Diferencirani karcinom ščitnice (DTC)

Zdravilo Lenvatinib Sandoz v monoterapiji je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s progresivnim, lokalno napredovalim ali metastatskim, diferenciranim (papilarnim/folikularnim/Hürthle-celičnim) karcinomom ščitnice (DTC - differentiated thyroid carcinoma), odpornim proti radioaktivnemu jodu (RAI - refractory to radioactive iodine).

Hepatocelularni karcinom (HCC)

Zdravilo Lenvatinib Sandoz v monoterapiji je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim ali neoperabilnim hepatocelularnim karcinomom (HCC - hepatocellular carcinoma), ki predhodno niso prejeli sistemskega zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Karcinom endometrija (EC)

Zdravilo Lenvatinib Sandoz v kombinaciji s pembrolizumabom je indicirano za zdravljenje odraslih bolnic z napredovalim ali ponavljajočim se karcinomom endometrija (EC – endometrial carcinoma), pri katerih je bolezen napredovala ob ali po predhodnem zdravljenju z zdravili na osnovi platine (pred-

ali pooperativno), in niso primerne za kirurško zdravljenje ali obsevanje.

Zdravljenje z zdravilom Lenvatinib Sandoz mora uvesti in nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri uporabi zdravil proti raku.

Pred kakršno koli prekinitvijo zdravljenja z lenvatinibom ali zmanjšanjem njegovega odmerka je treba uvesti optimalne ukrepe za obvladovanje oz. preprečevanje slabosti, bruhanja in driske; toksičnost za prebavila je treba aktivno zdraviti, da se zmanjša tveganje razvoja okvare ali odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Če bolnik pozabi vzeti odmerek in je od tega minilo več kot 12 ur, naj odmerek izpusti in vzame naslednji odmerek ob predvidenem času.

Zdravljenje naj se nadaljuje, dokler je vidna klinična korist, ali do pojava nesprejemljive toksičnosti.

Diferencirani karcinom ščitnice (DTC)

Priporočeni dnevni odmerek lenvatiniba je 24 mg (dve 10 mg kapsuli in ena 4 mg kapsula) enkrat na dan. Dnevni odmerek naj se po potrebi spreminja v skladu z načrtom za obvladovanje odmerka/toksičnosti.

Prilagajanje odmerka in ukinitev zdravljenja pri DTC

Zaradi obvladovanja neželenih učinkov se lahko zdravljenje z lenvatinibom začasno prekine, odmerki prilagodijo ali zdravljenje ukine (glejte poglavje 4.4). Zaradi blagih do zmerno hudih neželenih učinkov (npr. stopnje 1 ali 2) se na splošno zdravljenja z lenvatinibom ne prekinja, razen če bolnik zdravila ne prenaša kljub optimalni obravnavi. Ob hudih neželenih učinkih (npr. stopnje 3) ali neželenih učinkih, ki jih bolnik ne prenaša, je potrebno zdravljenje z lenvatinibom prekiniti dokler ne pride do izboljšanja neželenih učinkov na stopnjo od 0 do 1 ali na izhodiščno stanje.

Pri pojavu toksičnosti, povezane z lenvatinibom (glejte Preglednico 4), naj se po tistem, ko neželeni učinek izzveni ali se izboljša na stopnjo od 0 do 1 ali na izhodiščno stanje, zdravljenje spet začne z zmanjšanim odmerkom lenvatiniba, v skladu s Preglednico 1.

V primeru pojava življenjsko nevarnih neželenih učinkov (npr. stopnje 4) je zdravljenje potrebno

prekiniti, z izjemo nepravilnosti laboratorijskih vrednosti, za katere ocenjujemo, da niso življenjsko nevarne; v tem primeru jih obravnavajte kot resne neželene učinke (npr.stopnje 3).

Hepatocelularni karcinom

Priporočeni dnevni odmerek lenvatiniba je 8 mg (dve 4 mg kapsuli) enkrat na dan, za bolnike s telesno maso < 60 kg in 12 mg (tri 4 mg kapsule) enkrat na dan, za bolnike s telesno maso ≥ 60 kg.

Prilagoditve odmerkov opravimo le po opaženih toksičnih učinkih in ne zaradi spremembe telesne mase med zdravljenjem. Dnevni odmerek naj se po potrebi spreminja v skladu z načrtom za obvladovanje odmerka/toksičnosti.

Prilagajanje odmerka in ukinitev zdravljenja pri HCC

Zaradi obvladovanja nekaterih neželenih učinkov se lahko zdravljenje z lenvatinibom začasno prekine, odmerki prilagodijo ali zdravljenje ukine. Zaradi blagih do zmerno hudih neželenih učinkov (npr. stopnje 1 ali 2) se na splošno zdravljenja z lenvatinibom ne prekinja, razen če bolnik zdravila ne prenaša kljub optimalni obravnavi. Za toksičnosti, povezane z lenvatinibom, glejte Preglednico 4.

Podrobni podatki za spremljanje, prilagajanje odmerka in ukinitev zdravljenja so v Preglednici 2.

Stopnje temeljijo na Skupnih terminoloških merilih za neželene učinke (CTCAE - Common

Terminology Criteria for Adverse Events) Nacionalnega inštituta za raka (NCI - National Cancer Institute).

Karcinom endometrija (EC)

Priporočeni odmerek zdravila Lenvatinib Sandoz je 20 mg peroralno enkrat na dan, v kombinaciji s pembrolizumabom, bodisi 200 mg vsake 3 tedne ali 400 mg vsakih 6 tednov, ki se daje v obliki 30 minutne intravenske infuzije, do pojava nesprejemljive toksičnosti ali napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1). Za dodatne informacije o odmerjanju glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC) za pembrolizumab.

Prilagajanje odmerka in ukinitev zdravljenja pri EC

Glede toksičnosti, povezane z lenvatinibom, glejte Preglednico 4. Pri dajanju zdravila Lenvatinib Sandoz v kombinaciji s pembrolizumabom prekinite, zmanjšajte odmerek ali ukinite zdravljenje z zdravilom Lenvatinib Sandoz, kot je to primerno (glejte Preglednico 3). Zdravljenje s pembrolizumabom odložite ali ukinite v skladu z navodili v Povzetku glavnih značilnosti zdravila za pembrolizumab. Za pembrolizumab ni priporočenega zmanjšanja odmerka.

Posebne skupine bolnikov

DTC

Zdi se, da starejši bolniki, stari ≥ 75 let, ki pripadajo azijski rasi in imajo pridružene bolezni (npr. hipertenzijo in okvaro jeter ali ledvic) ali telesno maso, manjšo od 60 kg, slabše prenašajo lenvatinib (glejte poglavje 4.8). Vsi bolniki razen tistih, ki imajo hudo okvaro jeter ali ledvic (glejte v nadaljevanju), naj zdravljenje začnejo s priporočenim odmerkom 24 mg, nato pa naj se odmerek nadalje prilagaja glede na to, kako bolniki odmerek prenašajo.

HCC

Zdi se, da bolniki, stari ≥ 75 let, ki pripadajo kavkazijski rasi ali so ženskega spola ali bolniki s hujšo okvaro jeter v izhodišču (rezultat Child-Pugh A 6 v primerjavi z rezultatom 5), slabše prenašajo lenvatinib.

Vsi bolniki s HCC razen tistih, ki imajo zmerno in hudo okvaro jeter ali hudo okvaro ledvic, naj začnejo zdravljenje s priporočenim odmerkom 8 mg (dve 4 mg kapsuli), če tehtajo manj kot 60 kg, in 12 mg (tri 4 mg kapsule), če tehtajo več kot 60 kg, nato pa naj se odmerek nadalje prilagaja glede na to, kako bolniki odmerek prenašajo.

Bolniki s hipertenzijo

Krvni tlak mora biti pred zdravljenjem z lenvatinibom dobro uravnan, med zdravljenjem pa ga je treba redno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Bolniki z okvaro jeter

DTC

Prilagoditev začetnega odmerka na podlagi funkcije jeter pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) ali zmerno (Child-Pugh B) okvaro jeter ni potrebna. Pri bolnikih s hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter je priporočeni začetni odmerek 14 mg enkrat na dan. Glede na to, kako posamezni bolnik začetni odmerek prenaša, utegnejo biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka. Glejte tudi poglavje 4.8.

HCC

Pri populacijah bolnikov z blago jetrno okvaro (Child-Pugh A), vključenih v študijo HCC, prilagoditev odmerka na podlagi funkcije jeter ni bila potrebna. Razpoložljivih podatkov o bolnikih s HCC in zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) je zelo malo in ne zadostujejo za priporočilo glede odmerjanja.

Pri teh bolnikih je priporočljivo skrbno spremljanje varnosti zdravila (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Lenvatiniba pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) niso preučevali, zato uporaba pri tej skupini bolnikov ni priporočljiva.

EC

Za kombinacijo lenvatiniba in pembrolizumaba pri bolnikih z okvaro jeter je na voljo malo podatkov. Prilagoditev začetnega odmerka te kombinacije na podlagi funkcije jeter pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) ali zmerno (Child-Pugh B) okvaro jeter ni potrebna. Pri bolnikih s hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter je priporočeni začetni odmerek lenvatiniba 10 mg enkrat na dan. Za odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za pembrolizumab. Glede na to, kako posamezni bolnik začetni odmerek prenaša, utegnejo biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka.

