Talzenna 0,25 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Talzenna 0,25 mg
Rak dojk
Zdravilo Talzenna je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z germinalnimi mutacijami genov BRCA1 ali BRCA2, ki imajo lokalno napredovalega ali metastatskega HER2 negativnega raka dojk. Bolniki so se morali predhodno že zdraviti z antraciklinom in/ali taksanom v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja lokalno napredovale ali metastatske bolezni, razen če bolniki za to zdravljenje niso bili primerni (glejte poglavje 5.1). Bolniki z rakom dojk, pozitivnim na hormonske receptorje (HR – hormone receptors), so se morali predhodno zdraviti z endokrinim zdravljenjem ali pa so morali biti neprimerni za endokrino zdravljenje.
Rak prostate
Zdravilo Talzenna je indicirano v kombinaciji z enzalutamidom za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate (mCRPC – metastatic castration-resistant prostate cancer), pri katerih kemoterapija ni klinično indicirana.
Zdravljenje z zdravilom Talzenna mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.
Izbira bolnikov
Rak dojk
Bolnike je treba za zdravljenje raka dojk z zdravilom Talzenna izbrati na podlagi prisotnosti škodljivih ali domnevno škodljivih germinalnih mutacij gena BRCA, ki jih z validirano preskusno metodo določi izkušen laboratorij.
Bolnikom z mutacijami gena BRCA je treba zagotoviti genetsko svetovanje v skladu z lokalnimi predpisi in kot je ustrezno.
Rak prostate
Testiranje na tumorske mutacije pri izbiri bolnikov z mCRPC za zdravljenje z zdravilom Talzenna ni potrebno.
Odmerjanje
Zdravilo Talzenna v monoterapiji (rak dojk)
Priporočeni odmerek je 1 mg talazopariba enkrat na dan. Bolnike je treba zdraviti do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti.
Zdravilo Talzenna v kombinaciji z enzalutamidom (rak prostate)
Priporočeni odmerek je 0,5 mg talazopariba v kombinaciji s 160 mg enzalutamida enkrat na dan. Bolnike je treba zdraviti do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti.
Pri bolnikih, pri katerih niso opravili kirurške kastracije, je treba med zdravljenjem nadaljevati z medicinsko kastracijo z analogom luteinizirajoči hormon sproščajočega hormona (LHRH – luteinising hormone-releasing hormone).
Za priporočeno odmerjanje glejte celotne informacije o zdravilu za enzalutamid.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik bruha ali izpusti odmerek zdravila Talzenna, ne sme vzeti dodatnega odmerka. Naslednji predpisani odmerek mora vzeti ob običajnem času.
Prilagajanja odmerkov
Za obvladovanje neželenih učinkov zdravila je treba glede na resnost in klinično sliko razmisliti o prekinitvi zdravljenja ali zmanjšanju odmerka (glejte preglednico 1). Priporočene ravni zmanjšanja odmerka za talazoparib v monoterapiji (rak dojk) in talazoparib v kombinaciji z enzalutamidom (rak prostate) so navedene v preglednici 2 oziroma preglednici 3.
Pred začetkom zdravljenja s talazoparibom je treba pregledati celotno krvno sliko ter jo nato spremljati mesečno in kot je klinično indicirano (glejte preglednico 1 in poglavje 4.4).
Preglednica 1. Prilagajanje odmerkov pri neželenih učinkih
| Prekinite zdravljenje z zdravilom Talzenna,dokler ravni ne dosežejo | Nadaljujte zdravljenje z zdravilom Talzenna | |
| hemoglobin < 8 g/dl | ≥ 9 g/dl | Nadaljujte zdravljenje z zdravilom Talzenna z naslednjim manjšim odmerkom. |
| število trombocitov < 50.000/μl | ≥ 75.000/μl | |
| število nevtrofilcev < 1.000/μl | ≥ 1.500/µl | |
| nehematološki neželeni učinek stopnje 3 ali stopnje 4 | ≤ stopnja 1 | Razmislite o nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Talzenna z naslednjim manjšim odmerkom ali prekinitezdravljenje. |
Preglednica 2. Ravni zmanjšanja odmerka za talazoparib v monoterapiji (rak dojk)
| Raven odmerka talazopariba (rak dojk) | |
| Priporočeni začetni odmerek | 1 mg enkrat na dan |
| Prvo zmanjšanje odmerka | 0,75 mg enkrat na dan |
| Drugo zmanjšanje odmerka | 0,5 mg enkrat na dan |
| Tretje zmanjšanje odmerka | 0,25 mg enkrat na dan |
Preglednica 3. Ravni zmanjšanja odmerka za talazoparib v kombinaciji z enzalutamidom (rak prostate)
| Raven odmerka talazopariba (rak prostate) | |
| Priporočeni začetni odmerek | 0,5 mg enkrat na dan |
| Prvo zmanjšanje odmerka | 0,35 mg enkrat na dan |
| Drugo zmanjšanje odmerka | 0,25 mg enkrat na dan |
| Tretje zmanjšanje odmerka | 0,1 mg enkrat na dan |
Za prilagajanje odmerka pri neželenih učinkih, povezanih z enzalutamidom, glejte celotne informacije o zdravilu za enzalutamid.
Namen uporabe 0,1 mg kapsule je podpora pri prilagajanju odmerkov in ni zamenljiva z drugimi jakostmi.
Sočasno zdravljenje z zaviralci P-glikoproteina (P-gp)
Zdravilo Talzenna v monoterapiji (rak dojk)
Močni zaviralci P-gp lahko privedejo do povečane izpostavljenosti talazoparibu. Med zdravljenjem s talazoparibom se je treba izogibati sočasni uporabi močnih zaviralcev P-gp. Sočasna uporaba pride v poštev šele po skrbni oceni morebitnih koristi in tveganj. Če se sočasnemu dajanju z močnim zaviralcem P-gp ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila Talzenna zmanjšati na naslednji manjši odmerek. Po prekinitvi zdravljenja z močnim zaviralcem P-gp je treba odmerek zdravila Talzenna povečati (po 3-5 razpolovnih časih zaviralca P-gp) na odmerek, ki ste ga uporabljali pred uvedbo močnega zaviralca P-gp (glejte poglavje 4.5).
Zdravilo Talzenna v kombinaciji z enzalutamidom (rak prostate)
Učinka sočasne uporabe zaviralcev P-gp na izpostavljenost talazoparibu pri dajanju talazopariba v kombinaciji z enzalutamidom niso preučevali. Zato se je sočasni uporabi zaviralcev P-gp med zdravljenjem s talazoparibom treba izogibati (glejte poglavje 4.5).
Posebne populacije
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin ≤ 1 × zgornja meja normale [ZMN] in vrednost aspartat-aminotransferaze (AST) > ZMN ali celokupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × ZMN in katerakoli vrednost AST), zmerno okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,5 do 3,0 × ZMN in katerakoli vrednost AST) ali hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 3,0 × ZMN in katerakoli vrednost AST) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Zdravilo Talzenna v kombinaciji z enzalutamidom ni priporočljivo za uporabo pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po klasifikaciji Child-Pugh), saj farmakokinetika in varnost pri teh bolnikih še nista bili raziskani (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Rak dojk
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (60 ml/min ≤ očistek kreatinina [CrCl – creatinine clearance] < 90 ml/min) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) je priporočeni začetni odmerek zdravila Talzenna 0,75 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (15 ml/min ≤ CrCl < 30 ml/min) je priporočeni začetni odmerek zdravila Talzenna 0,5 mg enkrat na dan. Zdravila Talzenna niso preučevali pri bolnikih s CrCl < 15 ml/min ali bolnikih, ki potrebujejo hemodializo (glejte poglavje 5.2).
Rak prostate
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (60 ml/min ≤ očistek kreatinina [CrCl] < 90 ml/min) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) je priporočeni odmerek zdravila Talzenna 0,35 mg enkrat na dan v kombinaciji s peroralnim enzalutamidom enkrat na dan. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (15 ml/min ≤ CrCl < 30 ml/min) je priporočeni odmerek zdravila Talzenna 0,25 mg enkrat na dan v kombinaciji z enzalutamidom enkrat na dan. Zdravila Talzenna niso preučevali pri bolnikih s CrCl < 15 ml/min ali bolnikih, ki potrebujejo hemodializo (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih (≥ 65 let) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Talzenna pri otrocih in mladostnikih, starih < 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Talzenna je za peroralno uporabo. Da ne pride do stika z vsebino kapsule, moramo kapsulo pogoltniti celo in je ne smemo odpirati ali raztapljati. Kapsule lahko jemljemo s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte poglavje 4.6).
Mielosupresija
Pri bolnikih, ki so se zdravili s talazoparibom, so poročali o mielosupresiji, ki je zajemala anemijo, levkopenijo/nevtropenijo in/ali trombocitopenijo (glejte poglavje 4.8). Zdravljenja s talazoparibom ne smemo začeti, dokler bolniki ne okrevajo po hematološki toksičnosti, ki je posledica predhodnega zdravljenja (≤ stopnja 1).
