Femara 2,5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Femara 2,5 mg
-
Adjuvantno zdravljenje žensk v pomenopavzi z zgodnjim invazivnim rakom dojke, pozitivnim na hormonske receptorje.
-
Podaljšano adjuvantno zdravljenje invazivnega, hormonsko odvisnega raka dojke pri ženskah v pomenopavzi, ki so 5 let prejemale predhodno standardno adjuvantno zdravljenje s tamoksifenom.
-
Zdravljenje prve izbire pri ženskah v pomenopavzi s hormonsko odvisnim napredovalim rakom
dojke.
-
Napredovali rak dojke po recidivu ali napredovanju bolezni pri ženskah z naravnim ali umetno povzročenim postmenopavznim endokrinim statusom, ki so se prej zdravile z antiestrogeni.
-
Neoadjuvantno zdravljenje žensk v pomenopavzi, ki imajo HER-2 negativen rak dojke, pozitiven na hormonske receptorje, in pri katerih zdravljenje s kemoterapijo ni primerno, takojšen kirurški poseg pa ni indiciran.
Pri bolnicah z rakom dojke, negativnim na hormonske receptorje, učinkovitost ni bila dokazana.
Odrasle in starejše bolnice
Priporočeni odmerek zdravila Femara je 2,5 mg enkrat na dan. Pri starejših bolnicah ni potrebno prilagajanje odmerka.
Pri bolnicah z napredovalim ali razsejanim rakom dojke je zdravljenje z zdravilom Femara smiselno nadaljevati, dokler ne gre za očitno napredovanje tumorja.
V okviru adjuvantnega in podaljšanega adjuvantnega zdravljenja je z uporabo zdravila Femara smiselno nadaljevati 5 let oziroma dokler ne pride do recidiva tumorja, kar od navedenega se zgodi prej.
V okviru adjuvantnega zdravljenja je mogoče razmišljati tudi o sekvenčnem razporedu zdravljenja (2 leti z letrozolom in nato 3 leta s tamoksifenom) (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
V okviru neoadjuvantnega zdravljenja je mogoče zdravljenje z zdravilom Femara nadaljevati 4 do 8 mesecev, da bi s tem dosegli kar največje zmanjšanje tumorja. Če odziv ni zadosten, je treba zdravljenje z zdravilom Femara prekiniti in se z bolnico dogovoriti za kirurški poseg in/ali za druge možnosti zdravljenja.
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih uporaba zdravila Femara ni priporočena. Varnost in učinkovitost zdravila Femara pri otrocih in mladostnikih, starih največ 17 let, nista bili dokazani. Podatki, ki so na voljo, so omejeni in priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Okvara ledvic
Pri bolnicah s poslabšanim delovanjem ledvic z očistkom kreatinina ≥10 ml/min prilagajanje odmerkov zdravila Femara ni potrebno.
Za primere s poslabšanim delovanjem ledvic, pri katerih je očistek kreatinina manjši od 10 ml/min, ni na voljo dovolj podatkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnicah z blago do zmerno poslabšanim delovanjem jeter (Child-Pugh A ali B) ni potrebno prilagajanje odmerkov zdravila Femara. Za bolnice s hudo okvaro jeter ni na voljo dovolj podatkov. Bolnice s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) potrebujejo skrben zdravniški nadzor (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Zdravilo Femara je treba jemati peroralno, mogoče ga je jemati s hrano ali brez nje.
Izpuščeni odmerek naj bolnica vzame takoj, ko se spomni nanj. V primeru, da je že skoraj čas za naslednji odmerek (2-3 ure do odmerka), naj bolnica izpuščeni odmerek preskoči in nadaljuje z jemanjem zdravila po običajnem razporedu. Bolnica naj nikoli ne vzame dvojnega odmerka, saj so pri odmerjanju, ki presega priporočeni dnevni odmerek 2,5 mg, opažali več kot sorazmerno povečanje sistemske izpostavljenosti zdravilu (glejte poglavje 5.2).
Menopavzni status
Pri bolnicah z nejasnim menopavznim statusom je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Femara izmeriti koncentracije luteinizirajočega hormona (LH), folikel stimulirajočega hormona (FSH) in/ali estradiola. Zdravilo Femara smejo prejemati samo ženske s postmenopavznim endokrinim statusom.
Okvara ledvic
Zdravila Femara niso raziskali pri zadostnem številu bolnic z očistkom kreatinina manj kot 10 ml/min. Pri takih bolnicah je treba pred uvedbo zdravila Femara skrbno pretehtati razmerje med možnimi tveganji in koristmi zdravljenja.
Okvara jeter
Pri bolnicah s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) je bila sistemska izpostavljenost zdravilu približno dvakrat večja, končni razpolovni čas pa je bil približno dvakrat daljši kot pri zdravih prostovoljkah. Pri takšnih bolnicah je zato potreben skrben zdravniški nadzor (glejte poglavje 5.2).
Vpliv na kosti
Zdravilo Femara močno znižuje koncentracijo estrogenov. Ženskam z anamnezo osteoporoze in/ali zlomov kosti ali s povečanim tveganjem za osteoporozo je treba pred začetkom adjuvantnega ali podaljšanega adjuvantnega zdravljenja formalno izmeriti mineralno gostoto kosti in jo nato spremljati v času jemanja letrozola in po zaključku zdravljenja z njim. Po potrebi je treba pri bolnici uvesti zdravljenje osteoporoze ali preventivne ukrepe proti osteoporozi in stanje skrbno spremljati. Glede na varnostni profil pri posamezni bolnici je mogoče v okviru adjuvantnega zdravljenja razmišljati tudi o sekvenčnem razporedu zdravljenja (2 leti z letrozolom in nato 3 leta s tamoksifenom) (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).
Tendinitis in pretrganje kite
Pojavita se lahko tendinitis in pretrganje kite (redko). Potrebno je skrbno spremljanje bolnika in uvedba ustreznih ukrepov na prizadeti kiti (npr. imobilizacija) (glejte poglavje 4.8).
Druga opozorila
Sočasni uporabi zdravila Femara s tamoksifenom, z drugimi antiestrogeni ali z zdravili, ki vsebujejo estrogen, se je treba izogibati, saj navedena zdravila lahko zmanjšajo farmakološko delovanje letrozola (glejte poglavje 4.5).
Zdravilo Femara vsebuje laktozo
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Zdravilo Femara vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Metabolizem letrozola se deloma odvija s pomočjo encimov CYP2A6 in CYP3A4. Cimetidin, ki je šibek in nespecifičen zaviralec encima CYP450, ni vplival na koncentracijo letrozola v plazmi. Vpliv močnih zaviralcev encima CYP450 ni znan.
