju) doživelo skupno 74 (3 %). Med zdravljenjem nastale variante in njihova prevalenca v teh populacijah z virusno neodzivnostjo so prikazane v preglednici 5. Pri 67 preiskovancih, okuženih z genotipom 1a, so variante NS3 opažali pri 50 preiskovancih, variante NS5A pri 46 preiskovancih, variante NS5B pri 37 preiskovancih; med zdravljenjem nastale variante so ugotovili pri vseh 3 tarčnih genih zdravil pri 30 preiskovancih. Pri 7 preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, so med zdravljenjem nastale variante NS3 ugotovili pri 4 preiskovancih, variante NS5A pri 2 preiskovancih ter NS3 in NS5A pri 1 preiskovancu. Noben preiskovanec, okužen z genotipom 1b, ni imel med zdravljenjem nastalih variant pri vseh 3 tarčnih genih zdravil.

Preglednica 5: Med zdravljenjem nastale aminokislinske substitucije v kumulativni analizi shem z zdravilom Viekirax in dasabuvirjem (z RBV ali brez njega) v kliničnih preskušanjih faze 2b in 3 (N = 2510)

1. Opažene pri vsaj 2 preiskovancih istega podtipa.

   Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

2. N = 66 za tarčni gen NS5B.

3. Substitucije so opažali v kombinaciji z drugimi nastalimi substitucijami na mestih R155 in D168 NS3.

4. Opaženo v kombinaciji pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1b.

5. Opaženo v kombinaciji pri 6 % (4/67) preiskovancev.

Opomba: Naslednje variante so bile selekcionirane v celični kulturi, vendar niso nastale med zdravljenjem: varianta gena NS3 A156T v genotipu 1a ter R155Q v genotipu 1b in D168H; varianta gena NS5A Y93C/H v genotipu 1a in L31F/V ali Y93H v kombinaciji z L28M, L31F/V ali P58S v genotipu 1b; in varianta gena NS5B Y448H v genotipu 1a in M414T in Y448H v genotipu 1b.

Trajnost z odpornostjo povezanih substitucij

Trajnost aminokislinskih substitucij v NS3, NS5A oziroma NS5B, povezanih z odpornostjo proti paritaprevirju, ombitasvirju oziroma dasabuvirju, so ocenili pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1a, v preskušanjih faze 2b. Med zdravljenjem s paritaprevirjem nastale variante V36A/M, R155K ali D168V gena NS3 so ugotovili pri 47 preiskovancih. Med zdravljenjem z ombitasvirjem nastale variante M28T, M28V ali Q30R gena NS5A so ugotovili pri 32 preiskovancih. Med zdravljenjem z dasabuvirjem nastale variante M414T, G554S, S556G, G558R ali D559G/N gena NS5B so ugotovili pri 34 preiskovancih.

Varianti V36A/M in R155K gena NS3 in varianti M414T in S556G gena NS5B so ostale zaznavne 48. teden po zdravljenju, medtem ko variante D168V gena NS3 in vseh drugih variant gena NS5B 48. teden po zdravljenju niso ugotovili. Vse med zdravljenjem nastale variante gena NS5A so ostale zaznavne 48. teden po zdravljenju. Zaradi visokih deležev SVR pri genotipu 1b trendov trajnosti med zdravljenjem nastalih variant pri tem genotipu ni bilo mogoče ugotoviti.

Nezaznava virusa, ki je nosilec z odpornostjo povezane substitucije, ne pomeni, da odporni virus ni več prisoten v klinično pomembni koncentraciji. Dolgoročni klinični vpliv pojava oziroma trajnosti virusov s substitucijami, povezanimi z odpornostjo proti zdravilom Viekirax in dasabuvirju, na zdravljenje, v prihodnje ni znan.

Navzkrižna odpornost

Po skupini je mogoče navzkrižno odpornost pričakovati med zaviralci NS5A, zaviralci proteaz NS3/4A in nenukleozidnimi zaviralci NS5B. Vpliv predhodnega zdravljenja z ombitasvirjem, paritaprevirjem ali dasabuvirjem na učinkovitost drugih zaviralcev NS5A, zaviralcev proteaz NS3/4A ali zaviralcev NS5B ni raziskan.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinične študije pri preiskovancih, okuženih s hepatitisom C genotipa 1

Učinkovitost in varnost zdravila Viekirax v kombinaciji z dasabuvirjem (z ribavirinom ali brez njega) so preučili v osmih kliničnih preskušanjih 3. faze (vključno z dvema preskušanjema izključno pri bolnikih s cirozo (Child-Pugh A)) pri več kot 2.360 preiskovancih s kronično okužbo s hepatitisom C genotipa 1, kot povzema preglednica 6.

Preglednica 6: Globalne multicentrične študije 3. faze z zdravilom Viekirax in dasabuvirjem, z

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

ribavirinom (RBV) ali brez njega.

V vseh osmih preskušanjih je bil odmerek zdravila Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg enkrat na dan in odmerek dasabuvirja 250 mg dvakrat na dan. Preiskovanci, ki so dobivali ribavirin, so dobivali odmerek 1000 mg ribavirina na dan, če so tehtali manj kot 75 kg, oziroma odmerek 1200 mg na dan, če so tehtali 75 kg ali več.

