Litfulo 50 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Litfulo 50 mg
Zdravilo Litfulo je indicirano za zdravljenje hude alopecije areate pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravstveni delavec, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem alopecije areate.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 50 mg enkrat na dan.
Koristi in tveganja zdravljenja je treba redno ponovno ocenjevati pri vsakem posamezniku posebej.
Pri bolnikih, ki po 36 tednih ne kažejo znakov terapevtske koristi, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja.
Laboratorijsko spremljanje
Preglednica 1. Laboratorijske meritve in napotki za spremljanje
| Laboratorijske meritve | Napotki za spremljanje | Ukrep |
| Število trombocitov | Če je število trombocitov | |
| < 50 × 103/mm3, je treba | ||
| Pred začetkom zdravljenja, 4 tedne po | zdravljenje ukiniti. | |
| Limfociti | začetku zdravljenja in zatem skladno z | Če je vrednost ALC |
| rutinsko obravnavo bolnikov. | < 0,5 × 103/mm3, je treba | |
| zdravljenje začasno prekiniti in | ||
| ga je mogoče ponovno začeti, | ||
| ko je vrednost ALC znova nad | ||
| to vrednostjo. |
Okrajšava: ALC = absolutno število limfocitov (absolute lymphocyte count)
Začetek zdravljenja
Zdravljenja z ritlecitinibom se ne sme začeti pri bolnikih z absolutnim številom limfocitov (ALC)
< 0,5 × 103/mm3 ali številom trombocitov < 100 × 103/mm3 (glejte poglavje 4.4).
Začasna prekinitev ali ukinitev zdravljenja
Če se pri bolniku pojavi resna ali oportunistična okužba, je treba zdravljenje z ritlecitinibom začasno prekiniti, dokler okužba ni pod nadzorom (glejte poglavje 4.4).
Za obvladovanje nenormalnih hematoloških vrednosti bo morda potrebna začasna prekinitev ali ukinitev zdravljenja, kot je opisano v preglednici 1.
Kadar je potrebna začasna prekinitev zdravljenja, je tveganje za znatno izgubo las na ponovno preraščenem lasišču po začasni prekinitvi zdravljenja, ki traja manj kot 6 tednov, majhno.
Izpuščeni odmerki
Če bolniki izpustijo odmerek, jim je treba svetovati, naj odmerek vzamejo čim prej, razen če je do naslednjega odmerka manj kot 8 ur; v tem primeru bolnik ne sme vzeti izpuščenega odmerka. Zatem je treba odmerjanje nadaljevati po rednem urniku.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Ritlecitiniba niso preučevali pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ESRD – end-stage renal disease) ali bolnikih s presajenimi ledvicami, zato uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) ali zmerno (Child-Pugh B) okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Ritlecitinib je kontraindiciran pri bolnikih s hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter (glejte poglavje 4.3).
Starejši
Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, prilagajanje odmerka ni potrebno. Podatki pri bolnikih, starih ≥ 65 let, so omejeni.
Pediatrična populacija
Pri mladostnikih, starih od 12 do < 18 let, prilagajanje odmerka ni potrebno.
Varnost in učinkovitost zdravila Litfulo pri otrocih, mlajših od 12 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
peroralna uporaba
Zdravilo Litfulo je treba jemati enkrat na dan s hrano ali brez nje.
Kapsule je treba pogoltniti cele in jih ni dovoljeno drobiti, razpoloviti ali žvečiti, saj teh načinov jemanja v kliničnih preskušanjih niso preučevali.
Pri naslednjih bolnikih se sme ritlecitinib uporabljatisamo , če ni na voljo nobenih drugihe primernih možnosti zdravljenja:
-
bolnikihstarih 65 let in več;
-
bolnikih z aterosklerotično srčno-žilno boleznijo v anamnezi ali drugimi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni (npr. bolnikih, ki trenutno kadijo ali pa so bili dolgoletni kadilci v preteklosti);
-
bolnikih z dejavniki tveganja za maligno bolezen (npr. trenutna maligna bolezen ali maligna bolezen v anamnezi).
Resne okužbe
Pri bolnikih, ki so prejemali ritlecitinib, so poročali o resnih okužbah. Najpogostejše resne okužbe so bile apendicitis, okužba z virusom COVID-19 (vključno s pljučnico) in sepsa. Zdravljenja z ritlecitinibom se ne sme uvesti pri bolnikih z aktivno, resno okužbo (glejte poglavje 4.3).
Tveganja in koristi zdravljenja je treba pretehtati pri bolnikih:
-
s kronično ali ponavljajočo se okužbo;
-
ki so bili izpostavljeni tuberkulozi (TB);
-
z resno ali oportunistično okužbo v anamnezi;
-
ki so bivali na območjih z endemično TB ali mikozami ali so tja potovali;
-
z osnovnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko dovzetni za okužbo.
Bolnike je treba med zdravljenjem z ritlecitinibom in po njem skrbno spremljati glede pojava znakov in simptomov okužbe. Če se pri bolniku pojavi resna ali oportunistična okužba, je treba zdravljenje začasno prekiniti. Pri bolniku, pri katerem se med zdravljenjem z ritlecitinibom pojavi nova okužba, je treba opraviti takojšnje in celovite diagnostične preiskave, primerne za imunsko oslabljenega bolnika, ter uvesti ustrezno antibiotično zdravljenje in bolnika skrbno spremljati. Če zdravljenje z ritlecitinibom začasno prekinemo, ga lahko nadaljujemo, ko je okužba pod nadzorom.
