Juluca 50 mg/25 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
rilpivirin 25 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Juluca 50 mg/25 mg
Zdravilo Juluca je indicirano za zdravljenje odraslih, okuženih z virusom humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1), ki imajo virološko supresijo (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) ob že vsaj šest mesecev trajajočem zdravljenju s stabilno protiretrovirusno shemo, v anamnezi nimajo virološkega neuspeha ter nimajo znane ali domnevne odpornosti na katerikoli nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze ali zaviralec integraze (glejte poglavje 5.1).
Dolutegravir/rilpivirin mora predpisati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Juluca je ena tableta enkrat na dan. Tableto je treba vzeti z obrokom (glejte poglavje 5.2).
Ločeni zdravili, ki vsebujeta le dolutegravir oziroma le rilpivirin, sta na voljo za primere, ko je treba eno od učinkovin prenehati jemati, ali ko je treba spremeniti njen odmerek (glejte poglavje 4.5). V takšnem primeru mora zdravnik upoštevati povzetek glavnih značilnosti teh zdravil.
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Juluca, ga mora vzeti z obrokom čim prej, pod pogojem, da je do naslednjega odmerka še več kot 12 ur. Če je do naslednjega odmerka preostalo manj kot 12 ur, bolnik ne sme vzeti pozabljenega odmerka, ampak mora nadaljevati jemanje po rednem urniku.
Če bolnik bruha v obdobju do 4 ure po zaužitju dolutegravirja/rilpivirina, mora vzeti še eno tableto
dolutegravirja/rilpivirina skupaj z obrokom. Če bruha več kot 4 ure po zaužitju
dolutegravirja/rilpivirina, pa mu ni treba vzeti dodatnega odmerka dolutegravirja/rilpivirina, temveč
mora nadaljevati z naslednjim odmerkom po rednem urniku.
Starejši bolniki
Podatkov o uporabi zdravila Juluca pri bolnikih, starih 65 let ali več, je malo. Ni dokazov, da bi starejši bolniki potrebovali drugačen odmerek kot mlajši odrasli bolniki (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali s končno odpovedjo ledvic je treba dolutegravir/rilpivirin uporabljati previdno, saj se plazemske koncentracije rilpivirina lahko povečajo zaradi ledvične disfunkcije (glejte poglavji 4.5 in 5.2). Za bolnike, ki se zdravijo z dializo, ni podatkov, čeprav ni pričakovati, da bi hemodializa ali peritonealna dializa vplivala na izpostavljenost dolutegravirju ali rilpivirinu (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh A ali B) odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je treba dolutegravir/rilpivirin uporabljati previdno. Podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) ni, zato uporaba dolutegravirja/rilpivirina pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Juluca pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista ugotovljeni. Trenutno dostopni podatki so opisani v poglavju 5.2, a priporočil za odmerjanje ni mogoče dati.
Način uporabe
Peroralna uporaba
Zdravilo Juluca je treba jemati peroralno, enkrat na dan, z obrokom (glejte poglavje 5.2). Priporočljivo je, da bolnik filmsko obloženo tableto zaužije celo skupaj z vodo ter je ne grize in ne drobi.
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasna uporaba z naslednjimi zdravili:
-
fampridin (znan tudi kot dalfampridin);
-
karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin;
-
rifampicin, rifapentin;
-
zaviralci protonske črpalke, na primer omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol; rabeprazol;
-
deksametazon za sistemsko zdravljenje, razen v primeru zdravljenja s posamičnim odmerkom;
-
šentjanževka (Hypericum perforatum).
Preobčutljivostne reakcije
Med uporabo dolutegravirja so bile opisane preobčutljivostne reakcije za katere so bili značilni izpuščaj, konstitucijski znaki in v nekaterih primerih moteno delovanje organov, vključno s hudimi jetrnimi reakcijami. Zdravljenje z dolutegravirjem/rilpivirinom je treba takoj prekiniti, če se pojavijo znaki ali simptomi preobčutljivostnih reakcij (na primer hud izpuščaj ali izpuščaj s sočasnim zvišanjem jetrnih encimov, zvišana telesna temperatura, splošno slabo počutje, utrujenost, bolečine v mišicah ali sklepih, mehurji, lezije v ustih, konjunktivitis, edem obraza, eozinofilija, angioedem ali drugi). Spremljati je treba bolnikovo klinično stanje, vključno z jetrnimi aminotransferazami in bilirubinom. Odlašanje s prenehanjem uporabe dolutegravirja/rilpivirina po začetku preobčutljivostne reakcije lahko povzroči smrtno nevarno alergijsko reakcijo.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladovanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih in telesni masi v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja. Za nadzor koncentracije lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Srčno-žilni učinki
V supraterapevtskih odmerkih (75 in 300 mg enkrat na dan) je bil rilpivirin povezan s podaljšanjem intervala QTc na elektrokardiogramu (EKG) (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Rilpivirin v priporočenem odmerku 25 mg enkrat na dan nima klinično pomembnega učinka na interval QTc. Pri sočasni uporabi z zdravili z znanim tveganjem za Torsade de Pointes, je treba dolutegravir/rilpivirin uporabljati previdno.
Oportunistične okužbe
Bolnike je treba opozoriti, da dolutegravir/rilpivirin ne ozdravi okužbe s HIV in da se lahko pri njih še vedno pojavijo oportunistične okužbe in drugi s HIV povezani zapleti. Zato morajo bolniki ostati pod skrbnim nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolezni, povezanih s HIV.
Osteonekroza
Čeprav so vzroki za osteonekrozo različni (vključno z uporabo kortikosteroidov, difosfonatov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo in višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali predvsem pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Bolnikom je treba svetovati, da morajo v primeru bolečin v sklepih, okorelosti sklepov ali težav pri gibanju poiskati zdravniško pomoč.
Bolniki s hepatitisom B ali C
Kliničnih podatkov o bolnikih, sočasno okuženih s hepatitisom B, ni. Zdravniki morajo za vodenje okužbe s HIV pri bolnikih, sočasno okuženih z virusom hepatitisa B, upoštevati trenutno veljavne smernice za zdravljenje. Podatkov o bolnikih, sočasno okuženih s hepatitisom C, je malo. Med zdravljenjem z dolutegravirjem in rilpivirinom so opažali večjo pojavnost zvišanj jetrnih laboratorijskih vrednosti (1. stopnje) pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s hepatitisom C, kot pri bolnikih, ki niso bili sočasno okuženi. Pri bolnikih, sočasno okuženih s hepatitisom B in/ali C, je priporočljivo spremljati delovanje jeternih funkcij.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Dolutegravirja/rilpivirina se ne sme vzeti z drugimi protiretrovirusnimi zdravili za zdravljenje okužbe
s HIV (glejte poglavje 4.5).
Zdravila Juluca se ne sme jemati z nobenim drugim zdravilom, ki vsebuje dolutegravir ali rilpivirin,
razen v primeru sočasne uporabe z rifabutinom (glejte poglavje 4.5).
Antagonisti receptorjev H2
Dolutegravirja/rilpivirina se ne sme vzeti sočasno z antagonisti receptorjev H2. Ta zdravila je
priporočljivo vzeti 12 ur pred dolutegravirjem/rilpivirinom ali 4 ure po tem (glejte poglavje 4.5).
Antacidi
Dolutegravirja/rilpivirina se ne sme vzeti sočasno z antacidi. Ta zdravila je priporočljivo vzeti 6 ur pred dolutegravirjem/rilpivirinom ali 4 ure po tem (glejte poglavje 4.5).
Dodatki in multivitaminski pripravki
Kalcijeve ali železove dodatke ali multivitaminske pripravke je treba vzeti sočasno z dolutegravirjem/rilpivirinom in z obrokom. Če kalcijevih ali železovih dodatkov ali multivitaminskih pripravkov ni mogoče vzeti sočasno z dolutegravirjem/rilpivirinom, jih je priporočljivo vzeti 6 ur pred zaužitjem dolutegravirja/rilpivirina ali 4 ure po tem (glejte poglavje 4.5).
Metformin
Dolutegravir je povečal koncentracijo metformina. Na začetku in na koncu sočasne uporabe dolutegravirja/rilpivirina z metforminom je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka metformina, da bi ohranili urejenost glikemije (glejte poglavje 4.5). Metformin se izloča skozi ledvice, zato je med sočasnim zdravljenjem z dolutegravirjem/rilpivirinom pomembno kontrolirati delovanje ledvic. Ta kombinacija lahko pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (stadij 3a, očistek kreatinina [CrCl] 45-
59 ml/min) poveča tveganje za laktacidozo, zato je priporočljiva previdnost. Potreben je temeljit
razmislek o zmanjšanju odmerka metformina.
Sindrom imunske rekonstitucije
Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo v času uvedbe kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART) hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične patogene ter povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov.
Ponavadi so takšne reakcije opažali v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja. Pomembni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne mikobakterijske okužbe in pljučnica, povzročena s Pneumocystis jirovecii. Kakršne koli simptome vnetja je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. V okviru imunske rekonstrukcijeje bil opisan tudi pojav avtoimunskih bolezni (na primer Gravesove bolezni in avtoimunskega hepatitisa), toda opisani čas do začetka je bolj spremenljiv in ti dogodki se lahko pojavijo veliko mesecev po uvedbi zdravljenja.
Pomožne snovi
Zdravilo Juluca vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Zdravilo Juluca je namenjeno za uporabo kot celotna shema za zdravljenje okužbe s HIV-1, in se ga ne sme uporabljati z drugimi protiretrovirusnimi zdravili za zdravljenje HIV. Zato ni navedenih informacij o medsebojnem delovanju z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Zdravilo Juluca vsebuje učinkovini dolutegravir in rilpivirin, zato so za zdravilo Juluca pomembna vsa medsebojna delovanja, ugotovljena za ti dve učinkovini. Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko dolutegravirja in rilpivirina
Dolutegravir se izloča predvsem s presnovo z uridinfosfat-glukuronoziltransferazo (UGT)1A1. Je tudi substrat UGT1A3, UGT1A9, citokroma P450 (CYP)3A4, P-glikoproteina (P-gp) in proteina odpornosti raka dojke (BCRP). Zato lahko zdravila, ki inducirajo te encime, zmanjšajo koncentracijo dolutegravirja v plazmi in njegov terapevtski učinek (glejte preglednico 1). Sočasna uporaba dolutegravirja/rilpivirina z drugimi zdravili, ki zavirajo te encime, lahko poveča koncentracijo dolutegravirja v plazmi (glejte Preglednico 1).
Določena antacidna zdravila zmanjšajo absorpcijo dolutegravirja (glejte Preglednico 1).