Pri bolnikih, ki prejemajo talazoparib, je treba sprejeti previdnostne ukrepe za rutinsko spremljanje hematoloških parametrov ter znakov in simptomov, povezanih z anemijo, levkopenijo/nevtropenijo in/ali trombocitopenijo. Če pride do teh pojavov, je priporočljivo prilagajanje odmerka (zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja) (glejte poglavje 4.2). Če je to primerno, lahko uvedemo podporno oskrbo s transfuzijo krvi in/ali trombocitov ali brez nje in/ali uporabo kolonije stimulirajočih faktorjev.
Mielodisplastični sindrom/akutna mieloična levkemija
Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce poli-(adenozin-difosfat-riboza) polimeraze (PARP), vključno s talazoparibom, so poročali o mielodisplastičnem sindromu/akutni mieloični levkemiji (MDS/AML). Skupaj so o MDS/AML poročali pri < 1 % bolnikov s čvrstimi tumorji, ki so jih v kliničnih študijah zdravili s talazoparibom (glejte poglavje 4.8). Morebitni dejavniki, ki prispevajo k nastanku MDS/AML, vključujejo predhodno zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje platino, zdravljenje z drugimi zdravili, ki poškodujejo DNK, ali obsevanje. Ob izhodišču je treba pregledati celotno krvno sliko in bolnike med zdravljenjem mesečno spremljati glede znakov hematološke toksičnosti. Če potrdimo MDS/AML, je treba zdravljenje s talazoparibom prekiniti.
Venski trombembolični dogodki
Pri bolnikih z mCRPC so pri zdravilu Talzenna v kombinaciji z enzalutamidom v primerjavi s samim enzalutamidom opazili višjo incidenco venskih trombemboličnih dogodkov. Bolnike je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov globoke venske tromboze in pljučne embolije ter jih zdraviti, kot je medicinsko primerno (glejte poglavje 4.8).
Kontracepcija pri ženskah v rodni dobi
V preskusu kromosomskih aberacij in vitro na limfocitih iz humane periferne krvi in mikronukleusnem preskusu in vivo na kostnem mozgu pri podganah je bil talazoparib klastogen, v Amesovem testu pa ni bil mutagen (glejte poglavje 5.3). Če ga dajemo nosečnicam, lahko škoduje plodu. Nosečnice je treba seznaniti z morebitnim tveganjem za plod (glejte poglavje 4.6). Ženske v rodni dobi med prejemanjem zdravila Talzenna ne smejo zanositi in ob začetku zdravljenja ne smejo biti noseče. Pri vseh ženskah v rodni dobi je treba pred zdravljenjem opraviti test nosečnosti.
Bolnice morajo med zdravljenjem z zdravilom Talzenna in še vsaj 7 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati visokoučinkovito metodo kontracepcije. Ker uporaba hormonske kontracepcije pri
bolnicah z rakom dojk ni priporočljiva, je treba uporabiti dve nehormonski in komplementarni metodi kontracepcije (glejte poglavje 4.6).
Bolnikom s partnerkami v rodni dobi ali nosečimi partnerkami je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Talzenna in še vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovito kontracepcijo (tudi če so imeli vazektomijo).
Talazoparib je substrat prenašalcev zdravil P-gp in beljakovine odpornosti pri raku dojk (BCRP – breast cancer resistance protein) in se večinoma v nespremenjeni obliki izloča skozi ledvice.
Učinkovine, ki lahko vplivajo na koncentracije talazopariba v plazmi
Zaviralci P-gp Učinek enzalutamida
Sočasna uporaba z enzalutamidom 160 mg poveča izpostavljenost talazoparibu za približno 2-krat. Uporaba talazopariba 0,5 mg na dan v kombinaciji z enzalutamidom privede do približno enake najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja (Ctrough), kot je tista, o kateri so poročali pri uporabi talazopariba 1 mg na dan (glejte poglavje 5.2). Pri sočasni uporabi zdravila Talzenna z enzalutamidom je začetni odmerek zdravila Talzenna 0,5 mg (glejte poglavje 4.2). Učinka medsebojnega delovanja drugih odmerkov enzalutamida na talazoparib, razen odmerka 160 mg, niso količinsko opredelili.
Učinka sočasne uporabe drugih zaviralcev P-gp na izpostavljenost talazoparibu pri dajanju talazopariba v kombinaciji z enzalutamidom niso preučevali. Če se sočasni uporabi zaviralcev P-gp med dajanjem zdravila Talzenna z enzalutamidom ni mogoče izogniti, je treba bolnika spremljati glede morebitnih številnejših neželenih učinkov.
Učinek drugih zaviralcev P-gp
Podatki iz študije medsebojnega delovanja zdravil pri bolnikih z napredovalimi čvrstimi tumorji so pokazali, da je sočasno dajanje večkratnih dnevnih odmerkov zaviralca P-gp, itrakonazola 100 mg dvakrat na dan, z enkratnim odmerkom 0,5 mg talazopariba, povečalo skupno izpostavljenost talazoparibu (AUCinf) za približno 56 %, največjo koncentracijo (Cmax) pa za približno 40 % v primerjavi z enkratnim odmerkom 0,5 mg talazopariba, ki so ga dali samostojno. Populacijska farmakokinetična (FK) analiza je pokazala tudi, da je sočasna uporaba močnih zaviralcev P-gp povečala izpostavljenost talazoparibu za 45 % v primerjavi s talazoparibom, ki so ga dali samostojno.
Sočasni uporabi močnih zaviralcev P-gp (med drugim amjodarona, karvedilola, klaritromicina, kobicistata, darunavirja, dronedarona, eritromicina, indinavirja, itrakonazola, ketokonazola, lapatiniba, lopinavirja, propafenona, kinidina, ranolazina, ritonavirja, sakvinavirja, telaprevirja, tipranavirja in verapamila) se je treba izogibati. Če se sočasnemu dajanju z močnim zaviralcem P-gp ni mogoče izogniti, je treba zmanjšati odmerek zdravila Talzenna (glejte poglavje 4.2).
Induktorji P-gp
Podatki iz študije medsebojnega delovanja pri bolnikih z napredovalimi čvrstimi tumorji so pokazali, da je sočasno dajanje enkratnega odmerka 1 mg talazopariba z večkratnimi dnevnimi odmerki induktorja
P-gp, rifampicina 600 mg, pri čemer so rifampicin dajali 30 minut pred talazoparibom na dan odmerjanja talazopariba, povečalo vrednost Cmax talazopariba za približno 37 %, na vrednost AUCinf pa ni vplivalo glede na enkratni odmerek 1 mg talazopariba, ki so ga dali samostojno. To je verjetno neto učinek indukcije P-gp in inhibicije z rifampicinom pod preskušanimi pogoji v študiji medsebojnega delovanja zdravil. Pri sočasnem dajanju z rifampicinom prilagajanje odmerka talazopariba ni potrebno. Učinka drugih induktorjev P-gp na izpostavljenost talazoparibu niso preučevali. Drugi induktorji P-gp (med drugim karbamazepin, fenitoin in šentjanževka) lahko zmanjšajo izpostavljenost talazoparibu.
Zaviralci BCRP
Učinka zaviralcev BCRP na FK talazopariba in vivo niso preučevali. Sočasno dajanje talazopariba z zaviralci BCRP lahko poveča izpostavljenost talazoparibu. Sočasni uporabi močnih zaviralcev BCRP (med drugim kurkumina in ciklosporina) se je treba izogibati. Če se sočasnemu dajanju močnih zaviralcev BCRP ni mogoče izogniti, je treba bolnika spremljati glede morebitnih številnejših neželenih učinkov.
Učinek zdravil za zmanjševanje kisline
Populacijska FK analiza kaže, da sočasno dajanje zdravil za zmanjševanje kisline, vključno z zaviralci protonske črpalke in antagonisti histaminskih receptorjev H2 ali drugimi zdravili za zmanjševanje kisline, ne vpliva pomembno na absorpcijo talazopariba.
Sistemska hormonska kontracepcija
Študij medsebojnega delovanja zdravil med talazoparibom in peroralno kontracepcijo niso opravili.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi med prejemanjem zdravila Talzenna ne smejo zanositi in ob začetku zdravljenja ne smejo biti noseče. Pri vseh ženskah v rodni dobi je treba pred zdravljenjem opraviti test nosečnosti (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi morajo pred začetkom zdravljenja s talazoparibom, med zdravljenjem in še 7 mesecev po prekinitvi zdravljenja s talazoparibom uporabljati visoko učinkovite oblike
kontracepcije (glejte poglavje 4.4). Ker uporaba hormonske kontracepcije pri bolnicah z rakom dojk ni priporočljiva, je treba uporabiti dve nehormonski in komplementarni metodi kontracepcije. Bolnikom s partnerkami v rodni dobi ali nosečimi partnerkami je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Talzenna in še vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovito kontracepcijo (tudi če so imeli vazektomijo) (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Talzenna pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale embriofetalno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Če zdravilo Talzenna dajemo nosečnicam, lahko škoduje plodu.