Trajni virusni odziv (SVR – sustained virologic response) je bil v študijah 3. faze primarni opazovani dogodek za določitev deleža ozdravitve HCV. Opredeljen je bil kot nemogoča kvantifikacija ali nezaznavnost HCV RNA 12 tednov po koncu zdravljenja (SVR12). Trajanje zdravljenja je bilo v vsakem preskušanju fiksno in ga niso prilagajali koncentraciji HCV RNA pri preiskovancih (algoritem brez upoštevanja odziva). Koncentracijo HCV RNA v plazmi so v kliničnih preskušanjih merili s testom COBAS TaqMan HCV test (verzija 2.0), ki je namenjen za uporabo s sistemom High Pure System. (razen pri GARNET študiji, kjer so uporabili COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV test v2.0). Preizkus s sistemom High Pure System je imel spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ) 25 i.e./ml in preizkus z AmpliPrep 15 i.e./ml.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Klinična preskušanja pri še nezdravljenih odraslih SAPPHIRE-I – genotip 1, še nezdravljeni, brez ciroze

Oblika preskušanja: randomizirano, globalno, multicentrično, dvojno slepo, s placebom kontrolirano Zdravljenje: Viekirax in dasabuvir z ribavirinom, odvisnim od telesne mase, 12 tednov

Zdravljeni preiskovanci (N = 631) so bili mediano stari 52 let (razpon: od 18 do 70); 54,5 % je bilo moških; 5,4 % je bilo črncev; 15,2 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 79,1 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 15,4 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 8,7 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3); 67,7 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1a; 32,3 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1b.

Preglednica 7: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1, v preskušanju SAPPHIRE-I

1. Potrjen HCV ≥ 25 i.e./ml po HCV RNA < 25 i.e./ml med zdravljenjem, potrjeno povečanje HCV RNA za 1 log10 i.e./ml od najnižje točke, ali HCV RNA stalno ≥ 25 i.e./ml ob vsaj 6 tednih zdravljenja.

2. "Drugo" vključuje zgodnjo ukinitev zdravila, ki ni posledica virusne neodzivnosti in manjkajoče vrednosti HCV RNA znotraj okna SVR12.

Virusna neodzivnost med zdravljenjem se ni pojavila pri nobenem preiskovancu, okuženem s HCV genotipa 1b, recidiv pa se je pojavil pri enem takšnem preiskovancu.

PEARL-III – genotip 1b, še nezdravljeni, brez ciroze

Oblika preskušanja: randomizirano, globalno, multicentrično, dvojno slepo, s kontrolirano shemo Zdravljenje: Viekirax in dasabuvir brez ribavirina ali z ribavirinom, odvisnim od telesne mase, 12 tednov

Zdravljeni preiskovanci (N = 419) so bili mediano stari 50 let (razpon: od 19 do 70), 45,8 % je bilo moških; 4,8 % je bilo črncev; 9,3 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 73,3 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 20,3 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 10,0 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 8: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, v preskušanju PEARL III

PEARL-IV – genotip 1a, še nezdravljeni, brez ciroze

Oblika preskušanja: randomizirano, globalno, multicentrično, dvojno slepo, s kontrolirano shemo Zdravljenje: Viekirax in dasabuvir brez ribavirina ali z ribavirinom, odvisnim od telesne mase, 12 tednov

Zdravljeni preiskovanci (N = 305) so bili mediano stari 54 let (razpon: od 19 do 70); 65,2 % je bilo moških; 11,8 % je bilo črncev; 20,7 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 86,6 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 18,4 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 17,7 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3).

Preglednica 9: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1a, v preskušanju PEARL IV

GARNET – genotip 1b, še nezdravljeni, brez ciroze

Oblika: odprto, z eno samo skupino, globalno, multicentrično Zdravljenje: zdravilo Viekirax in dasabuvir 8 tednov

Zdravljeni preiskovanci (N=166) so bili mediano stari 53 let (razpon: od 22 do 82); 56,6 % je bilo žensk; 3,0 % je bilo Azijcev; 0,6 % je bilo črncev; 7,2 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj

6.000.000 i.e./ml; 9 % jih je imelo napredujočo fibrozo (F3) in 98,2 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1b (en preiskovanec je imel okužbo genotipa 1a, eden genotipa 1d in eden genotipa 6).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 10: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, brez ciroze

1. Izračunano z uporabo normalnega približka za binomsko porazdelitev

2. En bolnik je prenehal z zdravljenjem zaradi nekompliance

3. Ponovitev pri 2/15 bolnikov (potrjena HCV RNA ≥ 15 i.e./mL po zdravljenju pred ali med SVR12 oknom med preiskovanci s HCV RNA < 15 i.e./mL pri zadnjem merjenju z najmanj 51 dnevi zdravljenja).

Klinična preskušanja pri odraslih, že zdravljenih s peginterferonom + ribavirinom SAPPHIRE-II – genotip 1, že zdravljeni s pegIFN + RBV, brez ciroze

Oblika preskušanja: randomizirano, globalno, multicentrično, dvojno slepo, s placebom kontrolirano Zdravljenje: zdravilo Viekirax in dasabuvir z ribavirinom, odvisnim od telesne mase, 12 tednov

Zdravljeni preiskovanci (N = 394) so bili mediano stari 54 let (razpon: od 19 do 71); 49,0 % jih predhodno ni imelo odziva na pegIFN/RBV; 21,8 % jih je predhodno imelo delen odziv na pegIFN/RBV in 29,2 % jih je predhodno imelo recidiv ob pegIFN/RBV; 57,6 % je bilo moških; 8,1 % je bilo črncev; 20,6 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 87,1 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800,000 i.e./ml; 17,8 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 14,5 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3); 58,4 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1a; 41,4 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1b.

Preglednica 11: SVR12 pri preiskovancih, že zdravljenih s peginterferonom + ribavirinom, okuženih z genotipom 1, v preskušanju SAPPHIRE-II

Virusna neodzivnost med zdravljenjem se ni pojavila pri nobenem preiskovancu, okuženem s HCV genotipa 1b, recidiv pa se je pojavil pri 2 takšnih preiskovancih.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

PEARL-II – genotip 1b, že zdravljeni s pegIFN + RBV, brez ciroze

Oblika preskušanja: randomizirano, globalno, multicentrično, odprto

Zdravljenje: zdravilo Viekirax in dasabuvir brez ribavirina ali z ribavirinom, odvisnim od telesne mase, 12 tednov

Zdravljeni preiskovanci (N = 179) so bili mediano stari 57 let (razpon: od 26 do 70); 35,2 % jih predhodno ni imelo odziva na pegIFN/RBV; 28,5 % jih je predhodno imelo delen odziv na pegIFN/RBV in 36,3 % jih je predhodno imelo recidiv ob pegIFN/RBV; 54,2 % je bilo moških; 3,9 % je bilo črncev; 12,8 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 87,7 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 17,9 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 14,0 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3).