Doslej nimamo kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Femara v kombinaciji z estrogeni ali z drugimi zdravili proti raku, razen s tamoksifenom. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ali zdravila, ki vsebujejo estrogene, lahko zmanjšajo farmakološko delovanje letrozola. Poleg tega so dokazali, da sočasna uporaba tamoksifena in letrozola bistveno zniža koncentracijo letrozola v plazmi. Sočasni uporabi letrozola s tamoksifenom, z drugimi antiestrogeni ali z estrogeni se je treba izogibati.
Letrozol in vitro zavira izoencima citokroma P450, in sicer izoencim 2A6 in zmerno tudi izoencim 2C19, vendar klinični pomen tega pojava ni znan. Zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi letrozola in zdravil, ki se izločajo večinoma s pomočjo navedenih dveh izoencimov in imajo hkrati nizek terapevtski indeks (na primer fenitoina in klopidrogela).
Ženske s perimenopavznim statusom ali v rodni dobi
Zdravilo Femara smejo uporabljati samo ženske z jasno ugotovljenim postmenopavznim statusom (glejte poglavje 4.4). Obstajajo poročila o ženskah, pri katerih se je v času zdravljenja z zdravilom Femara ponovno vzpostavilo delovanje jajčnikov kljub jasnemu postmenopavznemu statusu na začetku zdravljenja, zato se mora zdravnik z bolnico pogovoriti o ustrezni kontracepciji, kadar je to potrebno.
Nosečnost
Na podlagi izkušenj pri ljudeh, ki vključujejo tudi posamezne primere prirojenih okvar (zraščene male sramne ustnice, neopredeljene genitalije glede spola), lahko zdravilo Femara povzroča kongenitalne malformacije, če ga jemljejo nosečnice. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Femara je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavji 4.3 in 5.3).
Dojenje
Ni znano, ali se letrozol/njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Zdravilo Femara je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3). Plodnost
Letrozol farmakološko deluje tako, da z zaviranjem aromataze zmanjšuje nastajanje estrogenov. Pri
ženskah pred menopavzo zaviranje sinteze estrogenov povzroči povratno zvišanje koncentracije gonadotropinov (LH, FSH). Zvišana koncentracija FSH pa nato spet stimulira rast foliklov in lahko sproži ovulacijo.
Zdravilo Femara ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Ker so pri uporabi zdravila Femara opažali utrujenost in omotičnost, občasno pa so poročali tudi o somnolenci, je pri vožnji in upravljanju s stroji priporočena previdnost.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Pogostnosti neželenih učinkov zdravila Femara večinoma temeljijo na podatkih, ki so jih pridobili v kliničnih študijah.
Do neželenih učinkov je prišlo pri približno eni tretjini bolnic, ki so prejemale zdravilo Femara za zdravljenje razsejanega raka, in pri približno 80 % bolnic v okviru adjuvantnega in podaljšanega adjuvantnega zdravljenja. Do večine neželenih učinkov je prišlo v prvih nekaj tednih zdravljenja.
Neželeni učinki, o katerih so v kliničnih študijah najpogosteje poročali, so bili vročinski oblivi, hiperholesterolemija, artralgija, utrujenost, povečano znojenje in navzea.
Drugi pomembni neželeni učinki, do katerih lahko pride pri uporabi zdravila Femara, so: skeletni dogodki, kot so osteoporoza in/ali zlomi kosti, ter kardiovaskularni dogodki (vključno s cerebrovaskularnimi in trombemboličnimi dogodki). Kategorije pogostnosti za te neželene učinke so navedene v preglednici 1.
Tabelaričen prikaz neželenih učinkov
Pogostnosti neželenih učinkov zdravila Femara večinoma temeljijo na podatkih, ki so jih pridobili v kliničnih študijah.
O neželenih učinkih zdravila, ki so našteti v preglednici 1, so poročali v kliničnih študijah in na podlagi izkušenj z zdravilom Femara po njegovem prihodu na trg.
Preglednica 1 Neželeni učinki
Neželeni učinki so razvrščeni po skupinah glede na pogostnost, najpogostejši najprej, pri čemer je uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do
<1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| občasni: | okužba sečil |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| občasni: | tumorska bolečina1 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| občasni: | levkopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| pogostnost neznana: | anafilaktična reakcija |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| zelo pogosti: | hiperholesterolemija |
| pogosti: | zmanjšan apetit, povečan apetit |
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti: | depresija |
| občasni: | tesnoba (vključno z nervoznostjo), razdražljivost |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti: | glavobol, omotičnost |
| občasni: | somnolenca, nespečnost, motnje spomina, disestezija (vključno s parestezijami inhipestezijo), disgevzija, cerebrovaskularni zaplet, sindrom karpalnega kanala |
| Očesne bolezni | |
| občasni: | katarakta, vnetje očesa, zamegljen vid |
| Srčne bolezni | |
| pogosti: | palpitacije1 |
| občasni: | tahikardija, ishemični srčni dogodki (vključno z razvojem nove ali s poslabšanjemobstoječe angine pektoris, z angino pektoris, pri kateri je potreben kirurški poseg, z miokardnim infarktom in z ishemijo miokarda) |
| Žilne bolezni | |
| zelo pogosti: | vročinski obliv |
| pogosti: | hipertenzija |
| občasni: | tromboflebitis (vključno s površinskim in globokim tromboflebitisom) |
| redki: | pljučna embolija, arterijska tromboza, možganska kap |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| občasni: | dispneja, kašelj |
| Bolezni prebavil | |
| pogosti: | navzea, dispepsija1, obstipacija, bolečine v trebuhu, diareja, bruhanje |
| občasni: | suha usta, stomatitis1 |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| občasni: | zvišana vrednost jetrnih encimov, hiperbilirubinemija, zlatenica |
| pogostnost neznana: | hepatitis |
| Bolezni kože in podkožja | |
| zelo pogosti: | hiperhidroza |
| pogosti: | alopecija, izpuščaj (vključno z eritematoznim, makulopapularnim, psoriaziformnimin vezikularnim izpuščajem), suha koža |