Bolniki z okvaro ledvic

DTC

Prilagoditev začetnega odmerka na podlagi funkcije ledvic pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je priporočeni začetni odmerek 14 mg enkrat na dan. Glede na to, kako posamezni bolnik začetni odmerek prenaša, utegnejo biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka. Bolnikov s končno odpovedjo ledvic niso proučevali, zato uporaba lenvatiniba pri tej skupini bolnikov ni priporočljiva (glejte poglavje 4.8).

HCC

Prilagoditev začetnega odmerka na podlagi funkcije ledvic pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni potrebna. Razpoložljivi podatki o bolnikih s HCC in hudo okvaro ledvic ne zadostujejo za priporočilo glede odmerjanja.

EC

Prilagoditev začetnega odmerka na podlagi funkcije ledvic pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je priporočeni začetni odmerek 10 mg lenvatiniba enkrat na dan. Za odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za pembrolizumab. Glede na to, kako posamezni bolnik začetni odmerek prenaša, utegnejo biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka. Bolnikov s končno odpovedjo ledvic niso proučevali, zato uporaba lenvatiniba pri tej skupini bolnikov ni priporočljiva.

Starejša populacija

Prilagoditev začetnega odmerka glede na starost ni potrebna. O uporabi pri bolnikih, starih 75 let ali več, je na voljo malo podatkov (glejte poglavje 4.8).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost lenvatiniba pri otrocih, starih od 2 do 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati. Lenvatinib se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 2 let, zaradi pomislekov glede varnosti, ugotovljenih v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3).

Rasa

Prilagoditev začetnega odmerka glede na raso ni potrebna (glejte poglavje 5.2). O uporabi pri bolnikih, ki ne pripadajo kavkazijski ali azijski rasi, je na voljo malo podatkov (glejte poglavje 4.8).

Način uporabe

Lenvatinib je namenjen za peroralno uporabo. Kapsule je treba jemati vsak dan ob približno istem času, bodisi s hrano bodisi brez nje (glejte poglavje 5.2). Skrbniki bolnikov kapsul ne smejo odpirati, da se izognejo večkratnemu izpostavljanju vsebini kapsul.

Kapsule lenvatiniba se lahko pogoltnejo cele z nekaj vode. Pri bolnikih s težavami pri požiranju je treba uporabiti druga zdravila, ki vsebujejo lenvatinib.

Za uporabo v kombinaciji s pembrolizumabom glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za pembrolizumab.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte

poglavje 4.6).

Hipertenzija

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o hipertenziji, ki se navadno pojavi kmalu po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Krvni tlak naj bo pred zdravljenjem z lenvatinibom dobro urejen in, če je za bolnike znano, da imajo povišan krvni tlak, naj bodo vsaj 1 teden pred začetkom zdravljenja z lenvatinibom na stabilnem odmerku antihipertenzivne terapije. Poročali so o resnih zapletih slabo urejene hipertenzije, vključno z disekcijo aorte. Zgodnje odkrivanje in učinkovito zdravljenje hipertenzije sta pomembna, da se kar najbolj zmanjša potreba po prekinitvah in zmanjševanju odmerkov lenvatiniba. Z antihipertenzivno terapijo je treba začeti takoj, ko je ugotovljen povišan krvni tlak. Krvni tlak je treba spremljati 1 teden po začetku zdravljenja z lenvatinibom, nato prva 2 meseca na vsaka 2 tedna in zatem enkrat na mesec. Izbiro antihipertenzivnega zdravila je treba pri vsakem bolniku prilagoditi njegovi klinični sliki in ravnati v skladu s standardno klinično prakso.

Pri osebah s predhodno normalnim krvnim tlakom, je treba takrat, ko zaznamo povišan krvni tlak, začeti zdravljenje z eno od skupin antihipertenzivnih zdravil v monoterapiji. Pri tistih bolnikih, ki že jemljejo antihipertenzivno zdravilo, je treba povečati odmerek zdravila, če je to primerno, ali dodati eno ali več zdravil iz druge skupine antihipertenzivov. Po potrebi bolnika s hipertenzijo zdravite po priporočilih zapisanih v Preglednici 5.

Anevrizme in disekcije arterij

Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo lenvatiniba pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme, je treba to tveganje skrbno preučiti.

Proteinurija

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o proteinuriji, ki se navadno pojavi kmalu po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Beljakovine v urinu je treba redno spremljati. Če z urinskim

testnim lističem odkrijemo proteinurijo ≥ 2+, bodo morda potrebne prekinitve odmerjanja, prilagoditve odmerkov ali ukinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, ki so uporabljali lenvatinib, so poročali o primerih nefrotičnega sindroma. V primeru nefrotičnega sindroma je treba lenvatinib ukiniti.

Hepatotoksičnost

Neželeni učinki, povezani z jetri, o katerih so najpogosteje poročali pri bolnikih z DTC, zdravljenih z lenvatinibom, vključujejo povečano aktivnost alanin-aminotransferaze (ALT), aspartat-aminotransferaze (AST) in povečano koncentracijo bilirubina v krvi. Pri bolnikih z DTC, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o odpovedi jeter in o akutnem hepatitisu (< 1 %; glejte poglavje 4.8). O primerih odpovedi jeter so na splošno poročali pri bolnikih s progresivno metastatsko jetrno boleznijo.

V študiji REFLECT so pri bolnikih s HCC, zdravljenimi z lenvatinibom poročali o večji pogostnosti neželenih učinkov, povezanih z jetri, vključno z jetrno encefalopatijo in odpovedjo jeter (vključno s smrtnim izidom) (glejte poglavje 4.8), v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s sorafenibom. Bolniki s hujšo jetrno okvaro in/ali večjim bremenom tumorja jeter v izhodišču so imeli večje tveganje za razvoj jetrne encefalopatije in odpovedi jeter. Jetrna encefalopatija se je pogosteje pojavila pri bolnikih, starih 75 let ali več. Približno polovico dogodkov odpovedi jeter in eno tretjino dogodkov jetrne encefalopatije so zabeležili pri bolnikih z napredovalo boleznijo.

Podatkov za bolnike s HCC in zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh B) je zelo malo, podatkov za bolnike s HCC in hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) pa trenutno ni. Ker izločanje lenvatiniba poteka pretežno s presnovo v jetrih, se pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro pričakuje večja izpostavljenost.

Neželeni učinki, povezani z jetri, o katerih so najpogosteje poročali pri bolnicah z EC, zdravljenimi z lenvatinibom in pembrolizumabom, vključujejo povečano aktivnost alanin-aminotransferaze (ALT) in aspartat- aminotransferaze (AST). Pri bolnicah z EC, zdravljenimi z lenvatinibom in pembrolizumabom, so poročali o odpovedi jeter in o hepatitisu (< 1 %; glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter je priporočljivo skrbno spremljanje varnosti zdravila (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Teste funkcije jeter je treba spremljati pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem pa prva 2 meseca vsaka 2 tedna in nato enkrat na mesec. Bolnike s HCC je treba spremljati glede poslabšanja delovanja jeter, vključno z jetrno encefalopatijo. V primeru hepatotoksičnosti bodo morda potrebne prekinitve odmerjanja, prilagoditve odmerkov ali ukinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Odpoved in okvara ledvic

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o okvari in odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.8). Ugotovili so, da je bil primarni dejavnik tveganja dehidracija in/ali hipovolemija zaradi toksičnosti na prebavilih. Toksične učinke na prebavila je treba aktivno obvladovati, da se zmanjša tveganje nastanka okvare ali odpovedi ledvic. Morda bodo potrebne prekinitve odmerjanja, prilagoditve odmerkov ali ukinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Če imajo bolniki hudo okvaro ledvic, je treba začetni odmerek lenvatiniba prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Driska

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so pogosto poročali o driski. Običajno se pojavi zgodaj v poteku zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Z ukrepi za obravnavo bolnikov z drisko je potrebno začeti takoj, da preprečimo dehidracijo. Lenvatinib je treba v primeru driske stopnje 4, ki vztraja kljub uvedenim ukrepom, ukiniti.