Ker je pri starejših bolnikih in populaciji s sladkorno boleznijo incidenca okužb na splošno večja, je pri zdravljenju starejših bolnikov in bolnikov s sladkorno boleznijo potrebna previdnost, posebno pozornost pa je treba nameniti pojavu okužb. Pri bolnikih, starih 65 let in več, se sme ritlecitinib uporabljatisamo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Tuberkuloza
Bolniki morajo pred začetkom zdravljenja z ritlecitinibom opraviti presejalni test za TB. Ritlecitiniba se ne sme dajati bolnikom z aktivno TB (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z novo diagnosticirano latentno TB ali predhodno nezdravljeno latentno TB je treba pred uvedbo zdravljenja z ritlecitinibom začeti z zdravljenjem tuberkuloze. Pri bolnikih z velikim tveganjem za TB je treba pred uvedbo zdravljenja z ritlecitinibom kljub morebitnemu negativnemu rezultatu testa za latentno TB razmisliti o zdravljenju tuberkuloze, prav tako pa je pri bolnikih z velikim tveganjem za TB treba razmisliti o presejalnem testu med zdravljenjem z ritlecitinibom.
Reaktivacija virusa
Poročali so o reaktivacijah virusov, vključno s primeri reaktivacije virusa herpesa (npr. herpes zoster) (glejte poglavje 4.8). Če se pri bolniku pojavi herpes zoster, lahko razmislite o začasni prekinitvi zdravljenja, dokler epizoda ne izzveni.
Pred začetkom zdravljenja z ritlecitinibom je treba v skladu s kliničnimi smernicami opraviti presejalni test za virusni hepatitis. Bolniki z dokazano okužbo s hepatitisom B ali C so bili izključeni iz študij z ritlecitinibom. Med zdravljenjem z ritlecitinibom je priporočljivo spremljanje reaktivacije virusnega hepatitisa v skladu s kliničnimi smernicami. V primeru znakov reaktivacije se je treba posvetovati s specialistom za jetrne bolezni.
Maligna bolezen (vključno z nemelanomskim kožnim rakom)
Pri bolnikih, ki so prejemali ritlecitinib, so poročali o malignih boleznih, vključno z nemelanomskim kožnim rakom (NMSC – non-melanoma skin cancer).
V veliki randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK) so pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (RA), starih 50 let in več, z vsaj enim dodatnim dejavnikom tveganja za srčno-žilne bolezni, pri zdravljenju s tofacitinibom v primerjavi z zdravljenjem z zaviralci tumorje nekrotizirajočega faktorja (TNF) opazili višjo stopnjo malignih bolezni, zlasti pljučnega raka, limfoma in NMSC.
Pri bolnikih, starih 65 let in več, bolnikih, ki trenutno kadijo ali so bili dolgoletni kadilci v preteklosti, ter bolnikih z drugimi dejavniki tveganja za maligno bolezen (npr. trenutna maligna bolezen ali maligna bolezen v anamnezi), se sme ritlecitinib uporabljatisamo , če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.
Pri vseh bolnikih posebej pa pri tistih z dejavniki tveganja za kožnega raka, je priporočljivo redno pregledovanje kože.
Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (MACE – major adverse cardiovascular event)
Pri bolnikih, ki so prejemali ritlecitinib, so poročali o primerih MACE.
V veliki randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK) so pri bolnikih z RA, starih 50 let in več, z vsaj enim dodatnim dejavnikom tveganja za srčno-žilne bolezni, pri zdravljenju s tofacitinibom v primerjavi z zdravljenjem z zaviralci TNF opazili višjo stopnjo MACE, opredeljenih kot srčno-žilna smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida in možganska kap brez smrtnega izida.
Zato se sme ritlecitinib pri bolnikih, starih 65 let in več, bolnikih, ki trenutno kadijo ali so bili dolgoletni kadilci v preteklosti, ter bolnikih z aterosklerotično srčno-žilno boleznijo v anamnezi ali drugimi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.
Venska trombembolija (VTE)
Pri bolnikih, ki so prejemali ritlecitinib, so poročali o primerih globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE).
V veliki randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK) so pri bolnikih z RA, starih 50 let in več, z vsaj enim dodatnim dejavnikom tveganja za srčno-žilne bolezni pri zdravljenju s tofacitinibom v primerjavi z zdravljenjem z zaviralci TNF opazili od odmerka odvisne višje stopnje VTE, vključno z GVT in PE.
Pri bolnikih z dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni ali dejavniki tveganja za maligno bolezen (glejte tudi poglavje 4.4, ''Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (MACE – major adverse cardiovascular event)" in ''Maligna bolezen'') se sme ritlecitinib uporabljatisamo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.
Pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni ali dejavniki tveganja za maligno bolezen, je treba ritlecitinib uporabljati previdno. Dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni ali dejavniki tveganja za maligno bolezen, vključujejo predhodno VTE, načrtovan večji kirurški poseg pri bolnikih, imobilizacijo, uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov ali nadomestnega hormonskega zdravljenja ter dedno motnjo strjevanja krvi.
Bolnike je treba med zdravljenjem z ritlecitinibom redno ponovno ocenjevati glede morebitnih sprememb tveganja za VTE.
Bolnike z znaki in simptomi VTE takoj ocenite in pri bolnikih s sumom na VTE prekinite zdravljenje z ritlecitinibom, ne glede na odmerek.