| občasni: | srbenje, urtikarija |
| pogostnostneznana: | angioedem, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| zelo pogosti: | artralgija |
| pogosti: | mialgija, bolečine v kosteh1, osteoporoza, zlomi kosti, artritis |
| občasni: | tendinitis |
| redki: | pretrganje kite |
| pogostnostneznana: | sprožilni prst |
| Bolezni sečil | |
| občasni: | polakisurija |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| pogosti: | krvavitev iz nožnice |
| občasni: | izcedek iz nožnice, suhost vulve in nožnice, bolečine v dojkah |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| zelo pogosti: | utrujenost (vključno z astenijo in splošnim slabim počutjem) |
| pogosti: | periferni edemi, bolečine v prsnem košu |
| občasni: | generalizirani edemi, suhost sluznic, žeja, zvišana telesna temperatura |
| Preiskave | |
| pogosti: | povečanje telesne mase |
| občasni: | zmanjšanje telesne mase |
1 neželeni učinki, o katerih so poročali samo v okviru zdravljenja razsejanega raka
O nekaterih neželenih učinkih so v okviru adjuvantnega zdravljenja poročali z bistveno drugačno pogostnostjo. V naslednjih preglednicah so navedeni podatki o pomembnih razlikah pri zdravljenju z zdravilom Femara v primerjavi z monoterapijo s tamoksifenom ter s sekvenčnim zdravljenjem z zdravilom Femara in tamoksifenom:
Preglednica 2 Adjuvantno zdravljenje z monoterapijo z zdravilom Femara v primerjavi z monoterapijo s tamoksifenom – neželeni dogodki, katerih pogostnost se pomembno razlikuje
| Femara, pogostnost | tamoksifen, pogostnost | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| medzdravljenjem(mediana 5 let) | kadar koli po randomizaciji(mediana 8 let) | medzdravljenjem(mediana 5 let) | kadar koli po randomizaciji(mediana 8 let) | |
| zlom kosti | 10,2 % | 14,7 % | 7,2 % | 11,4 % |
| osteoporoza | 5,1 % | 5,1 % | 2,7 % | 2,7 % |
| trombembolični dogodki | 2,1 % | 3,2 % | 3,6 % | 4,6 % |
| miokardni infarkt | 1,0 % | 1,7 % | 0,5 % | 1,1 % |
| hiperplazijaendometrija / rak endometrija | 0,2 % | 0,4 % | 2,3 % | 2,9 % |
| Opomba: »med zdravljenjem« vključuje obdobje do 30 dni po zadnjem odmerku. »kadar koli« vključuje obdobje spremljanja po zaključku ali prekinitvi študijskega zdravljenja.Razlike temeljijo na razmerju tveganj in 95 % intervalu zaupanja. | ||||
Preglednica 3 Sekvenčno zdravljenje v primerjavi z monoterapijo z zdravilom Femara –
neželeni dogodki, katerih pogostnost se pomembno razlikuje
| Femaramonoterapija | Femara->tamoksifen | tamoksifen->Femara | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 let | 2 leti-> 3 leta | 2 leti-> 3 leta | |
| zlomi kosti | 10,0 % | 7,7 %* | 9,7 % |
| proliferativne spremembe endometrija | 0,7 % | 3,4 %** | 1,7 %** |
| hiperholesterolemija | 52,5 % | 44,2 %* | 40,8 %* |
| vročinski oblivi | 37,6 % | 41,7 %** | 43,9 %** |
| krvavitev iz nožnice | 6,3 % | 9,6 %** | 12,7 %** |
| * bistveno manj pogosto kot pri monoterapiji z zdravilom Femara** bistveno bolj pogosto kot pri monoterapiji z zdravilom FemaraOpomba: Obdobje poročanja vključuje obdobje zdravljenja in 30 dni po zaključku zdravljenja. | |||
Opis izbranih neželenih učinkov
Srčni neželeni dogodki
V okviru adjuvantnega zdravljenja so poleg podatkov, ki so prikazani v preglednici 2, poročali še o naslednjih neželenih dogodkih zdravila Femara oziroma tamoksifena (v obdobju medianega trajanja
zdravljenja 60 mesecev in dodatnih 30 dni): angina pektoris, pri kateri je potreben kirurški poseg (1,0 % v primerjavi z 1,0 %); srčno popuščanje (1,1 % v primerjavi z 0,6 %); hipertenzija (5,6 % v primerjavi s 5,7 %); cerebrovaskularni zaplet/tranzitorna ishemična ataka (2,1 % v primerjavi z 1,9 %).
V okviru podaljšanega adjuvantnega zdravljenja z zdravilom Femara (z mediano vrednostjo trajanja zdravljenja 5 let) oziroma s placebom (z mediano vrednostjo trajanja zdravljenja 3 leta) so poročali o naslednjih dogodkih: angina pektoris, pri kateri je potreben kirurški poseg (0,8 % v primerjavi z
0,6 %); razvoj nove ali poslabšanje obstoječe angine pektoris (1,4 % v primerjavi z 1,0 %); miokardni infarkt (1,0 % v primerjavi z 0,7 %); trombembolični dogodek* (0,9 % v primerjavi z 0,3 %); možganska kap/tranzitorna ishemična ataka* (1,5 % v primerjavi z 0,8 %).
Pri dogodkih, označenih z *, je bila razlika med zdravljenima skupinama statistično značilna.
Skeletni neželeni učinki
Za podatke o varnosti zdravila glede skeleta v okviru adjuvantnega zdravljenja glejte preglednico 2. V okviru podaljšanega adjuvantnega zdravljenja je prišlo do zlomov kosti ali do osteoporoze pri bistveno več bolnicah, ki so jemale zdravilo Femara, (zlomi kosti pri 10,4 % in osteoporoza pri 12,2 %) v primerjavi z bolnicami iz skupine s placebom (5,8 % oziroma 6,4 %). Mediana vrednost trajanja zdravljenja je bila pri zdravilu Femara 5 let v primerjavi s 3 leti pri placebu.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
Farmakološke lastnosti - Femara 2,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: Endokrino zdravljenje. Hormonski antagonisti in sorodne učinkovine: zaviralec aromataze, oznaka ATC: L02BG04.
Mehanizem delovanja
Letrozol je nesteroidni zaviralec aromataze. Aromatazo zavira tako, da se kompetitivno veže na hem encimske podenote citokroma P450, kar ima za posledico zmanjšanje biosinteze estrogenov v vseh tkivih, v katerih sicer poteka.
Farmakodinamični učinki
V primerih, v katerih je rast tumorskega tkiva odvisna od prisotnosti estrogenov in se uporablja endokrino zdravljenje, je ukinitev spodbujanja rasti, ki ga posredujejo estrogeni, predpogoj za odziv
tumorja. Pri ženskah v pomenopavzi nastajajo estrogeni predvsem z delovanjem encima aromataze, ki pretvori androgene hormone iz nadledvične žleze, predvsem androstendion in testosteron, v estron in estradiol. Zaviranje biosinteze estrogenov v perifernih tkivih in v rakastem tkivu samem je torej mogoče doseči s specifičnim zaviranjem encima aromataze.