Disfunkcija srca

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o srčnem popuščanju (< 1 %) in zmanjšanem iztisnem deležu levega prekata (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede kliničnih simptomov ali znakov dekompenzacije srca, ker bodo morda potrebne prekinitve odmerjanja, prilagoditve odmerkov ali ukinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES - Posterior reversible encephalopathy syndrome) / Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS - Reversible posterior leucoencephalopathy syndrome)

O sindromu posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, znan tudi kot RPLS) so poročali pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom (< 1 %; glejte poglavje 4.8). PRES je nevrološka bolezen, ki se lahko kaže z glavobolom, epileptičnim napadom, letargijo, zmedenostjo, spremenjenim duševnim stanjem, slepoto in drugimi motnjami vida ali nevrološkimi motnjami. Lahko je prisotna blaga do huda hipertenzija. Za potrditev diagnoze PRES je potrebno slikanje z magnetno resonanco. Uvesti je treba primerne ukrepe za obvladanje krvnega tlaka (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z znaki ali simptomi PRES bodo morda potrebne prekinitve odmerjanja, prilagoditve odmerka ali ukinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Arterijske trombembolije

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o arterijskih trombembolijah (cerebrovaskularni insult, tranzitorna ishemična ataka (TIA) in miokardni infarkt) (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so v predhodnih 6 mesecih imeli arterijsko trombembolijo, uporabe lenvatiniba niso proučevali, zato ga je treba pri takih bolnikih uporabljati previdno. Odločitev o zdravljenju je treba sprejeti na podlagi ocene razmerja med koristmi in tveganji pri posameznem bolniku. Po arterijskem trombotičnem dogodku je treba lenvatinib ukiniti.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem lenvatiniba in še en mesec po končanem zdravljenju uporabljati učinkovito metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6). Trenutno ni znano, ali lenvatinib v kombinaciji s peroralnimi kontraceptivi povečuje tveganje za trombembolične dogodke.

Krvavitve

V kliničnih študijah so se pojavile resne krvavitve, povezane s tumorjem, vključno s hemoragičnimi dogodki s smrtnim izidom. O njih so poročali tudi v izkušnjah po prihodu zdravila na trg (glejte poglavje 4.8). Pri nadzoru po prihodu zdravila na trg so ugotavljali resne in smrtne krvavitve iz karotidnih arterij, pogosteje pri bolnikih z anaplastičnim tireoidnim karcinomom (ATC) kot pri DTC ali drugih vrstah tumorjev. Treba je oceniti stopnjo tumorske invazije/infiltracije v večjih krvnih žilah (npr. karotidnih arterijah) zaradi možnega tveganja za resne krvavitve, povezane z zmanjšanjem tumorske mase/nekrozo tumorja po zdravljenju z lenvatinibom. Nekateri primeri krvavitev so se pojavili sekundarno, zaradi zmanjšanja tumorske mase in nastanka fistule, npr. traheo-ezofagealne fistule. O primerih znotrajlobanjskih krvavitev s smrtnim izidom so poročali pri nekaterih bolnikih z zasevki v možganih ali brez njih. Poročali so tudi o krvavitvah drugje, ne v možganih (npr. v traheji, intraabdominalno, v pljučih). Poročali so o enem primeru krvavitve jetrnega tumorja s smrtnim izidom pri bolniku s HCC.

Pred začetkom zdravljenja bolnikov z jetrno cirozo z lenvatinibom je treba v skladu s standardno klinično prakso opraviti pregled glede prisotnosti ezofagealnih varic in njihovo zdravljenje.

V primeru krvavitve bodo mogoče potrebne prekinitve odmerjanja, prilagoditve odmerka ali ukinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2, Preglednica 4).

Gastrointestinalna perforacija in nastanek fistule

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o gastrointestinalni perforaciji ali fistulah (glejte poglavje 4.8). Pri večini primerov so gastrointestinalna perforacija in fistule nastale pri bolnikih z dejavniki tveganja, na primer predhodno operacijo ali radioterapijo. V primeru gastrointestinalne perforacije ali fistule bodo morda potrebne prekinitve odmerjanja, prilagoditve odmerka ali ukinitev zdravjenja (glejte poglavje 4.2).

Ne-gastrointestinalna fistula

Kadar se bolniki zdravijo z lenvatinibom, se lahko pri njih poveča tveganje za nastanek fistul. V kliničnih študijah in izkušnjah po prihodu zdravila na trg so opazili primere nastanka ali povečanja fistul, ki so zajele druge dele telesa, ne želodca ali črevesja (npr. trahealne, traheo-ezofagealne, ezofagealne, kožne fistule in fistule ženskih spolovil). Poleg tega so poročali o pnevmotoraksu, z jasnimi dokazi bronhoplevralne fistule in brez nje. O nekaterih primerih fistul in pnevmotoraksa so poročali v povezavi z regresijo tumorja ali nekrozo. Predhodna operacija in zdravljenje z obsevanjem sta lahko dejavnika tveganja. Pljučne metastaze lahko prav tako povečajo tveganje za pnevmotoraks. Lenvatiniba ne smemo začeti dajati bolnikom s fistulo, da se izognemo poslabšanju, trajno pa ga moramo ukiniti pri bolnikih s prizadetostjo ezofagealnega ali traheobronhialnega trakta in s kakršno koli fistulo stopnje 4 (glejte poglavje 4.2); O uporabi prekinitve ali zmanjšanja odmerjanja za zdravljenje drugih dogodkov je na voljo malo podatkov, vendar so v nekaterih primerih opazili poslabšanje, zato je potrebna previdnost. Lenvatinib, tako kot druga zdravila iste skupine, lahko neugodno vpliva na proces celjenja ran.

Podaljšanje intervala QT

O podaljšanju intervala QT/QTc so pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.8). Elektrokardiogram je treba spremljati v izhodišču in v rednih presledkih, ves čas zdravljenja pri vseh bolnikih, posebej pri tistih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, kongestivnim popuščanjem srca, z bradiaritmijami in pri tistih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, vključno z antiaritmiki skupin Ia in

III. Dajanje lenvatiniba je treba prekiniti, če se razvije podaljšanje intervala QT > 500 ms. Lenvatinib je treba spet začeti dajati v zmanjšanem odmerku, ko se podaljšanje intervala QTc vrne na < 480 ms ali na izhodiščno vrednost.

Motnje elektrolitov, na primer hipokaliemija, hipokalciemija ali hipomagneziemija, povečujejo tveganje za podaljšanje intervala QT, zato moramo spremljati in popraviti motnje elektrolitov pri vseh bolnikih, preden začnemo z zdravljenjem. Med zdravljenjem je treba v rednih časovnih presledkih spremljati koncentracijo elektrolitov (magnezij, kalij in kalcij). Koncentracijo kalcija v krvi je treba spremljati vsaj enkrat na mesec in med zdravljenjem z lenvatinibom kalcij po potrebi nadomeščati. Po potrebi je treba začasno prekiniti zdravljenje z lenvatinibom ali odmerek prilagoditi, odvisno od resnosti, prisotnosti sprememb EKG in trdovratnosti hipokalciemije.

Okvara supresije hormona tirotropin / disfunkcija ščitnice

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o hipotiroidizmu (glejte poglavje 4.8). Funkcijo ščitnice je treba spremljati pred začetkom zdravljenja, nato pa v rednih presledkih ves čas zdravljenja z lenvatinibom. Hipotiroidizem je treba zdraviti v skladu s standardno klinično prakso, da se vzdržuje evtiroidno stanje.

Lenvatinib oslabi eksogeno supresijo ščitnice (glejte poglavje 4.8). Koncentracijo hormona tirotropin (TSH - thyroid stimulating hormone) je treba redno spremljati in prilagoditi dajanje ščitničnega hormona tako, da bo TSH dosegel ustrezno koncentracijo, v skladu z bolnikovim terapevtskim ciljem.

Zapleti pri celjenju ran

Formalnih študij o učinku lenvatiniba na celjenje ran niso izvedli. Pri bolnikih, ki so prejemali lenvatinib, so poročali o slabšem celjenju ran. Pri bolnikih, pri katerih bo opravljen večji kirurški poseg, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z lenvatinibom. Klinične izkušnje o času ponovne uvedbe lenvatiniba po večjem kirurškem posegu so omejene. Odločitev za nadaljevanje zdravljenja z lenvatinibom po večjem kirurškem posegu mora zato temeljiti na klinični presoji, ali se rane primerno celijo.

Osteonekroza čeljusti (ONJ - osteonecrosis of the jaw)

Pri bolnikih, ki so prejemali lenvatinib, so poročali o primerih osteonekroze čeljusti. O nekaterih primerih so poročali pri bolnikih, ki so prejeli predhodno ali sočasno zdravljenje z zdravili z antiresorpcijskim delovanjem na kosti in/ali drugimi zaviralci angiogeneze, npr. bevacizumabom, zaviralci tirozin kinaze (TKI - tyrosine kinase inhibitors), zaviralci mTOR. Pri sočasni ali zaporedni uporabi lenvatiniba z antiresorpcijskimi zdravili in/ali drugimi zaviralci angiogeneze je zato potrebna previdnost.

Znan dejavnik tveganja so invazivni zobozdravstveni posegi. Pred zdravljenjem z lenvatinibom je treba razmisliti o zobozdravniškem pregledu in ustrezni preventivni zobozdravstveni oskrbi. Pri bolnikih, ki so predhodno prejemali ali prejemajo intravenske bifosfonate, se je treba izogniti invazivnim zobozdravstvenim posegom če je to mogoče (glejte poglavje 4.8).

Sindrom tumorske lize

Lenvatinib lahko povzroči sindrom tumorske lize, ki se lahko konča s smrtjo. Dejavniki tveganja za sindrom tumorske lize vključujejo med drugim visoko tumorsko breme, obstoječo okvaro ledvic in dehidracijo. Takšne bolnike je treba skrbno spremljati in jih zdraviti, kot je klinično indicirano, razmisliti pa je treba tudi o profilaktični hidraciji.