Nevrološki dogodki
V študijah kronične toksičnosti pri psih pasme beagle so opazili z ritlecitinibom povezano distrofijo aksonov (glejte poglavje 5.3). V primeru pojava nepojasnjenih nevroloških simptomov je treba zdravljenje z ritlecitinibom ukiniti.
Hematološke nepravilnosti
Zdravljenje z ritlecitinibom je bilo povezano z zmanjšanjem števila limfocitov in trombocitov (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja z ritlecitinibom je treba opraviti preiskave vrednosti ALC in števila trombocitov. Zdravljenja z ritlecitinibom se ne sme uvesti pri bolnikih z ALC < 0,5 × 103/mm3 ali številom trombocitov < 100 × 103/mm3. Po uvedbi zdravljenja z ritlecitinibom je glede na nenormalne vrednosti ALC in število trombocitov priporočljiva začasna prekinitev ali ukinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Preiskave vrednosti ALC in števila trombocitov so priporočljive
4 tedne po uvedbi zdravljenja z ritlecitinibom in zatem skladno z rutinsko obravnavo bolnika. Cepljenja
Podatkov o odzivu na cepljenje pri bolnikih, ki prejemajo ritlecitinib, ni na voljo. Med zdravljenjem z ritlecitinibom ali tik pred zdravljenjem se je treba izogibati uporabi živih oslabljenih cepiv. Pred uvedbo zdravljenja z ritlecitinibom je priporočljivo, da bolniki opravijo vsa potrebna cepljenja, vključno s profilaktičnimi cepljenji proti herpesu zostru, skladno z veljavnimi smernicami za cepljenje.
Uporaba pri bolnikih, starih 65 let in več
Podatki pri bolnikih, starih ≥ 65 let, so omejeni. Kaže, da je pri bolnikih, starih ≥ 65 let, starost dejavnik tveganja za nižjo vrednost ALC.
Glede na povečano tveganje za MACE, maligne bolezni, resne okužbe in umrljivost iz vseh vzrokov pri bolnikih, starih 65 let in več, kot so to opazili v veliki randomizirani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK), se sme ritlecitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Laktoza
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Možnost vpliva drugih zdravil na farmakokinetiko ritlecitiniba
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov 200 mg itrakonazola, močnega zaviralca CYP3A, je povečala površino pod krivuljo (AUC – area under curve)inf ritlecitiniba za približno 15 %. To ne velja za klinično pomembno, zato prilagajanje odmerka pri sočasni uporabi ritlecitiniba in zaviralcev CYP3A ni potrebno.
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov 600 mg rifampicina, močnega induktorja encimov CYP, je zmanjšala AUCinf ritlecitiniba za približno 44 %. To ne velja za klinično pomembno, zato prilagajanje odmerka pri sočasni uporabi ritlecitiniba in induktorjev encimov CYP ni potrebno.
Možnost vpliva ritlecitiniba na farmakokinetiko drugih zdravil
Večkratni odmerki ritlecitiniba 200 mg enkrat na dan so povečali AUCinf in Cmax midazolama, substrata CYP3A4, za približno 2,7-krat oziroma 1,8-krat. Ritlecitinib je zmeren zaviralec CYP3A; pri sočasni uporabi ritlecitiniba in substratov CYP3A (npr. kinidin, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, pimozid) je potrebna previdnost, saj zmerne spremembe koncentracije lahko privedejo do resnih neželenih učinkov. Razmisliti je treba o priporočilih za prilagoditev odmerka substrata CYP3A (npr. kolhicin, everolimus, takrolimus, sirolimus).
Večkratni odmerki ritlecitiniba 200 mg enkrat na dan so povečali AUCinf in Cmax kofeina, substrata CYP1A2, za približno 2,7-krat oziroma 1,1-krat. Ritlecitinib je zmeren zaviralec CYP1A2; pri sočasni uporabi ritlecitiniba in drugih substratov CYP1A2 (npr. tizanidin) je potrebna previdnost, saj zmerne spremembe koncentracije lahko privedejo do resnih neželenih učinkov. Razmisliti je treba o priporočilih za prilagoditev odmerka substrata CYP1A2 (npr. teofilin, pirfenidon).
Sočasna uporaba enkratnega odmerka 400 mg ritlecitiniba je povečala AUCinf sumatriptana (substrata prenašalca organskih kationov [OCT – organic cation transporter]1) za približno 1,3- do 1,5-krat v primerjavi s samostojno danim odmerkom sumatriptana. Povečanje izpostavljenosti sumatriptanu ne velja za klinično pomembno. Pri sočasni uporabi ritlecitiniba in substratov OCT1 je potrebna previdnost, saj majhne spremembe koncentracije lahko privedejo do resnih neželenih učinkov.
Ritlecitinib ni povzročil klinično pomembnih sprememb izpostavljenosti peroralnim kontraceptivom (npr. etinilestradiol ali levonorgestrel), substratom CYP2B6 (npr. efavirenz), substratom CYP2C (npr. tolbutamid) ali substratom prenašalca organskih anionov (OAT – organic anion transporter)P1B1, beljakovine odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistant protein) in OAT3 (npr. rosuvastatin).