Preglednica 12: SVR12 pri preiskovancih, že zdravljenih s peginterferonom + ribavirinom, okuženih z genotipom 1b, v preskušanju PEARL II

Klinično preskušanje pri preiskovancih s kompenzirano cirozo

TURQUOISE-II – še nezdravljeni ali že zdravljeni s pegIFN + RBV, s kompenzirano cirozo

Oblika preskušanja: randomizirano, globalno, multicentrično, odprto

Zdravljenje: zdravilo Viekirax in dasabuvir z ribavirinom, odvisnim od telesne mase, 12 ali 24 tednov

Zdravljeni preiskovanci (N = 380) so bili mediano stari 58 let (razpon: od 21 do 71); 42,1 % jih še ni bilo zdravljenih, 36,1 % jih predhodno ni imelo odziva na pegIFN/RBV; 8,2 % jih je predhodno imelo delen odziv na pegIFN/RBV in 13,7 % jih je predhodno imelo recidiv ob pegIFN/RBV; 70,3 % je bilo moških; 3,2 % je bilo črncev; 14,7 % jih je imelo število trombocitov manj kot 90 x 10⁹/l; 49,7 % jih je imelo albumin manj kot 40 g/l; 86,1 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 24,7 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 68,7 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1a, 31,3 % pa okužbo s HCV genotipa 1b.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 13: SVR12 pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1, ki so imeli kompenzirano cirozo in še niso bili zdravljeni ali so bili predhodno zdravljeni s pegIFN/RBV.

pegIFN/RBV

a. Za primarne opazovane dogodke učinkovitosti (celotni delež SVR12) so uporabljeni 97,5 % intervali zaupanja; za dodatne opazovane dogodke učinkovitosti (deleži SVR12 pri preiskovancih, okuženih s HCV genotipov 1a in 1b) so uporabljeni 95 % intervali zaupanja.

Deleži recidivov pri preiskovancih z GT1a in cirozo so predstavljeni v preglednici 14 glede na izhodiščne laboratorijske vrednosti.

Preglednica 14: TURQUOISE-II: Deleži recidivov glede na izhodiščne laboratorijske vrednosti, po 12 in 24 tednih zdravljenja, pri preiskovancih s kompenzirano cirozo, okuženih z genotipom 1a

Med preiskovanci, ki so imeli izhodiščno ugodne vse tri laboratorijske vrednosti (AFP < 20 ng/ml, trombocite ≥ 90 x 10⁹/l in albumin ≥ 35 g/l), so bili deleži recidiva, pri zdravljenih 12 tednov in zdravljenih 24 tednov, podobni.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

TURQUOISE-III – še nezdravljeni ali že zdravljeni s pegIFN + RBV, s kompenzirano cirozo

Oblika preskušanja: globalno, multicentrično, odprto

Zdravljenje: zdravilo Viekirax in dasabuvir brez ribavirina, 12 tednov

60 bolnikov je bilo randomiziranih in zdravljenih in 60/60 (100 %) jih je doseglo SRV12. Glavne značilnosti so prikazane spodaj.

Preglednica 15: Glavne demografske značilnosti v TURQUOISE-III

Kumulativne analize kliničnih preskušanj

Trajnost odziva

Skupno je imelo v kliničnih preskušanjih 2. in 3. faze rezultate HCV RNA za SVR12 in za SVR24 660 preiskovancev. Pri teh preiskovancih je bila pozitivna napovedna vrednost SVR12 za SVR24 99,8 %.

Kumulativna analiza učinkovitosti

V kliničnih preskušanjih 3. faze je 1075 preiskovancev (vključno s 181 s kompenzirano cirozo), okuženih s HCV genotipa 1, prejelo priporočeno shemo (glejte poglavje 4.2). Preglednica 16 prikazuje deleže SVR za te preiskovance.

Od preiskovancev, ki so prejeli priporočeno shemo, jih je SVR skupno doseglo 97 % (med temi je 181 preiskovancev s kompenzirano cirozo doseglo 97 % SVR), medtem ko se je pri 0,5 % pojavil virusni preboj, pri 1,2 % pa recidiv po zdravljenju.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 16: Deleži SVR12 glede na priporočene sheme zdravljenja in po populacijah bolnikov

+Druge vrste neuspehov s pegIFN/RBV vključuje slabše dokumentirane neodzive, recidive/preboje ali druge neuspehe s pegIFN.

Pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, so raziskali tudi zdravilo Viekirax brez ribavirina in brez dasabuvirja, in sicer v študijah 2. faze M13-393 (PEARL-I) in M12-536. Študija PEARL I je potekala v ZDA in Evropi, M12-536 pa na Japonskem. V raziskavo vključeni preiskovanci, ki so že bili zdravljeni, so bili primarno neodzivni na pegIFN/RBV. Odmerki ombitasvirja, paritaprevirja in ritonavirja so bili v študiji PEARL-I 25 mg,150 mg in 100 mg 1-krat na dan, odmerek paritaprevirja v študiji M12-536 pa je bil 100 mg ali 150 mg. Pri še nezdravljenih bolnikih je zdravljenje trajalo 12 tednov, pri že zdravljenih od 12 do 24 tednov, in pri bolnikih s cirozo 24 tednov. V celoti je po 12 do 24 tednih zdravljenja SVR12 doseglo 107 od 113 bolnikov brez ciroze in 147 od 155 bolnikov s cirozo.

