RXULTI 2 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - RXULTI 2 mg
Zdravilo RXULTI je indicirano za zdravljenje shizofrenije pri odraslih in mladostnikih, starih 13 let in več.
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni začetni odmerek brekspiprazola je 1 mg enkrat na dan od 1. do 4. dne.
Na podlagi bolnikovega kliničnega odziva in prenašanja lahko odmerek brekspiprazola od 5. do 7. dne titriramo na 2 mg enkrat na dan ter nato 8. dan na 4 mg.
Priporočeni ciljni odmerek je od 2 mg do 4 mg enkrat na dan. Največji priporočeni dnevni odmerek je
4 mg.
Pediatrična populacija
Priporočeni začetni odmerek brekspiprazola je 0,5 mg enkrat na dan od 1. do 4. dne.
Odmerek brekspiprazola je treba titrirati na 1 mg enkrat na dan od 5. do 7. dne ter nato na 2 mg 8. dan. Tedenski odmerek se lahko poveča v korakih po 1 mg glede na klinični odziv in prenašanje.
Priporočeni ciljni razpon odmerkov je 2 mg do 4 mg enkrat na dan. Največji priporočeni dnevni odmerek je 4 mg.
Prehod iz drugih antipsihotikov na brekspiprazol
Pri prehodu z drugih antipsihotikov na brekspiprazol je treba razmisliti o postopni navzkrižni titraciji, s postopnim prenehanjem prejšnjega zdravljenja med uvajanjem zdravljenja z brekspiprazolom.
Prehod na druge antipsihotike z brekspiprazola
Pri prehodu na druge antipsihotike z brekspiprazola postopno navzkrižno titriranje ni potrebno. Treba je začeti z dajanjem najmanjšega odmerka novega antipsihotika, medtem ko se zdravljenje z brekspiprazolom prekine. Upoštevati je treba, da se bo koncentracija brekspiprazola v plazmi postopoma zmanjševala in da se bo popolnoma izločila iz telesa v 1 do 2 tednih.
Posebne populacije
Starejši
Varnosti in učinkovitosti brekspiprazola za zdravljenje shizofrenije pri bolnikih, starih 65 let ali več, niso ugotovili (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri tej populaciji ni mogoče svetovati glede najmanjšega učinkovitega/varnega odmerka.
Okvara ledvic
Največji priporočeni odmerek pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvične funkcije je zmanjšan na
3 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Največji priporočeni odmerek pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro (rezultat po lestvici Child-Pugh ≥ 7) je zmanjšan na 3 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Slabi presnavljalci CYP2D6
Pri bolnikih, pri katerih je znano stanje slabe presnove CYP2D6, je treba odmerke prilagoditi na polovico priporočenih. Pri znanih slabih presnavljalcih CYP2D6, ki jemljejo močne ali zmerne zaviralce CYP3A4, so potrebne nadaljnje spremembe odmerka na četrtino priporočenega odmerka (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Prilagoditve odmerka zaradi interakcij
Prilagoditve odmerkov so potrebne pri bolnikih, ki sočasno jemljejo močne zaviralce/induktorje CYP3A4 ali močne zaviralce CYP2D6. Če bolnik preneha z jemanjem zaviralca/induktorjev CYP3A4 ali zaviralca CYP2D6, bo morda treba odmerek brekspiprazola vrniti na odmerek, ki je bil v uporabi pred uvedbo sočasnega zdravljenja (glejte poglavje 4.5). V primeru neželenih učinkov kljub prilagoditvi odmerka zdravila RXULTI je treba ponovno oceniti nujnost sočasne uporabe zdravila RXULTI in zaviralca CYP2D6 ali CYP3A4.
Preglednica 1: Prilagoditev odmerka zdravila RXULTI pri bolnikih, ki so znani slabi presnavljalci CYP2D6, in za sočasno uporabo z zaviralci CYP
| Dejavniki | Prilagojeni odmerek |
| Slabi presnavljalci CYP2D6 | |
| Znani slabi presnavljalci CYP2D6 | Dajte polovico priporočenega odmerka |
| Znani slabi presnavljalci CYP2D6, ki jemljejo močne/zmerne zaviralce CYP3A4 | Dajte četrtino priporočenega odmerka |
| Bolniki, ki jemljejo zaviralce CYP2D6 in/ali zaviralce CYP3A4 | |
| Močni zaviralci CYP2D6 | Dajte polovico priporočenega odmerka |
| Močni zaviralci CYP3A4 | Dajte polovico priporočenega odmerka |
| Močni/zmerni zaviralci CYP2D6 z močnimi/zmernimi zaviralci CYP3A4 | Dajte četrtino priporočenega odmerka |
Bolniki, ki jemljejo močne induktorje CYP3A4
Če se pri bolnikih, ki so stabilizirani z brekspiprazolom, sočasno uporablja močne induktorje CYP3A4 (npr. rifampicin), je treba v 1- do 2-tedenskem obdobju postopno titrirati dnevni odmerek brekspiprazola do podvojitve priporočenega odmerka. V skladu s kliničnim odzivom bo odmerek nato morda treba dodatno prilagoditi s povečanjem do največ trikratnega priporočenega dnevnega odmerka. Dnevni odmerek ne sme preseči 12 mg, kadar se brekspiprazol uporablja sočasno z močnimi
induktorji CYP3A4. Priporoča se razdeljeno odmerjanje brekspiprazola dvakrat dnevno, saj enkratno odmerjanje povzroči visoko nihanje med najvišjimi in najnižjimi koncentracijami (glejte poglavje 4.5). Induktorji CYP3A4 učinkujejo na časovno odvisen način in vsaj 2 tedna po njihovi uvedbi lahko traja, da dosežejo največji učinek. Obratno lahko tudi upadanje indukcije CYP3A4 ob prekinitvi zdravljenja traja najmanj 2 tedna.
Pediatrična populacija
Varnosti in učinkovitosti brekspiprazola pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 13 let, niso ugotovili. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Filmsko obložene tablete se lahko vzame s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Med antipsihotičnim zdravljenjem lahko do izboljšanja bolnikovega kliničnega stanja mine od nekaj dni do več tednov. Bolnike je treba ves ta čas natančno spremljati.
Samomorilne misli in vedenje
Psihotične bolezni in težave z nihanjem razpoloženja so neločljivo povezane s pojavnostjo samomorilnega vedenja in v nekaterih primerih so o tem poročali kmalu po uvedbi ali zamenjavi antipsihotičnega zdravljenja, vključno z zdravljenjem z brekspiprazolom (glejte poglavje 4.8). Ob antipsihotičnem zdravljenju je potreben natančen nadzor bolnikov z visokim tveganjem.
Srčno-žilne bolezni
Uporaba brekspiprazola ni bila ovrednotena pri bolnikih z anamnezo miokardnega infarkta/ishemične srčne bolezni ali klinično pomembne bolezni srca in ožilja, saj so bili ti bolniki izključeni iz kliničnih preskušanj.
Pri bolnikih z znano srčno-žilno boleznijo (anamneza miokardnega infarkta ali ishemične bolezni srca, srčnega popuščanja ali motenj prevajanja), možganskožilnimi boleznimi, stanji, ki povzročajo nagnjenost bolnika k hipotenziji (dehidracija, hipovolemija in zdravljenje z zdravili proti visokemu krvnemu tlaku) ali hipertenziji (vključno s pospešeno ali maligno), je treba brekspiprazol uporabljati previdno.
Podaljšanje intervala QT
Pri bolnikih, zdravljenih z antipsihotiki, se lahko razvije podaljšanje intervala QT. V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih z brekspiprazolom poročali samo o nekaj podaljšanjih intervala QT, ki pa niso bila resna. Pri bolnikih z znano srčno-žilno boleznijo, družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT, elektrolitskim neravnovesjem ali v primeru sočasne uporabe z drugimi zdravili, ki naj bi podaljševala interval QT, je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Venska trombembolija
Pri uporabi antipsihotičnih zdravil so poročali o primerih venske trombembolije (VTE). Bolniki, ki prejemajo antipsihotike, imajo pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE, zato je treba pred in med zdravljenjem z brekspiprazolom ugotoviti vse možne dejavnike tveganja in ukrepati preventivno.