Klinična učinkovitost in varnost
Pri zdravih ženskah v pomenopavzi posamezni odmerki 0,1 mg, 0,5 mg in 2,5 mg letrozola znižajo koncentracije estrona in estradiola v serumu za 75 %, 78 % in 78 % od izhodiščne vrednosti. Najvišjo raven zaviranja doseže zdravilo v 48-78 urah.
Pri bolnicah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke so dnevni odmerki od 0,1 mg do 5 mg pri vseh zdravljenih bolnicah znižali koncentracije estradiola, estrona in estron sulfata za 75-95 % od izhodiščne vrednosti. Pri odmerkih 0,5 mg ali višjih so bile vrednosti estrona in estron sulfata pri testiranjih pogosto pod mejo merljivosti, kar kaže, da je s takimi odmerki mogoče doseči močnejšo supresijo estrogenov. Supresija estrogenov je bila pri vseh teh bolnicah ohranjena ves čas zdravljenja.
Letrozol zelo specifično zavira aktivnost aromataze. Motenj nastajanja steroidov v nadledvičnih žlezah niso opažali. Pri bolnicah v pomenopavzi, ki so jih zdravili z dnevnim odmerkom 0,1 do 5 mg letrozola, niso opažali klinično pomembnih sprememb v koncentracijah kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona in ACTH v plazmi ali sprememb aktivnosti renina v plazmi. Rezultati testa stimulacije z ACTH, ki so ga izvajali po 6 in 12 tednih zdravljenja z dnevnimi odmerki 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ali 5 mg, niso pokazali, da bi bilo nastajanje aldosterona ali kortizola kakorkoli zmanjšano. Dodajanje glukokortikoidov in mineralokortikoidov zato ni potrebno.
Pri zdravih ženskah v pomenopavzi, ki so prejele enkratne odmerke 0,1 mg, 0,5 mg ali 2,5 mg letrozola, niso opažali nobenih sprememb v koncentracijah androgenov (androstendiona in testosterona) v plazmi. Tudi pri postmenopavznih bolnicah, ki so prejemale dnevne odmerke od 0,1 mg do 5 mg, niso opažali sprememb v koncentraciji androstendiona v plazmi. To kaže, da preprečevanje biosinteze estrogenov ne povzroča kopičenja prekurzorjev androgenih hormonov.
Letrozol pri bolnicah ne vpliva niti na ravni LH in FSH v plazmi niti na delovanje ščitnice, ocenjeno z meritvijo vrednosti TSH in T4 ter testom privzema T3.
Adjuvantno zdravljenje Študija BIG 1-98
Študija BIG 1-98 je bila multicentrična, dvojno slepa študija, v kateri so več kot 8000 žensk v pomenopavzi z zgodnjim rakom dojke, pozitivnim na hormonske receptorje, randomizirali tako, da so prejemale eno od naslednjih shem zdravljenja: A. tamoksifen 5 let; B. zdravilo Femara 5 let; C. 2 leti tamoksifen, nato 3 leta zdravilo Femara; D. 2 leti zdravilo Femara, nato 3 leta tamoksifen.
Primarni cilj opazovanja je bilo preživetje brez ponovitve bolezni (disease free survival -DFS), sekundarni cilji opazovanja pa so bili čas do pojava oddaljenih metastaz (time to distant metastasis - TDM), preživetje brez oddaljene ponovitve bolezni (distant disease free survival -DDFS), celokupno preživetje, preživetje brez generalizacije bolezni (systemic disease-free survival - SDFS), invazivni rak kontralateralne dojke in čas do ponovitve raka dojke.
Rezultati glede učinkovitosti po medianem trajanju spremljanja 26 in 60 mesecev
Podatki v preglednici 4 kažejo rezultate primarne osrednje analize podatkov iz skupin bolnic, ki so prejemale monoterapijo (skupin A in B), in skupin bolnic, ki so prejemale eno zdravilo za drugim (skupin C in D) po medianem trajanju zdravljenja 24 mesecev in medianem trajanju spremljanja bolnic 26 mesecev oziroma po medianem trajanju zdravljenja 32 mesecev in medianem trajanju spremljanja bolnic 60 mesecev.
Delež bolnic s 5-letnim preživetjem brez ponovitve bolezni je bil v skupini z zdravilom Femara 84 % , v skupini s tamoksifenom pa 81,4 %.
Preglednica 4 Primarna osrednja analiza: preživetje brez ponovitve bolezni in celokupno preživetje po medianem trajanju spremljanja 26 mesecev oziroma 60 mesecev (populacija z namenom zdravljenja – intention to treat (ITT))
| Primarna osnovna analiza | ||||||
| mediano trajanje spremljanja26 mesecev | mediano trajanje spremljanja 60 mesecev | |||||
| Femara N=4003 | tamo-ksifen N=4007 | HR 1(95 % IZ)P | Femara N=4003 | tamoksifenN=4007 | HR 1(95 % IZ)P | |
| preživetje brez ponovitve bolezni (primarni cilj opazovanja) - dogodki (opredeljeni vprotokolu 2) | 351 | 428 | 0,81(0,70; 0,93)0,003 | 585 | 664 | 0,86(0,77; 0,96)0,008 |
| celokupno preživetje (sekundarni cilj opazovanja)število umrlih | 166 | 192 | 0,86(0,70; 1,06) | 330 | 374 | 0,87(0,75; 1,01) |
| HR = razmerje ogroženosti, hazard ratio; IZ = interval zaupanja1 test log rank, s stratifikacijo na izbor pri randomizaciji in uporabo kemoterapije (možnosti da/ne)2 dogodki za določanje preživetja brez ponovitve bolezni: lokalen recidiv, oddaljene metastaze, invazivni rak kontralateralne dojke, pojav drugega primarnega raka (izven področja dojk), smrt izkateregakoli vzroka brez predhodnega dogodka, ki bi bil povezan z rakom | ||||||
Rezultati po medianem trajanju spremljanja 96 mesecev (samo za skupine z monoterapijo)
V preglednici 5 so prikazani dolgoročni rezultati učinkovitosti monoterapije z zdravilom Femara v primerjavi z monoterapijo s tamoksifenom (po medianem trajanju adjuvantnega zdravljenja 5 let) na osnovi analize podatkov bolnic iz skupin z monoterapijo.