Zdravilo Viekirax z ribavirinom in brez dasabuvirja so preučevali 12 tednov pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1, brez ciroze, in sicer takih, ki še niso bili zdravljeni kot tudi takih, ki so že bili zdravljeni v študiji 2. faze M11-652 (AVIATOR). Odmerki paritaprevirja so bili 100 mg in 200 mg ter ombitasvirja 25 mg. Odmerjanje ribavirina je bilo odvisno od telesne mase (1000 mg – 1200 mg na dan). Skupno je 72 od 79 preiskovancev, ki še niso bili zdravljeni (45 od 52 GT1a in 27 od 27 GT1b) in 40 od 45 preiskovancev, ki so že bili zdravljeni (21 od 26 GT1a in 19 od 19 GT1b) doseglo SVR12 po 12 tednih zdravljenja.

Vpliv prilagoditve odmerka ribavirina na verjetnost SVR

V kliničnih preskušanjih 3. faze 91,5 % preiskovancev med zdravljenjem ni potrebovalo prilagoditve odmerka ribavirina. Med 8,5 % preiskovancev, ki so jim med zdravljenjem prilagodili odmerek ribavirina, je bil delež SVR (98,5 %) primerljiv tistemu med preiskovanci, ki so začetni odmerek ribavirina ohranili ves čas zdravljenja.

TURQUOISE-I – še nezdravljeni ali že zdravljeni s pegIFN + RBV, s sočasno HCV GT1 ali GT4/HIV-1 okužbo, brez ciroze ali s kompenzirano cirozo

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Oblika: randomizirano, globalno, multicentrično, odprto

Zdravljenje: Zdravilo Viekirax z ali brez dasabuvirja z ali brez ribavirina, odmerjenega glede na telesno maso, 12 ali 24 tednov

Za priporočila o odmerjanju pri bolnikih, sookuženih s HCV/HIV-1, glejte poglavje 4.2. Preiskovanci okuženi s HCV GT1 ali 4 s sočasno HIV-1 okužbo so prejemali stabilno shemo antiretrovirusne terapije (ART) za HIV1, ki je vključevala z ritonavirjem okrepljeni atazanavir, raltegravir, dolutegravir (samo del 2) ali darunavir (samo del 1b in del 2 GT4) uporabljen z osnovno shemo tenofovirja ter emtricitabina ali lamivudina.

Prvi del študije je bila pilotna faza 2, sestavljena iz 2 delov; dela 1a (63 preiskovancev) in dela 1b (22 preiskovancev). Drugi del študije je bila faza 3, sestavljena iz 233 preiskovancev.

V delu 1a so vsi preiskovanci prejemali zdravilo Viekirax in dasabuvir z ribavirinom 12 ali 24 tednov. Mediana starost zdravljenih preiskovancev (N = 63) je bila 51 let (razpon: od 31 do 69); 24 % je bilo črncev, 19 % jih je imelo kompenzirano cirozo, 67 % jih še ni bilo zdravljenih, 33 % jih je doživelo neuspeh predhodnega zdravljenja pegIFN/RBV, 89 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1a.

V delu 1b so vsi preiskovanci prejemali zdravilo Viekirax in dasabuvir z ribavirinom 12 tednov. Mediana starosti zdravljenih preiskovancev (N = 22) je bila 54 let (razpon: od 34 do 68); 41 % je bilo črncev; 14 % jih je imelo kompenzirano cirozo; 86 % jih še ni bilo zdravljenih; 14 % jih je doživelo neuspeh predhodnega zdravljenja s pegIFN/RBV; 68 % jih je imelo okužbo HCV genotipa 1a.

V delu 2 so preiskovanci s HCV GT1 prejemali zdravilo Viekirax in dasabuvir z ali brez ribavirina 12 ali 24 tednov. Preiskovanci s HCV GT4 so prejemali zdravilo Viekirax z ribavirinom 12 ali 24 tednov.

Mediana starosti zdravljenih preiskovalcev (N= 233) je bila 49 let (razpon: od 26 do 69); 10 % je bilo črncev, 12 % jih je imelo kompenzirano cirozo; 66 % jih še ni bilo zdravljenih; 32 % jih je doživelo neuspeh predhodnega zdravljenja s pegIFN/RBV, 2 % jih je doživelo neuspeh predhodnega zdravljenja s sofosbuvirjem.

Preglednica 17 prikazuje analizo primarne učinkovitosti SVR12 pri preiskovancih, sočasno okuženih s HCV GT1/HIV-1, ki so prejemali priporočen režim zdravljenja v delu 2 študije TURQUOISE-I.

Preglednica 17: Primarna SVR12 ocena za del 2, preiskovanci, sočasno okuženi s HCV GT1/HIV-1, v študiji TURQUOISE-I

SVR12, n/N (%) [95 % CI] 194/200 (97,0) [93,.6; 98,6]

Izid pri preiskovancih, ki niso dosegli SVR12

Virusna neodzivnost med zdravljenjem 1

Recidiv po zdravljenju 1

Drugo^b 4

1. Vključuje vse preiskovance s HCV GT1 v delu 2 in izključuje preiskovance iz skupine G, ki niso prejemali priporočenega režima zdravljenja.

   Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

2. Vključuje preiskovance, ki so prenehali z zdravljenjem zaradi neželenih učinkov, ki so jih prenehali spremljati v zvezi z neželenimi učinki ali pa so sami odstopili in preiskovance, ki so se ponovno okužili.