Ortostatska hipotenzija in sinkopa
Neželeni učinki, povezani z ortostatsko hipotenzijo, lahko vključujejo omotico, omedlevico in tahikardijo. Na splošno so ta tveganja največja ob začetku zdravljenja z antipsihotiki in med povečanjem odmerka. Med bolnike z večjim tveganjem za pojav teh neželenih učinkov (npr. starejši )
ali z večjim tveganjem za nastanek zapletov zaradi hipotenzije sodijo bolniki, ki so dehidrirani, hipovolemični ali ki se zdravijo z antihipertenzivnimi zdravili, imajo anamnezo bolezni srca in ožilja (npr. srčno popuščanje, miokardni infarkt, ishemija ali motnje prevajanja), anamnezo možgansko-žilne bolezni, pa tudi bolniki, ki še niso prejemali antipsihotikov. Pri takih bolnikih je treba razmisliti o manjšem začetnem odmerku in počasnejši titraciji ter nadzirati ortostatske vitalne znake (glejte poglavje 4.2).
Nevroleptični maligni sindrom (NMS)
V povezavi z zdravljenjem z antipsihotiki, vključno z brekspiprazolom, so poročali o potencialno smrtnem kompleksu simptomov, imenovanem nevroleptični maligni sindrom (NMS) (glejte poglavje 4.8). Klinične manifestacije NMS so hiperpireksija, rigidnost mišic, spremenjen mentalni
status in dokazi avtonomne nestabilnosti (nepravilen pulz ali krvni tlak, tahikardija, diaforeza in srčna aritmija). Dodatni znaki lahko vključujejo zvišanje kreatin-fosfokinaze, mioglobinurijo (rabdomiolizo) in akutno ledvično odpoved. Če bolnik razvije znake in simptome, ki kažejo na NMS, ali pa ima nepojasnjeno visoko telesno temperaturo brez dodatnih kliničnih znakov NMS, je treba takoj prekiniti zdravljenje z brekspiprazolom.
Ekstrapiramidni simptomi (EPS)
Ekstrapiramidni simptomi (vključno z akutno distonijo) so znani učinki skupine antipsihotikov. Pri bolnikih z znano anamnezo EPS je treba brekspiprazol uporabljati previdno.
Tardivna diskinezija
Pri bolnikih, zdravljenih z antipsihotiki, se lahko razvije sindrom potencialno nepovratnih nehotenih diskinetičnih gibov. Čeprav je razširjenost sindroma največja med starejšimi, zlasti starejšimi ženskami, se ni mogoče zanašati na ocene razširjenosti, da bi ob začetku zdravljenja z antipsihotiki napovedali, pri katerih bolnikih obstaja verjetnost, da se bo razvil sindrom. Če se pri bolniku na brekspiprazolu pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja. Ti simptomi se po prekinitvi zdravljenja lahko začasno poslabšajo ali se celo pojavijo.
Možganskožilni neželeni učinki
V s placebom kontroliranih preskušanjih z nekaterimi antipsihotiki pri starejših bolnikih z demenco je pri teh bolnikih, v primerjavi z osebami, ki so prejemale placebo, prišlo do večje incidence možganskožilnih neželenih učinkov (cerebrovaskularnih inzultov in prehodnih ishemičnih napadov), vključno s smrtnimi primeri.
Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco
Brekspiprazol ni bil raziskan pri starejših bolnikih z demenco in zato zaradi povečanega tveganja splošne umrljivosti ni priporočljiv za zdravljenje teh bolnikov.
Hiperglikemija in sladkorna bolezen
Pri bolnikih, ki so se zdravili z atipičnimi antipsihotiki, so poročali o hiperglikemiji, v nekaterih primerih skrajni in povezani s ketoacidozo ali hiperosmolarno komo ali smrtjo. Dejavniki tveganja, ki lahko bolnikom povečajo nagnjenost k hudim zapletom, vključujejo debelost in družinsko anamnezo sladkorne bolezni.
Bolnike, ki se zdravijo s katerim koli antipsihotikom, vključno z brekspiprazolom, je treba opazovati glede znakov in simptomov hiperglikemije (kot so polidipsija, poliurija, polifagija in šibkost).
Glukozo v plazmi na tešče je treba oceniti pred začetkom ali kmalu po začetku zdravljenja z antipsihotiki. Med dolgotrajnim zdravljenjem je treba redno spremljati koncentracijo glukoze v plazmi glede poslabšanja njene urejenosti.
Povečanje telesne mase in dislipidemija
Antipsihotiki, vključno z brekspiprazolom, so bili povezani z metaboličnimi spremembami, vključno s povečanjem telesne mase in dislipidemijo. Pri daljšem obdobju zdravljenja z brekspiprazolom so opazili povečano pogostnost povečanja telesne mase (glejte poglavje 4.8). Na začetku zdravljenja je treba oceniti lipidni profil. Ob izhodišču in med zdravljenjem priporočamo klinično spremljanje telesne mase in lipidnega profila.
Epileptični napadi
Kot pri drugih antipsihotikih je treba brekspiprazol pri bolnikih, ki imajo v anamnezi epileptični napad ali druge težave, ki potencialno nižajo prag pojava epileptičnih napadov, uporabljati previdno. Med uporabo brekspiprazola so poročali o epileptičnih napadih (glejte poglavje 4.8).
Uravnavanje telesne temperature
Antipsihotikom se pripisujejo motnje sposobnosti telesa za znižanje telesne temperature. Pri predpisovanju brekspiprazola bolnikom, pri katerih se bodo pojavila stanja, ki lahko privedejo k zvišanju telesne temperature, npr. ekstremna telesna dejavnost, izpostavljenost skrajni toploti, prejemanje sočasnih zdravil z antiholinergično aktivnostjo ali dehidracija, se priporoča ustrezna previdnost.
Disfagija
Z uporabo antipsihotikov sta povezani ezofagealna motnja in aspiracija. Brekspiprazol je treba uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za aspiracijsko pljučnico.
Motnje nadzora impulzov
Pri bolnikih, zdravljenih z brekspiprazolom, so poročali o motnjah nadzora impulzov, vključno z zasvojenostjo od iger na srečo. Pri bolnikih se lahko pojavijo povečane težnje, zlasti po igrah na srečo, in nezmožnost nadzorovanja teh teženj med jemanjem brekspiprazola. Druge težnje, o katerih so poročali, vključujejo kompulzivno spolno vedenje, kompulzivno nakupovanje, prenajedanje in druge oblike impulzivnega in kompulzivnega vedenja. Bolniki z anamnezo motenj nadzora impulzov so lahko podvrženi večjemu tveganju in jih je treba pazljivo spremljati. Ker bolniki morda tega vedenja ne prepoznavajo kot nenormalnega, je pomembno, da zdravniki, ki zdravilo predpisujejo, bolnike ali njihove negovalce povprašajo zlasti po razvoju novih ali povečanih motenj nadzora impulzov ali motenj drugih kompulzivnih vedenj v času zdravljenja z brekspiprazolom. Opozoriti je treba, da so simptomi nadzora impulzov lahko povezani z osnovno motnjo, vendar so v nekaterih primerih poročali, da so se težnje ustavile z zmanjšanjem odmerka ali prekinitvijo zdravljenja z zdravilom. Če jih ne prepoznamo, lahko kompulzivna vedenja škodijo bolniku in drugim. Če se pri bolniku med jemanjem brekspiprazola pojavijo take težnje, razmislite o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z zdravilom (glejte poglavje 4.8).