Posebne skupine bolnikov

Za bolnike, ki niso kavkazijske ali azijske rase, in za bolnike, stare 75 let ali več, je na voljo malo podatkov. Lenvatinib se mora pri takih bolnikih uporabljati previdno, saj bolniki, ki pripadajo azijski rasi, in starejši bolniki lenvatinib slabše prenašajo (glejte poglavje 4.8).

Ni podatkov o uporabi lenvatiniba takoj po sorafenibu ali drugih zdravilih proti raku in lahko obstaja možno tveganje aditivne toksičnosti, če med terapijami ni ustreznega obdobja izpiranja. Najkrajše obdobje izpiranja v kliničnih študijah je bilo obdobje 4 tednov.

Bolniki z ECOG PS ≥ 2 so bili izključeni iz kliničnih študij (razen pri karcinomu ščitnice). Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na kapsulo, kar v bistvu pomeni, da je »brez natrija«.

Učinek drugih zdravil na lenvatinib

Kemoterapevtiki

Sočasna uporaba lenvatiniba, karboplatina in paklitaksela ni značilno vplivala na farmakokinetiko katerega koli od teh treh.

Učinek lenvatiniba na druga zdravila

Klinična študija o medsebojnem delovanju zdravil (DDI – drug-drug interaction) pri bolnikih z rakom je pokazala, da se plazemske koncentracije midazolama (občutljiv substrat CYP3A in Pgp) v prisotnosti lenvatiniba ne spremenijo. Zato med lenvatinibom in drugimi substrati CYP3A/Pgp ni pričakovati pomembnega medsebojnega delovanja.

Peroralna kontracepcijska sredstva

Trenutno ni znano, ali lahko lenvatinib zmanjša učinkovitost hormonskih kontracepcijskih sredstev, zato naj ženske, ki uporabljajo peroralno hormonsko kontracepcijo, dodatno uporabljajo še pregradno metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi med zdravljenjem z lenvatinibom in še vsaj en mesec po končanem zdravljenju ne smejo zanositi, zato morajo uporabljati učinkovito metodo kontracepcije. Trenutno ni znano, ali lenvatinib lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontracepcijskih sredstev, zato naj ženske, ki uporabljajo peroralno hormonsko kontracepcijo, dodatno uporabljajo še pregradno metodo kontracepcije.

Nosečnost

Podatkov o uporabi lenvatiniba pri nosečnicah ni na voljo. Lenvatinib je bil toksičen za zarodke in teratogen, ko so ga dajali podganam in kuncem (glejte poglavje 5.3).

Lenvatinib naj se med nosečnostjo ne uporablja, če to ni nujno potrebno, in le po skrbni presoji nujnosti zdravljenja za mater in tveganja za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se lenvatinib izloča v materino mleko. Lenvatinib in njegovi presnovki se izločajo v mleko podgan (glejte poglavje 5.3).

Tveganja za novorojenčke ali dojenčke ni mogoče izključiti, zato je lenvatinib med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Učinki pri ljudeh niso znani. Pri podganah, psih in opicah so opazili toksičnost za moda in jajčnike (glejte poglavje 5.3).

Lenvatinib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi neželenih učinkov, kot sta utrujenost in omotica. Bolniki, ki opazijo te simptome, naj bodo pri vožnji in upravljanju s stroji previdni.

Povzetek varnostnega profila

DTC

Neželeni učinki, o katerih najpogosteje poročajo (pojavljajo se pri ≥ 30 % bolnikov), so hipertenzija (68,6 %), driska (62,8 %), zmanjšan apetit (51,5 %), zmanjšanje telesne mase (49,1 %), utrujenost (45,8 %), navzea (44,5 %), proteinurija (36,9 %), stomatitis (35,8 %), bruhanje (34,5 %), disfonija (34,1 %), glavobol (34,1 %) in sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE) (32,7 %).

Hipertenzija in proteinurija se navadno pojavita kmalu po začetku zdravljenja z lenvatinibom (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Večina neželenih učinkov stopnje 3 do 4 se je pojavila v prvih 6 mesecih zdravljenja, razen driske, ki se je pojavljala ves čas zdravljenja, in hujšanja, ki je sčasoma postajalo čedalje izrazitejše.

Najpomembnejši resni neželeni učinki so bili odpoved in okvara ledvic (2,4 %), arterijska trombembolija (3,9 %), srčno popuščanje (0,7 %), krvavitev v znotrajlobanjski tumor (0,7 %), PRES/RPLS (0,2 %), odpoved jeter (0,2 %) in arterijske trombembolije (cerebrovaskularni insult (1,1

%), tranzitorna ishemična ataka (0,7 %) in miokardni infarkt (0,9 %)).

Pri 452 bolnikih z DTC, odpornim proti RAI, sta bila ukrepa, ki so ju uporabili pri pojavu neželenih učinkov, zmanjšanje odmerka oziroma ukinitev zdravljenja pri 63,1 % oziroma 19,5 % bolnikov.

Neželeni učinki, ki so najpogosteje povzročili zmanjšanje odmerka (pri ≥ 5 % bolnikov), so bili hipertenzija, proteinurija, driska, utrujenost, PPE, zmanjšanje telesne mase in zmanjšan apetit. Neželeni učinki, ki so najpogosteje povzročili ukinitev zdravljenja z lenvatinibom, so bili proteinurija, astenija, hipertenzija, cerebrovaskularni insult, driska in pljučna embolija.

HCC

Najpogosteje poorčani neželeni učinki (pojavljajo se pri ≥ 30 % bolnikov) so hipertenzija (44,0 %), driska (38,1 %), zmanjšan apetit (34,9 %), utrujenost (30,6 %) in zmanjšanje telesne mase (30,4 %).

Najpomembnejši resni neželeni učinki so bili odpoved jeter (2,8 %), jetrna encefalopatija (4,6 %), krvavitev iz ezofagealnih varic (1,4 %), možganska krvavitev (0,6 %), arterijski trombembolični dogodki (2,0 %), vključno z miokardnim infarktom (0,8 %), cerebralni infarkt (0,4 %) in cerebrovaskularni insult (0,4 %) ter dogodki odpovedi/okvare ledvic (1,4 %). Pri bolnikih s HCC je bila večja pojavnost zmanjšanja števila nevtrofilcev (8,7 % pri lenvatinibu, v primerjavi z drugimi tipi tumorjev brez HCC (1,4 %)), ki ni bila povezana z okužbo, sepso ali bakterijskim peritonitisom.

Pri 496 bolnikih s HCC je bil odmerek spremenjen (prekinjen ali zmanjšan) pri 62,3 %, zdravljenje pa ukinjeno pri 20,2 % bolnikov. Neželeni učinki, ki so najpogosteje privedli do sprememb odmerka (pri

≥ 5 % bolnikov), so bili zmanjšan apetit, driska, proteinurija, hipertenzija, utrujenost, PPE in zmanjšano število trombocitov. Neželeni učinki, ki so najpogosteje privedli do ukinitve zdravljenja z lenvatinibom, so bili jetrna encefalopatija, utrujenost, povečana koncentracija bilirubina v krvi, proteinurija in odpoved jeter.

EC

Varnost lenvatiniba v kombinaciji s pembrolizumabom je bila ocenjena pri 530 bolnicah z napredovalim EC, ki so prejemale 20 mg lenvatiniba enkrat na dan in 200 mg pembrolizumaba vsake 3 tedne. Najpogostejši (pojavili so se pri ≥ 20 % bolnic) neželeni učinki so bili hipertenzija (63 %), driska (57 %), hipotiroidizem (56 %), navzea (51 %), zmanjšan apetit (47 %), bruhanje (39 %),

utrujenost (38 %), zmanjšanje telesne mase (35 %), artralgija (33 %), proteinurija (29 %), zaprtje (27

%), glavobol (27 %), okužba sečil (27 %), disfonija (25 %), bolečine v trebuhu (23 %), astenija (23

%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (23 %), stomatitis (23 %), anemija (22 %) in hipomagneziemija (20 %).

Najpogostejši (pojavili so se pri ≥ 5 % bolnic) hudi (stopnje ≥ 3) neželeni učinki so bili hipertenzija (37,2 %), zmanjšanje telesne mase (9,1 %), driska (8,1 %), povečana aktivnost lipaze (7,7 %),

zmanjšan apetit (6,4 %), astenija (6 %), utrujenost (6 %), hipokaliemija (5,7 %), anemija (5,3 %) in proteinurija (5,1 %).

Zaradi neželenega učinka je bilo zdravljenje z lenvatinibom ukinjeno pri 30,6 % bolnic, zdravljenje z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom pa pri 15,3 % bolnic. Najpogostejši (pojavili so se pri

≥ 1 % bolnic) neželeni učinki, zaradi katerih je bila potrebna ukinitev zdravljenja z lenvatinibom, so bili hipertenzija (1,9 %), driska (1,3 %), astenija (1,3 %), zmanjšan apetit (1,3 %), proteinurija (1,3 %) in zmanjšanje telesne mase (1,1 %).