Zdravila Talzenna ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se talazoparib izloča v materino mleko. Tveganja za dojene otroke ni mogoče izključiti, zato je dojenje med zdravljenjem z zdravilom Talzenna in še vsaj 1 mesec po zadnjem odmerku kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Podatkov o plodnosti pri bolnikih ni. Glede na predklinične ugotovitve na modih (delno reverzibilne spremembe) in jajčnikih (reverzibilne spremembe), lahko zdravilo Talzenna oslabi plodnost pri moških s sposobnostjo razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Talzenna ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po uporabi talazopariba se lahko pojavita utrujenost/astenija ali omotica.
Kadar zdravilo Talzenna dajete v kombinaciji z enzalutamidom, glejte tudi celotne informacije o zdravilu za enzalutamid glede učinkov enzalutamida na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Celokupen varnostni profil zdravila Talzenna temelji na združenih podatkih 1088 bolnikov, vključno s 690 bolniki, ki so v kliničnih študijah pri bolnikih s čvrstimi tumorji prejemali 1 mg talazopariba na dan v monoterapiji, ter 398 bolniki z mCRPC, ki so v študiji TALAPRO-2 prejemali 0,5 mg talazopariba v kombinaciji s 160 mg enzalutamida.
Najpogostejši (≥ 20 %) neželeni učinki pri bolnikih, ki so v teh kliničnih študijah prejemali talazoparib, so bili anemija (55,6 %), utrujenost (52,5 %), navzea (35,8 %), nevtropenija (30,3 %), trombocitopenija (25,2 %) in pomanjkanje apetita (21,1 %). Najpogostejši (≥ 10 %) neželeni učinki talazopariba stopnje ≥ 3 so bili anemija (39,2 %), nevtropenija (16,5 %) in trombocitopenija (11,1 %).
Do prilagajanja odmerka (zmanjšanja odmerka ali prekinitve zdravljenja) zaradi kateregakoli neželenega učinka je prišlo pri 58,7 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Talzenna v odmerku 1 mg v monoterapiji. Najpogostejši neželeni učinki, ki so privedli do prilagajanja odmerka, so bili anemija (33,5 %), nevtropenija (11,7 %) in trombocitopenija (9,9 %). Pri 2,9 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Talzenna, so zaradi neželenega učinka trajno prekinili zdravljenje; najpogostejša je bila anemija (0,6 %). Mediano trajanje izpostavljenosti je bilo 5,6 meseca (razpon od 0,0 do 70,2).
Do prekinitve zdravljenja z zdravilom Talzenna zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 62,1 % bolnikov z mCRPC, ki so prejemali zdravilo Talzenna v kombinaciji z enzalutamidom; najpogostejša je bila anemija (44 %). Do zmanjšanja odmerka zdravila Talzenna zaradi neželenih učinkov je prišlo pri
52,8 % bolnikov; najpogostejša je bila anemija (43,2 %). Pri 18,8 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Talzenna, so zaradi neželenih učinkov trajno prekinili zdravljenje; najpogostejša je bila anemija
(8,3 %). Mediano trajanje izpostavljenosti talazoparibu je bilo 86 tednov (razpon od 0,29 do 186,14). Preglednica neželenih učinkov
V preglednici 4 so povzeti neželeni učinki na podlagi združene zbirke podatkov, navedeni pa so po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1000 do < 1/100). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Preglednica 4. Neželeni učinki na podlagi združene zbirke podatkov iz 8 študij (n = 1088)
| Organski sistem PogostnostPriporočeni izraz | Vse stopnje n (%) | Stopnja 3 n (%) | Stopnja 4 n (%) |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)občasnimielodisplastični sindrom/akutna mieloična levkemijaa | 2 (0,2) | 1 (< 0,1) | 1 (< 0,1) |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |||
| zelo pogosti | |||
| trombocitopenijab | 274 (25,2) | 88 (8,1) | 33 (3,0) |
| anemijac | 605 (55,6) | 411 (37,8) | 16 (1,5) |
| nevtropenijad | 330 (30,3) | 163 (15,0) | 17 (1,6) |
| levkopenijae | 195 (17,9) | 52 (4,8) | 2 (0,2) |
| pogosti | |||
| limfopenijaf | 88 (8,1) | 37 (3,4) | 4 (0,4) |
| Presnovne in prehranske motnjezelo pogostipomanjkanje apetita | 230 (21,1) | 11 (1,0) | 0 (0,0) |
| Bolezni živčevja |
| Organski sistem PogostnostPriporočeni izraz | Vse stopnje n (%) | Stopnja 3 n (%) | Stopnja 4 n (%) |
| zelo pogosti | |||
| omotica | 157 (14,4) | 4 (0,4) | 1 (< 0,1) |
| glavobol | 207 (19,0) | 8 (0,7) | N/A |
| pogosti | |||
| disgevzija | 68 (6,3) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Žilne boleznipogostivenska trombembolija*g | 36 (3,3 %) | 23 (2,1 %) | 2 (0,2 %) |
| Bolezni prebavil | |||
| zelo pogosti | |||
| bruhanje | 167 (15,3) | 9 (0,8) | 0 (0,0) |
| diareja | 205 (18,8) | 4 (0,4) | 0 (0,0) |
| navzea | 389 (35,8) | 10 (0,9) | N/A |
| bolečina v trebuhuh | 162 (14,9) | 12 (1,1) | N/A |
| pogosti | |||
| stomatitis | 54 (5,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| dispepsija | 69 (6,3) | 0 (0,0) | N/A |
| Bolezni kože in podkožjazelo pogostialopecija | 189 (17,4) | N/A | N/A |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacijezelo pogostiutrujenosti | 571 (52,5) | 58 (5,3) | N/A |
Okrajšave: n = število bolnikov; N/A = navedba smiselno ni potrebna (not applicable).
* Poročali so o neželenih učinkih stopnje 5.
a. Glejte tudi poglavje 4.4.
b. Vključuje priporočena izraza trombocitopenija in zmanjšanje števila trombocitov.
c. Vključuje priporočene izraze anemija, zmanjšanje vrednosti hematokrita, zmanjšanje vrednosti hemoglobina in zmanjšanje števila rdečih krvnih celic.
d. Vključuje priporočena izraza nevtropenija in zmanjšanje števila nevtrofilcev.
e. Vključuje priporočena izraza levkopenija in zmanjšanje števila belih krvnih celic.
f. Vključuje priporočena izraza zmanjšanje števila limfocitov in limfopenija.
g. Vključuje priporočene izraze pljučna embolija, globoka venska tromboza, venska embolija in venska tromboza. Glejte tudi poglavje 4.4.
h Vključuje priporočene izraze bolečina v trebuhu, bolečina v zgornjem delu trebuha, nelagodje v trebuhu in bolečina v spodnjem delu trebuha.
i. Vključuje priporočena izraza utrujenost in astenija.
Opis izbranih neželenih učinkov
Mielosupresija
Pri bolnikih, ki so se zdravili s talazoparibom, so zelo pogosto poročali o neželenih učinkih, povezanih z mielosupresijo, tj. anemiji, nevtropeniji in trombocitopeniji. Poročali so o z mielosupresijo povezanih učinkih stopnje 3 in stopnje 4, in sicer o anemiji pri 37,8 % oziroma 1,5 % bolnikov, o nevtropeniji pri 15,0 % oziroma 1,6 % bolnikov in o trombocitopeniji pri 8,1 % oziroma
3,0 % bolnikov. O smrtnih izidih kot posledici neželenih učinkov, povezanih z mielosupresijo, niso poročali.
V študijah monoterapije (pri populaciji, ki je prejemala 1 mg/dan) so bili najpogostejši neželeni učinki, povezani z mielosupresijo, ki so se pojavili v povezavi s prilagajanjem odmerka, anemija (33,5 %), nevtropenija (11,7 %) in trombocitopenija (9,9 %), o katerih so poročali pri do približno 30 % bolnikov iz populacije, ki je prejemala talazoparib 1 mg/dan. Neželeni učinek, povezan z
mielosupresijo, ki se je pojavil v povezavi s trajno prekinitvijo jemanja preiskovanega zdravila, pa je bila anemija, o kateri so poročali pri 0,6 % bolnikov.