Levkopenija, nevtropenija in agranulocitoza
Med zdravljenjem z antipsihotiki so poročali o levkopeniji, nevtropeniji in agranulocitozi (vključno s smrtnimi primeri). Možni dejavniki tveganja za levkopenijo/nevtropenijo vključujejo že obstoječe nizko število belih krvnih celic (WBC, white blood cells) in anamnezo z zdravili povzročene levkopenije/nevtropenije. Pri bolnikih z že obstoječimi nizkimi vrednostmi WBC ali z anamnezo z zdravili povzročene levkopenije/nevtropenije, je treba v prvih nekaj mesecih zdravljenja pogosto spremljati njihovo celotno krvno sliko, pri čemer je treba ob prvem znaku upadanja belih krvnih celic zdravljenje prekiniti, če ni prisotnih drugih vzročnih dejavnikov. Bolnike z nevtropenijo je treba skrbno spremljati glede pojava zvišane telesne temperature ali drugih simptomov ali znakov okužbe in jih takoj, ko se pojavijo simptomi ali znaki, zdraviti. Pri bolnikih s hudo nevtropenijo (absolutno število nevtrofilcev < 1000/mm3) je treba prenehati z uporabo brekspiprazola in njihovo število WBC spremljati do okrevanja.
Prolaktin
Brekspiprazol lahko zviša ravni prolaktina. Povišanja, povezana z zdravljenjem z brekspiprazolom, so na splošno blaga in se lahko med dajanjem zmanjšajo, vendar pa je lahko v nekaterih redkih primerih učinek med zdravljenjem še vedno prisoten (glejte poglavje 4.8).
Laktoza
Zdravilo RXULTI filmsko obložene tablete vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Brekspiprazol se pretežno presnavlja s CYP3A4 in CYP2D6. Možnost, da druga zdravila vplivajo na brekspiprazol
Zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba ketokonazola (200 mg dvakrat na dan 7 dni), močnega zaviralca CYP3A4, z enkratnim 2-mg peroralnim odmerkom brekspiprazola je povečala AUC brekspiprazola za 97 %, vrednosti Cmax pa ni spremenila. Na podlagi rezultatov študij medsebojnega delovanja se pri sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, ritonavir in klaritromicin) priporoča prilagoditev odmerka brekspiprazola na polovico odmerka.
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba rifampicina (600 mg dvakrat na dan 12 dni), močnega induktorja CYP3A4, z enkratnim 4-mg peroralnim odmerkom brekspiprazola je povzročila približno 31-% in 73-% znižanje Cmax oziroma AUC pri brekspiprazolu. Če se brekspiprazol sočasno uporablja skupaj z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. karbamazepinom, fenobarbitalom, rifampicinom in šentjanževko), je treba odmerek brekspiprazola povečati na približno trikratnik priporočenega dnevnega odmerka.
Odmerjanje brekspiprazola enkrat dnevno pri sočasni uporabi z induktorji CYP3A4 povzroči visoko nihanje med najvišjimi in najnižjimi koncentracijami (glejte poglavje 4.2).
Zaviralci CYP2D6
Sočasna uporaba enkratnega peroralnega odmerka brekspiprazola s kinidinom (324 mg/dan v obdobju 7 dni), močnega zaviralca CYP2D6, je povečala AUC brekspiprazola za 94 % in ni spremenila vrednosti Cmax. Na podlagi rezultatov študij medsebojnega delovanja se pri sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP2D6 (kinidin, paroksetin in fluoksetin) priporoča prilagoditev odmerka brekspiprazola na polovico odmerka.
Na podlagi ocen populacijske farmakokinetične analize se pričakuje, da bodo dobri presnavljalci CYP2D6, ki prejemajo zaviralce CYP3A4 in CYP2D6, ali slabi presnavljalci CYP2D6, ki prejemajo močne zaviralce CYP3A4, imeli približno 4- do 5-kratno povečane koncentracije brekspiprazola, zato jim je treba prilagoditi odmerke na četrtino priporočenih odmerkov (glejte poglavje 4.2).
Možnost za vpliv brekspiprazola na druga zdravila
Na podlagi rezultatov študij in vitro je malo verjetno, da bi brekspiprazol povzročil klinično pomembne farmakokinetične interakcije z zdravili, ki se presnavljajo z encimi citokroma P450. Brekspiprazol ne vpliva na absorpcijo zdravil, ki so substrati prenašalca proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP - breast cancer resistance protein) in prenašalca P-glikoproteina (Pgp).
Če se brekspiprazol sočasno uporablja z zdravili, za katera je znano, da povzročajo podaljšanje intervala QT (npr. moksifloksacin) ali elektrolitsko neravnovesje (npr. diuretiki, kot sta furozemid in bendroflumetiazid), je potrebna previdnost.
Če se brekspiprazol sočasno uporablja z zdravili, za katera je znano, da zvišujejo vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK - creatine phosphokinase), npr. s statini, kot je simvastatin, je treba upoštevati možen sinergijski učinek s povečanjem CPK, ki ga povzroča brekspiprazol.
Farmakodinamične interakcije
Trenutno ni na voljo nobenih podatkov o farmakodinamičnih interakcijah brekspiprazola. Pri sočasnem predpisovanju drugih zdravil je potrebna previdnost. Glede na primarne učinke brekspiprazola v osrednjem živčevju (CNS, central nervous system) je potrebna previdnost, če se uporablja v kombinaciji z alkoholom ali drugimi zdravili za CNS, katerih neželeni učinki se prekrivajo z njegovimi, npr. opiati, kot sta kodein ali morfij (glejte poglavje 4.8).
Nosečnost
Podatkov o uporabi brekspiprazola pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Brekspiprazola ne uporabljajte med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Pri novorojenčkih, izpostavljenih antipsihotikom, vključno z brekspiprazolom, v tretjem trimesečju nosečnosti, obstaja nevarnost za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi motnjami in/ali odtegnitvenimi simptomi, ki se lahko po porodu razlikujejo po resnosti in trajanju. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, zaspanosti, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Zato je treba novorojenčke skrbno spremljati.
Dojenje
Ni znano, ali se brekspiprazol ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje brekspiprazola/presnovkov v mleko podgan (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z brekspiprazolom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Učinek brekspiprazola na plodnost pri človeku ni bil ovrednoten. Študije na živalih so pokazale zmanjšano plodnost pri samicah (glejte poglavje 5.3).
Brekspiprazol ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev zaradi možnih učinkov na živčevje, kot sta sedacija in omotica, ki sta pogosta neželena učinka (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje opažena neželena učinka pri odraslih sta bila akatizija (5,6 %) in povečanje telesne mase (3,9 %), pri mladostnikih pa navzea (6,4 %), somnolenca (4,5 %) in akatizija (3,6 %).
Seznam neželenih učinkov
Pogostnost neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem z brekspiprazolom, je prikazana spodaj. V preglednici so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali v kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih 2. in 3. faze pri odraslih pri terapevtskih odmerkih od 2 do 4 mg ter v kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih pediatričnih kliničnih preskušanjih 3. faze pri ustreznih terapevtskih odmerkih (od 1 do 4 mg).
Vsi neželeni učinki zdravila so našteti po organskih sistemih (OS) in pogostnosti: zelo pogosti
(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| OS | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana |
| Bolezni imunskegasistema | Izpuščaj | Angioedem Urtikarija Oteklina obraza | ||
| Presnovne in prehranske motnje | Povečanje telesne mase | |||
| Psihiatrične motnje | Poskus samomora Samomorilne misli | Motnja zasvojenosti z igrami na srečo Impulzivno vedenje Prenajedanje Kompulzivno nakupovanje Kompulzivno spolno vedenje | ||
| Bolezni živčevja | Akatizija Omotica Tremor Somnolenca1 | Parkinsonizem | Epileptični napadi Nevroleptični maligni sindrom (NMS) | |
| Srčne bolezni | Podaljšan interval QT na elektrokardiogra mu | |||
| Žilne bolezni | Venska trombembolija (vključno s pljučno embolijo in globoko vensko trombozo) Ortostatska hipotenzija | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Kašelj | |||
| Bolezni prebavil | Driska Navzea Bolečine v zgornjem delu trebuha | Zobni karies Flatulenca | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Bolečine v hrbtu Bolečine v okončinah | Mialgija | Rabdomioliza |
| OS | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana |
| Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju | Neonatalni odtegnitveni sindrom (glejte poglavje 4.6) | |||
| Preiskave | Zvišanje prolaktina v krvi2 | Zvišanje kreatin fosfokinaze v krvi | Povišan krvni tlak Zvišane vrednosti trigliceridov v krviZvišane vrednosti jetrnih encimov |
1 Vključuje tudi sedacijo in hipersomnijo.
2 Kategorizacija zvišane vrednosti prolaktina v krvi temelji na merilih potencialne klinične pomembnosti (PCR - Potentially Clinically Relevant) > 1 × zgornja meja normale (ULN – Upper Limit of Normal).