Preglednica 5 Analiza podatkov bolnic iz skupin z monoterapijo: preživetje brez ponovitve bolezni in celokupno preživetje po medianem trajanju spremljanja 96 mesecev (populacija ITT)
| Femara N=2463 | tamoksifenN=2459 | razmerje ogroženosti1 (95 % IZ) | vrednost P | |
| dogodki za preživ. brez pon.bol. (prim. cilj op.) 2 | 626 | 698 | 0,87 (0,78; 0,97) | 0,01 |
| čas do pojava oddaljenih metastaz (sek.cilj op.) | 301 | 342 | 0,86 (0,74; 1,01) | 0,06 |
| celokupno preživetje (sek. cilj op.) -umrli | 393 | 436 | 0,89 (0,77; 1,02) | 0,08 |
| analiza cenz. podatkov preživ. brez pon. bol. 3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74; 0,92) | |
| analiza cenz. podatkov celokupnegapreživetja 3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70; 0,93) | |
| 1 test log rank, s stratifikacijo na izbor pri randomizaciji in uporabo kemoterapije (možnosti da/ne)2 dogodki za določanje preživetja brez ponovitve bolezni: lokalen recidiv, oddaljene metastaze, invazivni rak kontralateralne dojke, pojav drugega primarnega raka (izven področja dojk), smrt iz kateregakoli vzroka brez predhodnega dogodka, ki bi bil povezan z rakom.3 podatki v skupini s tamoksifenom so cenzurirani na dan selektivnega prehoda na letrozol | ||||
Analiza sekvenčnega zdravljenja (sequential treatmens analysis -STA)
Analiza sekvenčnega zdravljenja se nanaša na drugo glavno vprašanje v študiji BIG 1-98, in sicer ali je sekvenčno zdravljenje s tamoksifenom in letrozolom boljše od monoterapije. Podatki o preživetju brez ponovitve bolezni, celokupnem preživetju, preživetju brez generalizacije bolezni in preživetju brez oddaljene ponovitve bolezni se med skupinama z zamenjavo zdravil in skupinama z monoterapijo niso značilno razlikovali (preglednica 6).
Preglednica 6 Analiza sekvenčnega zdravljenja: podatki o preživetju brez ponovitve bolezni pri uporabi letrozola kot prvega hormonskega zdravila (populacija s sekvenčno zamenjavo zdravil)
| N | število dogodkov 1 | razmerje ogroženosti 2 | (97,5 % interval zaupanja) | Coxovmodel vrednost P | |
| [letrozol →] tamoksifen | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84; 1,26) | 0,72 |
| letrozol | 1464 | 249 | |||
| 1 po opredelitvi v protokolu, vključno z drugim primarnim rakom izven področja dojk, po zamenjavi zdravila / po več kot 2 letih | |||||
| 2 prilagojeno na uporabo kemoterapije | |||||
Pri parni primerjavi podatkov o preživetju brez ponovitve bolezni, celokupnem preživetju, preživetju brez generalizacije bolezni in preživetju brez oddaljene ponovitve bolezni se ti med bolnicami, ki so bile randomizirane v skupini z zamenjavo zdravil, niso značilno razlikovali (preglednica 7).
Preglednica 7 Analiza sekvenčnega zdravljenja pri bolnicah, ki so bile randomizirane v tovrstne skupine (skupine STA-R): preživetje brez ponovitve bolezni (populacija ITT STA-R)
| letrozol → tamoksifen | letrozol | |
| število bolnic | 1540 | 1546 |
| število bolnic z dogodki za določanje preživetja brezponovitve bolezni (po opredelitvi v protokolu) | 330 | 319 |
| razmerje ogroženosti 1 (99 % IZ) | 1,04 (0,85; 1,27) | |
| letrozol → tamoksifen | tamoksifen 2 | |
| število bolnic | 1540 | 1548 |
| število bolnic z dogodki za določanje preživetja brez znakov bolezni (po opredelitvi v protokolu) | 330 | 353 |
| razmerje ogroženosti 1 (99 % IZ) | 0,92 (0,75; 1,12) | |
1 prilagojeno na uporabo kemoterapije (možnosti da/ne)
2 626 (40 %) bolnic iz skupine s tamoksifenom je selektivno prešlo na uporabo letrozola, ko so leta 2005 razkrili slepo zdravljenje
Študija D2407
Študija D2407 je odprta, randomizirana, multicentrična študija varnosti zdravila po njegovi odobritvi, namenjena primerjavi vpliva adjuvantnega zdravljenja z letrozolom in tamoksifenom na mineralno gostoto kosti in na profil lipidov v serumu. Skupno so 262 bolnic randomizirali tako, da so bodisi 5 let prejemale letrozol ali pa 2 leti tamoksifen in nato 3 leta letrozol.
Po 24 mesecih je prišlo do statistično značilne razlike pri primarnem cilju opazovanja; mineralna gostota ledvenega dela hrbtenice (L2-L4) se je mediano zmanjšala za 4,1 % pri letrozolu v primerjavi z medianim povečanjem za 0,3 % pri tamoksifenu.
Pri nobeni bolnici z normalno mineralno gostoto kosti ob izhodišču po 2 letih ni prišlo do osteoporoze, do osteoporoze (po oceni centralnega pregledovalca) v času zdravljenja pa je prišlo samo pri 1 bolnici, ki je imela ob izhodišču osteopenijo (vrednost T -1,9).
Rezultati pri celokupni mineralni gostoti kolka so bili podobni kot pri mineralni gostoti ledvenega dela hrbtenice, le manj izraziti.
Pogostnost zlomov se med obema načinoma zdravljenja ni značilno razlikovala - v skupini z letrozolom je bila pogostnost 15 %, v skupini s tamoksifenom pa 17 %.
V skupini s tamoksifenom se je mediana koncentracija celokupnega holesterola po 6 mesecih znižala za 16 % v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. To znižanje se je do 24 mesecev ohranilo tudi pri naslednjih obiskih. V skupini z letrozolom je bila koncentracija celokupnega holesterola sorazmerno stabilna skozi čas, tako da je bila razlika med obema skupinama bolnic ob vsakem času opazovanja statistično značilna v korist tamoksifena.
Podaljšano adjuvantno zdravljenje (študija MA-17)
V multicentrični, dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji (MA-17) so več kot 5100 bolnic v pomenopavzi s primarnim rakom dojke s pozitivnim ali neznanim receptorskim statusom po zaključenem adjuvantnem zdravljenju s tamoksifenom (4,5 do 6 let) randomizirali bodisi v skupino z zdravilom Femara ali v skupino s placebom za 5 let.