Prekinitev odmerjanja lenvatiniba zaradi neželenega učinka je bila potrebna pri 63,2 % bolnic. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba v kombinaciji s pembrolizumabom zaradi neželenega učinka je bila potrebna pri 34,3 % bolnic. Najpogostejši (pojavili so se pri ≥ 5 % bolnic) neželeni učinki, zaradi katerih je bila potrebna prekinitev odmerjanja lenvatiniba, so bili hipertenzija (12,6 %), driska (11,5

%), proteinurija (7,2 %), bruhanje (7 %), utrujenost (5,7 %) in zmanjšan apetit (5,7 %).

Zmanjšanje odmerka lenvatiniba zaradi neželenih učinkov je bilo potrebno pri 67,0 % bolnic. Najpogostejši (pojavili so se pri ≥ 5 % bolnic) neželeni učinki, zaradi katerih je bilo potrebno zmanjšanje odmerka lenvatiniba, so bili hipertenzija (16,2 %), driska (12,5 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (9,1 %), utrujenost (8,7 %), proteinurija (7,7 %), zmanjšan apetit (6,6 %), navzea (5,5 %), astenija (5,1 %) in zmanjšanje telesne mase (5,1 %).

Seznam neželenih učinkov

Varnostni profil lenvatiniba v monoterapiji temelji na podatkih 452 bolnikov z DTC in 496 bolnikov s HCC, kar omogoča samo opis pogostih neželenih učinkov zdravila pri bolnikih z DTC in HCC. Neželeni učinki, predstavljeni v tem poglavju, temeljijo na podatkih o varnosti pri bolnikih z DTC in bolnikih z HCC (glejte poglavje 5.1).

Varnostni profil lenvatiniba v kombiniranem zdravljenju temelji na podatkih 530 bolnic z EC, zdravljenih z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom (glejte poglavje 5.1).

Neželeni učinki, ki so jih ugotovili v kliničnih študijah pri DTC, HCC in EC ter o katerih so poročali pri uporabi lenvatiniba v obdobju po prihodu zdravila na trg, so navedeni v Preglednici 6. Kategorija pogostnosti neželenih učinkov je najbolj konzervativna ocena pogostnosti v posameznih populacijah. Znani neželeni učinki, ki se pojavijo pri lenvatinibu ali dajanju posameznih komponent kombiniranega zdravljenja, se lahko pojavijo med zdravljenjem s temi zdravili v kombinaciji, čeprav o teh neželenih učinkih niso poročali v kliničnih študijah za kombinirano zdravljenje.

Za dodatne informacije o varnosti lenvatiniba, če se daje v kombinaciji, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za ustrezno komponento kombiniranega zdravljenja (pembrolizumab).

Pogostnosti so opredeljene kot:

• zelo pogosti (≥ 1/10)

• pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

• občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100)

• redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

• zelo redki (< 1/10.000)

• neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti) V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

§: Pogostnosti neželenih učinkov, ki so predstavljene v Preglednici 6, morda ne veljajo v celoti za uporabo lenvatiniba v monoterapiji, vendar so lahko posledica osnovne bolezni ali drugih zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji.

*: Glejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov, za nadaljnjo karakterizacijo.

†: Vključuje primere s smrtnim izidom.

‡: Pogostnost temelji na podlagi laboratorijskih podatkov.

Naslednji izrazi so bili združeni:

a: Trombocitopenija vključuje trombocitopenijo in zmanjšano število krvnih ploščic. Nevtropenija vključuje nevtropenijo in zmanjšano število nevtrofilcev. Levkopenija vključuje levkopenijo in zmanjšano število krvnih celic bele vrste. Limfopenija vključuje limfopenijo in zmanjšano število limfocitov.

b: Hipomagneziemija vključuje hipomagneziemijo in zmanjšano koncentracijo magnezija v krvi.

Hiperholesterolemija vključuje hiperholesterolemijo in povečano koncentracijo holesterola v krvi.

c: Miokardni infarkt vključuje miokardni infarkt in akutni miokardni infarkt. d: Vključuje vse izraze za krvavitev.

Izrazi za krvavitev, ki so se pojavili pri 5 ali več preiskovancih z DTC, so bili: epistaksa, hemoptiza, hematurija, kontuzija, hematohezija, krvavitev iz dlesni, petehije, krvavitev v pljučih, rektalna krvavitev, prisotnost krvi v urinu, hematom in vaginalna krvavitev.

Izrazi za krvavitev, ki so se pojavili pri 5 ali več preiskovancih s HCC, so bili: epistaksa, hematurija, krvavitev iz dlesni, hemoptiza, krvavitev iz ezofagealnih varic, hemoroidna krvavitev, krvavitev iz ust, rektalna krvavitev in krvavitev iz zgornjih prebavil.

Izrazi za krvavitev, ki so se pojavili pri 5 ali več preiskovankah z EC, so bili: vaginalna krvavitev.

e: Hipertenzija vključuje: hipertenzijo, hipertenzivno krizo, povišanje diastoličnega krvnega tlaka, ortostatsko hipertenzijo in povišanje krvnega tlaka.

f: Gastrointestinalna in abdominalna bolečina vključuje: neugodje v trebuhu, bolečino v trebuhu, bolečino v spodnjem delu trebuha, bolečino v zgornjem delu trebuha, občutljivost trebuha, epigastrično neugodje in gastrointestinalno bolečino.

g: Vnetje v ustih vključuje: aftozni stomatitis, aftozni ulkus, gingivalno erozijo, razjede dlesni, mehurje na ustni sluznici, stomatitis, glositis, razjede v ustih in vnetje sluznice.

h: Bolečina v ustih vključuje: bolečino v ustih, glosodinijo, bolečino v dlesnih, nelagodje v ustih in žrelu, orofaringealno bolečino in nelagodje na jeziku.

i: Pankreatitis vključuje: pankreatitis in akutni pankreatitis.

j: Povečana koncentracija bilirubina v krvi vključuje: hiperbilirubinemijo, povečano koncentracijo bilirubina v krvi, zlatenico in povečano koncentracijo konjugiranega bilirubina.

Hipoalbuminemija vključuje hipoalbuminemijo in zmanjšano koncentracijo albumina v krvi. k: Odpoved jeter vsebuje: odpoved jeter, akutno odpoved jeter in kronično odpoved jeter.

l: Jetrna encefalopatija vključuje: jetrno encefalopatijo, hepatično komo, presnovno encefalopatijo in encefalopatijo. m: Hepatocelularna poškodba in hepatitis vključujeta: z zdravili povzročeno poškodbo jeter, steatozo jeter in

holestatično poškodbo jeter.

n: Primeri odpovedi ledvic vključujejo: akutno prerenalno odpoved, odpoved ledvic, akutno odpoved ledvic, akutno poškodbo ledvic in ledvično tubulno nekrozo.

o: Ne-gastrointestinalna fistula vključuje primere fistule, ki nastane zunaj želodca in črevesja, kot so trahealna, traheo-ezofagealna, ezofagealna fistula, fistula ženskih spolovil in kožna fistula.

Opis izbranih neželenih učinkov

Hipertenzija (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipertenziji (vključno s hipertenzijo, hipertenzivno krizo, povišanim diastoličnim krvnim tlakom in povišanim krvnim tlakom) pri 72,8 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 16,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Mediani čas do nastopa pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, je bil 16 dni. Neželeni učinek stopnje 3 ali višje (vključno z 1 primerom stopnje 4) se je pojavil pri 44,4 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 3,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V večini primerov je prišlo do ozdravitve ali okrevanja po prekinitvi odmerjanja ali zmanjšanju odmerka, kar se je zgodilo pri 13,0 % oziroma

13,4 % bolnikov. Pri 1,1 % bolnikov je hipertenzija povzročila trajno ukinitev zdravljenja.

HCC

V študiji faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipertenziji (vključno s hipertenzijo, povišanim krvnim tlakom, povišanim diastoličnim krvnim tlakom in ortostatsko hipertenzijo) pri 44,5

% bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom. Hipertenzija stopnje 3 se je pojavila pri 23,5 % bolnikov. Mediani čas do nastopa je bil 26 dni. V večini primerov je prišlo do okrevanja po prekinitvi odmerjanja ali zmanjšanju odmerka, kar se je zgodilo pri 3,6 % oziroma 3,4 % bolnikov. Pri 1 bolniku (0,2 %) je hipertenzija povzročila trajno ukinitev zdravljenja z lenvatinibom.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipertenziji pri 65 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom. Neželeni učinek stopnje 3 ali višje se je pojavil pri 38,4 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom. Mediani čas do nastopa v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, je bil 15 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 11,6 % bolnic, zmanjšanje odmerka pri 17,7 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 2,0 % bolnic.

Proteinurija (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o proteinuriji pri 33,7 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 3,1 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. Mediani čas do nastopa je bil 6,7 tedna. Neželeni učinek stopnje 3 se je pojavil pri 10,7 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali placebo. V večini primerov je prišlo do ozdravitve ali okrevanja po prekinitvi odmerjanja ali zmanjšanju odmerka, kar se je zgodilo pri 16,9 % oziroma 10,7 % bolnikov. Proteinurija je povzročila trajno ukinitev zdravljenja pri 0,8 % bolnikov.