Opis izbranih neželenih učinkov
Odrasli
Ekstrapiramidni simptomi (EPS)
Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali in ki je povezan z EPS, je bila akatizija v skupini, ki je prejemala brekspiprazol v odmerku od 2 do 4 mg/dan (5,6 %), v primerjavi s 4,5 % v skupini s placebom. Akatiziji je sledil tremor (2,7 %), v primerjavi z 1,2 % v skupini s placebom.
Incidence drugih neželenih učinkov, povezanih z EPS, o katerih so poročali v kratkotrajnih nadzorovanih preskušanjih, vključujejo diskinezijo (0,4 %), ekstrapiramidno motnjo (1,8 %) in parkinsonizem (0,4 %). Glejte poglavje 4.4.
Akatizija
Na podlagi preskušanj s fiksnimi odmerki kaže, da je akatizija pri bolnikih, zdravljenih z brekspiprazolom, odvisna od odmerka; njena pogostnost se z velikostjo odmerkov povečuje. Incidenca akatizije v skupini, ki je prejemala brekspiprazol v odmerku 1 mg/dan, 2 mg/dan oziroma 4 mg/dan, je bila 3,0 %, 4,6 % in 6,5 %, v primerjavi s 5,2 % pri preiskovancih v skupini, ki je prejemala placebo.
Incidenca akatizije v kratkotrajnih nadzorovanih preskušanjih (5,4 %) je bila podobna tisti pri dolgotrajnih odprtih preskušanjih (5,7 %).
Samomorilno vedenje
V kratkotrajnih nadzorovanih preskušanjih so pri 8 preiskovancih v skupini, ki je prejemala brekspiprazol, poročali o neželenih učinkih zdravljenja (TEAE – Treatment Emergent Adverse Events), povezanih s samomorilnim vedenjem (0,5 %, 2 resna dogodka, od katerih je pri enem prišlo do prekinitve zdravljenja) in pri 3 preiskovancih (0,4 %, brez resnih dogodkov) v skupini s placebom. V dolgotrajnih odprtih preskušanjih so o TEAE, povezanih s samomorilnim vedenjem, poročali pri 23 preiskovancih (1,6 %). Skupaj je v kliničnem razvojnem programu zdravljenja shizofrenije z brekspiprazolom prišlo do ene smrti zaradi samomora, za katerega je raziskovalec menil, da ni povezan z jemanjem zdravila. V obdobju trženja zdravila so iz spontanih poročil poročali o primerih izvedenega samomora in poskusa samomora. Glejte poglavje 4.4.
Podaljšanje intervala QT
V kratkotrajno nadzorovanih preskušanjih z brekspiprazolom so poročali o 3 primerih TEAE, povezanih s podaljšanjem intervala QT, v skupini od 2 do 4 mg (0,3 %), v primerjavi s 3 TEAE (0,5 %), o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Incidenca TEAE v dolgotrajnih preskušanjih je bila podobna kot pri kratkotrajnih preskušanjih.
Učinke brekspiprazola pri terapevtskih (4 mg) in supraterapevtskih odmerkih (12 mg) na interval QT so ovrednotili pri osebah s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom in pozitivno kontrolo (moksifloksacin) nadzorovanem preskušanju s paralelnimi kraki.
Analize podskupin iz tega preskušanja so pokazale, da je bilo podaljšanje intervala QT pri ženskah večje kot pri moških (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1).
Povečanje telesne mase
V kratkotrajnem nadzorovanem preskušanju je bil delež bolnikov s klinično pomembnim povečanjem telesne mase (povečanje ≥ 7 % glede na izhodiščno telesno maso) 9,1 % v skupini, ki je prejemala brekspiprazol od 2 do 4 mg/dan, v primerjavi s 3,8 % v skupini, ki je prejemala placebo.
V dolgotrajnem odprtem preskušanju je bil delež bolnikov s klinično pomembnim povečanjem telesne mase (≥ 7 % povečanje telesne mase) ob katerem koli obisku 20,7 %, zaradi česar je 0,4 % bolnikov prekinilo sodelovanje v študiji. Pri bolnikih, pri katerih je bila telesna masa ≥ 7 % večja od izhodiščne, se je ta sčasoma povečala in povprečno povečanje telesne mase je v 52. tednu znašalo do 10,2 kg.
Povprečna sprememba telesne mase na splošno v skupini bolnikov, ki je prejemala brekspiprazol v dolgotrajnem odprtem preskušanju, je bila v 52. tednu 2,1 kg. Glejte poglavje 4.4.
Prolaktin
V kratkotrajnih nadzorovanih preskušanjih je bila incidenca zvišane vrednosti prolaktina v krvi v skupini, ki je prejemala od 2 do 4 mg brekspiprazola, 0,9 %, v primerjavi z 0,5 % v skupini s placebom. V kratkotrajnih preskušanjih so pri ženskah opazili višje pogostnosti zvišanja prolaktina v primerjavi z moškimi (1,5 % v primerjavi z 0,60 %). Poleg tega so bile frekvence zvišanja prolaktina > 1 × ULN v skupini z od 2 do 4 mg brekspiprazola pri ženskah 13,7 % v primerjavi s
6,4 % v skupini s placebom, in pri moških 11,1 % v primerjavi z 10,3 % v skupini s placebom. Glejte poglavje 4.4.
Nevroleptični maligni sindrom
V povezavi z zdravljenjem z brekspiprazolom so poročali o potencialno smrtnem kompleksu simptomov, imenovanem nevroleptični maligni sindrom (NMS) (glejte poglavje 4.4).
Navzea
Incidenca navzee je bila v kratkotrajno nadzorovanih preskušanjih pri skupini, ki je prejemala od 2 do 4 mg brekspiprazola, v povprečju 2,3 % v primerjavi z 2,0 % v skupini s placebom. Pri bruhanju so bile te incidence v skupini, ki je prejemala brekspiprazol, 1,0 % v primerjavi z 1,2 % v skupini s placebom.
V kratkotrajno nadzorovanih preskušanjih so, kar zadeva razlike med spoloma, med bolniki, zdravljenimi z brekspiprazolom, pri ženskah v primerjavi z moškimi opazili višjo pojavnost navzee (4,8 % v primerjavi z 2,8 %) in bruhanja (4,6 % v primerjavi z 1,4 %). V skupini s placebom je bila pogostnost navzee 2,8 % pri moških in 3,2 % pri ženskah, medtem ko je bila pogostnost bruhanja 3,0 % pri moških in 2,6 % pri ženskah (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Mladostniki s shizofrenijo, stari 13 let in več
Pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri mladostnikih naj bi bili podobni kot pri odraslih.
Ekstrapiramidni simptomi (EPS)
Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali v kratkotrajnih preskušanjih in ki je povezan z EPS, je bila akatizija v skupini, ki je prejemala brekspiprazol v odmerkih od 1 do 4 mg/dan (3,6 %), v primerjavi z 2,9 % v skupini s placebom. Incidence drugih neželenih učinkov, povezanih z EPS, o katerih so poročali v kratkotrajnih nadzorovanih pediatričnih preskušanjih, vključujejo mišično rigidnost (0,9 %), hipokinezijo (0,9 %) in tremor (0,9 %).
Akatizija
Incidenca akatizije pri pediatričnih bolnikih, ki so v kratkotrajnem, randomiziranem, dvojno slepem preskušanju prejemali brekspiprazol, je bila 3,6 % v primerjavi z 2,9 % pri preiskovancih, ki so prejemali placebo. Incidenca akatizije v dolgotrajnem odprtem preskušanju je bila 5,1 %. Glejte poglavje 4.4.