Pri bolnikih z mCRPC, ki so se zdravili s talazoparibom v kombinaciji z enzalutamidom, je do začasne prekinitve zdravljenja s talazoparibom pri 44,0 % bolnikov prišlo zaradi anemije, pri 13,6 % zaradi zmanjšanja števila nevtrofilcev, pri 7,8 % bolnikov pa zaradi zmanjšanja števila trombocitov. Skupno je transfuzijo krvi potrebovalo 42,5 % bolnikov. Najpogostejša transfuzija krvi je bila transfuzija koncentriranih eritrocitov, in sicer pri 39,2 %. Do trajne prekinitve zdravljenja zaradi anemije, nevtropenije in trombocitopenije je prišlo pri 8,3 %, 3,3 % in 0,5 % bolnikov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušnje s prevelikim odmerjanjem talazopariba so omejene. Pri 1 bolniku, ki je 1. dan pomotoma vzel 30 kapsul talazopariba 1 mg in so ga nemudoma zdravili z izpiranjem želodca, niso poročali o neželenih učinkih. Simptomov prevelikega odmerjanja niso ugotovili. V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje s talazoparibom prekiniti, zdravnik pa mora razmisliti o izpiranju želodca, upoštevati splošne podporne ukrepe in bolnika zdraviti simptomatsko.
Farmakološke lastnosti - Talzenna 0,25 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC: L01XK04
Mehanizem delovanja
Talazoparib je zaviralec encimov PARP, in sicer PARP1 (IC50 = 0,7 nM) in PARP2 (IC50 = 0,3 nM). Encimi PARP sodelujejo v celičnih signalnih poteh odziva na poškodbe DNK, kot so popravilo DNK, transkripcija genov in celična smrt. Zaviralci PARP (PARPi – PARP inhibitors) delujejo citotoksično na rakave celice z 2 mehanizmoma, in sicer z zaviranjem katalitske aktivnosti PARP in ujetjem PARP, pri čemer beljakovina PARP, vezana na PARPi, ne disociira zlahka s poškodbe DNK in tako prepreči popravilo, podvojevanje in prepisovanje DNK, kar povzroči apoptozo in/ali celično smrt. Zdravljenje rakavih celičnih linij, ki imajo poškodovane gene za popravljanje DNK, s talazoparibom kot samostojno učinkovino privede do povečanih ravni γH2AX, označevalca prelomov dvojnovijačne DNK, ter do zmanjšane celične proliferacije in povečane apoptoze. Protitumorsko aktivnost talazopariba so opazili tudi pri modelu heterolognega presadka raka dojk z mutacijami gena BRCA, ki so ga pridobili od bolnika (PDX – patient-derived xenograft), pri katerem so bolnika predhodno zdravili s shemo na osnovi platine, ter pri modelu heterolognega presadka raka prostate, pozitivnega na androgenske receptorje (AR). Pri teh modelih PDX je talazoparib zmanjšal rast tumorja in povečal raven γH2AX ter apoptozo v tumorjih.
Protitumorski učinki kombiniranega zaviranja aktivnosti PARP in AR temeljijo na naslednjih mehanizmih: zaviranje signalizacije AR zavre izražanje genov za popravljanje s homologno rekombinacijo (HRR – homologous recombination repair), vključno z BRCA1, kar povzroči občutljivost na zaviranje PARP. Aktivnost PARP1 je dokazano potrebna za največje možno delovanje AR, torej zaviranje PARP lahko zmanjša signalizacijo AR in poveča občutljivost na zaviralce signalizacije AR. Klinična odpornost za blokado AR je včasih povezana s kodelecijo RB1 in BRCA2, kar je posledično povezano z občutljivostjo na zaviranje PARP.
Elektrofiziologija srca
Učinek talazopariba na repolarizacijo srca so ovrednotili na podlagi časovno usklajenih elektrokardiogramov (EKG) z ocenjevanjem povezave med spremembo intervala QT, korigiranega za srčno frekvenco (QTc), od izhodišča in ustreznimi koncentracijami talazopariba v plazmi pri
37 bolnikih z napredovalimi čvrstimi tumorji. Talazoparib pri največjem klinično priporočenem odmerku 1 mg enkrat na dan v monoterapiji ni imel klinično pomembnega učinka na podaljšanje intervala QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
HER2-negativni, lokalno napredovali ali metastatski rak dojk z germinalnimi mutacijami gena BRCA (gBRCAm)
Študija EMBRACA
Študija EMBRACA je bila odprta, randomizirana, multicentrična študija z 2 vzporednima skupinama, v kateri so zdravilo Talzenna primerjali s kemoterapijo (kapecitabin, eribulin, gemcitabin, vinorelbin) pri bolnikih s HER2-negativnim lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk z germinalnimi mutacijami gena BRCA, ki za zdravljenje metastatske ali lokalno napredovale bolezni predhodno niso prejeli več kot 3 sheme citotoksične kemoterapije. Bolniki so se morali predhodno že zdraviti z antraciklinom in/ali taksanom (razen če je bilo to kontraindicirano) v okviru neoadjuvantnega ali adjuvantnega zdravljenja in/ali v okviru zdravljenja metastatske bolezni. Bolniki, ki so zaradi napredovale bolezni predhodno prejemali zdravljenje na osnovi platine, med zdravljenjem s platino niso smeli imeti znakov napredovanja bolezni. Predhodno zdravljenje s PARPi ni bilo dovoljeno.
Od 431 randomiziranih bolnikov v študiji EMBRACA, so pri 408 (95 %) z uporabo preskusa za klinično študijo centralno potrdili škodljive ali domnevno škodljive mutacije gena BRCA, med katerimi so pri 354 (82 %) mutacije potrdili s preskusom BRACAnalysis CDx. Status mutacij gena BRCA (pozitivno za gen dovzetnosti za raka dojk 1 [BRCA1 – breast cancer susceptibility gene 1] ali pozitivno za gen dovzetnosti za raka dojk 2 [BRCA2]) je bil podoben pri obeh zdravljenih skupinah.
Skupno so na prejemanje zdravila Talzenna 1 mg kapsule enkrat na dan ali kemoterapije v standardnih odmerkih do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti v razmerju 2 : 1 randomizirali 431 bolnikov. Od 431 randomiziranih bolnikov v študiji EMBRACA so jih 287 randomizirali v skupino, ki je prejemala zdravilo Talzenna, 144 pa v skupino, ki je prejemala kemoterapijo.
Stratifikacijo ob randomizaciji so opravili glede na predhodno uporabo kemoterapije zaradi metastatske bolezni (0 v primerjavi z 1, 2 ali 3), glede na trojno negativni status bolezni (trojno negativni rak dojk [TNBC – triple-negative breast cancer] v primerjavi z ne-TNBC) in glede na metastaze v osrednjem živčevju v anamnezi (da v primerjavi z ne).
Demografske značilnosti bolnikov, izhodiščne značilnosti in značilnosti bolezni so bile med zdravljenima skupinama na splošno podobne (glejte preglednico 5).
Preglednica 5. Demografske značilnosti, izhodiščne značilnosti in značilnosti bolezni – študija EMBRACA
| talazoparib (N = 287) | kemoterapija (N = 144) | |
| Mediana starost (y [razpon]) | 45,0 (27,0; 84,0) | 50,0 (24,0; 88,0) |
| Starostna kategorija (y), n (%) | ||
| < 50 | 182 (63,4 %) | 67 (46,5 %) |
| od 50 do < 65 | 78 (27,2 %) | 67 (46,5 %) |
| ≥ 65 | 27 (9,4 %) | 10 (6,9 %) |
| Spol, n (%) | ||
| ženski | 283 (98,6 %) | 141 (97,9 %) |
| moški | 4 (1,4 %) | 3 (2,1 %) |
| Rasa, n (%) | ||
| Azijci | 31 (10,8 %) | 16 (11,1 %) |
| talazoparib (N = 287) | kemoterapija (N = 144) | |
| temnopolti ali Afroameričani | 12 (4,2 %) | 1 (0,7 %) |
| belci | 192 (66,9 %) | 108 (75,0 %) |
| drugo | 5 (1,7 %) | 1 (0,7 %) |
| niso navedli | 47 (16,4 %) | 18 (12,5 %) |
| Stanje zmogljivosti po ECOG, n (%) | ||
| 0 | 153 (53,3 %) | 84 (58,3 %) |
| 1 | 127 (44,3 %) | 57 (39,6 %) |
| 2 | 6 (2,1 %) | 2 (1,4 %) |
| manjka | 1 (0,3 %) | 1 (0,7 %) |
| Status hormonskih receptorjev, n (%) | ||
| HER2-pozitiven | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) |
| trojno negativen | 130 (45,3 %) | 60 (41,7 %) |
| pozitiven na hormonske receptorje (ER-pozitiven ali PgR-pozitiven) | 157 (54,7 %) | 84 (58,3 %) |
| Status gena BRCA glede na centralno ali lokalno laboratorijsko oceno, n (%) | 287 (100,0 %) | 144 (100,0 %) |
| pozitiven na mutacijo gena BRCA1 | 133 (46,3 %) | 63 (43,8 %) |
| pozitiven na mutacijo gena BRCA2 | 154 (53,7 %) | 81 (56,3 %) |
| Čas od začetne diagnoze raka dojk do diagnoze napredovalega raka dojk (leta) | ||
| n | 286 | 144 |
| mediana | 1,9 | 2,7 |
| najmanj, največ | 0; 22 | 0; 24 |
| Kategorije časa od začetne diagnoze raka dojk do diagnoze napredovalega raka dojk | ||
| < 12 mesecev | 108 (37,6 %) | 42 (29,2 %) |
| ≥ 12 mesecev | 178 (62,0 %) | 102 (70,8 %) |
| Število predhodnih citotoksičnih shem za lokalno napredovalo ali metastatsko bolezen | ||
| srednja vrednost (st. odkl.) | 0,9 (1,01) | 0,9 (0,89) |
| mediana | 1 | 1 |
| najmanj, največ | 0; 4 | 0; 3 |
| Število bolnikov, ki so prejemali predhodne citotoksične sheme za lokalno napredovalo ali metastatsko bolezen, n (%) | ||
| 0 | 111 (38,7 %) | 54 (37,5 %) |
| 1 | 107 (37,3 %) | 54 (37,5 %) |
| 2 | 57 (19,9 %) | 28 (19,4 %) |
| 3 | 11 (3,8 %) | 8 (5,6 %) |
| ≥ 4 | 1 (0,3 %) | 0 (0,0 %) |
| Število bolnikov, ki so prejeli naslednja predhodna zdravljenja, n (%) | ||
| taksan | 262 (91,3 %) | 130 (90,3 %) |
| antraciklin | 243 (84,7 %) | 115 (79,9 %) |
| platina | 46 (16,0 %) | 30 (20,8 %) |
Okrajšave: BRCA = gen dovzetnosti za raka dojk (breast cancer susceptibility gene); ER = estrogenski receptor; HER2 = receptor humanega epidermalnega rastnega dejavnika 2 (human epidermal growth factor receptor 2);
N = število bolnikov; n = število bolnikov v določeni kategoriji; PgR = progesteronski receptor.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival), ki so ga ocenjevali s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR – blinded independent central review) v skladu z merili za ocenjevanje odziva pri čvrstih tumorjih (RECIST – response evaluation criteria in solid tumors), različica 1.1. Sekundarni cilji so bili objektivni odziv na zdravljenje (ORR – objective response rate), celokupno preživetje (OS – overall survival), varnost in FK.