Primarni cilj opazovanja je bilo preživetje brez ponovitve bolezni, ki je bilo opredeljeno kot interval med randomizacijo in prvim pojavom lokalnega recidiva bolezni, oddaljenih metastaz ali raka na kontralateralni dojki.
Prva načrtovana vmesna analiza po medianem trajanju spremljanja približno 28 mesecev (25 % bolnic so spremljali najmanj 38 mesecev) je pokazala, da je zdravilo Femara v primerjavi s placebom značilno zmanjšalo tveganje recidiva raka dojke za 42 % (razmerje ogroženosti 0,58;
95-odstotni IZ 0,45; 0,76; P=0,00003). Korist v prid letrozolu so opazili ne glede na status bezgavk. Pri celokupnem preživetju ni prišlo do značilne razlike, v skupini z zdravilom Femara je umrlo
51 bolnic, v skupini s placebom pa 62; razmerje ogroženosti 0,82; 95-odstotni IZ 0,56; 1,19.
Kasneje, po prvi vmesni analizi, so razkrili do tedaj slepo zdravljenje in nadaljevali z odprto študijo ter bolnicam iz skupine s placebom dovolili prehod na uporabo zdravila Femara za največ 5 let. Več kot 60 % bolnic, ki so bile primerne za zamenjavo zdravila (če v času razkritja niso imele ponovitve bolezni), se je odločilo za prehod na zdravilo Femara. V končno analizo je bilo vključenih
1551 žensk, ki so z uporabe placeba prešle na uporabo zdravila Femara po mediano 31 mesecih (od 12 do 106 mesecev) od zaključenega adjuvantnega zdravljenja s tamoksifenom. Z zdravilom Femara so se po zamenjavi zdravila mediano zdravile 40 mesecev.
Rezultati končne analize po medianem trajanju spremljanja 62 mesecev so potrdili značilno zmanjšanje tveganja za ponovitev raka dojke pri uporabi zdravila Femara.
Preglednica 8 Preživetje brez ponovitve bolezni in celokupno preživetje (modificirana populacija ITT)
| mediano trajanje spremljanja 28 mesecev | mediano trajanje spremljanja 62 mesecev | |||||
| letrozol N=2.582 | placebo N=2.586 | HR (95 % IZ)2vrednost P | letrozol N=2.582 | placebo N=2.586 | HR (95 % IZ)2vrednost P | |
| Preživetje brez3ponovitve bolezni | ||||||
| dogodki | 92 (3,6 %) | 155 (6,0 %) | 0,58(0,45; 0,76)0,00003 | 209 (8,1 %) | 286 (11,1 %) | 0,75(0,63; 0,89) |
| 4-letno preživ. brez pon. bol. | 94,4 % | 89,8 % | 94,4 % | 91,4 % | ||
| 3Preživetje brez ponovitve bolezni, z upoštevanjem smrti iz kateregakoli vzroka | ||||||
| dogodki | 122 (4,7 %) | 193 (7,5 %) | 0,62(0,49; 0,78) | 344 (13,3 %) | 402 (15,5 %) | 0,89(0,77; 1,03) |
| 5-letno preživ. brez pon. bol. | 90,5 % | 80,8 % | 88,8 % | 86,7 % | ||
| oddaljene metastaze | ||||||
| dogodki | 57 (2,2 %) | 93 (3,6 %) | 0,61(0,44; 0,84) | 142(5,5 %) | 169(6,5 %) | 0,88(0,70; 1,10) |
| Celokupno preživetje | ||||||
| umrli | 51 (2,0 %) | 62 (2,4 %) | 0,82(0,56; 1,19) | 236 (9,1 %) | 232 (9,0 %) | 1,13(0,95; 1,36) |
| umrli4 | - - | - - | - - | 2365 (9,1 %) | 1706 (6,6 %) | 0,78(0,64; 0,96) |
| HR = razmerje ogroženosti, hazard ratio; IZ = interval zaupanja1Ko so leta 2003 razkrili podatke iz slepe študije, je 1551 bolnic, ki so bile randomizirane v skupino splacebom (60 % tistih, ki so bile primerne za zamenjavo zdravila, kar pomeni, da niso imele ponovitve bolezni), prešlo na zdravljenje z letrozolom po mediano 31 mesecih po randomizaciji. Prikazani so rezultati analize, v kateri niso upoštevali te selektivne zamenjave zdravil.2s stratifikacijo na receptorski status, status bezgavk in predhodno adjuvantno kemoterapijo.3dogodki za določanje preživetja brez ponovitve bolezni po protokolu: lokalni recidiv, oddaljenemetastaze ali pojav raka na kontralateralni dojki.4 eksploratorna analiza s cenzuriranjem časa spremljanja bolnic iz skupine s placebom na datum zamenjave zdravila (če je do nje prišlo).5 mediano trajanje spremljanja 62 mesecev6 mediano trajanje spremljanja do zamenjave zdravila (če je do nje prišlo) 37 mesecev | ||||||
V podštudiji dogodkov na kosteh v okviru študije MA-17 so bolnicam sočasno dajali še kalcij in vitamin D. Pri tem je pri uporabi zdravila Femara prišlo do večjega zmanjšanja mineralne gostote kosti od izhodiščne vrednosti kot pri uporabi placeba. Do edine statistično značilne razlike je prišlo po
2 letih, in sicer pri celokupni mineralni gostoti kolka (pri uporabi letrozola je prišlo do medianega zmanjšanja za 3,8 % v primerjavi z medianim zmanjšanjem za 2,0 % pri uporabi placeba).
V podštudiji lipidov v okviru študije MA-17 ni prišlo do nobene značilne razlike med letrozolom in placebom kar zadeva koncentracijo celotnega holesterola ali koncentracije lipidnih frakcij.
V podštudiji kakovosti življenja ni prišlo do nobene značilne razlike med obema načinoma zdravljenja niti pri skupni oceni telesne komponente niti pri skupni oceni duševne komponente ali pri kateri od ocen po področjih na lestvici SF-36. Pri vprašalniku o kakovosti življenja, ki je specifičen za obdobje po menopavzi (Menopause-specific quality life questionnaire, MENQOL) se je pokazalo, da so bistveno več žensk iz skupine z zdravilom Femara (večinoma v prvem letu zdravljenja) zelo motili simptomi, ki jih povzroča estrogenska deprivacija – vročinski oblivi in suhost nožnice. Simptomi, ki so motili večino bolnic v obeh zdravljenih skupinah, so bili bolečine v mišicah, in sicer s statistično značilno razliko v prid placebu.