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi
Ritlecitiniba ni priporočljivo uporabljati pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 1 mesec po zadnjem odmerku zdravila Litfulo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi ritlecitiniba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Ritlecitinib v velikih odmerkih je bil teratogen pri podganah in kuncih (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Litfulo je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo, da se ritlecitinib izloča v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti. Zdravilo Litfulo je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Vpliva ritlecitiniba na plodnost pri ljudeh niso ocenili. Pri klinično pomembnih izpostavljenostih ni bilo vpliva na plodnost pri podganah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Litfulo nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so diareja (9,2 %), akne (6,2 %), okužbe zgornjih dihal (6,2 %), urtikarija (4,6 %), izpuščaj (3,8 %), folikulitis (3,1 %) in omotica (2,3 %).
Preglednica neželenih učinkov
Z ritlecitinibom so zdravili skupno 1630 bolnikov, kar predstavlja izpostavljenost 3751 bolnikov-let. Tri s placebom nadzorovane študije so združili (130 udeležencev na odmerku 50 mg na dan in
213 udeležencev na placebu) za oceno varnosti ritlecitiniba v primerjavi s placebom v obdobju do 24 tednov po uvedbi zdravljenja.
V preglednici 2 so navedeni vsi neželeni učinki, ki so jih opažali v s placebom nadzorovanih študijah pri bolnikih z alopecijo areato, razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti skladno z naslednjimi kategorijami: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2. Neželeni učinki
| Organski sistem | Pogosti | Občasni |
| Infekcijske in parazitske bolezni | herpes zoster folikulitisokužbe zgornjih dihal | |
| Bolezni živčevja | omotica | |
| Bolezni prebavil | diareja | |
| Bolezni kože in podkožja | akne |
| Organski sistem | Pogosti | Občasni |
| urtikarija izpuščaj | ||
| Preiskave | zvečanje vrednosti kreatin-fosfokinaze v krvi | zmanjšanje števila trombocitov zmanjšanje števila limfocitov zvečanje vrednostialanin-aminotransferazezvečanje vrednosti aspartat-aminotransferaze |
-
3 × ZMNa
-
3 × ZMNa
a. Vključuje spremembe, ki so jih zaznali med laboratorijskim spremljanjem. ZMN – zgornja meja normale
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe
V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 24 tednov, so o okužbah na splošno poročali pri 31 % bolnikov (80,35 na 100 bolnikov-let), ki so se zdravili s placebom, in 33 % bolnikov (74,53 na 100 bolnikov-let), ki so se zdravili z ritlecitinibom 50 mg. V študiji AA-I, ki je trajala do 48 tednov, so o okužbah na splošno poročali pri 51 % bolnikov (89,32 na 100 bolnikov-let), ki so se zdravili z odmerkom ritlecitiniba 50 mg ali večjim.
Med vsemi bolniki, ki so se zdravili z ritlecitinibom, so v združeni analizi varnosti, vključno z dolgotrajno študijo in študijo pri bolnikih z vitiligom, o okužbah na splošno poročali pri 56,3 % bolnikov (45,3 na 100 bolnikov-let), ki so se zdravili z odmerkom ritlecitiniba 50 mg ali večjim. Večina okužb je bila blagih ali zmernih.
V s placebom nadzorovanih študijah je bil odstotek bolnikov, pri katerih so poročali o herpesu zostru, z okužbo povezanem neželenem učinku, 1,5 % v skupini z ritlecitinibom 50 mg in 0 v skupini s placebom. Noben primer herpesa zostra ni bil resen: pri 1 bolniku, ki je prejemal ritlecitinib
200/50 mg (200 mg enkrat na dan v obdobju 4 tedne in nato 50 mg enkrat na dan), se je pojavila okužba z virusom varicella zoster, ki je ustrezala merilom oportunistične okužbe (multidermatomalni herpes zoster). V študiji AA-I, ki je trajala do 48 tednov, so o herpesu zostru poročali pri 2,3 % bolnikov (2,61 na 100 bolnikov-let), ki so se zdravili z odmerkom ritlecitiniba 50 mg ali večjim. Med vsemi bolniki, ki so se zdravili z ritlecitinibom, je bila v združeni analizi varnosti, vključno z dolgotrajno študijo in študijo pri bolnikih z vitiligom, stopnja herpesa zostra pri bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom ritlecitiniba 50 mg ali večjim, 1,05 na 100 bolnikov-let.
V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 24 tednov, pri bolnikih, ki so se zdravili s placebom ali ritlecitinibom 50 mg, niso poročali o resnih okužbah. Delež in stopnja resnih okužb pri bolnikih, ki so se zdravili z ritlecitinibom 200/50 mg, sta bila 0,9 % (2,66 na 100 bolnikov-let). V študiji AA-I, ki je trajala do 48 tednov, so o resnih okužbah poročali pri 0,8 % bolnikov (0,86 na 100 bolnikov-let), ki so se zdravili z odmerkom ritlecitiniba 50 mg ali večjim. Med vsemi bolniki, ki
so se zdravili z ritlecitinibom, sta delež in stopnja resnih okužb v združeni analizi varnosti, vključno z dolgotrajno študijo in študijo pri bolnikih z vitiligom, pri odmerku ritlecitiniba 50 mg ali večjim znašala 1,3 % (0,57 na 100 bolnikov-let).
Oportunistične okužbe
O oportunističnih okužbah z multidermatomalnim herpesom zostrom so poročali pri 1 bolniku (0,50 na 100 bolnikov-let), ki se je zdravil z ritlecitinibom 200/50 mg v s placebom nadzorovanih študijah, pri nobenem bolniku v študiji AA-I, ki je trajala do 48 tednov, in pri 4 bolnikih (0,12 na 100 bolnikov-let), ki sta se zdravila z odmerkom ritlecitiniba 50 mg ali večjim, v združeni analizi varnosti, vključno z dolgotrajno študijo in študijo pri bolnikih z vitiligom. Primeri oportunističnega herpesa zostra so bili blagi ali zmerni.