HCC

V študiji faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o proteinuriji pri 26,3 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom. Neželeni učinek stopnje 3 se je pojavil pri 5,9 % bolnikov. Mediani čas do nastopa je bil 6,1 tedna. V večini primerov je prišlo do okrevanja po prekinitvi odmerjanja ali zmanjšanju odmerka, kar se je zgodilo pri 6,9 % oziroma 2,5 % bolnikov. Proteinurija je povzročila trajno ukinitev zdravljenja pri 0,6 % bolnikov.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o proteinuriji pri 29,6 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, pri čemer se je neželeni učinek stopnje 3 ali višje pojavil pri 5,4 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 34,5 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 6,2 % bolnic, zmanjšanje odmerka pri 7,9 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 1,2 % bolnic.

Odpoved in okvara ledvic (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) se je pri 5,0 % bolnikov razvila odpoved ledvic, pri 1,9 % pa okvara ledvic (3,1 % bolnikov je imelo odpoved ali okvaro ledvic stopnje ≥ 3). V skupini s placebom se je odpoved ali okvara ledvic razvila pri 0,8 % bolnikov (0,8 % jih je bilo stopnje ≥ 3).

HCC

V študiji faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) se je pri 7,1 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, pojavila odpoved ali okvara ledvic. Neželeni učinek stopnje 3 ali višje se je pojavil pri 1,9 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) se je pri 18,2 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, pojavil dogodek odpovedi/okvare ledvic. Neželeni učinek stopnje 3 ali višje se je pojavil pri 4,2 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 86,0 dni.

Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 3,0 % bolnic, zmanjšanje odmerka pri 1,7 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 1,2 % bolnic.

Disfunkcija srca (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o zmanjšanem iztisnem deležu/srčnem popuščanju pri 6,5 % bolnikov (1,5 % jih je bilo stopnje ≥ 3) v skupini, zdravljeni z lenvatinibom, in pri 2,3 % v skupini s placebom (ni bilo primerov stopnje ≥ 3).

HCC

V študiji faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o srčni disfunkciji (vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem, kardiogenim šokom in kardiopulmonalno odpovedjo) pri 0,6 % bolnikov (0,4 % jih je bilo stopnje ≥ 3) v skupini, zdravljeni z lenvatinibom.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o srčni disfunkciji pri 1,0 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 0,5 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 112,0 dni. Zmanjšanje odmerka in ukinitev zdravljenja z lenvatinibom sta bila potrebna pri 0,2 % bolnic.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS)(glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) je bil en dogodek PRES (stopnje 2) v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom, v skupini s placebom pa niso poročali o nobenem primeru.

HCC

V študiji faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) je bil en dogodek PRES (stopnje 2) v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom.

Med 1.823 bolniki, zdravljenimi z lenvatinibom v monoterapiji v kliničnih preskušanjih, je bilo 5 primerov (0,3 %) PRES (0,2 % jih je bilo stopnje 3 ali 4), od katerih so vsi okrevali po zdravljenju in/ali prekinitvi odmerjanja ali trajni ukinitvi zdravljenja.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) je bil en dogodek PRES (stopnje 1) v skupini, ki se je zdravila

z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, zaradi česar je bilo zdravljenje z lenvatinibom prekinjeno.

Hepatotoksičnost (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) so bili najpogostejši neželeni učinki, povezani z jetri, hipoalbuminemija (9,6 % pri lenvatinibu in 1,5 % pri placebu) in povečana aktivnost jetrnih encimov, vključno s povečano aktivnostjo alanin-aminotransferaze (7,7 % pri lenvatinibu in 0 pri placebu), aspartat-aminotransferaze (6,9 % pri lenvatinibu in 1,5 % pri placebu) in povečana koncentracija bilirubina v krvi (1,9 % pri lenvatinibu in 0 pri placebu). Mediani čas do nastopa z jetri povezanih neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, je bil 12,1 tedna. Z jetri povezani neželeni učinki stopnje 3 ali višje (vključno z 1 primerom odpovedi jeter stopnje 5) so nastopili pri 5,4 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 0,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Z jetri povezani neželeni učinki so povzročili prekinitev odmerjanja oziroma zmanjšanje odmerka pri 4,6 % oziroma 2,7 % bolnikov, trajno ukinitev zdravljenja pa pri 0,4 %.

Med 1.166 bolniki, zdravljenimi z lenvatinibom, so bili 3 primeri (0,3 %) odpovedi jeter s smrtnim izidom. En primer je nastopil pri bolniku brez metastaz v jetrih. Tudi en primer akutnega hepatitisa je nastopil pri bolniku brez metastaz v jetrih.

HCC

V študiji faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) so bili najpogostejši neželeni učinki, povezani s hepatotoksičnostjo, povečana koncentracija bilirubina v krvi (14,9 %), povečana aktivnost aspartat-aminotransferaze (13,7 %), povečana aktivnost alanin-aminotransferaze (11,1 %), hipoalbuminemija (9,2 %), jetrna encefalopatija (8,0 %), povečana aktivnost gama-glutamiltransferaze (7,8 %) in povečana aktivnost alkalne fosfataze v krvi (6,7 %). Mediani čas do nastopa s hepatotoksičnostjo povezanih neželenih učinkov je bil 6,4 tednov. S hepatotoksičnostjo povezani neželeni učinki stopnje

≥ 3 so nastopili pri 26,1 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom. Jetrna odpoved (vključno z 12 smrtnimi izidi) je nastopila pri 3,6 % bolnikov (vsi so bili stopnje ≥ 3). Jetrna encefalopatija (vključno s 4 smrtnimi izidi) je nastopila pri 8,4 % bolnikov (5,5 % jih je bilo stopnje ≥ 3). Smrtnih izidov zaradi s hepatotoksičnostjo povezanih neželenih učinkov je bilo 17 (3,6 %) v skupini, ki je prejemala lenvatinib, in 4 (0,8 %) v skupini, ki je prejemala sorafenib. S hepatotoksičnostjo povezani neželeni učinki so pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, povzročili prekinitev odmerjanja oziroma zmanjšanje odmerka pri 12,2 % oziroma 7,4 % bolnikov, trajno ukinitev zdravljenja pa pri 5,5 %.

V več kliničnih študijah so med 1.327 bolniki, zdravljenimi z lenvatinibom v monoterapiji zaradi indikacij, ki niso bile HCC, poročali o odpovedi jeter (vključno s smrtnimi izidi) pri 4 bolnikih (0,3

%), poškodbi jeter pri 2 bolnikih (0,2 %), akutnem hepatitisu pri 2 bolnikih (0,2 %) in hepatocelularni poškodbi pri 1 bolniku (0,1 %).

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o hepatotoksičnosti pri 33,7 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 12,1 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 56,0 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 5,2 % bolnic, zmanjšanje odmerka pri 3,0 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 1,2 % bolnic.

Arterijske trombembolije (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o arterijskih tromboemboličnih dogodkih pri 5,4 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 2,3 % bolnikov v skupini s placebom.

HCC

V študiji faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o arterijskih tromboemboličnih dogodkih pri 2,3 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom.

Med 1.823 bolniki, zdravljenimi z lenvatinibom v monoterapiji v kliničnih študijah, je bilo 10 primerov (0,5 %) arterijskih trombembolij (5 primerov miokardnega infarkta in 5 primerov cerebrovaskularnega insulta) s smrtnim izidom.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o arterijskih trombembolijah pri 3,7 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 2,2 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 59,0 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 0,2 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 2,0 % bolnic.

Krvavitve (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o krvavitvah pri 34,9 % (1,9 % jih je bilo stopnje ≥ 3) bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 18,3 % (3,1 % jih je bilo stopnje ≥ 3) bolnikov, ki so prejemali placebo. Neželeni učinki, ki so se pojavili z incidenco, za ≥ 0,75 % večjo, kot pri placebu, so bili: epistaksa (11,9 %), hematurija (6,5 %), kontuzija (4,6 %), gingivalna krvavitev (2,3 %), hematohezija (2,3 %), rektalna krvavitev (1,5 %), hematom (1,1 %), krvavitev iz hemoroidov (1,1 %), laringealna krvavitev (1,1 %), petehije (1,1 %) in krvavitev v znotrajlobanjski tumor (0,8 %). V tem preskušanju je bil 1 primer smrtne znotrajlobanjske krvavitve med 16 bolniki, ki so prejemali lenvatinib in so v izhodišču imeli zasevke v centralnem živčevju.

Mediani čas do prvega nastopa pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, je bil 10,1 tednov. Med bolniki, zdravljenimi z lenvatinibom, in bolniki, ki so prejemali placebo, niso opazili nobenih razlik glede incidenc resnih neželenih učinkov (3,4 % v primerjavi s 3,8 %), tistih, ki so povzročili prezgodnjo ukinitev zdravljenja (1,1 % v primerjavi z 1,5 %), ali neželenih učinkov, ki so povzročili prekinitev odmerjanja (3,4 % v primerjavi s 3,8 %) ali zmanjšanje odmerka (0,4 % v primerjavi z 0).