Neoadjuvantno zdravljenje
Dvojno slepo preskušanje (P024) so izvajali pri 337 bolnicah v pomenopavzi z rakom dojke, ki so jih naključno razporedili bodisi v skupino, v kateri so bolnice 4 mesece prejemale zdravilo Femara v odmerku 2,5 mg, ali pa v skupino, v kateri so 4 mesece prejemale tamoksifen. Ob izhodišču so imele vse bolnice tumorski stadij T2-T4c, N0-2, M0, in ER in/ali PgR pozitiven receptorski status, nobena od bolnic pa ni bila primerna za konzervirajoče kirurško zdravljenje dojke. Na podlagi klinične ocene je pri 55 % bolnic iz skupine z zdravilom Femara prišlo do objektivnega odziva na zdravilo v primerjavi s 36 % bolnic iz skupine s tamoksifenom (P<0,001). Ta rezultat so potrdili tudi pri preiskavi z ultrazvokom (pri 35 % bolnic iz skupine z zdravilom Femara in pri 25 % bolnic s tamoksifenom, P=0,04) ter pri mamografiji (pri 34 % bolnic iz skupine z zdravilom Femara in pri
16 % bolnic s tamoksifenom, P<0,001). Pri skupno 45 % bolnic iz skupine z zdravilom Femara so lahko izvedli konzervirajoče zdravljenje dojke v primerjavi s 35 % bolnic iz skupine s tamoksifenom (P=0,02). V obdobju 4 mesecev predoperativnega zdravljenja so pri kliničnem pregledu ugotovili napredovanje bolezni pri 12 % bolnic, ki so prejemale zdravilo Femara in pri 17 % bolnic, ki so prejemale tamoksifen.
Zdravilo prvega izbora
V kontroliranem dvojno slepem preskušanju so primerjali primernost zdravila Femara (letrozol) v odmerku 2,5 mg s primernostjo tamoksifena v odmerku 20 mg za začetek zdravljenja pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke. Pri 907 ženskah je bil letrozol boljši od tamoksifena glede časa do napredovanja (kar je bil primarni cilj opazovanja) in celotnega objektivnega odziva, časa do prenehanja učinkovitosti zdravljenja in kliničnih koristi.
Rezultati so povzeti v preglednici 9:
Preglednica 9 Rezultati po medianem trajanju spremljanja 32 mesecev
| spremenljivka | statistična mera | Femara N=453 | tamoksifenN=454 |
| čas do napredovanja | mediana | 9,4 meseca | 6,0 meseca |
| (95 % IZ za mediano) | (8,9; 11,6 meseca) | (5,4; 6,3 meseca) | |
| razmerje ogroženosti (HR) | 0,72 | ||
| (95 % IZ za HR) | (0,62; 0,83) | ||
| P<0,0001 | |||
| delež bolnic z objektivnim odzivom | CR+PR | 145 (32 %) | 95 (21 %) |
| (95 % IZ za delež) | (28, 36 %) | (17, 25 %) | |
| razmerje obetov | 1,78 | ||
| (95 % IZ za razmerjeobetov) | (1,32; 2,40) | ||
| P=0,0002 | |||
V skupini z letrozolom je bil čas do napredovanja značilno daljši, delež bolnic z odzivom pa značilno večji ne glede na to, ali je bolnica prejemala adjuvantno antiestrogensko zdravljenje ali ne. V skupini z letrozolom je bil čas do napredovanja bolezni statistično značilno daljši ne glede na dominantno mesto zasevanja. Pri bolnicah z zasevki v mehkih tkivih je bil mediani čas do napredovanja bolezni
12,1 meseca pri uporabi zdravila Femara, 6,4 meseca pri uporabi tamoksifena, pri bolnicah z visceralnimi zasevki pa je bil mediani čas do napredovanja bolezni 8,3 meseca pri uporabi zdravila Femara, 4,6 meseca pa pri uporabi tamoksifena.
Zasnova študije je dovoljevala, da so bolnice po napredovanju bolezni lahko zamenjale zdravilo ali prekinile sodelovanje v študiji. Približno 50 % bolnic je prešlo na uporabo drugega zdravila, prehod iz ene zdravljene skupine v drugo pa je bil do konca 36. tedna praktično zaključen. Mediani čas do zamenjave zdravila je bil 17 mesecev za prehod z uporabe zdravila Femara na uporabo tamoksifena oziroma 13 mesecev za prehod z uporabe tamoksifena na uporabo zdravila Femara.
Pri bolnicah, ki so prejemale zdravilo Femara kot zdravilo prvega izbora za zdravljenje napredovalega raka dojke, je mediano celokupno preživetje trajalo 34 mesecev v primerjavi s 30 meseci pri bolnicah, ki so začele zdravljenje s tamoksifenom (vrednost P za test logrank ni značilna, P=0,53). Dejstvo, da uporaba zdravila Femara ni pomenila prednosti za celokupno preživetje, je mogoče razložiti z navzkrižno zasnovo študije.
Zdravilo drugega izbora
Izvedli so dve dobro kontrolirani klinični študiji, v katerih so pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke, ki so že prejemale antiestrogene, primerjali dva odmerka letrozola (0,5 mg in 2,5 mg) z uporabo megestrol acetata oziroma aminoglutetimida.
Čas do napredovanja bolezni se med skupinama bolnic (skupino z letrozolom 2,5 mg in skupino z megestrol acetatom) ni značilno razlikoval (P=0,07). Statistično značilno razliko v prid letrozolu 2,5 mg v primerjavi z megestrol acetatom pa so opažali pri deležu bolnic z objektivnim celokupnim odzivom tumorja (24 % v primerjavi s 16 %, P=0,04) in pri času do prenehanja učinkovitosti zdravljenja (P=0,04). Celokupno preživetje se med obema skupinama bolnic ni statistično značilno razlikovalo (P=0,2).
V drugi študiji se delež bolnic z odzivom ni značilno razlikoval med skupino z letrozolom 2,5 mg in skupino z aminoglutetimidom (P=0,06). Letrozol v odmerku 2,5 mg je bil statistično boljši od aminoglutetimida glede časa do napredovanja bolezni (P=0,008), časa do prenehanja učinkovitosti zdravljenja (P=0,003) in celokupnega preživetja (P=0,002).
Rak dojke pri moških
Uporabe zdravila Femara pri moških z rakom dojke niso proučevali.