Rilpivirin se primarno presnavlja s CYP3A. Zdravila, ki inducirajo ali zavirajo CYP3A, lahko zaradi tega vplivajo na očistek rilpivirina (glejte poglavje 5.2). Sočasna uporaba dolutegravirja/rilpivirina z zdravili, ki inducirajo CYP3A, lahko zmanjša koncentracijo rilpivirina v plazmi, to pa lahko zmanjša terapevtski učinek dolutegravirja/rilpivirina (glejte Preglednico 1). Sočasna uporaba dolutegravirja/rilpivirina z zdravili, ki zavirajo CYP3A, lahko poveča koncentracijo rilpivirina v plazmi (glejte Preglednico 1). Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali končno ledvično odpovedjo se sme kombinacija dolutegravirja/rilpivirina z močnim zaviralcem CYP3A uporabiti le, če koristi odtehtajo tveganje (glejte poglavje 4.2).
Sočasna uporaba dolutegravirja/rilpivirina z zdravili, ki povišajo pH v želodcu, lahko zmanjša koncentracijo rilpivirina v plazmi, to pa lahko zmanjša terapevtski učinek dolutegravirja/rilpivirina.
Vpliv dolutegravirja in rilpivirina na farmakokinetiko drugih zdravil
Na podlagi podatkov in vivo in/ali in vitro ni pričakovati, da bi dolutegravir vplival na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati kakšnega pomembnega encima ali prenašalca kot so CYP3A4, CYP2C9 in P-gp (za več informacij glejte poglavje 5.2).
In vitro je dolutegravir zaviral ledvični prenašalec organskih kationov 2 (OCT2) in prenašalec za ekstruzijo več zdravil in toksinov 1 (MATE1). In vivo so pri bolnikih opažali od 10-14 % zmanjšanje očistka kreatinina (sekrecijska frakcija je odvisna od prenosa z OCT2 in MATE1). In vivo lahko dolutegravir v plazmi poveča koncentracijo zdravil, katerih izločanje je odvisno od OCT2 in/ali MATE1 (na primer fampridin, znan tudi kot dalfampridin, metformin) (glejte Preglednico 1 in poglavji 4.3 in 4.4).
In vitro je dolutegravir zaviral prenašalca privzema, prenašalca organskih anionov OAT1 in OAT3 v ledvicah. Ker in vivo niso opazili učinka dolutegravirja na farmakokinetiko substrata OAT tenofovirja, zavrtje OAT1 in vivo ni verjetno. Zavrtje OAT3 in vivo ni raziskano. Dolutegravir lahko poveča plazemsko koncentracijo zdravil, katerih izločanje je odvisno od OAT3.
Ni verjetno, da bi rilpivirin v odmerku 25 mg enkrat na dan klinično pomembno vplival na
izpostavljenost zdravilom, ki jih presnavljajo encimi CYP.
In vitro rilpivirin zavira P-gp (IC50 9,2 µM). V klinični študiji rilpivirin ni pomembno vplival na farmakokinetiko digoksina. Kljub temu ni mogoče povsem izključiti možnosti, da rilpivirin lahko poveča izpostavljenost drugim zdravilom, ki jih prenaša P-gp in so bolj občutljiva na zavrtje črevesnega P-gp, na primer dabigatran eteksilat.
In vitro rilpivirin zavira prenašalec MATE-2K z IC50 < 2,7 nM. Klinični pomen teh izsledkov trenutno
ni znan.
Preglednica medsebojnih delovanj
Izbrana ugotovljena in teoretično možna medsebojna delovanja med dolutegravirjem, rilpivirinom in sočasno uporabljenimi zdravili so prikazana v Preglednici 1.
(Povečanje je označeno kot "↑", zmanjšanje kot "↓", brez spremembe kot "↔", površina pod krivuljo koncentracije skozi čas kot "AUC", največja opažena koncentracija kot "Cmax", najmanjša opažena koncentracija kot “Cmin” in koncentracija na koncu odmernega intervala kot "Cτ").
Preglednica 1: Medsebojno delovanje z zdravili
| Zdravila poterapevtskih | Medsebojno delovanjeGeometrijska sredina | Priporočila glede sočasne uporabe |
| področjih | spremembe (%) | |
| Protivirusne učinkovine | ||
| dizoproksiltenofovirat/ dolutegravir1dizoproksiltenofovirat/ rilpivirin1,2 | dolutegravir ↔AUC ↑ 1 %Cmax ↓ 3 %Cτ ↓ 8 % tenofovir ↔rilpivirin AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔tenofovirAUC ↑ 23 %Cmin ↑ 24 %Cmax ↑ 19 % | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| alafenamidtenofovirat/ dolutegraviralafenamidtenofovirat/ rilpivirin1 | dolutegravir ↔(Ni raziskano)rilpivirin ↔ | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| lamivudin/ dolutegravirlamivudin/rilpivirin | dolutegravir ↔rilpivirin ↔(Ni raziskano) | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| entekavir/dolutegravir entekavir/rilpivirin | dolutegravir ↔(Ni raziskano)rilpivirin ↔(Ni raziskano) | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| daklatasvir/ dolutegravir1daklatasvir/ rilpivirin | dolutegravir ↔AUC ↑ 33 %Cmax ↑29 % Cτ ↑ 45 %daklatasvir ↔rilpivirin ↔ | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| simeprevir/ dolutegravirsimeprevir/rilpivirin | dolutegravir ↔rilpivirin ↔AUC ↔Cmin ↑ 25 %Cmax ↔simeprevir ↔AUC ↔Cmin ↔ | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| Cmax ↑ 10 % | ||
| sofosbuvir/ dolutegravir1sofosbuvir/rilpivirin | dolutegravir ↔(Ni raziskano)rilpivirin ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔sofosbuvir ↔AUC ↔Cmax ↑ 21 % Presnovek sofosbuvirja GS-331007 ↔AUC ↔Cmax ↔ | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| ledipasvir/sofosbuvir/ dolutegravir1ledipasvir/sofosbuvir/ rilpivirin | dolutegravir ↔(Ni raziskano)rilpivirin ↔AUC ↓ 5 %Cmin ↓ 7 % Cmax ↓ 3 % ledipasvir ↔AUC ↑ 2 %Cmin ↑ 2 % Cmax ↑ 1 % sofosbuvir ↔AUC ↑ 5 %Cmax ↓ 4 % Presnovek sofosbuvirja GS-331007 ↔AUC ↑ 8 %Cmin ↑ 10 % Cmax ↑ 8 % | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| sofosbuvir/ velpatasvir/ dolutegravir1sofosbuvir/ velpatasvir/ rilpivirin | dolutegravir ↔(Ni raziskano)rilpivirin ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔sofosbuvir ↔AUC ↔Cmax ↔Presnovek sofosbuvirja GS-331007 ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔Velpatasvir ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔ | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| ribavirin/dolutegravir | dolutegravir ↔ | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| ribavirin/rilpivirin | (Ni raziskano)rilpivirin ↔(Ni raziskano) | |
| Druge učinkovine | ||
| Antiaritmiki | ||
| digoksin/dolutegravirdigoksin/rilpivirin1 | dolutegravir ↔(Ni raziskano) rilpivirin ↔digoksin AUC ↔Cmin NP Cmax ↔ | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| Antiepileptiki | ||
| karbamazepin/ dolutegravir1karbamazepin/ rilpivirin | dolutegravir ↓AUC ↓ 49 %Cmax ↓33 % Cτ ↓ 73 %rilpivirin↓Ni raziskano. Pričakovati je pomembno zmanjšanje koncentracije rilpivirina v plazmi (indukcija encimovCYP3A). | Induktorji presnove lahko pomembno zmanjšajo koncentracijo dolutegravirja/rilpivirina v plazmi in povzročijo izgubo terapevtskega učinka. Sočasna uporaba dolutegravirja/rilpivirina s temi induktorji presnove je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| okskarbazepin fenitoin fenobarbital/ dolutegravirokskarbazepin fenitoin fenobarbital/ rilpivirin | dolutegravir ↓Ni raziskano. Pričakovati je zmanjšanje zaradi indukcije encimov UGT1A1 in CYP3A; pričakovano je podobno zmanjšanje izpostavljenosti, kot je ugotovljeno s karbamazepinom.rilpivirin ↓Ni raziskano. Pričakovano je pomembno zmanjšanje koncentracije rilpivirina v plazmi(indukcija encimovCYP3A). | Induktorji presnove lahko pomembno zmanjšajo koncentracijo dolutegravirja/rilpivirina v plazmi in povzročijo izgubo terapevtskega učinka. Sočasna uporaba dolutegravirja/rilpivirina s temi induktorji presnove je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Azolni antimikotiki | ||
| ketokonazol/ dolutegravirketokonazol/ rilpivirin1,2 | dolutegravir ↔(Ni raziskano)rilpivirinAUC ↑ 49 %Cmin ↑ 76 %Cmax ↑ 30 %(zavrtje encimov CYP3A).ketokonazol | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| AUC ↓ 24 %Cmin ↓ 66 %Cmax ↔(indukcija CYP3A zaradi velikega odmerka rilpivirina v študiji). | |||
| flukonazol itrakonazol izavukonazol posakonazol vorikonazol/ dolutegravir | dolutegravir ↔(Ni raziskano) | Odmerka ni treba prilagoditi. | |
| flukonazol itrakonazol izavukonazol posakonazol vorikonazol/rilpivirin | rilpivirin ↑Ni raziskano. Lahko povzroči povečanje koncentracije rilpivirina v plazmi(zavrtje encimov CYP3A). | ||
| Zdravila rastlinskega izvora | |||
| šentjanževka/dolutegravir | dolutegravir ↓Ni raziskano. Pričakovati je zmanjšanje zaradi indukcije encimov UGT1A1 in CYP3A; pričakovano je podobno zmanjšanje izpostavljenosti kot s karbamazepinom. | Sočasna uporaba lahko pomembno zmanjša koncentracijo rilpivirina v plazmi. To lahko povzroči izgubo terapevtskega učinka dolutegravirja/rilpivirina. Sočasna uporaba dolutegravirja/rilpivirina s šentjanževko je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |
| šentjanževka/rilpivirin | rilpivirin ↓Ni raziskano. Pričakovano je pomembno zmanjšanje koncentracije rilpivirina v plazmi(indukcija encimovCYP3A). | ||
| Zaviralci kalijevih kanalčkov | |||
| fampridin (znan tudi kot dalfampridin)/ dolutegravir | fampridin ↑ | Sočasna uporaba z dolutegravirjem lahko potencialno povzroči napade zaradi povečane plazemske koncentracije fampridina preko zaviranja prenašalca OCT2; sočasna uporaba ni bila preučevana. Sočasna uporaba fampridina in dolutegravirja/rilpivirina je kontraindicirana(glejte poglavje 4.3). | |
| Zaviralci protonske črpalke | |||
| omeprazol lansoprazol rabeprazol pantoprazol esomeprazol/ dolutegravir | dolutegravir ↔(Ni raziskano)rilpivirinAUC ↓ 40 % | Sočasna uporaba lahko pomembno zmanjša koncentracijo rilpivirina v plazmi. To lahko povzroči izgubo terapevtskega učinka dolutegravirja/rilpivirina. Sočasna uporaba dolutegravirja/rilpivirina z zaviralci protonske črpalke je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |
| omeprazol/rilpivirin1,2 | |||
| Cmin ↓ 33 %Cmax ↓ 40 % (zmanjšana absorpcija zaradi zvišanja pH v želodcu). | ||
| omeprazolAUC ↓ 14 %Cmin NP Cmax ↓ 14 % | ||
| lansoprazol rabeprazol pantoprazol esomeprazol/ rilpivirin | rilpivirin ↓Ni raziskano. Pričakovano je pomembno zmanjšanje koncentracije rilpivirina v plazmi (zmanjšana absorpcija zaradi zvišanjapH v želodcu). | |
| Antagonisti receptorjev H2 | ||