Zmanjšano število limfocitov
V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 24 tednov, in študiji AA-I, ki je trajala do
48 tednov, je bilo zdravljenje z ritlecitinibom povezano z zmanjšanjem števila limfocitov. Največji učinek na limfocite so opazili v 4 tednih, nato pa je znižana raven limfocitov z nadaljnjim zdravljenjem ostala nespremenjena. Med vsemi bolniki, ki so se zdravili z ritlecitinibom, so v združeni analizi varnosti, vključno z dolgotrajno študijo in študijo pri bolnikih z vitiligom, potrdili vrednosti ALC < 0,5 × 103/mm3 pri 3 udeležencih (0,2 %), ki sta se zdravila z ritlecitinibom 50 mg.
Zmanjšano število trombocitov
V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 24 tednov, in študiji AA-I, ki je trajala do
48 tednov, je bilo zdravljenje z ritlecitinibom povezano z zmanjšanjem števila trombocitov. Največji učinek na trombocite so opazili v 4 tednih, nato pa je znižana raven trombocitov z nadaljnjim zdravljenjem ostala nespremenjena. Med vsemi bolniki, ki so se zdravili z ritlecitinibom, so v združeni analizi varnosti, vključno z dolgotrajno študijo in študijo pri bolnikih z vitiligom, potrdili število trombocitov < 100 × 103/mm3 pri 2 udeležencih (0,1 %), ki se je zdravil z odmerkom ritlecitiniba
50 mg ali večjim.
Zvečanje vrednosti kreatin-fosfokinaze (CK)
V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 24 tednov, so o primerih zvečanih vrednosti CK v krvi poročali pri 2 bolnikih (1,5 %), ki sta se zdravila z ritlecitinibom 50 mg. V študiji AA-I, ki je trajala do 48 tednov, so o primerih zvečanih vrednosti CK poročali pri 3,8 % bolnikov, ki so se zdravili z odmerkom ritlecitiniba 50 mg ali večjim. O zvečanih vrednostih CK > 5-kratnik ZMN so poročali pri 2 (0,9 %) bolnikih, ki sta se zdravila s placebom, in pri 5 (3,9 %) bolnikih, ki so se zdravili z ritlecitinibom 50 mg. V študiji AA-I, ki je trajala do 48 tednov, so o primerih zvečanih vrednosti CK
-
5-kratnik ZMN poročali pri 6,6 % bolnikov, ki so se zdravili z odmerkom ritlecitiniba 50 mg ali večjim. Večina zvečanj je bila prehodnih in nobeno ni privedlo do ukinitve zdravljenja.
Zvečanje vrednosti transaminaz
V s placebom nadzorovanih študijah, ki so trajale do 24 tednov, so o primerih zvečanih vrednosti ALT in AST (> 3 × ZMN) poročali pri 3 bolnikih (0,9 %) oziroma 2 bolnikih (0,6 %), ki so se zdravili z odmerkom ritlecitiniba 50 mg ali večjim. Večina zvečanj je bila prehodnih in nobeno ni privedlo do ukinitve zdravljenja.
Pediatrična populacija
V študije pri bolnikih z alopecijo areato so vključili skupno 181 mladostnikov (starih od 12 do < 18 let).
Varnostni profil, ki so ga opazili pri mladostnikih, je bil podoben tistemu pri odrasli populaciji. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Ritlecitinib so v s placebom nadzorovanih študijah dajali v enkratnem peroralnem odmerku do 800 mg in večkratnih peroralnih odmerkih 400 mg na dan v obdobju 14 dni. Ugotovili niso nobenih posebnih toksičnih učinkov.
V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo spremljanje bolnika glede znakov in simptomov neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8). Posebnega antidota za preveliko odmerjanje ritlecitiniba ni. Zdravljenje mora biti simptomatsko in podporno.
Farmakokinetični podatki do vključno enkratnega peroralnega odmerka 800 mg pri zdravih odraslih prostovoljcih kažejo, da se več kot 90 % uporabljenega odmerka izloči v 48 urah.
Farmakološke lastnosti - Litfulo 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci Janusove kinaze (JAK), oznaka ATC: L04AF08
Mehanizem delovanja
Ritlecitinib ireverzibilno in selektivno zavira Janusovo kinazo (JAK) 3 in družino tirozin-kinaz, ki se izražajo pri hepatocelularnem karcinomu (TEC – tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma), tako da zavira vezavno mesto za adenozin-trifosfat (ATP – adenosine triphosphate). V celici ritlecitinib specifično zavira signaliziranje citokinov, ki imajo skupno verigo γ (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 in IL-21), preko od JAK3 odvisnih receptorjev s skupno verigo γ. Ritlecitinib poleg tega zavira družino kinaz TEC, kar privede do zmanjšane citolitične aktivnosti celic NK in celic T CD8+.
Signalni poti, ki ju posredujeta JAK3 in družina TEC, sta obe vključeni v patogenezo alopecije areate, čeprav celotna patofiziologija še ni pojasnjena.