Analize učinkovitosti izvedene na drugih delih študije so prikazale podobno visoke deleže SVR12. V delu 1a je bil SVR12 dosežen pri 29/32 (93,5 %) preiskovancih v 12-tedenski skupini (95 % CI: 79,3 % -

98,2 %) in pri 29/32 (90,6 %) preiskovancih v 24-tedenski skupini (95 % CI: 75,8 % - 96,8 %). Bil je 1 primer recidiva v 12-tedenski skupini in 1 primer virusne neodzivnosti na zdravljenje v 24-tedenski skupini. V delu 1b je bil SVR12 dosežen pri 22/22 (100 %) preiskovancih (95 % CI: 85,1 %, 100 %). V delu 2 je bil SVR12 dosežen pri 27/28 (96,4 %) preiskovancih s sočasno okužbo HCV GT4/HIV-1 (95 % CI: 82,3 %, 99,4 %) brez primerov virusne neodzivnosti na zdravljenje.

Deleži SVR12 pri preiskovancih, sočasno okuženih s HCV/HIV-1, so se skladali z deleži SVR12, ugotovljenimi v preskušanjih 3. faze pri preiskovancih, okuženih samo s HCV.

CORAL-I: še nezdravljeni ali že zdravljeni s pegIFN + RBV, vsaj 3 mesece po presaditvi jeter ali 12 mesecev po presaditvi ledvic

Oblika: randomizirano, globalno, multicentrično, odprto

Zdravljenje: Zdravilo Viekirax in dasabuvir 12 ali 24 tednov z ali brez ribavirina (odmerki določeni s strani raziskovalca), za okužbo s GT1 in GT4

Preiskovanci s presajenimi jetri, brez ciroze in z okužbo GT1, so prejemali zdravilo Viekirax in dasabuvir 12-24 tednov, z ali brez RBV. Preiskovanci s presajenimi jetri z cirozo so prejemali zdravilo Viekirax in dasabuvir z RBV (GT1a 24 tednov [n=4], GT1b 12 tednov [n=2]). Preiskovanci s presajenimi ledvicami in brez ciroze so zdravilo prejemali 12 tednov (z RBV za GT1a [n=9], brez RBV za GT1b [n=3]).

Preiskovanci s presajenimi jetri in GT4 okužbo so prejemali zdravilo Viekirax z RBV (brez ciroze 12 tednov [n=2] in z cirozo 24 tednov [n=1]). Odmerek ribavirina je bil prepuščen raziskovalčevi presoji; večina bolnikov je kot začetni odmerek prejemala od 600 do 800 mg na dan in večina bolnikov je tudi na koncu zdravljenja prejemala od 600 do 800 mg na dan.

Zdravljenih je bilo 129 preiskovancev, 84 z GT1a, 41 z GT1b, 1 z drugim GT1 in 3 z GT4 okužbo. Celokupno jih je 61 % imelo fibrozo stopnje F0-F1, 26 % F2, 9 % F3 in 4 % F4. 61 % jih je bilo pred presaditvijo že zdravljenih za HCV. Kot imunosupresivno terapijo je večina preiskovancev dobivala takrolimus (81 %), ostali pa ciklosporin.

Izmed vseh GT1 preiskovancev, ki so prestali presaditev jeter, jih je 111/114 (97,4 %) doseglo SVR12; z 2 primeroma ponovitve bolezni po zdravljenju in 1 primerom preboja med zdravljenjem. Izmed vseh GT1 preiskovancev, ki so prestali presaditev ledvic, jih je 9/12 (75 %) doseglo SVR12; vendar pa ni bilo virusne neodzivnosti. Vsi 3 (100 %) preiskovanci z okužbo GT4, ki so prestali presaditev jeter, so dosegli SVR12.

Klinična preskušanja pri prejemnikih opioidnega nadomestnega zdravljenja

V multicentrični, odprti študiji 2. faze z eno samo skupino, je 38 še nezdravljenih bolnikov oz. bolnikov, že zdravljenih s pegIFN/RBV, brez ciroze, in okuženih z genotipom 1, ki so dobivali stabilne odmerke metadona (N = 19) ali buprenorfina, z naloksonom ali brez njega (N = 19), 12 tednov prejemalo zdravilo Viekirax in dasabuvir skupaj z ribavirinom. Mediana starost zdravljenih preiskovancev je bila 51 let (razpon: od 26 do 64); 65,8 % je bilo moških in 5,3 % je bilo črncev. Večina (86,6 %) jih je imela izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i.e./ml in večina (84,2 %) je bila okužena z genotipom 1a; 15,8 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 5,3 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3); 94,7 % jih predhodno še ni bilo zdravljenih za HCV.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Skupno je SVR12 doseglo 37 (97,4 %) od 38 preiskovancev. Pri nobenem preiskovancu se med zdravljenjem nista pojavila virusna neodzivnost ali recidiv.

RUBY-I – še nezdravljeni ali zdravljeni s pegIFN + RBV z ali brez ciroze, ki imajo hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpoved

Oblika: multicentrična, odprta

Zdravljenje: zdravilo Viekirax in dasabuvir z ali brez RBV 12 ali 24 tednov

Huda okvara ledvic ali končna ledvična odpoved vključuje CKD 4. stopnje, definirane kot eGFR <30-15 ml/min/1,73 m², ali CKD 5. stopnje, definirane kot <15 mL/min/1,73 m² ali če je potrebna hemodializa. Zdravljeni preiskovanci (N = 68) so imeli povprečno starost 58 let (razpon: 32-77 let); 83,8 % je bilo moških; 58,8 % je bilo črne rase; 73,5 % preiskovancev je bilo okuženih s HCV GT1a; 75,0 % je imelo CKD 5. stopnje in 69,1 % je bilo na hemodializi.

Štiriinšestdeset od 68 (94,1 %) preiskovancev je doseglo SVR12. Pri enem preiskovancu je prišlo do ponovitve bolezni v 4. tednu po koncu zdravljenja, 2 preiskovanca sta predčasno prenehala z jemanjem proučevanega zdravila in 1 preiskovanec je imel manjkajoč SVR12 podatek.