| famotidin cimetidin nizatidinranitidin/dolutegravir | dolutegravir ↔(Ni raziskano) | Kombinacijo dolutegravirja/rilpivirina in antagonistov receptorjev H2 je treba uporabljati posebej previdno. Uporabljati se sme le antagoniste receptorjev H2, ki dovoljujejo uporabo samo enkrat na dan. |
| famotidin/rilpivirin1,2 Enkraten 40-mg odmerek, uporabljen 12 ur pred rilpivirinom | rilpivirinAUC ↓ 9 %Cmin NP Cmax ↔ | Antagoniste receptorjev H2 je treba vzeti z občutnim časovnim presledkom od dolutegravirja/rilpivirina (najmanj 4 ure po njem ali 12 ur pred njim). |
| famotidin/rilpivirin1,2 Enkraten 40-mg odmerek, uporabljen 2 uri pred rilpivirinom | rilpivirinAUC ↓ 76 %Cmin NP Cmax ↓ 85 %(zmanjšana absorpcija zaradi zvišanja pH v želodcu). | |
| famotidin/rilpivirin1,2 Enkraten 40-mg odmerek, uporabljen 4 ure po rilpivirinu | rilpivirinAUC ↑ 13 %Cmin NP Cmax ↑ 21 % | |
| cimetidin nizatidin ranitidin/ rilpivirin | rilpivirin ↓Ni raziskano. Pričakovano je pomembno zmanjšanje koncentracije rilpivirina v plazmi (zmanjšana absorpcija zaradi zvišanjapH v želodcu). | |
| Antacidi in dodatki | ||
| antacidi (na primer | dolutegravir ↓ | Kombinacijo dolutegravirja/rilpivirina in |
| aluminijev magnezijev hidroksid in/ali kalcijev karbonat)/ dolutegravir1 | AUC ↓ 74 %Cmax ↓ 72 % C24 ↓ 74 %(Tvorba kompleksa s polivalentnimi ioni.) | antacidov je treba uporabljati posebej previdno. Antacide je treba jemati časovno ločeno od dolutegravirja/rilpivirina (najmanj 6 ur pred njim ali 4 ure po njem). |
| antacidi (na primer aluminijev magnezijev hidroksid in/ali kalcijev karbonat)/ rilpivirin | rilpivirin ↓Ni raziskano. Pričakovano je pomembno zmanjšanje koncentracije rilpivirina v plazmi(zmanjšana absorpcijazaradi zvišanja pH v želodcu). | |
| dodatki kalcija/ dolutegravir1 | dolutegravir ↓AUC ↓ 39 %Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 %(Tvorba kompleksa s polivalentnimi ioni). | Kombinacijo dolutegravirja/rilpivirina in dodatkov je treba uporabljati posebej previdno. Dodatke kalcija, dodatke železa ali multivitaminske pripravke je treba uporabiti sočasno z dolutegravirjem/rilpivirinom in z obrokom.Če dodatkov kalcija, dodatkov železa ali multivitaminskih pripravkov ni mogoče vzeti sočasno z dolutegravirjem/rilpivirinom, jih je priporočljivo vzeti s precejšnjim časovnim odmikom od dolutegravirja/rilpivirina (vsaj 6 ur pred njim ali 4 ure po njem). |
| dodatki železa/dolutegravir1 | dolutegravir ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 %(Tvorba kompleksa s polivalentnimi ioni). | |
| multivitaminski pripravki/ dolutegravir1 | dolutegravir ↓AUC ↓ 33 %Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 %(Tvorba kompleksa s polivalentnimi ioni). | |
| Kortikosteroidi | ||
| prednizon/ dolutegravir1 | dolutegravir ↔AUC ↑ 11 %Cmax ↑ 6 %Cτ ↑ 17 % | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| prednizon/rilpivirin | rilpivirin ↔(Ni raziskano) | |
| deksametazon/ dolutegravirdeksametazon/ rilpivirin (sistemska uporaba, razen pri uporabienkratnega odmerka) | dolutegravir ↔(Ni raziskano)rilpivirin ↓Ni raziskano. Pričakovati je mogoče od odmerka odvisno zmanjšanje koncentracije rilpivirina v plazmi | Sočasna uporaba lahko pomembno zmanjša koncentracijo rilpivirina v plazmi. To lahko povzroči izgubo terapevtskega učinka dolutegravirja/rilpivirina. Sočasna uporaba dolutegravirja/rilpivirina s sistemsko uporabljenim deksametazonom je kontraindicirana (razen v primeru uporabe enkratnih odmerkov), glejte poglavje 4.3. Razmisliti je treba o alternativah, zlasti za dolgoročno uporabo. |
| (indukcija encimov CYP3A). | ||
| Antidiabetiki | ||
| metformin/ dolutegravir1 | metformin ↑AUC ↑ 79 % | Na začetku in na koncu sočasne uporabedolutegravirja/rilpivirina z metforminom je treba |
| metformin/ rilpivirin1 | Cmin NP Cmax ↑ 66 %metformin AUC ↔Cmin NP Cmax ↔ | razmisliti o prilagoditvi odmerka metformina, da bi ohranili urejenost glikemije. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je treba v primeru sočasne uporabe z dolutegravirjem razmisliti o prilagoditvi odmerka metformina, ker imajo ti bolniki zaradi večje koncentracije metformina večje tveganje zalaktacidozo (glejte poglavje 4.4). |
| Učinkovine za zdravljenje infekcij z mikobakterijami | ||
| rifampicin/ dolutegravir1 | dolutegravir ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓ 43 %Cτ ↓72 % (indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A). | Sočasna uporaba lahko pomembno zmanjša koncentracijo rilpivirina v plazmi. To lahko povzroči izgubo terapevtskega učinka dolutegravirja/rilpivirina. Sočasna uporaba dolutegravirja/rilpivirina z rifampicinom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| rifampicin/rilpivirin1,2 | rilpivirinAUC ↓ 80 %Cmin ↓ 89 %Cmax ↓ 69 % (indukcija encimov CYP3A). | |
| rifampicin AUC ↔Cmin NP Cmax ↔25-dezacetil-rifampicinAUC ↓ 9 %Cmin NP Cmax ↔ | ||
| rifabutin/dolutegravir1rifabutin/rilpivirin1 300 mg enkrat na dan2 | dolutegravir ↔AUC ↓ 5 %Cmax ↑ 16 %Cτ ↓ 30 % (indukcija encimov UGT1A1 in CYP3A).rifabutin AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔25-O-dezacetil-rifabutin AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔ | Verjetno je, da sočasna uporaba povzroči pomembno zmanjšanje koncentracije rilpivirina v plazmi (indukcija encimov CYP3A). Med sočasno uporabo zdravila Juluca z rifabutinom, mora bolnik med obdobjem jemanja rifabutina dodatno jemati še 25-mg tableto rilpivirina na dan (za to prilagoditev odmerka je na voljo ločena farmacevtska oblika rilpivirina, glejte poglavje 4.2). |
| 300 mg enkrat na dan (+ 25 mg rilpivirina enkrat na dan) | rilpivirinAUC ↓ 42 %Cmin ↓ 48 %Cmax ↓ 31 % | |
| 300 mg enkrat na dan(+ 50 mg rilpivirina enkrat na dan) | rilpivirinAUC ↑ 16 %*Cmin ↔* | |
| Cmax ↑ 43 %** v primerjavi s 25 mg rilpivirina samega enkrat na dan(indukcija encimov CYP3A). | ||
| rifapentin/dolutegravirrifapentin/rilpivirin | dolutegravir ↓(Ni raziskano)rilpivirin ↓Ni raziskano. Pričakovano je pomembno zmanjšanje koncentracije rilpivirina vplazmi. | Sočasna uporaba lahko pomembno zmanjša koncentracijo rilpivirina v plazmi. To lahko povzroči izgubo terapevtskega učinka dolutegravirja/rilpivirina (indukcija encimov CYP3A). Sočasna uporaba dolutegravirja/rilpivirina z rifapentinom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Antimalariki | ||
| artemeter/ lumefantrin/ dolutegravir | dolutegravir ↔(Ni raziskano) | Kombinacijo dolutegravirja/rilpivirina in artemetra/lumefantrina je treba uporabljati previdno. |
| artemeter/ lumefantrin/ rilpivirin | rilpivirin ↓Ni raziskano. Pričakovati je manjšo izpostavljenost rilpivirinu(indukcija encimovCYP3A). | |
| atovakon/ progvanil/ dolutegravir | dolutegravir ↔(Ni raziskano) | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| atovakon/ progvanil/ rilpivirin | rilpivirin ↔(Ni raziskano). | |
| Makrolidni antibiotiki | ||
| klaritromicin eritromicin/dolutegravir | dolutegravir ↔(Ni raziskano) | Če je mogoče, je treba razmisliti o alternativah, kakršna je na primer azitromicin. |
| klaritromicin eritromicin/rilpivirin | rilpivirin ↑Ni raziskano. Pričakovati je večjo izpostavljenost rilpivirinu(zavrtje encimov CYP3A). | |
| Peroralni kontraceptivi | ||
| etinilestradiol (EE)1 in norelgestromin (NGMN)1/dolutegravir | dolutegravir ↔EE ↔AUC ↑ 3 %Cmax ↓ 1 %NGMN ↔AUC ↓ 2 %Cmax ↓ 11 % | Dolutegravir oz. rilpivirin nista klinično pomembno spremenila koncentracije etinilestradiola in norelgestromina (dolutegravir) ali noretindrona (rilpivirin) v plazmi. Med sočasno uporabo z zdravilom Juluca odmerka peroralnih kontraceptivov ni treba prilagoditi. |
| etinilestradiol (EE)1 in noretindron1/rilpivirin | rilpivirin ↔* EE ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↑ 17 % | |
| noretindron ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔ | ||
| *Na podlagi retrospektivnih kontrol. | ||
| Analgetiki | ||
| metadon/dolutegravir1 | dolutegravir ↔metadon ↔AUC ↓ 2 %Cmax ↔0 % Cτ ↓ 1 % | Ob uvedbi metadona skupaj z dolutegravirjem/rilpivirinom prilagoditve odmerka niso potrebne. Priporočljivo pa je klinično spremljanje, kajti nekateri bolniki lahko potrebujejo prilagoditev vzdrževalnegazdravljenja z metadonom. |
| metadon/rilpivirin1 | rilpivirin: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* | |
| R(-) metadon:AUC: ↓ 16 %Cmin: ↓ 22 %Cmax: ↓ 14 % | ||
| *Na podlagi retrospektivnih kontrol. | ||
| paracetamol/ dolutegravir | dolutegravir ↔(Ni raziskano) | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| paracetamol/ rilpivirin1,2 | rilpivirin AUC ↔Cmin ↑ 26 %Cmax ↔ | |
| paracetamol AUC ↔Cmin NP Cmax ↔ | ||
| Antikoagulanti | ||
| dabigatran eteksilat/ dolutegravir | dolutegravir ↔(Ni raziskano) | Kombinacijo dolutegravirja/rilpivirina in dabigatran eteksilata je treba uporabljati previdno. |
| dabigatran eteksilat/ rilpivirin | rilpivirin ↔Ni raziskano. Dabigatran eteksilat ↑ Tveganja za povišanjekoncentracije dabigatrana vplazmi ni mogoče izključiti.(zavrtje črevesnega P-gp). | |
| Zaviralci reduktaze HMG Co-A | ||
| atorvastatin/ dolutegravir | dolutegravir ↔(Ni raziskano) | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| atorvastatin/ rilpivirin1,2 | rilpivirin AUC ↔Cmin ↔Cmax ↓ 9 % | |
| atorvastatin AUC ↔Cmin ↓ 15 %Cmax ↑ 35 % | ||
| Zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil/ dolutegravir | dolutegravir ↔ | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| Sildenafil/rilpivirin1,2 | rilpivirin AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔ | |
| sildenafil AUC ↔Cmin NP Cmax ↔ | ||
| vardenafil tadalafil/dolutegravir | dolutegravir ↔(Ni raziskano) | Odmerka ni treba prilagoditi. |
| vardenafil tadalafil/rilpivirin | rilpivirin ↔(Ni raziskano) | |
1 Medsebojno delovanje med dolutegravirjem in/ali rilpivirinom in tem zdravilom je bilo
ocenjeno v klinični študiji. Vsa druga prikazana medsebojna delovanja so na podlagi predvidevanj.