Samomorilno vedenje
V kratkotrajnem nadzorovanem preskušanju so pri 1 preiskovancu (0,9 %, ne-resni učinek) v skupini, ki je prejemala brekspiprazol, poročali o neželenih učinkih, nastalih zaradi zdravljenja (TEAE – Treatment Emergent Adverse Events), povezanih s samomorilnim vedenjem, in pri nobenem preiskovancu v skupini s placebom. V dolgotrajnem odprtem preskušanju so o TEAE, povezanih s samomorilnim vedenjem, poročali pri 9 preiskovancih (3,1 %). Glejte poglavje 4.4.
Podaljšanje intervala QT
V preskušanjih, ki so preučevala shizofrenijo pri mladostnikih, niso poročali o primerih TEAE, povezanih s podaljšanjem intervala QT. Varnostni profil, ki so ga opazili pri populaciji mladostnikov, velja za podobnega kot pri odrasli populaciji (glejte poglavje 4.4).
Povečanje telesne mase
V kratkotrajnem preskušanju je bil odstotek preiskovancev s klinično pomembnim povečanjem telesne mase (povečanje ≥ 7 % glede na izhodiščno telesno maso) 8,2 % v skupini, ki je prejemala brekspiprazol, v primerjavi s 4,9 % v skupini, ki je prejemala placebo. Za prilagoditev normalne rasti so bile izpeljane z-vrednosti (merjene v standardnih odklonih [SD]), ki normalizirajo naravno rast otrok in mladostnikov na osnovi primerjav s populacijskimi standardi glede na starost in spol.
Sprememba z-vrednosti < 0,5 SD ne velja za klinično pomembno. V tej študiji niso opazili nobene spremembe v povprečni z-vrednosti od izhodišča do zadnjega obiska v skupinah, ki so prejemale brekspiprazol in placebo. Pri 4,5 % preiskovancih, ki so prejemali brekspiprazol, in 3,9 % preiskovancih, ki so prejemali placebo, se je z-vrednost telesne mase, prilagojena glede na starost in spol, od izhodišča povečala za najmanj 0,5 SD. O neželenih učinkih zdravljenja, povezanih s povečanjem telesne mase, so poročali pri 1,7 % vseh bolnikov v skupini z brekspiprazolom v primerjavi s 3,4 % v skupini s placebom. Glejte poglavje 4.4.
V dolgotrajnem odprtem preskušanju je bil odstotek preiskovancev s klinično pomembnim povečanjem telesne mase (povečanje ≥ 7 % glede na izhodiščno telesno maso), ki so prejemali brekspiprazol, ob katerem koli obisku 47,3 %. Povprečna sprememba z-vrednosti od izhodišča do zadnjega obiska je bila 0,00 SD za telesno maso, medtem ko se je pri 21,8 % bolnikov z-vrednost telesne mase, prilagojena glede na spol in starost, od izhodišča povečala za najmanj 0,5 SD. O neželenih učinkih zdravljenja, ki so povzročili povečanje telesne mase, so poročali pri 10,9 % preiskovancih, medtem ko so o drugih neželenih učinkih zdravljenja, ki so povzročili povečanje apetita, povečanje vrednosti ITM in povečanje obsega pasu, poročali pri štirih preiskovancih – o povečanju apetita pri dveh in o povečanju vrednosti ITM ter obsega pasu pri enem preiskovancu.
Prolaktin
V kratkotrajnem preskušanju niso poročali o nobenih TEAE, povezanih z zvišano vrednostjo prolaktina. Pogostnost zvišanja prolaktina > 1 × ULN v skupini z od 2 do 4 mg brekspiprazola je bila pri ženskah 26,8 % v primerjavi s 6,3 % v skupini s placebom, pri moških pa 24,5 % v primerjavi s
6 % v skupini s placebom. V dolgotrajnem preskušanju so pri 2,0 % preiskovancev poročali o neželenih učinkih zdravljenja, povezanih z zvišano vrednostjo prolaktina v krvi, pri 0,7 % preiskovancev pa o neželenih učinkih zdravljenja, povezanih s hiperprolaktinemijo. Glejte poglavje 4.4.
Nevroleptični maligni sindrom
V preskušanjih, ki so preučevala shizofrenijo pri mladostnikih, niso poročali o neželenih učinkih zdravljenja, povezanih z NMS. Varnostni profil, ki so ga opazili pri populaciji mladostnikov, velja za podobnega kot pri odrasli populaciji (glejte poglavje 4.4).
Navzea
V preskušanjih, ki so preučevala shizofrenijo pri mladostnikih, so poročali o neželenih učinkih zdravljenja, povezanih z navzeo. Varnostni profil, ki so ga opazili pri populaciji mladostnikov, velja za podobnega kot pri odrasli populaciji.
Somnolenca, vključno s sedacijo in hipersomnijo
V kratkotrajnem preskušanju je bila pogostnost TEAE, povezanih s somnolenco (sedacija,
somnolenca, hipersomnija), 7,3 % v skupini z brekspiprazolom 2–4 mg v primerjavi s 6,7 % v skupini s placebom. V dolgotrajnem, odprtem preskušanju je bila pogostnost s somnolenco povezanih TEAE (sedacija, somnolenca, hipersomnija) 12,6 %. Ti TEAE so bili blage do zmerne resnosti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Takoj po prevelikem odmerjanju je lahko koristno izpiranje želodca in dajanje emetika. Pri prevelikem odmerjanju je treba pridobiti elektrokardiogram, in če je prisotno podaljšanje intervala QT, je treba začeti spremljati delovanje srca.
Sicer je treba pri prevelikem odmerku izvesti podporno zdravljenje, z vzdrževanjem ustrezne dihalne poti, preskrbe s kisikom in predihavanja, ter obvladovati simptome. Zdravniški nadzor in spremljanje je treba nadaljevati, dokler bolnik ne okreva.
Peroralno zaužito aktivno oglje in sorbitol (50 g/240 ml), ki so ga dajali eno uro po zaužitju peroralnega odmerka brekspiprazola v odmerku 2 mg, je zmanjšalo Cmax za približno 5–23 % in AUC za 31–39 %. Vendar pa o terapevtskem potencialu aktivnega oglja pri zdravljenju prevelikega odmerjanja z brekspiprazolom ni na voljo dovolj podatkov.
Čeprav ni podatkov o učinku hemodialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja z brekspiprazolom, hemodializa verjetno ne bi bila koristna pri prevelikem odmerjanju, ker se brekspiprazol v veliki meri veže na beljakovine v plazmi.
Farmakološke lastnosti - RXULTI 2 mg
Farmakoterapevtska skupina: Psiholeptiki, drugi antipsihotiki, oznaka ATC N05AX16 Mehanizem delovanja
Brekspiprazol je atipični antipsihotik. Za farmakologijo brekspiprazola se smatra, da poteka z modulatornim delovanjem na serotoninskem in dopaminskem sistemu, ter obsega delno agonistično delovanje na serotoninergičnih receptorjih 5-HT1A in na dopaminergičnih receptorjih D2 ter antagonistično delovanje na serotoninergičnih receptorjih 5-HT2A, s podobno visokimi afinitetami na vseh teh receptorjih (Ki: od 0,1 do 0,5 nM). Brekspiprazol izkazuje tudi antagonistično delovanje na noradrenergičnih receptorjih α1B/2C, z afiniteto v istem sub-nanomolarnem območju Ki (Ki: od
0,2 do 0,6 nM).
Farmakodinamični učinki
Vplivov genetskih različic na farmakodinamične odzive na brekspiprazol še niso raziskali.
Učinke na interval QT
Učinke brekspiprazola na interval QT so ovrednotili pri bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo. V splošni analizi je bilo ugotovljeno, da brekspiprazol ne podaljša intervala QTc do klinično pomembne stopnje po prejemu terapevtskih in supraterapevtskih odmerkov (4 mg/dan, n = 62 ali
12 mg/dan, n = 53), prav tako ni bilo opaziti korelacije med koncentracijo brekspiprazola in podaljšanjem intervala QTc.