HCC

V študiji faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o krvavitvah pri 24,6 %, in 5,0 % jih je bilo stopnje ≥ 3. Neželeni učinki stopnje 3 so se pojavili pri 3,4 %, stopnje 4 pri 0,2 %, 7 bolnikov (1,5 %) pa je imelo reakcijo stopnje 5, vključno z možgansko krvavitvijo, krvavitvijo iz zgornjih prebavil, krvavitvijo iz črevesja in krvavitvijo iz tumorja. Mediani čas do nastopa je bil 11,9 tednov. Dogodek s krvavitvijo je pri bolnikih povzročil prekinitev odmerjanja oziroma zmanjšanje odmerka pri 3,2 % oziroma 0,8 % bolnikov, trajno ukinitev zdravljenja pa pri 1,7 %.

V več kliničnih študijah, v katerih je 1.327 bolnikov prejemalo zdravljenje z lenvatinibom v monoterapiji za druge indikacije kot HCC, so poročali o krvavitvi stopnje ≥ 3 ali višje pri 2 % bolnikov, 3 bolniki (0,2 %) so imeli krvavitve stopnje 4, 8 bolnikov (0,6 %) pa je imelo neželeni učinek stopnje 5, vključno z arterijsko krvavitvijo, hemoragično možgansko kapjo, znotrajlobansko krvavitvijo, krvavitvijo v znotrajlobanski tumor, hematemezo, meleno, hemoptizo in krvavitvijo v tumor.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o krvavitvi pri 24,4 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 3,0 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 65,0 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 1,7 % bolnic, zmanjšanje odmerka pri 1,2 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 1,7 % bolnic.

Hipokalciemija (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipokalciemiji pri 12,6 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri nobenem bolniku v skupini s placebom. Mediani čas do prvega nastopa pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, je bil 11,1 tedna. Neželeni učinki stopnje 3 ali 4 so nastopili pri 5,0 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali placebo. Večina neželenih učinkov je po podpornem zdravljenju izginila brez prekinitve odmerjanja ali zmanjšanja odmerka, do katerih je prišlo pri 1,5 % oziroma 1,1 % bolnikov; pri enem bolniku s hipokalciemijo stopnje 4 so zdravljenje trajno ukinili.

HCC

V študiji faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipokalciemiji pri 1,1 % bolnikov. Neželeni učinki stopnje 3 so nastopili pri 0,4 % bolnikov. Hipokalciemija je pri 1 bolniku (0,2 %) povzročila prekinitev odmerjanja, primerov zmanjšanja odmerka ali trajne ukinitve zdravljenja pa ni bilo.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipokalciemiji pri 3,9 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 1,0 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 148,0 dni. O spremembah odmerka lenvatiniba niso poročali.

Gastrointestinalna perforacija in nastanek fistule (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o dogodkih gastrointestinalne perforacije ali fistule pri 1,9 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 0,8 % bolnikov v skupini s placebom.

HCC

V študiji faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o dogodkih gastrointestinalne perforacije ali fistule pri 1,9 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o nastanku fistule pri 2,5 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 2,5 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 117,0 dni. Ukinitev zdravljenja z lenvatinibom je bila potrebna pri 1,0 % bolnic. O dogodkih gastrointestinalne perforacije so poročali pri 3,9 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 3,0 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 42 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 0,5 % bolnic, ukinitev zdravljenja z

lenvatinibom pa pri 3,0 % bolnic.

Ne-gastrointestinalne fistule (glejte poglavje 4.4)

Uporaba lenvatiniba je povezana s primeri fistul, vključno z reakcijami, ki so se končale s smrtjo. Poročila o fistulah, ki so zajele druge telesne dele, ne želodca ali črevesja, so opazili pri različnih indikacijah. O reakcijah so poročali ob različnih časovnih točkah med zdravljenjem, od dveh tednov do več kot enega leta po uvedbi zdravljenja z lenvatinibom, mediana latence je bila okrog 3 mesece.

Podaljšanje intervala QT (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o podaljšanju intervala QT/QTc pri 8,8 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 1,5 % bolnikov v skupini s placebom. Pogostnost podaljšanja intervala QT, večjega od 500 ms, je bila 2 % pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, v skupini s placebom pa o tem niso poročali.

HCC

V študiji faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o podaljšanju intervala QT/QTc pri 6,9 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom. Pojavnost podaljšanja intervala QT, večjega od 500 ms, je bila 2,4 %.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o podaljšanju intervala QT pri 3,9 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 0,5 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 115,5 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 0,2 % bolnic, zmanjšanje odmerka pa pri 0,5 % bolnic.

Povečana koncentracija hormona tirotropina (TSH) v krvi (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) je imelo 88 % vseh bolnikov izhodiščno koncentracijo TSH manjšo ali enako kot 0,5 mE/l. Pri tistih bolnikih, ki so imeli v izhodišču normalen TSH, so opazili povečanje koncentracije TSH nad 0,5 mE/l po izhodišču pri 57 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 14 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

HCC

V študiji faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) je imelo 89,6 % bolnikov izhodiščno koncentracijo TSH manjšo od zgornje meje normalnega razpona. Povečanje koncentracije TSH nad zgornjo mejo normalnega razpona so po izhodišču ugotovili pri 69,6 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipotiroidizmu pri 68,2 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 1,2 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 62,0 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bilo potrebno pri 2,2 % bolnic, zmanjšanje odmerka pa pri 0,7 % bolnic.

O povečani koncentraciji TSH v krvi so poročali pri 12,8 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, o neželenih učinkih stopnje 3 ali višje pa niso poročali. Prekinitev odmerjanja je bila potrebna pri 0,2 % bolnic.

Driska (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključni študiji faze 3 SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o driski pri 67,4 % bolnikov v skupini, zdravljeni z lenvatinibom (9,2 % jih je bilo stopnje ≥ 3), in pri 16,8 % bolnikov v skupini s placebom (nobeden ni bil stopnje ≥ 3).

HCC

V preskušanju faze 3 REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o driski pri 38,7 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom (4,2 % jih je bilo stopnje ≥ 3).

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o driski pri 54,2% bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom (7,6 % jih je bilo stopnje ≥ 3). Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bilo potrebno pri 10,6 % bolnic, zmanjšanje odmerka pri 11,1 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 1,2 % bolnic.

Pediatrična populacija

V pediatričnih študijah 207, 216, 230 in 231 (glejte poglavje 5.1) je bil celotni varnostni profil lenvatiniba v monoterapiji ali v kombinaciji z bodisi ifosfamidom in etopozidom ali everolimusom skladen s tistim, ki so ga opazili pri odraslih, zdravljenih z lenvatinibom.

Pri bolnikih s ponovljenim/refraktarnim osteosarkomom so o pnevmotoraksu poročali pogosteje kot pri odraslih z DTC, HCC, RCC in EC. V študiji 207 se je pnevmotoraks pojavil pri 6 bolnikih (10,9 %), ki so bili zdravljeni z lenvatinibom v monoterapiji, in pri 7 bolnikih (16,7 %), ki so bili zdravljeni z lenvatinibom v kombinaciji z ifosfamidom in etopozidom. Skupno sta 2 bolnika prekinila zdravljenje v študiji zaradi pnevmotoraksa. V študiji 230 so o pnevmotoraksu poročali pri skupno 14 bolnikih (11 bolnikov [28,2 %], zdravljenih z lenvatinibom ter ifosfamidom in etopozidom, in 3 bolniki [7,7 %], zdravljeni z ifosfamidom in etopozidom). V študiji 216 so poročali o pnevmotoraksu pri 3 bolnikih (4,7 %) z Ewingovim sarkomom, rabdomiosarkomom (RMS) in Wilmsovim tumorjem; vsi 3 bolniki so imeli ob izhodišču pljučne metastaze. V študiji 231 so poročali o pnevmotoraksu pri 7 bolnikih (5,5

%) z vretenastoceličnim sarkomom, nediferenciranim sarkomom, rabdomiosarkomom, malignim tumorjem ovojnice perifernega živca, sinovialnim sarkomom in malignim fibromiksoidnim osifikantnim tumorjem; vseh 7 bolnikov je imelo ob izhodišču pljučne metastaze ali primarno bolezen v prsnem košu ali plevralni votlini. V študijah 216, 230 in 231 ni noben bolnik prekinil zdravljenja zaradi pnevmotoraksa. Pojav pnevmotoraksa je bil kot kaže povezan predvsem s pljučnimi metastazami in osnovno boleznijo.

V kohorti bolnikov, ki so prejemali monoterapijo za ugotavljanje odmerka v študiji 207 so bili najpogosteje (≥ 40 %) poročani neželeni učinki zmanjšan apetit, driska, hipotiroidizem, bruhanje, bolečine v trebuhu, pireksija, hipertenzija in zmanjšana telesna masa. V razširjeni kohorti bolnikov s ponovljenim ali refraktarnim osteosarkomom, ki so prejemali monoterapijo, pa so bili najpogosteje (≥ 40 %) poročani neželeni učinki zmanjšan apetit, glavobol, bruhanje, hipotiroidizem in proteinurija.