Študija je pokazala statistično pomembno izboljšanje PFS, primarnega izida učinkovitosti, pri zdravilu Talzenna v primerjavi s kemoterapijo. V času končne analize OS ni bilo statistično pomembnega
učinka na OS. Podatki o učinkovitosti iz študije EMBRACA so povzeti v preglednici 6. Kaplan- Meierjeve krivulje za PFS in OS so prikazane na sliki 1 oziroma sliki 3.
Preglednica 6. Povzetek rezultatov učinkovitosti – študija EMBRACA*
| talazoparib | kemoterapija | |
| PFS glede na BICR | n = 287 | n = 144 |
| dogodki, število (%) | 186 (65 %) | 83 (58 %) |
| mediana (95 % IZ), meseci | 8,6 (7,2; 9,3) | 5,6 (4,2; 6,7) |
| razmerje ogroženostia (95 % IZ) | 0,54 (0,41; 0,71) | |
| 2-stranska vrednost pb | p < 0,0001 | |
| OS (končna analiza)c | n = 287 | n = 144 |
| dogodki, število (%) | 216 (75,3 %) | 108 (75 %) |
| mediana (95 % IZ), meseci | 19,3 (16,6; 22,5) | 19,5 (17,4; 22,4) |
| razmerje ogroženostia (95 % IZ) | 0,85 (0,67; 1,07)c | |
| 2-stranska vrednost pb | p = 0,1693 | |
| Objektivni odziv po oceni raziskovalcad,e | n = 219 | n = 114 |
| ORR, % (95 % IZ) | 62,6 (55,8; 69,0) | 27,2 (19,3; 36,3) |
| razmerje obetov (95 % IZ) | 4,99 (2,93; 8,83) | |
| 2-stranska vrednost pf | p < 0,0001 | |
| Trajanje odziva po oceni raziskovalcad | n = 137 | n = 31 |
| mediana (IQR), meseci | 5,4 (2,8; 11,2) | 3,1 (2,4; 6,7) |
Okrajšave: BICR = slepi neodvisni centralni pregled (blinded independent central review); IZ = interval zaupanja; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CR = popolni odziv (complete response); IQR = interkvartilni razpon (interquartile range); ITT = populacija z namenom zdravljenja (intent-to-treat); n = število bolnikov; ORR = objektivni odziv na zdravljenje (objective response rate); OS = celokupno preživetje (overall survival); PARP = poli-(adenozin-difosfat-riboza) polimeraza; PFS = preživetje brez napredovanja bolezni (progression- free survival); PR = delni odziv (partial response); RECIST 1.1 = merila za ocenjevanje odziva pri čvrstih tumorjih, različica 1.1 (response evaluation criteria in solid tumors).
* PFS, ORR in trajanje odziva temeljijo na datumu zaključka zbiranja podatkov 15. september 2017 ter medianem spremljanju za PFS 13,0 meseca (95 % IZ: 11,1; 18,4) v skupini, ki je prejemala talazoparib, in 7,2 meseca (95 % IZ: 4,6; 11,1) v skupini, ki je prejemala kemoterapijo. OS temelji na datumu zaključka zbiranja podatkov 30. september 2019 in medianem spremljanju 44,9 meseca (95 % IZ: 37,9; 47,0) v skupini, ki je prejemala talazoparib, in 36,8 meseca (95 % IZ: 34,3; 43,0) v skupini, ki je prejemala kemoterapijo.
a. Razmerje ogroženosti je temeljilo na stratificiranem Coxovem regresijskem modelu z zdravljenjem kot edino sočasno spremenljivko (stratifikacijski dejavniki: število predhodnih shem citotoksične kemoterapije, trojno negativni status, anamneza metastaz v osrednjem živčevju) in so ga primerjali s celotno kemoterapijo, z vrednostjo < 1 v korist talazopariba.
b. Stratificirani log-rank test.
c. V času končne analize OS je 46,3 % bolnikov, randomiziranih v skupino, ki je prejemala talazoparib, naknadno prejelo zdravljenje na osnovi platine v primerjavi z 41,7 % bolnikov v skupini, ki je prejemala kemoterapijo, zdravljenje z zaviralcem PARP pa je naknadno prejelo 4,5 % oziroma 32,6 % bolnikov.
d. Oceno so opravili pri populaciji z namenom zdravljenja (ITT – intent-to-treat), ki je imela merljivo bolezen in pri kateri je prišlo do objektivnega odziva. Stopnja popolnega odziva je bila 5,5 % v skupini, ki je prejemala talazoparib, in 0 % v skupini, ki je prejemala kemoterapijo.
e. V skladu z merili RECIST 1.1 potrditev CR/PR ni bila potrebna.
f. Stratificirani test CMH.
Slika 1. Kaplan-Meierjevi krivulji PFS – študija EMBRACA
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; PFS = preživetje brez napredovanja bolezni.
Na osnovi prognostičnih dejavnikov in izhodiščnih lastnosti so opravili vrsto analiz PFS predhodno določenih podskupin za preučitev notranje konsistentnosti učinka zdravljenja. Skladno s celokupnimi rezultati so v vseh posameznih podskupinah bolnikov opazili zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt v korist skupine, ki je prejemala talazoparib (slika 2).
Slika 2. Drevesni diagram analiz PFS pri ključnih podskupinah – študija EMBRACA
Okrajšave: aBC = napredovali rak dojk (advanced breast cancer); IZ = interval zaupanja; OŽ = osrednje živčevje; HR+ = pozitivno na hormonske receptorje; ITT = populacija z namenom zdravljenja;
PCT = zdravljenje po zdravnikovi izbiri (physician’s choice treatment) (kemoterapija); PFS = preživetje brez napredovanja bolezni; TNBC = trojno negativni rak dojk (triple-negative breast cancer).
Slika 3. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja – študija EMBRACA
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; OS = celokupno preživetje.
Vrednost p primarne analize je temeljila na stratificiranem log-rank testu.
Metastatski, na kastracijo odporni rak prostate (mCRPC) Študija TALAPRO-2
TALAPRO-2 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, v kateri so bolnike
(n = 805) z mCRPC randomizirali v razmerju 1 : 1 na prejemanje zdravila Talzenna 0,5 mg enkrat na dan v kombinaciji z enzalutamidom 160 mg enkrat na dan v primerjavi s primerjalno skupino, ki je prejemala placebo v kombinaciji z enzalutamidom 160 mg enkrat na dan. Vsi bolniki so prejeli analog gonadoliberina (GnRH –gonadotropin-releasing hormone), ali pa so pri njih predhodno opravili obojestransko orhiektomijo in pri vseh je morala bolezen napredovati po predhodnem zdravljenju z odtegnitvijo androgenov. Dovoljeno je bilo predhodno zdravljenje z abirateronom ali kemoterapijo s taksani za metastatskega, na kastracijo občutljivega raka prostate (mCSPC – metastatic
castration-sensitive prostate cancer).