Glejte tudi poglavje 4.8 glede razlage o varnostnih podatkih za RUBY-I.

V drugi odprti študiji faze 3b, ki je ocenila zdravilo Viekirax z ali brez dasabuvirja 12 tednov in brez RBV pri še nezdravljenih GT1a in GT4 bolnikih brez ciroze, s CKD stopnje 4 ali 5 (Ruby II), je bila stopnja SVR12 94,4 % (17/18); pri tem se pri nobenem preiskovancu nista pojavila virusna neodzivnost med zdravljenjem ali ponovitev bolezni.

Klinična preskušanja pri preiskovancih s kroničnim hepatitisom C z genotipom 4

PEARL- I– genotip 4, še nezdravljeni ali že zdravljeni s kombinacijo pegIFN + RBV, brez ciroze

Oblika preskušanja: randomizirano, globalno, multicentrično, odprto

Zdravljenje: še nezdravljeni: zdravilo Viekirax brez ribavirina ali z ribavirinom, odvisnim od telesne mase, 12 tednov

že zdravljeni s kombinacijo pegIFN + RBV: Viekirax z ribavirinom, odvisnim od telesne mase, 12 tednov

Preiskovanci (N = 135) so bili mediano stari 51 let (razpon: od 19 do 70); 63,7 % jih še ni bilo zdravljenih, 17,0 % se jih predhodno ni odzvalo na pegIFN/RBV, 6,7 % se jih je predhodno delno odzvalo na pegIFN/RBV, 12,6 % se je predhodno pojavil recidiv s pegIFN/RBV; 65,2 % je bilo moških; 8,9 % je bilo črncev; 69,6 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i.e./ml; 6,7 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 18: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih ali takih, ki so bili predhodno zdravljeni s pegIFN/RBV, okuženih z genotipom 4, v preskušanju PEARL I

Z RBV

* Tablete ombitasvirja, tablete paritaprevirja in kapsule ritonavirja so bile uporabljene ločeno. AGATE-1 – še nezdravljeni ali že zdravljeni s kombinacijo pegIFN + RBV, s kompenzirano cirozo Oblika preskušanja: randomizirano, globalno, multicentrično, odprto

Zdravljenje: zdravilo Viekirax z ribavirinom, odvisnim od telesne mase, 12 do 16 tednov

Preiskovanci so bili mediano stari 56 let (razpon: 32 do 81); 50 % jih še ni bilo zdravljenih, 28 % se jih predhodno ni odzvalo na pegIFN/RBV; 10 % se jih je predhodno delno odzvalo na pegIFN/RBV, 13 % se je predhodno pojavil recidiv s pegIFN/RBV; 70 % je bilo moških; 17 % je bilo črncev; 73 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i.e./ml; 17 % jih je imelo število trombocitov manj kot 90 x 10⁹/l; in 4 % jih je imelo albumin manj kot 3,5 mg/dl.

Preglednica 19. SVR12 pri preiskovancih, okuženih z HCV genotipom 4, s kompenzirano cirozo

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Viekirax za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetične lastnosti kombinacije zdravila Viekirax in dasabuvirja so ocenili pri zdravih odraslih in pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C. Preglednica 20 prikazuje povprečni Cmax in AUC za zdravilo Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg enkrat na dan z dasabuvirjem 250 mg dvakrat na dan, po večkratnih odmerkih s hrano, pri zdravih prostovoljcih.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 20. Geometrična sredina Cmax in AUC večkratnih odmerkov zdravila Viekirax

150 mg/100 mg/25 mg enkrat na dan in dasabuvirja 250 mg dvakrat na dan, s hrano, pri zdravih prostovoljcih.

Absorpcija

Ombitasvir, paritaprevir in ritonavir so se po peroralni uporabi absorbirali s povprečnim tmax približno 4 do 5 ur. Izpostavljenost ombitasvirju se je povečevala sorazmerno odmerku, izpostavljenost paritaprevirju in ritonavirju pa se je povečevala bolj kot sorazmerno odmerku. Kopičenje ombitasvirja in dasabuvirja je minimalno, kopičenje ritonavirja in paritaprevirja pa približno 1,5- do 2-kratno. Farmakokinetično stanje dinamičnega ravnovesja za kombinacijo je doseženo po približno 12 dneh uporabe.

Absolutna biološka uporabnost ombitasvirja in paritaprevirja je bila približno 50 %, če sta bila uporabljena s hrano v obliki zdravila Viekirax.

Vpliv paritaprevirja/ritonavirja na ombitasvir in dasabuvir

V prisotnosti paritaprevirja/ritonavirja se je izpostavljenost dasabuvirju zmanjšala za približno 50 do 60 %, izpostavljenost ombitasvirju pa se je povečala za 31 do 47 %.

Vpliv ombitasvirja na paritaprevir/ritonavir in dasabuvir

Prisotnost ombitasvirja je minimalno vplivala na izpostavljenost paritaprevirju (sprememba za 5 do 27 %), izpostavljenost dasabuvirju pa se je povečala za približno 30 %.

Vpliv dasabuvirja na paritaprevir/ritonavir in ombitasvir

V prisotnosti dasabuvirja se je izpostavljenost paritaprevirju povečala za 50 do 65 %, izpostavljenost ombitasvirju pa se ni spremenila.

Vpliv hrane

Ombitasvir, paritaprevir in ritonavir je treba jemati s hrano. Vsa klinična preskušanja z ombitasvirjem, paritaprevirjem in ritonavirjem in dasabuvirjem so bila izvedena po uporabi s hrano.