2 V tej študiji medsebojnega delovanja je bil uporabljeni odmerek rilpivirina večji od priporočenega odmerka, da bi lahko ocenili največji učinek na sočasno uporabljeno zdravilo. NP = ni potrebno
Zdravila, ki podaljšajo interval QT
Na voljo je malo podatkov o možnosti za farmakodinamično medsebojno delovanje med rilpivirinom in zdravili, ki podaljšajo interval QTc na EKG. Študija pri zdravih preiskovancih je pokazala, da supraterapevtski odmerki rilpivirina (75 mg enkrat na dan in 300 mg enkrat na dan) podaljšajo interval QTc na EKG (glejte poglavje 5.1). Dolutegravir/rilpivirin je treba med sočasno uporabo z zdravili, ki imajo znano tveganje za nastanek Torsade de Pointes, uporabljati previdno.
Nosečnost
Med nosečnostjo so opažali manjšo izpostavljenost dolutegravirju in rilpivirinu (glejte poglavji 5.1, 5.2). V študijah faze 3 je bila manjša izpostavljenost rilpivirinu, podobna tisti med nosečnostjo, povezana s povečanim tveganjem za virološki neuspeh. Uporaba zdravila Juluca med nosečnostjo ni priporočljiva.
Večje število podatkov pri nosečnicah (več kot 1000 izpostavljenih izidov) ne kaže malformativne ali feto/neonatalne toksičnosti, povezane z dolutegravirjem. Zmerna količina podatkov pri nosečnicah (med 300 - 1000 izpostavljenih izidov) ne kaže malformativne ali feto/neonatalne toksičnosti rilpivirina.
Iz uporabe te dvojne kombinacije v nosečnosti ni podatkov ali so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih
izidov).
Varnost in učinkovitost dvojnega zdravljenja z dolutegravirjem + rilpivirinom v nosečnosti ni bila preučena.
Dve veliki študiji spremljanja izida rojstev (več kot 14 000 izidov nosečnosti) v Botsvani (Tsepamo) in Eswatini ter drugi viri ne kažejo na povečano tveganje za okvare nevralne cevi po izpostavljenosti dolutegravirju.
Incidenca okvare nevralne cevi v splošni populaciji variira od 0,5 – 1 primer na 1000 živorojenih otrok (0,05 – 0,1 %).
Podatki iz študije Tsepamo ne kažejo pomembne razlike v prevalenci okvare nevralne cevi (0,11 %) pri novorojenčkih, katerih matere so jemale dolutegravir ob spočetju (več kot 9400 izpostavljenosti), v primerjavi s tistimi, ki so jemale protivirusni režim brez dolutegravirja ob spočetju (0,11 %), ali v primerjavi z ženskami brez HIV (0,07 %).
Podatki iz študije Eswatini kažejo enako prevalenco okvare nevralne cevi (0,08 %) pri novorojenčkih, katerih matere so jemale dolutegravir ob spočetju (več kot 4800 izpostavljenosti), kot pri novorojenčkih žensk brez HIV (0,08 %).
Preučevani podatki iz protiretrovirusnega registra nosečnosti (APR - Antiretroviral Pregnancy Registry) pri več kot 1000 nosečnostih z zdravljenjem z dolutegravirjem v prvem trimesečju in 300 - 1000 nosečnostih z zdravljenjem z rilpivirinom v prvem trimesečju ne kažejo na povečanje tveganja za hude prirojene napake z dolutegravirjem ali rilpivirinom, v primerjavi z osnovno stopnjo ali ženskami s HIV. Iz uporabe dolutegravirja + rilpivirina pri nosečnicah ni APR podatkov ali so omejeni (manj kot 300 izpostavljenosti v prvem trimesečju).
V študijah toksičnosti za razmnoževanje na živalih z dolutegravirjem niso ugotovili neželenih vplivov na razvoj, vključno z okvarami nevralne cevi. Za rilpivirin študije na živalih ne kažejo toksičnosti za razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Dolutegravir pri ljudeh prehaja skozi placento. Pri nosečnicah, okuženih z virusom HIV, je bila mediana koncentracija dolutegravirja v popkovini ploda približno 1,3-krat večja v primerjavi s koncentracijo v periferni plazmi pri materi.
O učinkih dolutegravirja na novorojenčke ni dovolj podatkov.
Dojenje
Ni znano, če se rilpivirin pri človeku izloča v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki pri živalih kažejo, da se rilpivirin izloča v mleko. Dolutegravir se pri človeku v majhnih količinah izloča v materino mleko (dokazano je bilo mediano razmerje dolutegravirja v materinem mleku in materini plazmi 0,033). O učinkih dolutegravirja na novorojenčke/dojenčke ni zadostnih podatkov.
Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na
dojenčka.
Plodnost
Podatkov o vplivu dolutegravirja ali rilpivirina na plodnost moških in žensk pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo klinično pomembnih vplivov na plodnost moških ali žensk (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Juluca nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba povedati, da so med zdravljenjem z učinkovinama, ki ju vsebuje zdravilo Juluca, opažali utrujenost, omotico in zaspanost. Pri presojanju bolnikove sposobnosti za vožnjo in upravljanje strojev je treba upoštevati bolnikovo klinično stanje in značilnosti neželenih učinkov zdravila Juluca.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejša neželena učinka, o katerih so poročali za zdravilo Juluca (iz kliničnih študij – glejte poglavje 5.1), sta bila driska (2 %) in glavobol (2 %).
Najhujši neželeni učinek, povezan z zdravljenjem z dolutegravirjem (iz združenih kliničnih študij faz IIb in III), ugotovljen pri enem bolniku, je bila preobčutljivostna reakcija z izpuščajem in hudimi učinki na jetra (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Viri informacij za zbirko podatkov o varnosti vključujejo dve enaki, randomizirani, odprti študiji SWORD-1 in SWORD-2 (glejte poglavje 5.1), združene študije posameznih učinkovin in izkušnje po prihodu zdravila na trg.
Neželeni učinki, ki veljajo za vsaj morebitno povezane z učinkovinama zdravila Juluca, zabeleženi v kliničnih študijah in po prihodu zdravila na trg, so navedeni v preglednici 2, razporejeni po organskih sistemih, organskih skupinah po MedDRA in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1000, < 1/100), redki (≥ 1/10 000, < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2: Seznam neželenih učinkov zdravila Juluca na podlagi izkušenj z zdravilom Juluca in njegovima posameznima učinkovinama v kliničnih študijah in obdobju po prihodu zdravila na trg
| Organski sistem (OS) | Kategorija pogostnosti1 | Neželeni učinki zdravila |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | pogosti | zmanjšanje števila belih krvnih celic znižanje hemoglobinazmanjšanje števila trombocitov |
| neznana | sideroblastična anemija2 | |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | preobčutljivost (glejte poglavje 4.4) |
| ni znano | sindrom imunske rekonstrukcije | |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | zvišanje celokupnega holesterola (na tešče)zvišanje LDL holesterola (na tešče) |
| pogosti | zmanjšanje apetitazvišanje trigliceridov (na tešče) | |
| Psihiatrične motnje | zelo pogosti | nespečnost |
| pogosti | nenormalne sanje depresijamotnje spanjadepresivno razpoloženjeanksioznost | |
| občasni | samomorilno razmišljanje ali poskus samomora(zlasti pri bolnikih z anamnezo depresije alipsihiatrične bolezni), panični napad | |
| redki | izvršen samomor (zlasti pri bolnikih z že obstoječo anamnezo depresije ali psihiatrične bolezni) | |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobolomotica |
| pogosti | zaspanost | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | navzeazvišanje pankreatične amilazedriska |
| pogosti | bolečine v trebuhu bruhanje flatulenca zvišanje lipazenelagodje v trebuhubolečine v zgornjem delu trebuhasuha usta | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zelo pogosti | zvišanje transaminaz(zvišanje alanin-aminotransferaze (ALT) in/ali aspartat-aminotransferaze (AST)) |
| pogosti | zvišanje bilirubina | |
| občasni | hepatitis | |
| redki | akutna odpoved jeter3 | |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščajsrbenje |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | občasni | artralgijamialgija |
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | pogosti | utrujenost |
| Preiskave | pogosti | zvišanje kreatin-fosfokinaze (CPK), povečanjetelesne mase |
| 1 Pogostnosti so opredeljene glede na največje pogostnosti, opažene v združenih študijah SWORD ali študijah s posameznima učinkovinama2 Pri režimih, ki vsebujejo dolutegravir, so poročali o reverzibilni sideroblastični anemiji. Prispevekdolutegravirja v teh primerih je nejasen.3 Ta neželeni učinek je bil ugotovljen med spremljanjem dolutegravirja v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili po prihodu na trg. Kategorija pogostnosti "redki" je ocenjena na podlagi poročil po prihodu zdravila na trg. | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Spremembe laboratorijskih biokemičnih vrednosti
Dolutegravir oziroma rilpivirin sta bila povezana z zvišanjem serumskega kreatinina, ki se je pojavilo v prvem tednu zdravljenja med uporabo z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Zvišanje serumskega kreatinina se je pojavilo v prvih štirih tednih zdravljenja z dolutegravirjem/rilpivirinom in je ostalo stabilno skozi 148 tednov. Po 148 tednih zdravljenja so opažali povprečno spremembo za 9,86 µmol/l (SD 10,4 µmol/l) v primerjavi z izhodiščem. Te spremembe so povezane z zavrtjem aktivnega transporta in ne veljajo za klinično pomembne, ker ne odražajo spremenjene hitrosti glomerularne filtracije.