Analize podskupin iz natančnega preskušanja QTc so pokazale, da je bilo podaljšanje intervala QTc pri ženskah večje kot pri moških. V skupini, zdravljeni z brekspiprazolom 4 mg/dan, je po 6 urah po odmerjanju največja sprememba povprečne vrednosti glede na izhodiščno vrednost v intervalu QTcI znašala 5,2 ms (90-% IZ: 1,5, 8,9) pri moških (n = 48) in 15,0 ms (90-% IZ: 7,7; 22,3) pri ženskah
(n = 14). V skupini, zdravljeni z brekspiprazolom 12 mg/dan, je največja povprečna sprememba intervala QTcI glede na izhodiščno vrednost, prilagojena glede na placebo, znašala 2,9 ms (90-% IZ:
−1,2; 6,9) pri moških (n = 40) 12 ur po odmerjanju in 10,4 ms (90-% IZ: 2,7; 18,2) pri ženskah
(n = 13) 24 ur po odmerjanju. Ker je število žensk, vključenih v študijo, manjše, kot je število moških, nam to ne omogoča možnosti dokončnih zaključkov.
Klinična učinkovitost
Odrasli:
Učinkovitost in varnost brekspiprazola pri zdravljenju odraslih bolnikov s shizofrenijo so preučevali v dveh večnacionalnih in enem regionalnem (Japonska) 6-tedenskem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju (preskušanja od 1 do 3), večnacionalnem 6-tedenskem randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju z aktivno referenco (kvetiapin) in prilagodljivim odmerkom (preskušanje 4), in enim večnacionalnim, s placebom nadzorovanim 52-tedenskim vzdrževalnim preskušanjem (preskušanje 5). V preskušanja je bilo vključenih 2690 bolnikov, starih od 18 do 65 let.
V preskušanjih 1, 2 in 3 je bil brekspiprazol titriran, kot je opisano v poglavju 4.2, z odmerkom 1 mg 4 dni, nato 2 mg od 5. do 7. dne. 8. dan je bil za nekatere zdravljene skupine odmerek povečan na
4 mg.
Kratkotrajna preskušanja
V treh kratkotrajnih preskušanjih s fiksnimi odmerki (preskušanja 1, 2 in 3) so bili bolniki randomizirani v skupino z 2 mg brekspiprazola enkrat na dan, 4 mg enkrat na dan ali v skupino, ki je prejemala placebo.
V preskušanju 4 so ocenjevali učinkovitost, varnost in prenašanje brekspiprazola v prilagodljivem naboru odmerkov od 2 do 4 mg/dan in od 400 do 800 mg kvetiapina s podaljšanim sproščanjem za občutljivost testa. V kratkotrajnih preskušanjih je bil primarni kriterij učinkovitosti opredeljen kot povprečna sprememba vrednosti od izhodišča do 6. tedna v skupnih rezultatih lestvice pozitivnega in negativnega sindroma (PANSS – Positive and Negative Syndrome Scale), vprašalnik z več postavkami, sestavljenega iz petih dejavnikov za oceno pozitivnih simptomov, negativnih simptomov, neorganiziranih misli, nenadzorovane sovražnosti/vznemirjenosti ter anksioznosti/depresije.
Ključni sekundarni kriterij v preskušanjih 1, 2 in 4 je bil klinični globalni vtis izrazitosti shizofrenije (CGI-S – Clinical Global Impression of Severity), 7-točkovna zdravnikova ocena resnosti bolezni. CGI-S je bil ocenjen tudi v preskušanjih 3 in 5 kot sekundarni kriterij.
Učinki brekspiprazola so bili ovrednoteni tudi po številnih vnaprej določenih sekundarnih kriterijih: specifičnih vidikih simptomov shizofrenije (ocena po pozitivni lestvici PANSS, ocena po negativni lestvici PANSS, ocena živahnosti po lestvici PANSS [PEC – PANSS Excited Component], lestvica PANSS Marder za oceno pozitivnih simptomov, negativnih simptomov, neorganiziranih misli, nenadzorovane sovražnosti/vznemirjenosti ter anksioznosti/depresije) ter z analizami odziva (opredeljen kot 30-odstotno izboljšanje skupnega rezultata PANSS v primerjavi z izhodiščem ali rezultat po lestvici CGI-I z oceno 1 [zelo močno izboljšan] ali 2 [zelo izboljšan]).
Učinkovitost so dokazali v 1. preskušanju za brekspiprazol 2 mg/dan in tudi za jakost 4 mg/dan, v 2. preskušanju pa se je rezultat ponovil samo za 4 mg brekspiprazola na dan in v 3. preskušanju samo za 2 mg brekspiprazola na dan.
Pri preskušanju 4 s prilagodljivim odmerkom v 6. tednu so pri bolnikih v skupini, ki je prejemala brekspiprazol, opazili številčno večje izboljšanje v skupnem rezultatu PANSS kot pri osebah v
skupini, ki je prejemala placebo, vendar pa razlika v 6. tednu pri primarni analizi učinkovitosti ni bila statistično značilna (p = 0,0560; glejte preglednico 2). V istem preskušanju je bila dodana aktivna referenca kvetiapin s podaljšanim sproščanjem samo za občutljivost testa, ločeno od placeba.
Preglednica 2: Rezultati primarne učinkovitosti za 6-tedensko preskušanje pri shizofreniji
| Preskušanje | Skupina zdravljenih bolnikov | n | Primarni kriterij učinkovitosti: PANSS | |||
| Povprečna vrednost ob izhodišču (SD) | LS povprečna sprememba odizhodiščne vrednosti (SE) | LS povprečna razlikaa, b (95-% IZ) | vrednost p | |||
| 1 | Brekspiprazol | 180 | 95,85 | −20,73 | −8,72 | < 0,0001 |
| (2 mg/dan)* | (13,75) | (1,55) | (−13,1; −4,37) | |||
| Brekspiprazol | 178 | 94,70 | −19,65 | −7,64 | 0,0006 | |
| (4 mg/dan)* | (12,06) | (1,54) | (−12,0; −3,30) | |||
| Placebo | 178 | 95,69 | −12,01 | -- | -- | |
| (11,46) | (1,60) | |||||
| 2 | Brekspiprazol | 179 | 96,30 | −16,61 | −3,08 | 0,1448 |
| (2 mg/dan) | (12,91) | (1,49) | (−7,23; 1,07) | |||
| Brekspiprazol | 181 | 94,99 | −20,00 | −6,47 | 0,0022 | |
| (4 mg/dan)* | (12,38) | (1,48) | (−10,6; −2,35) | |||
| Placebo | 180 | 94,63 | −13,53 | -- | -- | |
| (12,84) | (1,52) | |||||
| 3 | Brekspiprazol | 113 | 96,55 | −14,95 | −7,32 | 0,0124 |
| (2 mg/dan)* | (19,20) | (2,00) | (−13,04; −1,59) | |||
| Brekspiprazol | 109 | 96,39 | −11,49 | −3,86 | 0,1959 | |
| (4 mg/dan) | (15,73) | (2,10) | (−9,71; 2,00) | |||
| Placebo | 113 | 97,19 | −7,63 | -- | -- | |
| (19,27) | (2,11) | |||||
| 4 | Brekspiprazol | 150 | 97,82 | −19,99 | −4,1 | 0,0560 |
| (od 2 do 4 mg/dan) | (10,25) | (1,51) | (−8,2; 0,1) | |||
| Placebo | 159 | 98,38 | −15,93 | -- | -- | |
| (10,30) | (1,49) | |||||
SD standardni odklon
SE standardna napaka aritmetične sredine
LS po metodi najmanjših kvadratov (Least-squares)
IZ interval zaupanja
* Zdravljenje je statistično značilno boljše od placeba
-
Razlika (brekspiprazol minus placebo) v srednji vrednosti spremembe od začetka do 6. tedna zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov
-
LS povprečje, 95-% IZ in p-vrednosti za posamezna preskušanja so bili izpeljani iz analize modela MMRM (Mixed-effect Model for Repeated Measures), kot sledi: fiksni učinki mesta, zdravljenja, obiska in interakcije med zdravljenjem in obiskom ter sospremenljivki izhodišče in interakcija med izhodiščem in obiskom. Uporabljena je bila struktura nestrukturirane variančno-kovariančne matrike.
Primarna statistična analiza je bila izvedena z uporabo modela MMRM z imputacijo MAR (missing at random). Rezultati analize občutljivosti z večkratno imputacijo na osnovi placeba (PMI, placebo based multiple imputation) so bili v skladu s primarno analizo.