V kohorti s kombinacijo zdravil za ugotavljanje odmerka v študiji 207 so najpogosteje (≥ 50 %) poročali o naslednjih neželenih učinkih zdravila: bruhanje, anemija, navzea, driska, hipotiroidizem, bolečine v trebuhu, artralgija, epistaksa, nevtropenija, zaprtje, glavobol in bolečine v okončinah; v razširjeni kohorti s kombinacijo zdravil pa so bili najpogosteje (≥ 50 %) poročani neželeni učinki anemija, navzea, zmanjšano število krvnih celic bele vrste, driska, bruhanje in zmanjšano število trombocitov.

V fazi 1 (kohorta s kombinacijo zdravil za ugotavljanje odmerka) študije 216 so bili najpogosteje (≥ 40

%) poročani neželeni učinki zdravila hipertenzija, hipotiroidizem, hipertrigliceridemija, bolečina v trebuhu in driska; v fazi 2 (razširjena kohorta s kombinacijo zdravil) pa so bili najpogosteje (≥ 35 %) poročani neželeni učinki zdravila hipertrigliceridemija, proteinurija, driska, zmanjšano število limfocitov, zmanjšano število krvnih celic bele vrste, povečana koncentracija holesterola v krvi, utrujenost in zmanjšano število trombocitov.

V študiji OLIE (študija 230) so bili najpogosteje (≥ 35 %) poročani neželeni učinki zdravila hipotiroidizem, anemija, navzea, zmanjšano število trombocitov, proteinurija, bruhanje, bolečine v hrbtu, febrilna nevtropenija, hipertenzija, zaprtje, driska, zmanjšano število nevtrofilcev in pireksija.

V študiji 231 so bili najpogosteje (≥ 15 %) poročani neželeni učinki zdravila hipotiroidizem, hipertenzija, proteinurija, zmanjšan apetit, driska in zmanjšano število trombocitov.

Druge posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

DTC

Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, so bile verjetnejše hipertenzija, proteinurija, zmanjšan apetit in dehidracija stopnje 3 ali 4.

HCC

Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, so bile verjetnejše hipertenzija, proteinurija, zmanjšan apetit, astenija, dehidracija, omotica, splošno slabo počutje, periferni edem, pruritus in jetrna encefalopatija. Jetrna encefalopatija se je pri bolnikih, starih ≥ 75 let pojavila več kot dvakrat pogosteje (17,2 %), kot pri bolnikih, mlajših od 75 let (7,1 %). Jetrna encefalopatija je bila večinoma povezana z neugodnimi značilnostmi bolezni v izhodišču ali s sočasno uporabo zdravil. V tej starostni skupini so se pogosteje pojavljali tudi arterijski tromboembolični dogodki.

EC

Pri bolnicah, starih ≥ 75 let, so bile verjetnejše okužbe sečil in hipertenzija stopnje 3 ali višje (≥ 10 % več dogodkov v primerjavi z bolnicami, mlajšimi od 65 let).

Spol

DTC

Pri ženskah so bile pogostejše hipertenzija (vključno s hipertenzijo stopnje 3 ali 4), proteinurija in PPE, moški pa so imeli večjo incidenco zmanjšanega iztisnega deleža, gastrointestinalnih perforacij in nastanka fistul.

HCC

Pri ženskah so bile pogostejše hipertenzija, utrujenost, podaljšanje intervala QT na EKG in alopecija. Moški so imeli večje incidence (26,5 %) hripavosti, hujšanja in zmanjšanja števila trombocitov kot ženske (12,3 %). Odpovedi jeter so bile opažene samo pri moških bolnikih.

Rasa

DTC

Bolniki azijske rase so imeli večjo (≥ 10 % razlika) incidenco perifernih edemov, hipertenzije, utrujenosti, PPE, proteinurije, stomatitisa, trombocitopenije in mialgije kot bolniki kavkazijske rase; bolniki kavkazijske rase pa so imeli večjo incidenco diareje, zmanjšanja telesne mase, navzee, bruhanja, zaprtja, astenije, bolečin v trebuhu, bolečin v okončinah in suhih ust. Delež bolnikov, pri katerih so morali zmanjšati odmerek lenvatiniba, je bil pri bolnikih azijske rase večji, kot pri bolnikih kavkazijske rase. Mediani čas do prvega zmanjšanja odmerka in povprečni dnevni odmerek sta bila pri bolnikih azijske rase manjša, kot pri bolnikih kavkazijske rase.

HCC

Bolniki azijske rase so imeli večjo incidenco proteinurije, zmanjšanja števila nevtrofilcev, zmanjšanja števila trombocitov, zmanjšanja števila levkocitov in PPE kot bolniki kavkazijske rase, medtem ko so imeli bolniki kavkazijske rase večjo incidenco utrujenosti, jetrne encefalopatije, akutne poškodbe ledvic, tesnobe, astenije, navzeje, trombocitopenije in bruhanja.

EC

Bolnice azijske rase so imele večjo (≥ 10 % razlika) incidenco anemije, splošnega slabega počutja, zmanjšanja števila nevtrofilcev, stomatitisa, zmanjšanja števila trombocitov, proteinurije in PPE kot bolnice kavkazijske rase, medtem ko so imele bolnice kavkazijske rase večjo incidenco vnetja sluznice, bolečin v trebuhu, driske, okužb sečil, zmanjšanja telesne mase, hipomagneziemije, omotice, astenije in utrujenosti.

Izhodiščna hipertenzija

DTC

Bolniki z izhodiščno hipertenzijo so imeli večjo incidenco hipertenzije, proteinurije, driske in dehidracije stopnje 3 ali 4, med njimi je bilo tudi več resnih primerov dehidracije, hipotenzije, pljučne embolije, malignega plevralnega izliva, atrijske fibrilacije in gastrointestinalnih simptomov (bolečina v trebuhu, driska, bruhanje).

Okvara jeter

DTC

Bolniki z izhodiščno okvaro jeter so imeli večjo incidenco hipertenzije in PPE ter večjo incidenco hipertenzije 3. ali 4. stopnje, astenije, utrujenosti in hipokalciemije, v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo jeter.

HCC

Bolniki z izhodiščno oceno Child-Pugh (CP) 6 (približno 20 % bolnikov v študiji REFLECT) so imeli večjo incidenco zmanjšanega apetita, utrujenosti, proteinurije, jetrne encefalopatije in odpovedi jeter v primerjavi z bolniki z izhodiščno oceno CP 5. S hepatotoksičnostjo povezani neželeni učinki in krvavitve so se pri bolnikih z oceno CP 6 pojavljali z večjo incidenco, kot pri bolnikih z oceno CP 5.

Okvara ledvic

DTC

Bolniki z izhodiščno okvaro ledvic so imeli večjo incidenco hipertenzije 3. ali 4. stopnje, proteinurije, utrujenosti, stomatitisa, perifernih edemov, trombocitopenije, dehidracije, podaljšanega intervala QT, hipotiroidizma, hiponatriemije, povečane koncentracije hormona tirotropina v krvi in pljučnice, v primerjavi s preiskovanci z normalno funkcijo ledvic. Ti bolniki so imeli tudi večjo incidenco

neželenih učinkov na ledvice in so bili nagnjeni k večji incidenci neželenih učinkov na jetra.

HCC

Bolniki z izhodiščno okvaro ledvic so imeli večjo incidenco utrujenosti, hipotiroidizma, dehidracije, driske, zmanjšanega apetita, proteinurije in jetrne encefalopatije. Ti bolniki so imeli tudi večjo incidenco neželenih učinkov na ledvice in večjo incidenco arterijskih tromboemboličnih dogodkov.

Bolniki s telesno maso < 60 kg

DTC

Bolniki z majhno telesno maso (< 60 kg) so imeli večjo incidenco PPE, proteinurije, hipokalciemije in hiponatriemije stopnje 3 ali 4 in nagnjenost k večji incidenci zmanjšanega apetita stopnje 3 ali 4.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (8) 2000 500, Faks: +386 (8) 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, www.jazmp.si.

Največja odmerka lenvatiniba, ki so ju klinično proučevali, sta bila 32 mg in 40 mg na dan. V kliničnih preskušanjih je prišlo do nehotenih napak pri jemanju zdravila, ki so imele za posledico enkratne odmerke od 40 mg do 48 mg. Najpogosteje opaženi neželeni učinki zdravila pri teh odmerkih so bili hipertenzija, navzea, driska, utrujenost, stomatitis, proteinurija, glavobol in poslabšanje PPE. Poročali so tudi o prevelikem odmerjanju lenvatiniba, kjer so bili enkratni odmerki od 6 do 10 krat večji od priporočenega dnevnega odmerka. Ti primeri so bili povezani z neželenimi učinki, ki so se ujemali z znanim varnostnim profilom lenvatiniba (t.j. odpoved ledvic in srčno popuščanje), ali pa so bili brez neželenih učinkov.

Simptomi in zdravljenje

Specifičnega antidota za prevelik odmerek lenvatiniba ni. V primeru suma na prevelik odmerek moramo prekiniti odmerjanje lenvatiniba in po potrebi zagotoviti ustrezno podporno nego.