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in
glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Po akutnem prevelikem odmerjanju dolutegravirja ali rilpivirina niso ugotovili dodatnih specifičnih simptomov ali znakov razen tistih, ki so že navedeni kot neželeni učinki.
Nadaljna obravnava mora biti v skladu s kliničnimi indikacijami ali priporočili nacionalnega centra za zastrupitve, če so na voljo. Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje dolutegravirja/rilpivirina ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti s podporno terapijo in ga ustrezno nadzorovati, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in EKG (interval QT), kot je potrebno. Ker se dolutegravir in rilpivirin v veliki meri vežeta na beljakovine v plazmi, ni verjetno, da bi ju bilo mogoče v pomembni količini odstraniti z dializo.
Farmakološke lastnosti - Juluca 50 mg/25 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije. Oznaka ATC: J05AR21
Mehanizem delovanja
Dolutegravir zavira integrazo HIV z vezavo na aktivno mesto integraze in preprečevanjem prenosa vijačnice pri vgradnji retrovirusne deoksiribonukleinske kisline (DNA), ki je ključen za replikacijski ciklus HIV.
Rilpivirin je diarilpirimidinski nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NNRTI) HIV-1. Deluje tako, da nekompetitivno zavira reverzno transkriptazo HIV-1. Rilpivirin ne zavira človeških celičnih DNA-polimeraz α, β in γ.
Farmakodinamični učinki
Protivirusna aktivnost v celični kulturi
IC50 dolutegravirja proti različnim laboratorijskim sevom z uporabo PBMC je bila 0,5 nM, ob uporabi celic MT-4 pa je segala od 0,7 do 2 nM. Podobne IC50 so ugotovili pri kliničnih izolatih, brez večje razlike med podtipi; v skupini 24 izolatov HIV-1 podtipov A, B, C, D, E, F in G ter skupine O je bila povprečna IC50 0,2 nM (razpon: od 0,02 do 2,14). Povprečna IC50 za 3 izolate HIV-2 je bila 0,18 nM (razpon: od 0,09 do 0,61).
Rilpivirin je bil aktiven proti laboratorijskim sevom divjega tipa HIV-1 v akutno okuženi liniji celic T z mediano vrednostjo IC50 za HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aktivnost rilpivirina in vitro proti HIV-2 je bila omejena, z vrednostmi IC50 od 2510 do 10 830 nM.
Poleg tega je bila ugotovljena protivirusna aktivnost rilpivirina proti obsežni skupini primarnih izolatov HIV-1 skupine M (podtipi A, B, C, D, F, G, H) z IC50 od 0,07 do 1,01 nM ter primarnih izolatov skupine O z EC50 od 2,88 do 8,45 nM.
Vpliv človeškega seruma in serumskih beljakovin
V 100-odstotnem človeškem serumu je bil povprečni zasuk beljakovine (protein fold shift) za dolutegravir 75, tako da je bila za beljakovine korigirana IC90 0,064 µg/ml.
V prisotnosti 1 mg/ml alfa-1-kislega glikoproteina, 45 mg/ml človeškega serumskega albumina oziroma 50-odstotnega človeškega seruma so opažali zmanjšanje protivirusne aktivnosti rilpivirina, ki se je kazalo z medianimi razmerji IC50 1,8, 39,2 oziroma 18,5.
Odpornost
Odpornost in vitro
Za proučevanje razvoja odpornosti in vitro se uporablja zaporedni prehod. Pri dolutegravirju so se pri uporabi laboratorijskega seva HIV-1 IIIB med prehodom v 112 dneh izbrane mutacije pojavile počasi, s substitucijami na položajih S153Y in F; v kliničnih študijah te mutacije pri bolnikih, zdravljenih z dolutegravirjem, niso bile izbrane. Pri uporabi seva NL432 sta bili izbrani mutaciji integraze E92Q (relativna sprememba [FC – fold change] 3) in G193E (FC 3). Ti mutaciji sta bili izbrani pri bolnikih z že obstoječo odpornostjo proti raltegravirju, ki so nato prejemali dolutegravir (navedeno kot sekundarna mutacija za dolutegravir).
Pri nadaljnjih preskušanjih selekcije z uporabo kliničnih izolatov podtipa B so pri vseh petih izolatih opazili mutacijo R263K (od 20. tedna naprej). Pri izolatih podtipa C (n=2) in A/G (n=2) je bila pri enem izolatu izbrana substitucija integraze R263K, pri dveh pa G118R. V kliničnem programu faze III pri preiskovancih, ki so že prejemali protiretrovirusno zdravljenje, niso pa še prejemali INI, so pri dveh bolnikih s podtipom B in podtipom C poročali o R263K, toda brez vpliva na občutljivost za dolutegravir in vitro. G118R zmanjša dovzetnost za dolutegravir pri točkovnih mutantih (FC 10), vendar ga niso opazili pri bolnikih, ki so prejemali dolutegravir v programu faze III.
Primarne mutacije za raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) posamezno ne vplivajo na občutljivost za dolutegravir in vitro. Če so mutacije, navedene kot sekundarne mutacije povezane z zaviralci integraze (za raltegravir/elvitegravir), v poskusih s
točkovnimi mutanti dodali primarnim mutacijam (razen Q148), je občutljivost za dolutegravir ostala takšna ali skoraj takšna kot pri divjem tipu. V primeru virusov z mutacijo Q148 se FC dolutegravirja povečuje s povečevanjem števila sekundarnih mutacij. Vpliv mutacij Q148 (H/R/K) je bil skladen tudi z in vitro poskusi prehoda s točkovnimi mutanti. V zaporednem prehodu s točkovnimi mutanti N155H ali E92Q na osnovi seva NL432 niso opazili nadaljnje selekcije odpornosti (FC nespremenjen okoli 1). V nasprotju s tem so se po začetku prehoda z mutanti z mutacijo Q148H (FC 1) nakopičile različne mutacije, povezane z raltegravirjem, s posledičnim povečanjem FC > 10.
Klinično pomembna fenotipska mejna vrednost (FC v primerjavi z divjim tipom virusa) ni bila ugotovljena; genotipska odpornost je bila boljši napovednik izida.
Proti rilpivirinu odporni sevi so bili izbrani v celični kulturi, tako iz od HIV-1 divjega tipa različnih izvorov in podtipov, kot iz NNRTI-odpornega HIV-1. Med najpogosteje opaženimi substitucijami aminokislin, ki so se pojavile, so bile: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C in M230I. Veljalo je, da je odpornost proti rilpivirinu prisotna, če sta bila FC in EC50 nad biološko presečno mejo (BCO – biological cut-off) preizkusa.
Odpornost in vivo
V združenih podatkih študij SWORD-1 (201636) in SWORD-2 (201637) s primerjalnimi podatki se je potrjen virološki neuspeh, ki je povzročil izpolnitev meril za umik (CVW), do 48. tedna pojavil pri dveh preiskovancih, ki sta prejemala dolutegravir in rilpivirin, in pri dveh preiskovancih, ki sta nadaljevala svojo trenutno protiretrovirusno shemo (CAR). Skupno je do 148. tedna doseglo CVW enajst preiskovancev, ki so prejemali dolutegravir in rilpivirin, glejte preglednico 3. Ob času umika so z NNRTI povezano substitucijo E138E/A ugotovili pri treh preiskovancih in M230M/L pri dveh.