Farmakodinamični učinki
Podskupine limfocitov
Pri bolnikih z alopecijo areato je bilo zdravljenje z ritlecitinibom povezano z od odmerka odvisnimi, zgodnjimi znižanji absolutnih ravni limfocitov, limfocitov T (CD3) in podskupin limfocitov T (CD4 in CD8). Po začetnem znižanju so se ravni delno zvišale in so nato ostale nespremenjene do 48 tednov. V nobeni skupini zdravljenja niso opazili spremembe ravni limfocitov B (CD19). Pojavilo se je od odmerka odvisno zgodnje zmanjšanje števila celic NK (CD16/56), ki je ostalo stabilno na nižji ravni do 48. tedna.
Imunoglobulini
Pri bolnikih z alopecijo areato zdravljenje z ritlecitinibom ni bilo povezano s klinično pomembnimi spremembami vrednosti imunoglobulinov (Ig)G, IgM ali IgA v obdobju do 48. tedna, kar kaže na odsotnost sistemske humoralne imunosupresije.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost ritlecitiniba so ocenjevali v ključni randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (študija AA-I) pri bolnikih z alopecijo areato, starih 12 let in več, z izgubo las na
≥ 50 % lasišča, vključno z alopecijo totalis in alopecijo universalis. V tej študiji so ocenjevali tudi povezavo med odmerkom ritlecitiniba in odzivom nanj. Obdobje zdravljenja v študiji je bilo sestavljeno iz s placebom nadzorovanega 24-tedenskega obdobja in 24-tedenskega obdobja podaljšanja. V študiji AA-I so skupno ocenjevali 718 bolnikov, ki so jih randomizirali na enega od naslednjih režimov zdravljenja v trajanju 48 tednov: 1) 200 mg enkrat na dan v obdobju 4 tednov in nato 50 mg enkrat na dan v obdobju 44 tednov; 2) 200 mg enkrat na dan v obdobju 4 tednov in nato 30 mg enkrat na dan v obdobju 44 tednov; 3) 50 mg enkrat na dan v obdobju 48 tednov; 4) 30 mg enkrat na dan v obdobju 48 tednov; 5) 10 mg enkrat na dan v obdobju 48 tednov; 6) placebo v obdobju 24 tednov in nato 200 mg enkrat na dan v obdobju 4 tednov in 50 mg enkrat na dan v obdobju
20 tednov; ali 7) placebo v obdobju 24 tednov in nato 50 mg v obdobju 24 tednov.
V tej študiji so kot primarni izid ocenjevali delež preskušancev, ki so v 24. tednu dosegli rezultat na vprašalniku za oceno resnosti alopecije (SALT – Severity of Alopecia Tool) ≤ 10 (90 % ali več lasišča, prekritega z lasmi). Poleg tega so v tej študiji kot ključni sekundarni izid ocenjevali bolnikov splošni vtis o spremembi (PGI-C – Patient’s Global Impression of Change) v 24. tednu, kot
sekundarna izida pa so ocenjevali tudi rezultat na vprašalniku SALT ≤ 20 (80 % ali več lasišča, prekritega z lasmi) v 24. tednu in izboljšanja ponovne rasti obrvi in/ali trepalnic v 24. tednu.
Izhodiščne značilnosti
V študiji AA-I so ocenjevali bolnike in bolnice, stare 12 let in več. Vsi bolniki so imeli alopecijo areato z izgubo las na ≥ 50 % lasišča (rezultat na vprašalniku SALT ≥ 50), brez znakov ponovne rasti terminalnih las v zadnjih 6 mesecih in s trenutno epizodo izgube las na lasišču v trajanju ≤ 10 let ter brez drugega znanega vzroka za izgubo las (npr. androgena alopecija).
V vseh skupinah zdravljenja je bilo 62,1 % žensk, 68,0 % belcev, 25,9 % Azijcev in 3,8 % temnopoltih oziroma Afroameričanov. Povprečna starost bolnikov je bila 33,7 leta in večina (85,4 %) je bila odraslih (starost ≥ 18 let). Skupno so vključili 105 (14,6 %) bolnikov, starih od 12 do < 18 let, in 20 (2,8 %) bolnikov, starih 65 let in več. Povprečna (SD) izhodiščna absolutna ocena po vprašalniku SALT je bila v vseh skupinah zdravljenja v razponu od 88,3 (16,87) do 93,0 (11,50); pri bolnikih brez alopecije totalis/alopecije universalis ob izhodišču je bil povprečen rezultat na vprašalniku SALT v razponu od 78,3 do 87,0. Ob izhodišču je imela večina bolnikov v vseh skupinah zdravljenja nenormalne obrvi (83,0 %) in trepalnice (74,7 %). Mediano trajanje od diagnoze alopecije areate je bilo 6,9 leta, mediano trajanje trenutne epizode alopecije areate pa 2,5 leta. Stratifikacijo ob randomizaciji so opravili glede na stanje alopecije totalis/alopecije universalis, pri čemer so 46 % bolnikov na podlagi izhodiščnega rezultata na vprašalniku SALT 100 razvrstili med alopecijo totalis/alopecijo universalis.
Klinični odziv
V 24. tednu je odziv po vprašalniku SALT ≤ 10 dosegel pomembno večji delež bolnikov z ritlecitinibom 50 mg v primerjavi s placebom (preglednica 3). Stopnja odziva po vprašalniku SALT ≤ 10 pri ritlecitinibu 50 mg se je do 48. tedna še povečala (slika 1).
V 24. tednu je odziv po vprašalniku o bolnikovem splošnem vtisu o spremembi (PGI-C) dosegel pomembno večji delež bolnikov z ritlecitinibom 50 mg v primerjavi s placebom (preglednica 3), pri čemer so se stopnje odziva do 48. tedna še povečale (slika 1).