Absorpcija
Letrozol se hitro in v celoti absorbira iz prebavil (povprečna absolutna biološka uporabnost: 99,9 %). Hrana rahlo zmanjša hitrost absorpcije (mediana vrednost tmax na tešče je 1 ura v primerjavi z 2 urama pri zaužitju po obroku; povprečna Cmax na tešče je 129 ± 20,3 nmol/l v primerjavi z 98,7 ± 18,6 nmol/l pri zaužitju po obroku), vendar se obseg absorpcije (AUC) ne spremeni. Manjši vpliv na hitrost absorpcije verjetno nima kliničnega pomena, zato lahko bolnice jemljejo letrozol ne glede na čas obrokov.
Porazdelitev
Letrozol se v približno 60 % veže na beljakovine v plazmi, predvsem na albumine (v 55 %). Koncentracija letrozola v eritrocitih je približno 80 % koncentracije v plazmi. Po dajanju 2,5 mg letrozola, označenega s 14C, je približno 82 % radioaktivnosti v plazmi pripadalo nespremenjeni spojini. Sistemska izpostavljenost presnovkom je zato majhna. Letrozol se hitro in obsežno porazdeli po tkivih. Navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno
1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotransformacija
Poglavitna pot odstranjevanja letrozola iz telesa je presnova v farmakološko neaktiven karbinolni presnovek (s presnovnim očistkom Clm = 2,1 l/h), kar poteka razmeroma počasi v primerjavi s pretokom krvi skozi jetra (okrog 90 l/h). Ugotovili so, da letrozol v navedeni presnovek lahko presnovita izoencima citokroma P450 3A4 in 2A6. Nastajanje manj pomembnih neidentificiranih presnovkov in neposredno izločanje skozi ledvice in z blatom sta pri celokupnem odstranjevanju letrozola iz telesa manj pomembna. V 2 tednih po odmerjanju 2,5 mg letrozola, označenega s 14C, zdravim prostovoljkam v pomenopavzi so 88,2 ± 7,6 % radioaktivnosti prestregli iz urina, 3,8 ± 0,9 % pa iz blata. Najmanj 75 % radioaktivnosti, ki so jo prestregli iz urina največ 216 ur po odmerjanju (84,7 ± 7,8 % odmerka), so pripisali glukuronidu karbinolnega presnovka, približno 9 % dvema neidentificiranima presnovkoma, 6 % pa nespremenjenemu letrozolu.
Izločanje
Navidezni končni razpolovni čas v plazmi je približno 2 do 4 dni. Po odmerjanju 2,5 mg dnevno pride do stanja dinamičnega ravnovesja v 2 do 6 tednih. V stanju dinamičnega ravnovesja je koncentracija v plazmi približno 7-krat višja od koncentracije po enkratnem odmerku 2,5 mg in 1,5- do 2-krat višja od koncentracije, ki bi jo za stanje dinamičnega ravnovesja napovedali glede na koncentracijo, izmerjeno po enkratnem odmerku, kar kaže na blago nelinearnost v farmakokinetiki letrozola pri odmerjanju
2,5 mg dnevno. Ker se koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja s časom ohranjajo, je mogoče sklepati, da ne prihaja do stalnega kopičenja letrozola.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetične lastnosti letrozola so bile sorazmerne odmerku po prejemu enkratnih peroralnih odmerkov do 10 mg (razpon odmerkov od 0,01 do 30 mg) in po vsakodnevnih odmerkih do 1,0 mg (razpon odmerkov od 0,1 do 5 mg). Po enkratnem peroralnem odmerku 30 mg je prišlo do povečanja vrednosti AUC, ki je bilo nekoliko večje od sorazmernega glede na odmerek. Tako povečanje vrednosti AUC, ki je večje od sorazmernega, je verjetno posledica zasičenja presnovnega procesa izločanja. Stabilne vrednosti so se pri vseh raziskovanih režimih odmerjanja (od 0,1 do 5,0 mg na dan) vzpostavile po 1 do 2 mesecih.
Posebne skupine bolnikov
Starejše osebe
Starost ni vplivala na farmakokinetiko letrozola.
Okvara ledvic
V študiji, ki je zajela 19 prostovoljk z različnimi stopnjami delovanja ledvic (24-urni očistek kreatinina 9-116 ml/min), po enkratnem odmerku 2,5 mg niso opažali vpliva na farmakokinetiko letrozola. Poleg zgoraj navedene študije so za oceno vpliva okvare ledvic na letrozol izvedli še kovariatno analizo podatkov iz dveh ključnih študij (študije AR/BC2 in študije AR/BC3). Izračunan očistek kreatinina (CLcr) [v študiji AR/BC2 v razponu od 19 do 187 ml/min; v študiji AR/BC3 v razponu od 10 do 180 ml/min] ni pokazal statistično značilne povezanosti z najnižjimi koncentracijami letrozola v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmin). Razen tega tudi podatki iz študij AR/BC2 in AR/BC3 pri bolnicah z metastatskim rakom dojke in uporabo letrozola kot zdravila drugega izbora ne kažejo na neugodno delovanje letrozola na očistek kreatinina oziroma na okvaro ledvične funkcije. Iz navedenih razlogov pri bolnicah z okvaro ledvic (z očistkom kreatinina ≥10 ml/min) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnicah s hudo okvaro ledvic (z očistkom kreatinina <10 ml/min) je na voljo le malo podatkov.
Okvara jeter
V podobni študiji z osebami z različnimi stopnjami delovanja jeter so bile pri prostovoljkah z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) povprečne vrednosti AUC za 37 % večje kot pri zdravih osebah, a še vedno v okviru meja, ki veljajo za osebe brez okvarjenega delovanja jeter. V študiji, v kateri so primerjali farmakokinetiko letrozola po enem samem peroralnem odmerku pri osmih osebah moškega spola s cirozo jeter in hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) s farmakokinetiko pri zdravih prostovoljkah (N = 8), je bila AUC večja za 95 %, t1/2 pa daljši za 187 %. Zato je treba zdravilo Femara pri bolnicah s hudo okvaro jeter uporabljati previdno in prej pretehtati razmerje med tveganji in koristmi za posamezno bolnico.
Farmacevtski podatki - Femara 2,5 mg
Jedro tablete laktoza monohidrat
mikrokristalna celuloza koruzni škrob
natrijev karboksimetilni škrob magnezijev stearat
koloidni brezvodni silicijev dioksid
Obloga tablete hipromeloza (E464) smukec
makrogol 8000 titanov dioksid (E171)
rumeni železov oksid (E172)
Shranjujte pri temperaturi do 30°C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
PVC/PE/PVDC/Alu pretisni omoti
Pakiranja po 10 (1x10), 14 (1x14), 28 (2x14), 30 (3x10), 100 (10x10) tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.