V primerjavi s stanjem na tešče je hrana povečala izpostavljenost (AUC) ombitasvirju do 82 %, paritaprevirju do 211 % in ritonavirju do 49 %. Povečanje izpostavljenosti je bilo podobno ne glede na vrsto obroka (npr. zelo masten obrok v primerjavi z zmerno mastnim) ali kalorično vrednost (približno 600 kcal v primerjavi s približno 1000 kcal). Da bi bila absorpcija čim večja, je treba zdravilo Viekirax vzeti s hrano, ne glede na vsebnost maščob in kalorij.

Porazdelitev

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Ombitasvir, paritaprevir in ritonavir so v zelo veliki meri vezani na beljakovine v plazmi. Vezava na beljakovine v plazmi pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ni pomembno spremenjena. Razmerje med koncentracijo v krvi in plazmi je pri človeku segalo od 0,6 do 0,8; to kaže, da se ombitasvir in paritaprevir prednostno porazdelita v plazemskem razdelku polne krvi. Ombitasvir je bil približno 99,9 % vezan na beljakovine v človeški plazmi. Paritaprevir je bil približno 97 do 98,6 % vezan na beljakovine v človeški plazmi. Ritonavir je bil več kot 99 % vezan na beljakovine v človeški plazmi.

Podatki in vitro kažejo, da je paritaprevir substrat humanih jetrnih privzemnih prenašalcev OATP1B1 in OATP1B3.

Biotransformacija

Ombitasvir

Ombitasvir se presnovi z amidno hidrolizo, ki ji sledi oksidativna presnova. Po 25-mg enkratnem odmerku ¹⁴C-ombitasvirja, uporabljenega samega, je šlo na račun nespremenjenega matičnega zdravila 8,9 % celotne radioaktivnosti v človeški plazmi; skupno so v človeški plazmi ugotovili 13 presnovkov. Za te presnovke ni pričakovati, da bi delovali protivirusno ali da bi imeli farmakološko delovanje drugje kot na svojem tarčnem mestu.

Paritaprevir

Paritaprevir se pretežno presnovi s CYP3A4 in v manjši meri s CYP3A5. Po uporabi enkratnega peroralnega odmerka 200 mg/100 mg ¹⁴C-paritaprevirja/ritonavirja pri človeku, je bilo matično zdravilo glavna sestavina v obtoku; na njen račun je šlo približno 90 % radioaktivnosti v plazmi. V obtoku so ugotovili vsaj 5 manjših presnovkov paritaprevirja, na račun katerih je šlo približno 10 % radioaktivnosti v plazmi. Ni pričakovati, da bi ti presnovki delovali protivirusno.

Ritonavir

Ritonavir se pretežno presnovi s CYP3A in v manjši meri s CYP2D6. Skoraj vsa radioaktivnost v plazmi, po enkratnem 600 mg odmerku peroralne raztopine ¹⁴C-ritonavirja pri človeku, je izvirala od nespremenjenega ritonavirja.

Izločanje

Ombitasvir

Po uporabi ombitasvirja/paritaprevirja/ritonavirja (z dasabuvirjem ali brez njega) je bil povprečni plazemski razpolovni čas ombitasvirja približno 21 do 25 ur. Po uporabi posameznega odmerka 25 mg ¹⁴C-ombitasvirja se je približno 90 % radioaktivnosti pojavilo v blatu in 2 % v urinu. Na račun nespremenjene matične spojine je bilo 88 % celotne radioaktivnosti v blatu; to kaže, da je biliarno izločanje glavna pot odstranjevanja ombitasvirja.

Paritaprevir

Po uporabi ombitasvirja/paritaprevirja/ritonavirja (z dasabuvirjem ali brez njega) je bil povprečni plazemski razpolovni čas paritaprevirja približno 5,5 ure. Po uporabi odmerka 200 mg ¹⁴C-paritaprevirja s 100 mg ritonavirja se je približno 88 % radioaktivnosti pojavilo v blatu in le malo radioaktivnosti (približno 8,8 %) v urinu. K odstranjevanju paritaprevirja pripomoreta presnova in biliarno izločanje matičnega zdravila.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Ritonavir

Po uporabi ombitasvirja/paritaprevirja/ritonavirja je bil povprečni plazemski razpolovni čas ritonavirja približno 4 ure. Po uporabi odmerka 600 mg ¹⁴C-ritonavirja v peroralni raztopini se je 86,4 % radioaktivnosti pojavilo v blatu in 11,3 % odmerka se je izločilo v urinu.

Podatki o medsebojnem delovanju in vitro

Ombitasvir in paritaprevir in vivo ne zavirata prenašalca organskih anionov (OAT1 – organic anion transporter). Prav tako ni pričakovati, da bi v klinično pomembnih koncentracijah zavirala prenašalce organskih kationov (OCT1 in OCT2 – organic cation transporters), prenašalec organskih anionov (OAT3) ali ekstruzijske beljakovine več zdravil in toksinov (MATE1 in MATE2K – multidrug and toxin extrusion proteins). Ritonavir ne zavira OAT1 in ni pričakovati, da bi v klinično pomembni koncentraciji zaviral OCT2, OAT3, MATE1 in MATE2K.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Na osnovi analize populacijske farmakokinetike iz kliničnih študij 3. faze bi 10-letno povečanje ali zmanjšanje starosti od 54 let (mediana starost v študijah 3. faze) imela za posledico približno 10 % spremembo izpostavljenosti ombitasvirju in ≤ 20 % spremembo izpostavljenosti paritaprevirju. Ni farmakokinetičnih podatkov o bolnikih >75 let.

Spol ali telesna masa

Na osnovi analize populacijske farmakokinetike iz kliničnih študij 3. faze bi imele preiskovanke približno 55 % večjo izpostavljenost ombitasvirju, 100 % večjo izpostavljenost paritaprevirju in 15 % večjo izpostavljenost ritonavirju kot moški preiskovanci. Vseeno pa prilagajanje odmerkov glede na spol ni potrebno. Sprememba telesne mase za10 kg od 76 kg (mediana telesna masa v študijah 3. faze) bi imela za posledico < 10 % spremembo izpostavljenosti ombitasvirju in nobene spremembe izpostavljenosti paritaprevirju. Telesna masa ni pomemben napovednik izpostavljenosti ritonavirju.