Rezultati za (ključni) sekundarni parameter in dodatne parametre so podprli rezultate primarnega parametra.
V 1. preskušanju se je v primerjavi s skupino bolnikov, ki je prejemala placebo, v 6. tednu pokazalo statistično značilno večje izboljšanje CGI-S, ključnega sekundarnega parametra učinkovitosti, tudi pri 2 in 4 mg/dan. Zaradi hierarhije testiranja se lahko večje izboljšanje CGI-S pri 2 in 4 mg/dan smatra le kot podporen podatek za preskušanja 2, 3 in 4 (glejte preglednico 3).
Preglednica 3: Ključni rezultati sekundarnega parametra učinkovitosti za 6-tedensko preskušanje pri shizofreniji
| Presku šanje | Skupina zdravljenih bolnikov | n | Ključni sekundarni parameter učinkovitosti: CGI-S | |||
| Povprečna vrednost ob izhodišču (SD) | LS povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti (SE) | LS povprečna razlikaa(95-% IZ) | vrednost p | |||
| 1 | Brekspiprazol | 181 | 4,90 | −1,15 | −0,33 | 0,0056 |
| (2 mg/dan)* | (0,64) | (0,08) | (−0,56; −0,10) | |||
| Brekspiprazol | 178 | 4,81 | −1,20 | −0,38 | 0,0012 | |
| (4 mg/dan)* | (0,64) | (0,08) | (−0,61; −0,15) | |||
| Placebo | 181 | 4,84 | −0,82 | -- | -- | |
| (0,66) | (0,09) | |||||
| 2 | Brekspiprazol | 180 | 4,96 | −0,99 | −0,19 | 0,1269 |
| (2 mg/dan) | (0,65) | (0,09) | (−0,42; 0,05) | |||
| Brekspiprazol | 183 | 4,85 | −1,19 | −0,38 | 0,0015 | |
| (4 mg/dan)* | (0,64) | (0,08) | (−0,62; −0,15) | |||
| Placebo | 181 | 4,87 | −0,81 | -- | -- | |
| (0,61) | (0,09) | |||||
| 3 | Brekspiprazol | 113 | 4,80 | −0,84 | −0,35 | 0,0308 |
| (2 mg/dan)* | (0,78) | (0,11) | (−0,67; −0,03) | |||
| Brekspiprazol | 109 | 4,71 | −0,64 | −0,16 | 0,3461 | |
| (4 mg/dan) | (0,75) | (0,12) | (−0,48; 0,17) | |||
| Placebo | 113 | 4,73 | −0,48 | -- | -- | |
| (0,71) | (0,12) | |||||
| 4 | Brekspiprazol* (od 2 | 150 | 4,96 | −1,21 | −0,27 | 0,0142 |
| do 4 mg/dan)b | (0,59) | (0,08) | (−0,49; −0,06) | |||
| Placebo | 159 | 4,94 | −0,93 | -- | -- | |
| (0,57) | (0,08) | |||||
SD standardni odklon
SE standardna napaka aritmetične sredine
LS po metodi najmanjših kvadratov (Least-squares)
IZ interval zaupanja
* Zdravljenje je statistično značilno boljše od placeba
-
Razlika (brekspiprazol minus placebo) v srednji vrednosti spremembe od začetka do 6. tedna zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov
-
Povprečni odmerek 3,5 mg/dan
Preskušanje vzdrževanja učinkovitosti
V 5., dolgotrajnem preskušanju za oceno vzdrževanja učinka brekspiprazola so ocenjevali časovni zamik do morebitne ponovitve shizofrenije. Bolnike s shizofrenijo, ki so se odzvali na zdravljenje z brekspiprazolom od 1 do 4 mg/dan, so stabilizirali za od 12 do 36 tednov in jih nato za 52 tednov ali do ponovitve dvojno slepo randomizirali, da so bodisi nadaljevali zdravljenje s stabilizacijskim odmerkom brekspiprazola (n = 96) ali prejemali placebo (n = 104).
Primarna analiza časa do morebitne ponovitve bolezni je pokazala, da so bolniki na brekspiprazolu imeli znatno daljši čas do ponovitve v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (p < 0,0001). Brekspiprazol (13,5 %) je v 52. tednu zmanjšal tveganje za pojav ponovitve za 71 % v primerjavi s placebom (38,5 %). Med stabilizacijo je brekspiprazol izboljšal klinične simptome (po lestvicah PANSS, CGI-S in CGI-I [analiza kovariance – ANCOVA (Analysis of Covariance) zadnje naprej preneseno opazovanje LOCF (Last Observation Carried Forward)] in funkcioniranje (po lestvici za splošno oceno bolnikovega funkcioniranja (GAF – Global Assessment of Functioning) [ANCOVA LOCF]). Te izboljšave so se v 52-tedenski dvojno slepi vzdrževalni fazi pri bolnikih na brekspiprazolu ohranile, medtem ko so bolniki, randomizirani v skupino s placebom, izkazali poslabšanje rezultata po
lestvicah PANSS, CGI-S ter CGI-I in GAF [ANCOVA LOCF]). Brekspiprazol je v primerjavi s placebom ohranil nadzor nad simptomi in funkcioniranje bolnikov.
Pediatrična populacija
Učinkovitost in varnost brekspiprazola pri zdravljenju pediatričnih bolnikov s shizofrenijo so preučevali v enem 6-tedenskem, randomiziranem, dvojno slepem in s placebom nadzorovanem preskušanju (preskušanje 6) in v dolgotrajnem, 24-mesečnem odprtem preskušanju. Kratkotrajno preskušanje je vključevalo 110 bolnikov, randomiziranih v skupino za prejemanje brekspiprazola, 101 bolnika, randomiziranega v skupino za prejemanje aripiprazola za analizo občutljivosti, in 104 bolnike v skupini za prejemanje placeba, pri čemer je bila povprečna starost bolnikov 15 let.
V kratkotrajnem preskušanju (preskušanje 6) so bolniki prejemali bodisi brekspiprazol v odmerku od 2 do 4 mg/dan, aripiprazol v odmerku od 10 do 20 mg/dan ali placebo.
Primarna končna točka učinkovitosti je bila opredeljena kot povprečna sprememba skupnih rezultatov na lestvici pozitivnega in negativnega sindroma (PANSS) od izhodišča do 6. tedna.
Brekspiprazol v odmerku od 2 do 4 mg/dan in aripiprazol sta v povprečni spremembi skupnega rezultata PANSS od izhodišča pokazala statistično pomembna izboljšanja v primerjavi s placebom.
Zaključene analize iz dolgotrajnega preskušanja s prilagodljivimi odmerki brekspiprazola od 1 do
4 mg/dan so pokazale vzdrževano izboljšanje simptomov od izhodišča do 24. meseca glede na skupni rezultat PANSS.
Preglednica 4: Primarni rezultati učinkovitosti za 6-tedensko preskušanje pri pediatričnih bolnikih s shizofrenijo
| Preskušanje | Skupina zdravljenih bolnikov | n | Primarno merilo učinkovitosti: PANSS | |||
| Povprečna vrednost ob izhodišču (SD) | LS povprečna sprememba od izhodiščnevrednosti (SE) | povprečna razlika LSa (95-odstotniIZ) | p-vrednost | |||
| brekspiprazol (od | 101,06 | –22,75 | –5,33 | |||
| 6 | 2 mg/dan do | 110 | (14,87) | (1,49) | (–9,55; | 0,0136 |
| 4 mg/dan)* | –1,10) | |||||
| aripiprazol (od10 mg/dan do | 101 | 101,03(13,08) | –23,95(1,57) | –6,53(–10,8; | 0,0032 | |
| 20 mg/dan) | –2,21) | |||||
| placebo | 103b | 102,17 | –17,42 | -- | -- | |
| (16,30) | (1,58) | |||||
SD standardni odklon
SE aritmetične sredine
Povprečna LS povprečje najmanjših kvadratov
IZ interval zaupanja
* zdravljenje je statistično značilno boljše kot placebo
-
razlika (brekspiprazol minus placebo) v povprečju najmanjših kvadratov glede na izhodiščno vrednost v 6. tednu
-
Vzorec učinkovitosti vključuje zdravljene preiskovance, ki imajo v izhodišču in vsaj enkrat po izhodišču oceno učinkovitosti za skupni rezultat PANSS
Poleg tega velja, da farmakokinetična/farmakodinamična analiza podpira primerjavo podatkov o klinični učinkovitosti med mladostniki in odraslimi s shizofrenijo.