Stratifikacijo ob randomizaciji so opravili glede na (1) predhodno zdravljenje z abirateronom ali kemoterapijo s taksani v primerjavi z odsotnostjo tovrstnega predhodnega zdravljenja; ter glede na (2) stanje mutacije genov za HRR, kar so prospektivno testirali s sekvenciranjem naslednje generacije tumorskega tkiva s testom FoundationOne CDx ali cirkulirajoče tumorske DNA (ctDNA) s testom FoundationOne Liquid CDx; bolnike s tumorskimi mutacijami genov za HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 ali RAD51C) v primerjavi z
bolniki brez tumorskih mutacij genov za HRR oziroma z neznanim statusom.
Mediana starost je bila 71 let (razpon od 36 do 91 let) v obeh skupinah; 62 % je bilo belcev, 31 % je bilo Azijcev in 2 % je bilo črncev. Večina bolnikov (66 %) v obeh skupinah je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0. Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Talzenna, je bil delež bolnikov z merljivo boleznijo po merilih RECIST 1.1 ob izhodišču glede na BICR 30 %. Osemindvajset odstotkov (28 %) bolnikov je predhodno prejelo zdravljenje z abirateronom ali kemoterapijo s taksani. Dvajset odstotkov (20 %) jih je imelo tumorje z mutacijami genov za HRR in 80 % jih je imelo tumorje brez mutacij genov za HRR ali pa so imeli neznan status.
Primarni izid učinkovitosti je bilo preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni
(rPFS – radiographic progression-free survival), ki so ga ocenjevali z BICR v skladu z merili RECIST, različica 1.1, ter merili delovne skupine za klinična preskušanja pri raku prostate 3 (PCWG3 – Prostate
Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3) (za kosti). OS je bil z alfo nadzorovani sekundarni dogodek.
Za zdravilo Talzenna v kombinaciji z enzalutamidom so v primerjavi s placebom v kombinaciji z enzalutamidom dokazali statistično pomembno izboljšanje rPFS, ocenjenega z BICR, in OS. Analiza občutljivosti rPFS po oceni raziskovalca je bila konsistentna z rezultati rPFS, ocenjenimi z BICR.
Rezultati učinkovitosti iz študije TALAPRO-2 so predstavljeni v preglednicah 7 in 8 ter na slikah 4, 5, 6 in 7.
Preglednica 7. Povzetek rezultatov učinkovitosti — TALAPRO-2 (mCRPC)*
| talazoparib + enzalutamidn = 402 | placebo + enzalutamid n = 403 | |
| rPFS glede na BICR | ||
| dogodki, število (%) | 151 (37,6) | 191 (47,4) |
| mediana, meseci (95 % IZ) | NR (27,5; NR) | 21,9 (16,6; 25,1) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)a | 0,627 (0,506; 0,777) | |
| vrednost pb | p < 0,0001 | |
| OS | ||
| dogodki, število (%) | 211 (52,5) | 243 (60,3) |
| mediana, meseci (95 % IZ) | 45,8 (39,4; 50,8) | 37 (34,1; 40,4) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)a | 0,796 (0,661; 0,958) | |
| vrednost pb | p = 0,0155 | |
Okrajšave: BICR = slepi neodvisni centralni pregled; IZ = interval zaupanja; CSPC = na kastracijo občutljivi rak prostate (castration-sensitive prostate cancer); HRR = popravljanje s homologno rekombinacijo (homologous recombination repair); mCRPC = metastatski, na kastracijo odporni rak prostate (metastatic castration-resistant prostate cancer); n = število bolnikov; NHT = novo hormonsko zdravilo (novel hormone therapy); NR = niso dosegli (not reached); OS = celokupno preživetje; rPFS = preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni (radiographic progression-free survival).
* rPFS temelji na datumu zaključka zbiranja podatkov 16. avgust 2022 ter medianem spremljanju rPFS 24,9 meseca (95 % IZ: 24,7; 25,3) v skupini, ki je prejemala talazoparib v kombinaciji z enzalutamidom, ter 24,6 meseca (95 % IZ: 22,1; 24,9) v skupini, ki je prejemala placebo v kombinaciji z enzalutamidom. OS temelji na datumu zaključka zbiranja podatkov 3. september 2024 ter medianem spremljanju OS 52,5 meseca (95 % IZ: 49,9; 53,4) v skupini, ki je prejemala talazoparib v kombinaciji z enzalutamidom, ter 53,0 meseca (95 % IZ: 50,6; 54,0) v skupini, ki je prejemala placebo v kombinaciji z enzalutamidom.
a Razmerje ogroženosti je temeljilo na Coxovem modelu sorazmernih tveganj, stratificiranem glede na predhodno zdravljenje z NHT (abirateron) ali kemoterapijo s taksani za CSPC (da v primerjavi z ne) ter glede na status mutacije genov za HRR (pomanjkanje v primerjavi s statusom brez pomanjkanja/neznanim statusom) z vrednostjo < 1 v korist talazopariba.
b. Vrednosti p (2-stranske) log-rank testa, stratificiranega glede na predhodno zdravljenje z NHT (abirateron) ali kemoterapijo s taksani za CSPC ter glede na status mutacij genov za HRR.
V času končne analize OS je bilo mediano rPFS pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Talzenna v kombinaciji z enzalutamidom, 33,1 meseca (95 % IZ: 27,4; 39,0), pri bolnikih, ki so prejemali placebo v kombinaciji z enzalutamidom, pa 19,5 meseca (95 % IZ: 16,6; 24,7) (razmerje ogroženosti = 0,667,
95 % IZ: 0,551; 0,807).
Preglednica 8. Povzetek rezultatov učinkovitosti pri analizi podskupin – TALAPRO-2 (mCRPC)*
| talazoparib + enzalutamid | placebo + enzalutamid | |
| Analize podskupin HRRma | ||
| HRRm | n = 85 | n = 82 |
| rPFS glede na BICR | ||
| dogodki, število (%) | 37 (43,5) | 49 (59,7) |
| mediana, meseci (95 % IZ) | 27,9 (16,8; NR) | 13,8 (10,9; 19,5) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)b | 0,424 (0,275; 0,653) | |
| OS | ||
| dogodki, število (%) | 41 (48,2) | 55 (67,1) |
| mediana, meseci (95 % IZ) | 45,8 (36,4; NR) | 30,1 (25,6; 38,2) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)b | 0,524 (0,348; 0,787) | |
| Brez HRRm | n = 207 | n = 219 |
| rPFS glede na BICR | ||
| dogodki, število (%) | 73 (35,3) | 95 (43,4) |
| mediana, meseci (95 % IZ) | NR (25,8; NR) | 22,4 (16,6; NR) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)b | 0,695 (0,511; 0,944) | |
| OS | ||
| dogodki, število (%) | 112 (54,1) | 133 (60,7) |
| mediana, meseci (95 % IZ) | 45 (34,7; 53,3) | 37,4 (31,8; 41,4) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)b | 0,817 (0,635; 1,053) | |
| Analize podskupin BRCAma | ||
| BRCAm | n = 27 | n = 32 |
| rPFS glede na BICR | ||
| dogodki, število (%) | 8 (29,6) | 22 (68,7) |
| mediana, meseci (95 % IZ) | NR (16,8; NR) | 11 (7,4; 24,6) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)b | 0,232 (0,101; 0,529) | |
| OS | ||
| dogodki, število (%) | 14 (51,9) | 23 (71,9) |
| mediana, meseci (95 % IZ) | 36,9 (24,9; NR) | 26,1 (15,2; 35,4) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ)b | 0,556 (0,285; 1,085) | |
Okrajšave: BICR = slepi neodvisni centralni pregled; BRCAm = rak dojk z mutacijami gena BRCA (breast cancer gene mutated); IZ = interval zaupanja; CSPS = na kastracijo občutljivi rak prostate (castration sensitive prostate cancer); ctDNA = cirkulirajoča tumorska DNA (circulating tumour DNA); HRRm = mutacija gena za popravljanje s homologno rekombinacijo (homologous recombination repair gene mutated);
mCRPC = metastatski, na kastracijo odporni rak prostate; n = število bolnikov; NHT = novo hormonsko zdravilo; NR = niso dosegli; OS = celokupno preživetje; rPFS = preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni.
* Glede na datum zaključka zbiranja podatkov 16. avgust 2022 ter mediano spremljanje rPFS 24,9 meseca (95 % IZ: 24,7; 25,3) v skupini, ki je prejemala talazoparib v kombinaciji z enzalutamidom, ter
24,6 meseca (95 % IZ: 22,1; 24,9) v skupini, ki je prejemala placebo v kombinaciji z enzalutamidom. OS temelji na datumu zaključka zbiranja podatkov 3. september 2024 ter medianem spremljanju OS
52,5 meseca (95 % IZ: 49,9; 53,4) v skupini, ki je prejemala talazoparib v kombinaciji z enzalutamidom, ter 53,0 meseca (95 % IZ: 50,6; 54,0) v skupini, ki je prejemala placebo v kombinaciji z enzalutamidom.
a. Izpeljane vrednosti na podlagi prospektivnih rezultatov na osnovi tumorskega tkiva (rezultati, znani pred randomizacijo) ter prospektivnih rezultatov za ctDNA na osnovi krvi (rezultati, znani pred randomizacijo).
b Razmerje ogroženosti je temeljilo na Coxovem modelu sorazmernih tveganj, stratificiranem glede na predhodno zdravljenje z NHT (abirateron) ali kemoterapijo s taksani za CSPC (da v primerjavi z ne), z vrednostjo < 1 v korist talazopariba.