Preglednica 3: Povzetek odpornosti po skupinah zdravil pri preiskovancih s potrjenim
virološkim umikom v zgodnji in pozni fazi prehoda v študijah SWORD
| Shema zdravljenja/ Izpostavljenost (tedni)* | HIV-1 RNK (kopij/ml) (časovna točka) | Mutacija glede na skupino zdravil (kratnik)*** | ||||
| INI | NNRTI | |||||
| SVW | CVW** | BL | VW | BL | VW | |
| DTG + RPV / 36 | 88(24. td) | 466(24. td NEN) | G193E | G193E (1,02) | nobene | nobene |
| DTG + RPV / 47 | 1.059.771(36. td) | 1018 (36. td NEN) | nobene | nobene | nobene | K101K/E (0,75) |
| DTG + RPV / 21 | 162(64. td) | 217(76. td) | L74I | NR | V108I | NR |
| DTG + RPV / 17 | 833(64. td) | 1174(64 td. NEN) | N155N/H G163G/R | V151V/I (NR) | nobene | nobene |
| DTG + RPV / 88 | 278(76. td) | 2571(88. td) | nobene | nobene | nobene | E138E/A (1,61) |
| DTG + RPV / 92 | 147(88. td) | 289(88. td NEN) | ND | nobene | NR | K103N (5,24) |
| DTG + RPV / 105 | 280 (Wk88) | 225(100. td) | nobene | nobene | nobene | nobene |
| DTG + RPV / 105 | 651(100. td) | 1105(100 td. NEN) | G193E | NR | K101E, E138A | K101E, E138A,M230M/L (31) |
| DTG + RPV / 120 | 118(112. td) | 230(112. td NEN) | E157Q G193E, T97T/A | E157Q, G193E (1,47) | nobene | M230M/L (2) |
| DTG + RPV / 101 | 4294(136 td.) | 7247(136 td. NEN) | NR | NR | NR | E138A, L100L/I (4,14) |
| * Testiranje odpornosti ob času virološkega neuspeha pri enem preiskovancu ni uspelo, zato podrobnosti v preglednici niso vključene.** CVW je bil izpolnjen, če sta bili 2 zaporedni virusni bremeni po 1. dnevu ≥ 50 kopij/ml in je bilo drugo od njiju > 200 kopij/ml.*** Izhodiščni preizkus daje le genotipske podatke, ne fenotipskih.CAR = trenutna protiretrovirusna shema (current antiretroviral regimen); DTG + RPV = dolutegravir + rilpivirinSVW = domnevna virološka merila za umik (suspected virologic withdrawal criteria), CVW = potrditvena virološka merila za umik (confirmatory virologic withdrawal criteria), BL = rezultati izhodiščnega testiranja odpornosti, VW = rezultati testiranja odpornosti ob izpolnitvi meril CVW, td = teden, NEN = nenačrtovan obisk; "ND" pomeni, da izhodiščno testiranje ni bilo opravljeno, ker niso bili odvzeti vzorci MCPK/polne krvi, "nobene" pomeni, da ni bilo nobene opažene odpornosti, "NR" pomeni, da podatki niso navedeni, ker preizkus ni bil uspešen ali vzorca ni bilona voljo. | ||||||
Pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki so prejemali dolutegravir + 2 NRTI v študijah faze IIb in III, niso opazili odpornosti proti zdravilom iz skupine zaviralcev integraze ali NRTI (n = 876, spremljanje od 48 do 96 tednov). Pri bolnikih s predhodno neuspešnimi zdravljenji, ki še niso prejemali zaviralcev integraze (študija SAILING), so substitucije z zaviralci integraze opazili pri 4/354 bolnikov (spremljanje 48 tednov), zdravljenih z dolutegravirjem v kombinaciji z osnovno shemo po izbiri raziskovalca. Od teh štirih sta imela dva preiskovanca edinstveno substitucijo integraze R263K z največjo vrednostjo FC 1,93, en preiskovanec je imel polimorfno substitucijo integraze V151V/I z največjo vrednostjo FC 0,92, en preiskovanec pa je imel že obstoječe mutacije integraze in se predvideva, da je že predhodno dobival zaviralec integraze ali pa je bil preko prenosa okužen z virusom, odpornim proti zaviralcu integraze. Mutacija R263K je bila izbrana tudi in vitro (glejte zgoraj).
V analizi odpornosti iz združenih podatkov študij rilpivirina faze III, opravljenih pri predhodno še nezdravljenih bolnikih, je 62 (od skupaj 72) bolnikov z virološkim neuspehom v skupini z rilpivirinom imelo podatke o odpornosti ob izhodišču in ob času neuspeha. V tej analizi so bile sledeče z odpornostjo povezane mutacije (RAM – resistance-associated mutations), povezane z odpornostjo proti NNRTI, ki so se pojavile pri vsaj 2 primerih virološkega neuspeha z rilpivirinom: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y in F227C. V kliničnih študijah izhodiščna prisotnost mutacij V90I in V189I ni vplivala na odziv. Med zdravljenjem z rilpivirinom se je najpogosteje pojavila substitucija E138K, pogosto v kombinaciji s substitucijo M184I. V analizi podatkov po
48 tednih je imelo 31 od 62 bolnikov z virološkim neuspehom rilpivirina sočasne RAM proti NNRTI in NRTI; 17 od teh 31 bolnikov je imelo kombinacijo E138K in M184I. Najpogostejše mutacije so bile enake v analizi po 48 in 96 tednih. V analizi podatkov od 48. do 96. tedna se je virološki neuspeh dodatno pojavil pri 24 (3,5 %) bolnikih v skupini z rilpivirinom in pri 14 (2,1 %) bolnikih v skupini z efavirenzom.
Navzkrižna odpornost
Proti INI odporni virusi s točkovno mutacijo
Aktivnost dolutegravirja so določili pri skupini 60 virusov HIV-1 s točkovno mutacijo, odpornih proti INI (28 z enojnimi substitucijami in 32 z 2 ali več substitucijami). Z odpornostjo proti INI povezane točkovne substitucije INI, T66K, I151L in S153Y so povzročile več kot 2-kratno zmanjšanje občutljivosti za dolutegravir (razpon: od 2,3- do 3,6-kratno v primerjavi z referenčno vrednostjo).
Kombinacije več substitucij T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ali K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 in substitucije na E138/G140/Q148 so povzročile več kot 2-kratno zmanjšanje občutljivosti za dolutegravir (razpon: od 2,5- do 21-kratno v primerjavi z referenčno vrednostjo).
Proti NNRTI odporni virusi s točkovno mutacijo
V skupini 67 rekombinantnih laboratorijskih sevov HIV-1 z eno aminokislinsko substitucijo na položajih RT, povezano z odpornostjo proti NNRTI, vključno z najpogostejšima K103N in Y181C, je rilpivirin pokazal protivirusno aktivnost (FC ≤ BCO) proti 64 (96 %) od teh sevov. Enojne aminokislinske substitucije, povezane z izgubo občutljivosti za rilpivirin, so bile: K101P, Y181I in Y181V. Substitucija K103N sama po sebi ni povzročila zmanjšane občutljivosti za rilpivirin, kombinacija K103N in L100I pa je povzročila 7-kratno zmanjšanje občutljivosti za rilpivirin.
Upoštevaje vse razpoložljive podatke in vitro in in vivo je verjetno, da na aktivnost rilpivirina vplivajo naslednje izhodiščno prisotne aminokislinske substitucije: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ali M230L.
Rekombinantni klinični izolati
Glede občutljivosti za dolutegravir so analizirali 705 izolatov, odpornih proti raltegravirju, dobljenih od bolnikov, ki so že prejemali raltegravir. Dolutegravir je imel < 10 FC proti 94 % od 705 kliničnih izolatov.
Odpornost proti rilpivirinu je bila ohranjena (FC ≤ BCO) proti 62 % od 4786 rekombinantnih kliničnih izolatih HIV-1, odpornih proti efavirenzu in/ali nevirapinu.
Predhodno nezdravljeni odrasli bolniki, okuženi s HIV-1
V kumulativni analizi viroloških neuspehov po 96 tednih v primerih z izhodiščnim virusnim bremenom ≤ 100 000 kopij/ml in odpornostjo proti rilpivirinu (n = 5) so ugotovili navzkrižno odpornost proti efavirenzu (n =3 ), etravirinu (n = 4) in nevirapinu (n = 1).
Vplivi na elektrokardiogram
Vpliv priporočenega odmerka 25 mg rilpivirina enkrat na dan na interval QTcF so ocenili v randomizirani, s placebom in učinkovino (moksifloksacin 400 mg enkrat na dan) kontrolirani navzkrižni študiji pri 60 zdravih odraslih, pri katerih so v stanju dinamičnega ravnovesja opravili 13 meritev v 24 urah. Rilpivirin v priporočenem odmerku 25 mg enkrat na dan nima klinično pomembnega vpliva na interval QTc.
Med proučevanjem supraterapevtskih odmerkov rilpivirina 75 mg enkrat na dan oziroma 300 mg enkrat na dan pri zdravih odraslih sta bili največji povprečni časovno ujemajoči (zgornja meja 95 % intervala zaupanja) razliki v intervalu QTcF v primerjavi s placebom po korekciji za izhodiščno vrednost 10,7 (15,3) oziroma 23,3 (28,4) ms. Med uporabo rilpivirina 75 mg enkrat na dan oziroma 300 mg enkrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečna Cmax približno 2,6-krat oziroma 6,7-krat večja kot povprečna Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja po uporabi priporočenega odmerka rilpivirina 25 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Med uporabo odmerkov, ki so za približno trikrat presegali klinični odmerek, niso odkrili pomembnih učinkov dolutegravirja na interval QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost prehoda s protiretrovirusne sheme (ki je obsegala 2 NRTI ter kot tretje zdravilo ali INI ali NNRTI ali PI) na shemo z dvema učinkovinama, s 50 mg dolutegravirja in 25 mg rilpivirina, so ocenili v 2 identičnih 48-tedenskih randomiziranih, vzporednih, odprtih, multicentričnih študijah neinferiornosti SWORD-1 (201636) in SWORD-2 (201637). Preiskovanci so bili vključeni, če so se zdravili s prvo ali drugo protiretrovirusno shemo, v anamnezi niso imeli virološkega neuspeha, niso imeli domnevne ali znane odpornosti proti kateremu koli protiretrovirusnemu zdravilu in s stabilno virološko supresijo (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) vsaj 6 mesecev pred presejanjem.
Preiskovance so v razmerju 1:1 randomizirali ali na nadaljevanje trenutne protiretrovirusne sheme ali na prehod na shemo z dvema učinkovinama, dolutegravirjem in rilpivirinom, enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študijah SWORD je bil delež preiskovancev s HIV-1 RNA v plazmi < 50 kopij/ml po 48 tednih (»Snapshot« algoritem za populacijo ITT-E).
V združeni analizi so bile izhodiščne značilnosti med skupinama podobne; mediana starost preiskovancev je bila 43 let (28 % starih 50 let ali več, 3 % starih 65 let ali več), 22 % je bilo žensk, 20 % nebelcev in 77 % v CDC razredu A. Mediano število celic CD+ je bilo približno 600 celic na mm3, 11 % preiskovancev pa je imelo število celic CD4+ manj kot 350 celic na mm3. V kumulativni analizi je izhodiščno kot tretje zdravilo pred randomizacijo 54 % preiskovancev prejemalo NNRTI, 26 % PI in 20 % INI.
Združena primarna analiza je pokazala, da je kombinacija dolutegravirja in rilpivirina neinferiorna trenutni protiretrovirusni shemi, saj je po 48 tednih primarni opazovani dogodek < 50 kopij/ml HIV-1 RNA v plazmi (z algoritmom Snapshot) doseglo 95 % preiskovancev v obeh terapevtskih skupinah (preglednica 4).
Primarni opazovani dogodek in drugi izidi (vključno z izidi glede na ključne izhodiščne sospremenljivke) za združeni študiji SWORD-1 in SWORD-2 so prikazani v preglednici 4.