Rasa ali etnična pripadnost

Na osnovi analize populacijske farmakokinetike iz kliničnih študij 3. faze so imeli aziati od 18 % do 21 % večje izpostavljenosti ombitasvirju in od 37 % do 39 % večje izpostavljenosti paritaprevirju, kot preiskovanci, ki niso bili aziati. Izpostavljenosti ritonavirju so bile primerljive med aziati in preiskovanci, ki niso bili aziati.

Okvara ledvic

Spremembe izpostavljenosti ombitasvirju, paritaprevirju in ritonavirju pri osebah z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic ne veljajo za klinično pomembne. Omejeni podatki pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ne kažejo nobenih klinično pomembnih sprememb pri izpostavitvi tudi pri tej skupini bolnikov. Bolnikom, ki imajo blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpoved in so na dializi, odmerka zdravila Viekirax z dasabuvirjem ali brez njega ni potrebno prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetiko kombinacije 25 mg ombitasvirja, 150 mg paritaprevirja in 100 mg ritonavirja (s 400 mg dasabuvirja ali brez njega) so ocenili pri preiskovancih z blago (očistek kreatinina od 60 do 89 ml/min), zmerno (očistek kreatinina od 30 do 59 ml/min) in hudo (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/min) okvaro ledvic.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Po uporabi zdravila Viekirax in dasabuvirja

V primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic je bila izpostavljenost ombitasvirju primerljiva kot pri preiskovancih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic. Vrednosti Cmax paritaprevirja so bile v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic primerljive, vrednosti AUC pa so bile pri bolnikih z blago okvaro ledvic 19 % večje, z zmerno okvaro ledvic 33 % večje in s hudo okvaro ledvic 45 % večje. Koncentracija ritonavirja v plazmi se je z zmanjšanjem delovanja ledvic povečala: vrednosti Cmax in AUC sta bili od 26 do 42 % večji pri bolnikih z blago okvaro ledvic, od 48 do 80 % večji pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic ter od 66 do 114 % večji pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.

Po uporabi zdravila Viekirax

Po uporabi zdravila Viekirax so bile spremembe izpostavljenosti ombitasvirju, paritaprevirju in ritonavirju pri preiskovancih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic podobni, kot če je bilo zdravilo Viekirax uporabljeno z dasabuvirjem, in ne veljajo za klinično pomembne.

Okvara jeter

Po uporabi zdravila Viekirax in dasabuvirja

Farmakokinetiko kombinacije 25 mg ombitasvirja, 200 mg paritaprevirja in 100 mg ritonavirja s 400 mg dasabuvirja so ocenili pri preiskovancih brez okužbe z virusom hepatitisa C z blago (Child-Pugh A), zmerno (Child-Pugh B) in hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter.

Pri preiskovancih z blago okvaro jeter so bile v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter vrednosti naslednje: povprečni Cmax in AUC paritaprevirja sta se zmanjšali za 29 do 48 %, ritonavirja za 34 do 38 % in ombitasvirja do 8 %.

Pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter so bile, v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter, vrednosti naslednje: povprečni Cmax in AUC ombitasvirja sta bili za 29 do 30 % manjši, povprečni Cmax in AUC ritonavirja za 30 do 33 % manjši, povprečna Cmax in AUC paritaprevirja pa za 26 do 62 % večji (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Pri preiskovancih s hudo okvaro jeter so bile v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter vrednosti naslednje: povprečni Cmax in AUC paritaprevirja sta bili za 3,2- do 9,5-krat večji, povprečna Cmax ritonavirja je bila za 35 % manjša in njegova povprečna AUC za 13 % večja, povprečna Cmax ombitasvirja je bila za 68 % manjša in njegova povprečna AUC za 54 % manjša. Zato se zdravila Viekirax ne sme uporabiti pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Pri preiskovancih, okuženih z virusom hepatitisa C, se je v primerjavi s preiskovanci brez ciroze AUC paritaprevirja povečal 2,2- do 2,4-krat pri tistih s kompenzirano cirozo (Child-Pugh A) in 3- do 4-krat pri tistih z Child-Pugh B cirozo.

Po uporabi zdravila Viekirax

Farmakokinetike kombinacije 25 mg ombitasvirja, 200 mg paritaprevirja in 100 mg ritonavirja niso ocenili pri preiskovancih z blago (Child-Pugh A), zmerno (Child-Pugh B) in hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter. Rezultate farmakokinetične ocene kombinacije 25 mg ombitasvirja, 200 mg paritaprevirja in 100 mg ritonavirja, s 400 mg dasabuvirja, je mogoče ekstrapolirati na kombinacijo 25 mg ombitasvirja, 200 mg paritaprevirja in 100 mg ritonavirja.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Pediatrična populacija

Farmakokinetika zdravila Viekirax pri pediatričnih bolnikih ni ugotovljena (glejte poglavje 4.2).

Jedro tablete

kopovidon tokofersolan

propilenglikol monolavrat sorbitan monolavrat

koloidni brezvodni silicijev dioksid (E 551) natrijev stearilfumarat

Filmska obloga

polivinilalkohol (E 1203)

makrogol 3350 smukec (E 553b) titanov dioksid (E 171)

rdeči železov oksid (E 172)

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leti.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Pretisni omoti iz PVC/PE/PCTFE aluminijaste folije.

Pakiranje po 56 tablet (večkratno pakiranje, ki vsebuje 4 škatle, vsaka s po 14 tabletami).

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.