V 24. tednu je odziv po vprašalniku SALT ≤ 20 dosegel pomembno večji delež bolnikov z ritlecitinibom 50 mg v primerjavi s placebom (preglednica 3). Stopnja odziva po vprašalniku SALT ≤ 20 se je do 48. tedna še povečala.
V 24. tednu so pri bolnikih z nenormalnimi obrvmi in/ali trepalnicami ob izhodišču, ki so jemali ritlecitinib 50 mg, opazili izboljšanje ponovne rasti obrvi in/ali trepalnic (preglednica 3), pri čemer so v 48. tednu opazili še dodatna izboljšanja.
Učinki zdravljenja v 24. tednu v podskupinah (starost, spol, rasa, regija, telesna masa, trajanje bolezni od diagnoze, trajanje trenutne epizode, predhodno farmakološko zdravljenje) so bili konsistentni z rezultati v celotni študijski populaciji. Učinki zdravljenja v 24. tednu v podskupini z alopecijo totalis/alopecijo universalis so bili manjši v primerjavi s podskupino brez alopecije totalis/alopecije universalis. Učinki zdravljenja v 24. tednu pri mladostnikih, starih od 12 do manj kot 18 let, so bili konsistentni z rezultati v celotni študijski populaciji.
Preglednica 3. Rezultati učinkovitosti ritlecitiniba v 24. tednu
| Opazovani dogodek | Ritlecitinib 50 mg enkrat na dan(n = 130)% odzivnih bolnikov | Placebo (n = 131)% odzivnih bolnikov | Razlika glede na placebo(95 % IZ) |
| Odziv po SALT ≤ 10a,b | 13,4 | 1,5 | 11,9(5,4; 18,3) |
| Odziv po PGI-Cb,c | 49,2 | 9,2 | 40,0(28,9; 51,1) |
| Odziv po SALT ≤ 20d,e | 23,0 | 1,6 | 21,4(13,4; 29,5) |
| Odziv po EBAf | 29,0 | 4,7 | 24,3(14,8; 34,5) |
| Odziv po ELAg | 28,9 | 5,2 | 23,7(13,6; 34,5) |
Okrajšave: EBA = ocena obrvi (eyebrow assessment); ELA = ocena trepalnic (eyelash assessment); IZ = interval zaupanja; n = skupno število bolnikov; PGI-C = bolnikov splošni vtis o spremembi (Patient’s Global Impression of Change); SALT = vprašalnik za oceno resnosti alopecije (Severity of Alopecia Tool)
-
Odzivni bolniki z rezultatom na vprašalniku SALT ≤ 10 so bili bolniki z izgubo las na ≤ 10 % lasišča. Rezultati na vprašalniku SALT so v razponu od 0 do 100, pri čemer je 0 = brez izgube las na lasišču in 100 = popolna izguba las na lasišču.
-
Statistično pomembno s prilagoditvijo za multiplikativnost.
-
Odzivni bolniki po vprašalniku PGI-C so bili bolniki z oceno ''zmerno izboljšanje'' ali ''močno izboljšanje'' na podlagi 7-točkovne lestvice v razponu od ''močno izboljšanje'' do ''močno poslabšanje''.
-
Odzivni bolniki z rezultatom na vprašalniku SALT ≤ 20 so bili bolniki z izgubo las na ≤ 20 % lasišča. Rezultati na vprašalniku SALT so v razponu od 0 do 100, pri čemer je 0 = brez izgube las na lasišču in 100 = popolna izguba las na lasišču.
-
Statistično pomembno.
-
Odziv po EBA je opredeljen kot izboljšanje za vsaj 2 stopnji od izhodišča ali normalen rezultat EBA na 4-točkovni lestvici pri bolnikih z nenormalnimi obrvmi ob izhodišču.
-
Odziv po ELA je opredeljen kot izboljšanje za vsaj 2 stopnji od izhodišča ali normalen rezultat ELA na 4-točkovni lestvici pri bolnikih z nenormalnimi trepalnicami ob izhodišču.
Slika 1. Odziv po SALT ≤ 10 in odziv po PGI-C do 48. tedna
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; n = skupno število bolnikov; PGI-C = bolnikov splošni vtis o spremembi (Patient Global Impression of Change); QD = enkrat na dan; SALT = vprašalnik za oceno resnosti alopecije (Severity of Alopecia Tool)
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z ritlecitinibom za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju alopecije areate (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Absolutna peroralna biološka uporabnost ritlecitiniba je približno 64 %. Na podlagi peroralnega in intravenskega dajanja označene učinkovine je relativno izločanje označenih spojin z urinom (peroralno/intravensko) znašalo približno 89 %, kar kaže, da se velik delež absorbira (fa). Do največjih koncentracij v plazmi pride v 1 uri po večkratnih peroralnih odmerkih. Hrana nima klinično pomembnega vpliva na obseg absorpcije ritlecitiniba, saj je obrok z veliko vsebnostjo maščob zmanjšal Cmax ritlecitiniba za ~32 % in povečal AUCinf za ~11 %. V s placebom nadzorovanih študijah so ritlecitinib dajali ne glede na obroke (glejte poglavje 4.2).
In vitro je ritlecitinib zaviralec P-glikoproteina (P-gp) in BCRP. Ker se velik delež ritlecitiniba absorbira (fa), Cmax in AUC pa se povečujeta sorazmerno z odmerkom (razpon enkratnega odmerka 20–200 mg), ni pričakovati, da bi imela P-gp in BCRP pomemben vpliv na absorpcijo ritlecitiniba.