Preglednica 4: Virološki izidi randomiziranega zdravljenja po 48 tednih (algoritem Snapshot)
| Združeni podatki SWORD-1 in SWORD-2*** | ||
| DTG + RPV N = 513n (%) | Trenutna protiretrovirusna shemaN = 511 n (%) | |
| HIV-1 RNA < 50 kopij/ml | 486 (95 %) | 485 (95 %) |
| Razlika med zdravljenji* | -0,2 (-3,0, 2,5) | |
| Virološki neodziv** | 3 (< 1 %) | 6 (1 %) |
| Razlogi | ||
| Podatki v oknu niso < 50 kopij/mL | 0 | 2 (< 1 %) |
| Prekinjeno zaradi pomanjkljive učinkovitosti | 2 (< 1 %) | 2 (< 1 %) |
| Prekinjeno zaradi drugih razlogov ob tem ko vrednost ni bila < 50 kopij/ml | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| Sprememba protiretrovirusnega zdravljenja | 0 | 1 (< 1 %) |
| Ni viroloških podatkov v oknu 48. tedna | 24 (5 %) | 20 (4 %) |
| Razlogi | ||
| Sodelovanje v študiji/prejemanje preskušane učinkovine prekinjeno zaradi neželenega dogodkaali smrti | 17 (3 %) | 3 (< 1 %) |
| Sodelovanje v študiji/prejemanje preskušaneučinkovine prekinjeno zaradi drugih razlogov | 7 (1 %) | 16 (3 %) |
| Manjkajoči podatki v oknu, vendar prisotnost v študiji | 0 | 1 (< 1 %) |
| HIV-1 RNA < 50 kopij/ml glede na izhodiščne sospremenljivke | ||
| n/N (%) | n/N (%) | |
| Izhodiščno število CD4+ (celic/mm3) | ||
| < 350 | 51 / 58 (88 %) | 46 / 52 (88 %) |
| ≥350 | 435 / 455 (96 %) | 439 / 459 (96 %) |
| Izhodiščna skupina tretjega zdravila | ||
| INI | 99 / 105 (94 %) | 92 / 97 (95 %) |
| NNRTI | 263 / 275 (96 %) | 265 / 278 (95 %) |
| PI | 124 / 133 (93 %) | 128 / 136 (94 %) |
| Spol | ||
| Moški | 375 / 393 (95 %) | 387 / 403 (96 %) |
| Ženske | 111 / 120 (93 %) | 98 / 108 (91 %) |
| Rasa | ||
| Belci | 395 / 421 (94 %) | 380 / 400 (95 %) |
| Afroameričani/afriškega porekla/drugi | 91 / 92 (99 %) | 105 / 111 (95 %) |
| Starost (leta) | ||
| < 50 | 350 / 366 (96 %) | 348 / 369 (94 %) |
| ≥ 50 | 136 / 147 (93 %) | 137 / 142 (96 %) |
| * Prilagojeno za izhodiščne stratifikacijske faktorje in ocenjeno z mejo neinferiornosti -8 %.** Neinferiornost kombinacije dolutegravirja in rilpivirina v primerjavi s trenutno protiretrovirusno shemo v deležu preiskovancev, opredeljenih kot virološko neodzivni, je bila določena z uporabo meje neinferiornosti 4 %. Prilagojena razlika (95 % IZ) -0,6 (-1,7, 0,6).*** Rezultati združene analize se ujemajo z rezultati vsake posamezne od obeh študij, v katerih je bila razlika deležev tistih, ki so dosegli primarni opazovani dogodek < 50 kopij/ml HIV-1 RNA v plazmi po 48 tednih (na podlagi Snapshot algoritma), med DTG + RPV v primerjavi s CAR -0,6 (95 % IZ: -4,3, 3,0) v SWORD-1 in 0,2 (95 % IZ: -3,9, 4,2) v SWORD-2 ob vnaprejdoločeni meji neinferiornosti -10 %.N = število preiskovancev v posamezni terapevtski skupiniCAR = trenutna protiretrovirusna shema, DTG + RPV = dolutegravir + rilpivirin, INI = zaviralec integraze, NNRTI = nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze,PI = zaviralec proteaze | ||
V združenih študijah SWORD-1 in SWORD-2 je imelo po 148 tednih 84 % preiskovancev, ki so od začetka študije prejemali dolutegravir in rilpivirin, HIV-1 RNK v plazmi < 50 kopij/ml (na podlagi algoritma Snapshot). Med preiskovanci, ki so sprva ostali na svoji trenutni protiretrovirusni shemi (CAR) in so 52. teden prešli na kombinacijo dolutegravirja in rilpivirina, jih je imelo po 148 tednih 90 % HIV-1 RNK v plazmi < 50 kopij/ml (na podlagi algoritma Snapshot); to je bilo primerljivo
deležu odziva (89 %), opaženemu po 100 tednih (podobno trajanje izpostavljenosti) pri preiskovancih, ki so prejemali kombinacijo dolutegravirja in rilpivirina že od začetka študije.
Vplivi na kosti
V podštudiji DEXA se je povprečna mineralna gostota kosti (MGK) od izhodišča do 48. tedna pri preiskovancih, ki so prešli na kombinacijo dolutegravirja in rilpivirina, povečala (1,34 % v celotnem kolku in 1,46 % v ledveni hrbtenici) v primerjavi s tistimi, ki so nadaljevali zdravljenje s protiretrovirusno shemo s TDF (0,05 % v celotnem kolku, 0,15 % v ledveni hrbtenici). Morebitnega ugodnega vpliva na delež zlomov niso preučevali.
Nosečnost
Podatkov o učinkovitosti in varnosti kombinacije dolutegravirja in rilpivirina med nosečnostjo ni na razpolago. Rilpivirin v kombinaciji z osnovno shemo zdravljenja (2 NRTI) so ocenili v klinični študiji pri 19 nosečnicah v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti ter po porodu. Farmakokinetični podatki kažejo, da je bila celokupna izpostavljenost (AUC) rilpivirinu kot delu protiretrovirusne sheme med nosečnostjo približno 30 % manjša kot po porodu (6-12 tednov). Med 12 preiskovankami, ki so dokončale študijo, jih je imelo 10 na koncu študije virološko supresijo. Pri preostalih 2 so porast virusnega bremena ugotovili po porodu; pri eni od njiju je bil porast posledica domnevno
suboptimalne adherence. Pri nobenem od 10 otrok, rojenih materam, ki so dokončale študijo, in za katere je bilo znano stanje HIV, ni prišlo do prenosa virusa z matere na otroka. Ugotovili niso nobenih novih izsledkov o varnosti v primerjavi z znanimi varnostnimi značilnostmi rilpivirina pri odraslih, okuženih s HIV-1.
Maloštevilni podatki, zbrani pri majhnem številu žensk, ki so prejemale 50 mg dolutegravirja enkrat na dan v kombinaciji z osnovno shemo, kažejo, da je bila celotna izpostavljenost dolutegravirju (AUC) v 2. trimesečju nosečnosti za 37 % manjša in v 3. trimesečju za 29 % manjša od izpostavljenosti po porodu (6-12 tednov). Od 29 bolnic, ki so dokončale študijo, jih je 27 imelo virološko supresijo.
Prenosa z matere na otroka niso ugotovili. 24 dojenčkov potrjeno ni bilo okuženih, pri 5 pa stanje ni
bilo ugotovljeno zaradi nepopolnega testiranja, glejte poglavje 5.2.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Juluca za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje okužbe s HIV (glejte
poglavje 4.2 za informacije o pediatrični uporabi).
Zdravilo Juluca je bioekvivalentno 50-mg tableti dolutegravirja in 25-mg tableti rilpivirina, zaužitima
z obrokom.
Farmakokinetika dolutegravirja je pri zdravih osebah in osebah, okuženih z virusom HIV, podobna. Farmakokinetična variabilnost dolutegravirja je majhna do zmerna. V študijah faze I pri zdravih preiskovancih je interindividualni KVb% za AUC in Cmax med študijami obsegal od ~20 do 40 % in Cτ od 30 do 65 %. Interindividualna farmakokinetična variabilnost dolutegravirja je bila pri preiskovancih, okuženih s HIV, večja kot pri zdravih. Intraindividualna variabilnost (KVw%) je manjša kot interindividualna variabilnost.
Farmakokinetične lastnosti rilpivirina so ocenili pri zdravih odraslih preiskovancih in pri odraslih bolnikih, okuženih s HIV-1, ki še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja. Sistemska izpostavljenost rilpivirinu je bila pri bolnikih, okuženih s HIV-1, praviloma manjša kot pri zdravih osebah.
Absorpcija
Dolutegravir se po peroralni uporabi hitro absorbira; med uporabo tablet je mediani tmax od 2 do 3 ure po odmerku. Po peroralni uporabi je največja koncentracija rilpivirina v plazmi praviloma dosežena v 4 do 5 urah.
Za optimalno absorpcijo rilpivirina je treba zdravilo Juluca jemati z obrokom (glejte poglavje 4.2). Če je bilo zdravilo Juluca uporabljeno z obrokom, se je povečala tako absorpcija dolutegravirja kot rilpivirina. Zmerno in zelo mastni obroki so povečali AUC(0-∞) dolutegravirja za približno 87 % in njegovo Cmax za približno 75 %. Zmerno in zelo mastni obroki so v primerjavi z zaužitjem na prazen želodec povečali AUC(0-∞) rilpivirina za 57 % oziroma 72 % in njegovo Cmax za 89 % oziroma
117 %. Jemanje zdravila Juluca na tešče ali samo z beljakovinsko bogatim prehranskim napitkom lahko povzroči zmanjšanje koncentracije rilpivirina v plazmi, to pa lahko zmanjša terapevtski učinek zdravila Juluca.
Absolutna biološka uporabnost dolutegravirja ali rilpivirina ni bila ugotovljena. Porazdelitev
Na podlagi podatkov in vitro je dolutegravir v veliki meri (> 99 %) vezan na beljakovine v človeški plazmi. Navidezni volumen porazdelitve je na podlagi populacijske farmakokinetične analize pri
bolnikih, okuženih s HIV, od 17 do 20 l. Vezava dolutegravirja na beljakovine v plazmi ni odvisna od njegove koncentracije. Razmerje celotne koncentracije z zdravilom povezane radioaktivnosti v krvi in plazmi je bilo v povprečju od 0,441 do 0,535; to kaže na minimalno povezanost radioaktivnosti s celičnimi elementi krvi. Delež nevezanega dolutegravirja v plazmi se poveča v primeru majhne koncentracije albumina v serumu (< 35 g/l), kakršna je opazna pri osebah z zmerno okvaro jeter.
Dolutegravir je prisoten v cerebrospinalni tekočini (CSF). Pri 13 predhodno še nezdravljenih preiskovancih, ki so prejemali stabilno shemo dolutegravirja in abakavirja/lamivudina, je bila povprečna koncentracija dolutegravirja v cerebrospinalni tekočini 18 ng/ml (to je primerljivo s koncentracijo nevezane učinkovine v plazmi ter presega IC50).