V času končne analize OS je bilo mediano rPFS v podskupini HRRm pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Talzenna v kombinaciji z enzalutamidom, 27,7 meseca (95 % IZ: 19,3; 38,4), pri bolnikih, ki so prejemali placebo v kombinaciji z enzalutamidom, pa 13,8 meseca (95 % IZ: 10,8; 19,3) (razmerje ogroženosti = 0,454, 95 % IZ: 0,305; 0,674); mediano rPFS v podskupini brez HRRm je bilo pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Talzenna v kombinaciji z enzalutamidom, 33,2 meseca (95 % IZ: 25,9; 44,2), pri bolnikih, ki so prejemali placebo v kombinaciji z enzalutamidom, pa 22,1 meseca
(95 % IZ: 16,6; 30,4) (razmerje ogroženosti = 0,740, 95 % IZ: 0,565; 0,969); v podskupini BRCAm bolniki, ki so prejemali zdravilo Talzenna v kombinaciji z enzalutamidom, medianega rPFS niso dosegli (95 % IZ: 16,8; niso dosegli), pri bolnikih, ki so prejemali placebo v kombinaciji z enzalutamidom, pa je bilo mediano rPFS 11 mesecev (95 % IZ: 5,9; 13,8) (razmerje
ogroženosti = 0,259, 95 % IZ: 0,120; 0,558).
rPFS
100
80
60
40
20
0
Slika 4. Kaplan-Meierjevi krivulji rPFS glede na BICR — TALAPRO-2 (mCRPC)
Okrajšave: BICR = slepi neodvisni centralni pregled; IZ = interval zaupanja; mCRPC = metastatski, na kastracijo odporni rak prostate; PFS = preživetje brez napredovanja bolezni; rPFS = preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni.
Slika 5. Drevesni diagram analiz rPFS pri ključnih podskupinah — TALAPRO-2 (mCRPC)
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; ctDNA = cirkulirajoča tumorska DNA; E = število dogodkov (number of events); ENZA = enzalutamid; HRR = popravljanje s homologno rekombinacijo; HRRm = mutacija gena za popravljanje s homologno rekombinacijo; IWRS = interaktivni spletni odzivni sistem (Interactive Web Response System); mCRPC = metastatski, na kastracijo odporni rak prostate; n = število bolnikov; NE = ni bilo mogoče oceniti/niso dosegli (not evaluable/not reached); NHT = novo hormonsko zdravilo; PBO = placebo;
PSA = antigen, specifičen za prostato (prostate-specific antigen); rPFS = preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni; SE = vstop v študijo (study entry); TALA = talazoparib; w/o = brez (without).
Razmerje ogroženosti za vse bolnike je temeljilo na Coxovem modelu, stratificiranem glede na randomizacijske stratifikacijske faktorje. Za vse podskupine je razmerje ogroženosti temeljilo na nestratificiranem Coxovem modelu z zdravljenjem kot edino sospremenljivko. Razmerje ogroženosti je z vrednostjo < 1 v korist talazopariba.
Status HRR je izpeljan na podlagi prospektivnih rezultatov na osnovi tumorskega tkiva ter prospektivnih rezultatov za ctDNA na osnovi krvi.
talazoparib + enzalutamid mediano OS = 45,8 meseca 95 % IZ (39,4; 50,8)
placebo + enzalutamid mediano OS = 37 mesecev 95 % IZ (34,1; 40,4)
razmerje ogroženosti = 0,796 95 % IZ (0,661; 0,958)
p = 0,0155
Čas celokupnega preživetja (meseci)število bolnikov s tveganjem
talazoparib + enzalutamid
placebo + enzalutamid
Verjetnost celokupnega preživetja (%)Slika 6. Kaplan-Meierjevi krivulji OS – TALAPRO-2 (mCRPC)
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; mCRPC = metastatski, na kastracijo odporni rak prostate; OS = celokupno preživetje.
TALAZOPARIB + ENZA / PLACEBO + ENZA
A
Slika 7. Drevesni diagram analiz OS pri ključnih podskupinah – TALAPRO-2 (mCRPC)
| razmerje ogroženosti | 2-stranska | ||||
| naliza občutljivosti N(F) mediana (mes) (95 % IZ) vrednost p | |||||
| vsi bolniki | 402 (211) / 403 (243) | 45,8 / 37,0 | 0,796 (0,661; 0,958) | 0,0155 | |
| ocena po Gleasonu: < 8 | 117 (56) / 113 (60) | 49,0 / 40,7 | 0,895 (0,622; 1,289) | 0,5522 | |
| ocena po Gleasonu: > = 8 | 281 (153) / 283 (177) | 45,0 / 35,7 | 0,769 (0,619; 0,955) | 0,0174 | |
| stadij ob diagnozi: M0 | 172 (91) / 185 (111) | 45,1 / 38,8 | 0,828 (0,627; 1,093) | 0,1820 | |
| stadij ob diagnozi: M1 | 226 (118) / 215 (129) | 46,6 / 35,0 | 0,781 (0,609; 1,003) | 0,0525 | |
| vrsta napredovanja ob SE: samo PSA | 193 (89) / 206 (119) | 50,8 / 38,8 | 0,716 (0,543; 0,942) | 0,0167 | |
| vrsta napredovanja ob SE: radiografsko potrjeno napredovanje z napredovanjem PSA ali brez njega | 150 (93) / 138 (94) | 37,2 / 32,2 | 0,817 (0,613; 1,089) | 0,1683 | |
| mesto metastaz ob SE: samo kosti | 168 (81) / 155 (95) | 50,8 / 35,7 | 0,676 (0,502; 0,910) | 0,0093 | |
| mesto metastaz ob SE: samo mehko tkivo | 48 (19) / 57 (25) | NE / 57,4 | 0,900 (0,495; 1,636) | 0,7299 | |
| mesto metastaz ob SE: kosti in mehko tkivo | 181 (109) / 187 (121) | 34,0 / 33,7 | 0,868 (0,670; 1,125) | 0,2839 | |
| status HRR: HRRm | 85 (40) / 84 (56) | 45,8 / 30,8 | 0,542 (0,361; 0,814) | 0,0027 | |
| status HRR: brez HRRm | 317 (171) / 319 (187) | 45,5 / 38,3 | 0,874 (0,711; 1,076) | 0,2046 | |
| predhodno zdravljenje s taksani ali NHT glede na IWRS: DA | 109 (55) / 110 (74) | 45,0 / 33,9 | 0,663 (0,467; 0,940) | 0,0201 | |
| predhodno zdravljenje s taksani ali NHT glede na IWRS: NE | 293 (156) / 293 (169) | 46,6 / 38,7 | 0,853 (0,686; 1,060) | 0,1512 | |
| <-v korist TALA+ENZA v korist P | |||||
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; E = število dogodkov; ENZA = enzalutamid; HRR = popravljanje s homologno rekombinacijo; HRRm = mutacija gena za popravljanje s homologno rekombinacijo;
IWRS = interaktivni spletni odzivni sistem (Interactive Web Response System); mCRPC = metastatski, na kastracijo odporni rak prostate; n = število bolnikov; NHT = novo hormonsko zdravilo; OS = celokupno preživetje (overall survival); PSA = antigen, specifičen za prostato (prostate-specific antigen); SE = vstop v študijo (study entry); TALA = talazoparib.
Razmerje ogroženosti za vse bolnike je temeljilo na Coxovem modelu, stratificiranem glede na randomizacijske stratifikacijske faktorje. Za vse podskupine je razmerje ogroženosti temeljilo na nestratificiranem Coxovem modelu z zdravljenjem kot edino sospremenljivko.