Porazdelitev
Po intravenskem dajanju je volumen porazdelitve ritlecitiniba približno 74 l. Približno 14 % ritlecitiniba v krvnem obtoku je vezanega na beljakovine v plazmi, predvsem albumin. Razmerje porazdelitve ritlecitiniba med krvjo in plazmo je 1,62. Ritlecitinib je kovalentni zaviralec, ki se dokazano veže na netarčne beljakovine, kot so MAP2K7, DOCK10, albumin, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 in UGT1A4, od katerih so nekatere klinično pomembne pri medsebojnem delovanju zdravil (glejte poglavje 4.5).
Biotransformacija
Presnovo ritlecitiniba posreduje več izooblik glutation-S-transferaze (GST: citosolne GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 in mikrosomalne membranske beljakovine, vključene v presnovo eikozanoidov in glutationa [MAPEG]1/2/3) ter encimi CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 in CYP2C9), pri čemer nobena pot izločanja ne prispeva več kot 25 %. Zato je malo verjetno, da bi zdravila, ki zavirajo selektivno presnovno pot, vplivala na sistemsko izpostavljenost ritlecitinibu. Malo verjetno je, da bi specifični zaviralci prenašalcev privedli do klinično pomembnih sprememb biološke uporabnosti ritlecitiniba.
V študiji radioaktivno označenega zdravila pri ljudeh je bil ritlecitinib po peroralnem dajanju najbolj prevladujoča vrsta v obtoku (30,4 % radioaktivnosti v obtoku), z glavnim presnovkom M2 v obliki cisteinskega konjugata (16,5 %), ki je farmakološko neaktiven.
Izločanje
Ritlecitinib se izloča v glavnem prek mehanizmov presnovnega očistka; približno 4 % odmerka se izloči z urinom v obliki nespremenjene učinkovine. Približno 66 % odmerka radioaktivno označenega ritlecitiniba se izloči z urinom, 20 % pa z blatom. Do stanja dinamičnega ravnovesja zaradi nestacionarne farmakokinetike pride približno do 4. dne po večkratnih peroralnih odmerkih. Kaže, da se farmakokinetična parametra v stanju dinamičnega ravnovesja, AUCtau in Cmax, povečujeta približno sorazmerno z odmerkom do 200 mg, s povprečnim končnim razpolovnim časom v razponu od 1,3 do 2,3 ure.
Posebne populacije
Telesna masa, spol, genotip, rasa in starost
Telesna masa, spol, genotip GST P1, M1 in T1, rasa in starost niso imeli klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost ritlecitinibu.
Mladostniki (od ≥ 12 do < 18 let)
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih mladostnikih v primerjavi z odraslimi ni bilo klinično pomembne razlike v izpostavljenosti ritlecitinibu.
Pediatrični bolniki (< 12 let)
Farmakokinetike ritlecitiniba pri otrocih, mlajših od 12 let, še niso določili. Okvara ledvic
Vrednosti AUC24 in Cmax pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ocena hitrosti glomerulne filtracije [eGFR – estimated glomerular filtration rate] < 30 ml/min) sta bili približno 55 % oziroma 44 % večji v primerjavi z ustreznimi udeleženci z normalnim delovanjem ledvic. To so potrdili s populacijsko farmakokinetično analizo. Te razlike ne veljajo za klinično pomembne. Ritlecitiniba niso preučevali pri bolnikih z blago (eGFR od 60 do < 90 ml/min) ali zmerno (eGFR od 30 do < 60 ml/min) okvaro ledvic. Na podlagi rezultatov, pridobljenih pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, pri teh bolnikih ni pričakovati klinično pomembnega povečanja izpostavljenosti ritlecitinibu. Za oceno eGFR in razvrstitev stanja delovanja ledvic udeležencev so uporabili enačbo iz študije o prilagoditvi prehrane pri ledvični bolezni (MDRD – Modification of Diet in Renal Disease).
Na podlagi zgoraj navedenega pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Ritlecitiniba niso preučevali pri bolnikih z ESRD ali prejemnikih presajenih ledvic (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z zmerno (Child-Pugh B) okvaro jeter je bila vrednost AUC24 ritlecitiniba za 18,5 % večja v primerjavi z udeleženci z normalnim delovanjem jeter. Ritlecitiniba niso preučevali pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) okvaro jeter. Na podlagi rezultatov, pridobljenih pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, pri teh bolnikih ni pričakovati klinično pomembnega povečanja izpostavljenosti ritlecitinibu. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 4.2).
Ritlecitiniba niso preučevali pri bolnikih s hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter (glejte poglavje 4.3).
Farmacevtski podatki - Litfulo 50 mg
Vsebina trde kapsule
mikrokristalna celuloza laktoza monohidrat
krospovidon glicerol dibehenat
Ovojnica trde kapsule
hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171)
rumeni železov oksid (E172)
barvilo briljantno modro FCF (E133) Tiskarsko črnilo
šelak propilenglikol
koncentrirana raztopina amonijaka črni železov oksid (E172)
kalijev hidroksid
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE – high-density polyethylene) s silikagelom kot sušilnim sredstvom in zaporko iz polipropilena, ki vsebuje 28 trdih kapsul.
Pretisni omoti iz OPA/Al/PVC/Al, ki vsebujejo 10 trdih kapsul. Eno pakiranje vsebuje 30 ali 90 trdih kapsul.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.