Absorpcija
Brekspiprazol se po zaužitju tablete absorbira, pri čemer se najvišje koncentracije v plazmi pojavijo v 4,0 urah po dajanju enkratnega odmerka; absolutna biološka uporabnost po peroralni uporabi tablete je 95,1 %. Koncentracije brekspiprazola v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene v od 10 do
12 dneh odmerjanja. Uporaba 4-mg tablete brekspiprazola s standardnim obrokom z visoko vsebnostjo maščob ni pomembno vplivala na Cmax ali AUC brekspiprazola. Po enkratnem in večkratnih odmerkih enkrat dnevno se izpostavljenost brekspiprazolu (Cmax in AUC) poveča sorazmerno z odmerkom. Na osnovi študij in vivo brekspiprazol ni niti substrat niti zaviralec izločevalnih prenašalcev, kot sta
MDR 1 (Multi Drug Resistance protein 1) (P-gp) in BCRP. Porazdelitev
Volumen porazdelitve brekspiprazola po intravenskem dajanju je visok (1,56 l/kg ± 0,418 l/kg), kar kaže na ekstravaskularno porazdelitev. Brekspiprazol se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi (več kot 99 %), na serumski albumin in α1-kisli glikoprotein, na vezavo zdravila na beljakovine pa ne vplivata ledvična ali jetrna okvara. Na podlagi rezultatov študij in vitro varfarin, diazepam in digitoksin ne vplivajo na vezavo brekspiprazola na beljakovine.
Biotransformacija
Presnovne študije in vitro, ki uporabljajo rekombinantni človeški citokrom P450, so pokazale, da pri presnovi brekspiprazola v glavnem delujeta CYP3A4 in CYP2D6, kar vodi k nastanku oksidativnih presnovkov. Na osnovi podatkov in vitro je brekspiprazol pokazal malo ali nič inhibicije drugih izocimov CYP450. Presnova brekspiprazola in vivo v glavnem poteka s CYP3A4 in CYP2D6, kar vodi do tvorbe oksidativnih presnovkov z enim samim presnovkom, DM-3411, ki je prisoten v plazmi v več kot 10 % plazemske izpostavljenosti brekspiprazolu.
V stanju dinamičnega ravnovesja DM-3411 predstavlja od 23,1 do 47,7 % izpostavljenosti brekspiprazolu (AUC) v plazmi. Opozoriti je treba, da so v predkliničnih študijah in vivo ugotovili, da je bila pri klinično pomembnih izpostavljenostih brekspiprazolu v plazmi izpostavljenost presnovku DM-3411 v možganih pod zaznavno mejo. Zato se smatra, da DM-3411 ne prispeva k terapevtskim učinkom brekspiprazola.
Izločanje
Po enkratnem peroralnem odmerku s [14C] označenega brekspiprazola se je približno 24,6 % aplicirane radioaktivnosti izločilo z urinom in 46 % blatom. Manj kot 1 % peroralnega odmerka brekspiprazola se je nespremenjenega izločilo z urinom in približno 14 % z blatom. Navidezni peroralni očistek po dajanju tablete brekspiprazola enkrat dnevno je 19,8 (± 11,4) ml/h/kg. Po večkratnem dajanju brekspiprazola enkrat dnevno je končni razpolovni čas brekspiprazola 91,4 ure, njegovega glavnega presnovka DM-3411 pa 85,7 ure.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika brekspiprazola je po enkratnem odmerku (od 0,2 do 8 mg) in večkratnih odmerkih (od 0,5 do 4 mg) pri uporabi enkrat na dan sorazmerna z velikostjo odmerka in ni časovno variabilna.
Farmakokinetika pri posebnih populacijah
Starost
Po dajanju enkratnega odmerka brekspiprazola (2 mg) so starejši bolniki (starejši od 65 let) izkazali podobno sistemsko izpostavljenost brekspiprazolu (Cmax in AUC) v primerjavi z odraslimi osebami (od 18 do 45 let, glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Spol
Populacijska farmakokinetična analiza je opredelila spol kot statistično pomembno sospremenljivko. Ocenjena izpostavljenost (AUC) brekspiprazolu pri ženskah je bila za 25 % višja kot pri moških (glejte poglavje 4.8).
Rasa
Čeprav ni bilo opravljene specifične farmakokinetične študije, farmakokinetična ocena populacije ni pokazala nobenih klinično pomembnih razlik, povezanih z raso, v farmakokinetiki brekspiprazola.
Genotip CYP2D6
Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da imajo slabi presnavljalci CYP2D6 v primerjavi z dobrimi presnavljalci 47 % večjo izpostavljenost brekspiprazolu (glejte poglavje 4.2).
Kajenje
Na osnovi študij, ki uporabljajo človeške jetrne encime in vitro, brekspiprazol ni substrat za CYP1A2. Kajenje torej ne bi smelo vplivati na farmakokinetiko brekspiprazola.
Okvara ledvic
Pri osebah (n = 10) s hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) se je AUC peroralnega brekspiprazola (3 mg enkratnega odmerka) v primerjavi z zdravimi osebami zvišala za 68 %, medtem ko se njegova Cmax ni spremenila. Pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina
CLcr < 60 ml/min) se največji priporočeni odmerek zmanjša na 3 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Pri osebah (n = 22) z različnimi stopnjami jetrne okvare (skupine A, B in C po lestvici Child-Pugh) se je AUC peroralnega brekspiprazola (2 mg enkratnega odmerka) v primerjavi z zdravimi bolniki povečala za 24 % pri blagi okvari jeter, pri zmerni okvari jeter se je povečala za 60 %, pri hudi okvari jeter pa se vrednosti niso spremenile. Pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro (skupini B in C po lestvici Child-Pugh), se največji priporočeni odmerek zmanjša na 3 mg enkrat na dan (glejte
poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Študija farmakokinetike z večkratnimi odmerki (0,5, 1, 2, 3 ali 4 mg/dan) je bila izvedena pri 24 pediatričnih bolnikih, starih od 13 do 17 let. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je bila sistemska izpostavljenost (Cmax in AUC) brekspiprazolu pri pediatričnih bolnikih (starih od 13 do 17 let) primerljiva z izpostavljenostjo pri odraslih bolnikih v razponu odmerkov od 0,5 do 4 mg.
Farmacevtski podatki - RXULTI 2 mg
Jedro tablete
Laktoza monohidrat Koruzni škrob Mikrokristalna celuloza
Malo substituirana hidroksipropilceluloza Hidroksipropilceluloza
Magnezijev stearat Prečiščena voda
Obloga tablete
Hipromeloza (E 464) Smukec(E 553b) Titanov dioksid (E 171)
RXULTI 0,25 mg filmsko obložene tablete
Železov oksid (E 172) (rumeni, rdeči, črni)
RXULTI 0,5 mg filmsko obložene tablete
Železov oksid (E 172) (rumeni, rdeči)
RXULTI 1 mg filmsko obložene tablete
Železov oksid (E 172) (rumeni)
RXULTI 2 mg filmsko obložene tablete
Železov oksid (E 172) (rumeni, črni)
RXULTI 3 mg filmsko obložene tablete
Železov oksid (E 172) (rdeči, črni)
RXULTI 0,25 mg in 0,5 mg filmsko obložene tablete
28 filmsko obloženih tablet v pretisnih omotih iz aluminija/PVC.
RXULTI 1 mg filmsko obložene tablete
10, 28 ali 56 filmsko obloženih tablet v pretisnih omotih iz aluminija/PVC.
RXULTI 2 mg, 3 mg in 4 mg filmsko obložene tablete
28 ali 56 filmsko obloženih tablet v pretisnih omotih iz aluminija/PVC. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.