Dolutegravir je prisoten v genitalnem traktu žensk in moških. AUC v cervikovaginalni tekočini, tkivu materničnega vratu in nožničnem tkivu je bila od 6 do 10 % AUC v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja. AUC v semenu je bila 7 % in v tkivu danke 17 % AUC v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja.
In vitro se rilpivirin približno 99,7-odstotno veže na beljakovine v plazmi, predvsem na albumin. Porazdelitve rilpivirina v druge razdelke razen plazme (na primer v cerebrospinalno tekočino ali v izločke genitalnega trakta) pri človeku niso ocenili.
Biotransformacija
Dolutegravir se presnavlja predvsem z glukuronidacijo z UGT1A1 in v majhni meri s CYP3A. Dolutegravir je prevladujoča spojina, ki kroži v plazmi; ledvično izločanje nespremenjene učinkovine je majhno (< 1 % odmerka). Triinpetdeset odstotkov celotnega peroralnega odmerka se nespremenjenega izloči v blatu. Ni znano, ali je ta količina v celoti ali delno posledica neabsorbirane učinkovine ali pa je posledica biliarnega izločanja glukuronidnega konjugata, ki se v črevesni svetlini lahko dodatno razgradi, tako da nastane matična spojina. Dvaintrideset odstotkov celotnega peroralnega odmerka se izloči v urinu, v glavnem v obliki dolutegravirjevega glukuronida (18,9 % celotnega odmerka), N-dealkilacijskega presnovka (3,6 % celotnega odmerka) in presnovka, nastalega z oksidacijo na benzilnem ogljiku (3,0 % celotnega odmerka).
Poskusi in vitro kažejo, da se rilpivirin presnovi predvsem z oksidativno presnovo preko sistema
CYP3A.
Medsebojno delovanje z zdravili
In vitro dolutegravir ni pokazal neposrednega ali šibkega zaviralnega učinka (IC50 > 50 µM) na encime citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6
CYP3A, uridindifosfat-glukuronoziltransferazo (UGT) 1A1 ali UGT2B7, ali na prenašalce P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ali MRP4. Dolutegravir in vitro ni induciral CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4. Na podlagi teh podatkov ni pričakovati, da bi dolutegravir vplival na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati pomembnih encimov ali prenašalcev (glejte poglavje 4.5).
In vitro dolutegravir ni bil substrat za humani OATP 1B1, OATP 1B3 ali OCT 1.
Izločanje
Terminalni razpolovni čas dolutegravirja je ~14 ur. Navidezni peroralni očistek (CL/F) pri bolnikih, okuženih s HIV, je na podlagi populacijske farmakokinetične analize približno 1 l/uro.
Terminalni eliminacijski razpolovni čas rilpivirina je približno 45 ur. Po enkratnem peroralnem odmerku 14C-rilpivirina se je približno 85 % radioaktivnosti pojavilo v blatu in približno 6,1 % v urinu. V blatu je nespremenjeni rilpivirin predstavljal povprečno 25 % uporabljenega odmerka. V urinu so nespremenjeni rilpivirin ugotovili le v sledeh (< 1 % odmerka).
Posebne populacije bolnikov
Pediatrična populacija
Ne zdravilo Juluca ne kombinacija dolutegravirja in rilpivirina kot posameznih učinkovin pri otrocih nista raziskana. Zaradi nezadostnih podatkov ni mogoče dati priporočil za odmerjanje pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika dolutegravirja pri 10 mladostnikih (starih od 12 do < 18 let, ki tehtajo ≥40 kg), ki so bili okuženi s HIV-1 in so predhodno že prejemali protiretrovirusno zdravljenje, je pokazala, da peroralna uporaba 50 mg dolutegravirja enkrat na dan doseže izpostavljenost dolutegravirju, ki je primerljiva izpostavljenosti odraslih med jemanjem 50 mg dolutegravirja peroralno enkrat na dan.
Farmakokinetiko so ocenili pri 11 otrocih, starih od 6 do 12 let. Ugotovili so, da sta odmerka 25 mg enkrat na dan pri bolnikih s telesno maso vsaj 20 kg ter 35 mg enkrat na dan pri bolnikih s telesno maso vsaj 30 kg povzročila izpostavljenost dolutegravirju, ki je bila podobna kot pri odraslih.
Pri 36 s HIV-1 okuženih, predhodno še nezdravljenih mladostnikih (starih od 12 do < 18 let), ki so prejemali 25 mg rilpivirina enkrat na dan, je bila farmakokinetika rilpivirina primerljiva kot pri odraslih, okuženih s HIV-1, ki predhodno še niso bili zdravljeni in so prejemali 25 mg rilpivirina enkrat na dan. V študiji C213 telesna masa pri pediatričnih preiskovancih (od 33 do 93 kg) ni vplivala na farmakokinetiko rilpivirina; to je podobno, kot so opažali pri odraslih.
Starejše osebe
Populacijska farmakokinetična analiza podatkov s HIV-1 okuženih odraslih ni pokazala klinično pomembnega vpliva starosti na izpostavljenost dolutegravirju ali rilpivirinu. Farmakokinetičnih podatkov pri preiskovancih, starih > 65 let, je zelo malo.
Okvara ledvic
Ledvični očistek nespremenjene učinkovine je manj pomembna pot izločanja dolutegravirja. Študijo farmakokinetike dolutegravirja so izvedli pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina
< 30 ml/min) in pri ujemajočih se zdravih kontrolnih osebah. Pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic je bila izpostavljenost dolutegravirju za približno 40 % manjša. Mehanizem tega zmanjšanja ni pojasnjen. Farmakokinetike rilpivirina niso proučevali pri bolnikih z insuficienco ledvic.
Ledvično izločanje rilpivirina je zanemarljivo. Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic je treba dolutegravir/rilpivirin uporabljati previdno, kajti koncentracija rilpivirina v plazmi se lahko poveča zaradi spremenjene absorpcije, porazdelitve in/ali presnove zdravila zaradi motenega delovanja ledvic. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic se sme dolutegravir/rilpivirin v kombinaciji z močnim zaviralcem CYP3A uporabiti le, če je korist večja od tveganja. Kombinacija dolutegravir/rilpivirin ni raziskana pri bolnikih na dializi. Ker sta dolutegravir in rilpivirin v veliki meri vezana na beljakovine v plazmi, ni verjetno, da bi ju bilo mogoče v pomembnem obsegu odstraniti s hemodializo ali s peritonealno dializo (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Dolutegravir in rilpivirin se oba primarno presnovljata in odstranita v jetrih. Enkraten odmerek 50 mg dolutegravirja so uporabili pri 8 preiskovancih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) in pri 8 ujemajočih se zdravih odraslih kontrolnih preiskovancih. Celotna koncentracija dolutegravirja v plazmi je bila sicer podobna, vendar so pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter v primerjavi z zdravimi kontrolnimi preiskovanci ugotovili od 1,5- do 2-kratno povečanje izpostavljenosti nevezanemu dolutegravirju.
V študiji, v kateri so primerjali 8 bolnikov z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) z 8 ujemajočimi kontrolnimi osebami ter 8 bolnikov z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) z 8 ujemajočimi kontrolnimi osebami, je bila izpostavljenost rilpivirinu po večkratnih odmerkih pri bolnikih z blago okvaro jeter 47 % večja in pri tistih z zmerno okvaro 5 % večja. Vendar pa ni mogoče izključiti
možnosti, da je izpostavljenost farmakološko aktivnemu nevezanemu rilpivirinu pri bolnikih z zmerno okvaro jeter bistveno povečana.
Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter (Child-Pugh A ali B) odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je treba dolutegravir/rilpivirin uporabljati previdno. Vpliva hude okvare jeter (Child-Pugh C) na farmakokinetiko dolutegravirja ali rilpivirina niso raziskali, zato dolutegravirja/rilpivirina pri teh bolnikih ni priporočljivo uporabljati.
Spol
Populacijske farmakokinetične analize študij s posameznima učinkovinama so pokazale, da spol nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko dolutegravirja ali rilpivirina.
Rasa
Ne za dolutegravir ne za rilpivirin niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik glede
na raso.
Sočasna okužba s hepatitisom B ali C
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da sočasna okužba z virusom hepatitisa C nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost dolutegravirju ali rilpivirinu. V študije dvojne kombinacije dolutegravirja in rilpivirina niso bili vključeni bolniki, sočasno okuženi s hepatitisom B ali C, ki so potrebovali zdravljenje HCV.
Nosečnost in obdobje po porodu
Farmakokinetičnih podatkov o kombinaciji dolutegravirja in rilpivirina med nosečnostjo ni. Na podlagi omejenih podatkov, zbranih pri majhnem številu žensk v študiji IMPAACT P1026, ki so v 2. trimesečju nosečnosti prejemale 50 mg dolutegravirja enkrat na dan, so bile povprečne intraindividualne vrednosti Cmax, AUC24h oziroma C24h celokupnega dolutegravirja za 26 %, 37 % oziroma 51 % nižje kot po porodu; v 3. trimesečju nosečnosti so bile vrednosti Cmax, AUC24h oziroma C24h za 25 %, 29 % oziroma 34 % nižje kot po porodu (glejte poglavje 4.6).
Med uporabo 25 mg rilpivirina enkrat na dan so bile povprečne intraindividualne vrednosti Cmax, AUC24h oziroma Cmin celokupnega rilpivirina v drugem trimesečju nosečnosti 21 %, 29 % oziroma 35 % manjše, v tretjem trimesečju pa 20 %, 31 % oziroma 42 % manjše kot v obdobju po porodu (glejte poglavje 4.6).
Farmacevtski podatki - Juluca 50 mg/25 mg
Jedro tablete
manitol (E421) magnezijev stearat mikrokristalna celuloza povidon K29/32
natrijev karboksimetilškrob natrijev stearilfumarat laktoza monohidrat
premreženi natrijev karmelozat povidon K30
polisorbat 20
silicificirana mikrokristalna celuloza Obloga tablete
polivinilalkohol (delno hidroliziran) titanov dioksid (E171)
makrogol smukec
rumeni železov oksid (E172)
rdeči železov oksid (E172)
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.
Ne odstranite sušilnega sredstva.
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.
Bele plastenke iz HDPE (polietilena visoke gostote), zaprte s polipropilensko zaporko, varno za otroke, in polietilenom prevlečenim indukcijsko varjenim tesnilom. Eno pakiranje vsebuje eno plastenko s 30 filmsko obloženimi tabletami in sušilnim sredstvom.
Skupna pakiranja z 90 (3 pakiranja po 30) filmsko obloženimi tabletami. Vsako pakiranje s 30 filmsko obloženimi tabletami vsebuje sušilno sredstvo.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.