Odstotki so izračunani na podlagi n, števila bolnikov v naboru za celotno analizo v posamezni skupini zdravljenja.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s talazoparibom za vse podskupine pediatrične populacije pri raku dojk in raku prostate (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Izpostavljenost talazoparibu se na splošno zvečuje sorazmerno z odmerkom v razponu od 0,025 mg do 2 mg po vsakodnevnem dajanju več odmerkov. Po ponavljajočem se vsakodnevnem dajanju 1 mg talazopariba v monoterapiji je bila pri bolnikih z rakom dojk geometrična sredina (% koeficienta variance [KV%]) površine pod krivuljo koncentracije talazopariba v plazmi v odvisnosti od časa (AUC) v stanju dinamičnega ravnovesja v razponu od 126 (107) ng•hr/ml do 208 (37) ng•hr/ml, največja plazemska koncentracija (Cmax) talazopariba v stanju dinamičnega ravnovesja pa v razponu od 11 (90) ng/ml do 19 (27) ng/ml. Po peroralnem dajanju 0,5 mg talazopariba enkrat na dan v kombinaciji z enzalutamidom pri bolnikih z mCRPC je bila geometrična sredina (KV%) Ctrough v stanju dinamičnega ravnovesja ob obiskih v razponu od 3,29 do 3,68 ng/ml (od 45 do 48 %), kar je podobno opaženim vrednostim 3,53 (61 %) ng/ml, ko so talazoparib dajali v monoterapiji v odmerku 1 mg enkrat na dan bolnikom z rakom dojk. Po ponavljajočem se vsakodnevnem dajanju so koncentracije talazopariba v plazmi dosegle stanje dinamičnega ravnovesja v 2 do 3 tednih, ko so ga uporabljali kot samostojno zdravilo, ter v približno 9 tednih, ko so ga dajali sočasno z enzalutamidom. Mediano razmerje kopičenja talazopariba po ponavljajočem se peroralnem dajanju 1 mg v monoterapiji enkrat na dan je bilo v razponu od 2,3 do 5,2. Talazoparib je substrat prenašalcev P-gp in BCRP.
Absorpcija
Po peroralnem dajanju talazopariba je bil mediani čas do Cmax (tmax) na splošno od 1 do 2 uri po odmerjanju. Študije absolutne biološke uporabnosti pri ljudeh niso izvedli. Vendar je na podlagi podatkov o izločanju z urinom absolutna biološka uporabnost vsaj 41 %, pri čemer je faktor absorpcije najmanj 69 % (glejte Izločanje). Pomembnega učinka zdravil za zmanjševanje kisline na izpostavljenost talazoparibu ni pričakovati, saj je talazoparib dovolj topen pri vseh vrednostih pH od 1 do 6,8. V ključni študiji je zdravila za zmanjševanje kisline, večinoma zaviralce protonske črpalke, jemalo osemindvajset odstotkov (28 %) bolnikov.
Učinek hrane
Vnos hrane je zmanjšal hitrost, ne pa obsega absorpcije talazopariba. Po enkratnem peroralnem odmerku talazopariba, ki so ga dali z visokokalorično hrano z visoko vsebnostjo maščob (približno 827 kalorij, 57 % maščob), se je srednja vrednost Cmax talazopariba znižala za približno 46 %, mediani tmax se je podaljšal z 1 na 4 ure, vpliva na vrednost AUCinf pa ni bilo. Ti rezultati kažejo, da lahko zdravilo Talzenna uporabljamo s hrano ali brez nje (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Srednji navidezni volumen porazdelitve talazopariba v populaciji (Vss/F)je bil 420 l. In vitro se na beljakovine v plazmi veže približno 74 % talazopariba, pri čemer vezava v razponu koncentracij od 0,01 µM do 1 µM ni odvisna od koncentracije. Ne kaže, da bi okvara ledvic ali jeter vplivala na vezavo talazopariba na beljakovine, saj niso opazili očitnega trenda gibanja srednje vrednosti nevezane frakcije (fu) talazopariba v človeški plazmi in vivo, povezanega s slabšanjem delovanja ledvic ali delovanja jeter.
Biotransformacija
Talazoparib se pri ljudeh minimalno presnavlja v jetrih. Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 1 mg [14C] talazopariba ljudem niso ugotovili pomembnejših presnovkov v obtoku v plazmi; edina ugotovljena spojina v plazmi, ki izhaja iz zdravila, je bil talazoparib. V urinu ali blatu niso našli presnovkov, ki bi posamično predstavljali več kot 10 % danega odmerka.
In vitro talazoparib v klinično pomembnih koncentracijah ni bil niti zaviralec citokromov (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4/5 niti induktor CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4.
In vitro talazoparib v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviral pomembnejših membranskih prenašalcev v črevesju, jetrih ali ledvicah (P-gp, BCRP, polipeptidnega prenašalca organskih anionov [OATP – organic anion transporting polypeptide]1B1, OATP1B3, prenašalca organskih kationov [OCT – organic cationic transporter]1, OCT2, prenašalca organskih anionov [OAT – organic anion transporter]1, OAT3, črpalke žolčnih soli [BSEP – bile salt export pump] ter beljakovin za ekstruzijo več zdravil in toksinov [MATE – multidrug and toxin extrusion]1 in MATE2-K).
In vitro talazoparib v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviral nobene pomembnejše izooblike uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT – uridine-diphosphate glucuronosyltransferase) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 in 2B15).
Izločanje
Glavna pot izločanja talazopariba je izločanje nespremenjenega zdravila skozi ledvice (pasivna filtracija in aktivna sekrecija). Pri aktivni ledvični sekreciji talazopariba verjetno sodeluje P-gp. Pri bolnikih z rakom je bil srednji (± standardni odklon) končni razpolovni čas talazopariba v plazmi 90 (± 58) ur, srednji navidezni peroralni očistek (CL/F) v populaciji (variabilnost med preskušanci) pa 6,5 (31 %) l/h. Pri 6 bolnicah, ki so prejele enkraten peroralni odmerek [14C] talazopariba, so v urinu našli 69 % (± 8,6 %), v blatu pa 20 % (± 5,5 %) skupnega danega radioaktivnega odmerka. Izločanje nespremenjenega talazopariba v urin je bila glavna pot izločanja, ki je predstavljala 55 % danega odmerka, nespremenjeni talazoparib, ki so ga odkrili v blatu, pa je predstavljal 14 %.
Posebne populacije
Starost, spol in telesna masa
Populacijsko FK analizo so opravili s podatki 490 bolnikov z rakom, ki so prejemali talazoparib 1 mg na dan v monoterapiji, za oceno vpliva starosti (v razponu od 18 do 88 let), spola (53 moških in
437 žensk) in telesne mase (razpon od 35,7 kg do 162 kg) na FK talazopariba. Rezultati so pokazali, da starost, spol in telesna masa nimajo klinično pomembnega učinka na FK talazopariba.
Rasa
Na podlagi populacijske FK analize, ki je vključevala 490 bolnikov, ki so prejemali talazoparib 1 mg na dan v monoterapiji, med katerimi je bilo 41 Azijcev in 449 neazijcev (361 belopoltih,
16 temnopoltih, 9 druge rase in 63 brez navedbe), je bila vrednost CL/F talazopariba večja pri azijskih bolnikih v primerjavi z neazijskimi bolniki, kar je vodilo v 19 % manjšo izpostavljenosti (AUC) pri azijskih bolnikih.
Pediatrična populacija
Farmakokinetike talazopariba pri bolnikih, starih < 18 let, niso ovrednotili.
Okvara ledvic
Talazoparib v monoterapiji
Podatki iz FK študije pri bolnikih z napredovalim rakom in različnimi stopnjami okvare ledvic so pokazali, da se je skupna izpostavljenost talazoparibu (AUC0-24) po večkratnih odmerkih talazopariba enkrat na dan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (eGF 30– < 60 ml/min) povečala za 92 %, pri
bolnikih s hudo (eGF < 30 ml/min) okvaro ledvic pa za 169 % v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (eGF ≥ 90 ml/min). Vrednost Cmax talazopariba se je pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic povečala za 90 %, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pa za 107 % v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Izpostavljenost talazoparibu pri bolnikih z blago okvaro ledvic
(eGF 60– < 90 ml/min) je bila podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Poleg tega je bila na podlagi populacijske FK analize, ki je vključevala 490 bolnikov, pri čemer je imelo
132 bolnikov blago okvaro ledvic (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), 33 bolnikov zmerno okvaro ledvic (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) in 1 bolnik hudo okvaro ledvic (CrCl < 30 ml/min), vrednost CL/F talazopariba pri bolnikih z blago in zmerno okvaro ledvic manjša za 14 % oziroma 37 %, kar ustreza 17 % oziroma 59 % povečanju vrednosti AUC, v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (CrCl ≥ 90 ml/min). FK talazopariba pri bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, niso preučevali (glejte poglavje 4.2).
Sočasna uporaba talazopariba z enzalutamidom
Na podlagi populacijske FK analize, ki je vključevala 412 bolnikov z mCRPC, ki so prejemali talazoparib sočasno z enzalutamidom, pri čemer je imelo 152 bolnikov blago okvaro ledvic
(60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), 72 bolnikov zmerno okvaro ledvic (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) in 2 bolnika hudo okvaro ledvic (CrCl < 30 ml/min), v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic se je predvidena vrednost CL/F talazopariba pri bolnikih z blago in zmerno okvaro ledvic zmanjšala za 8 % oziroma 27 %, kar je ustrezalo povečanju vrednosti AUC za 9 % oziroma 37 %. FK talazopariba pri bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, niso preučevali (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Talazoparib v monoterapiji
Na podlagi populacijske FK analize, ki je vključevala 490 bolnikov, ki so prejemali talazoparib 1 mg na dan v monoterapiji, pri čemer je imelo 118 bolnikov blago okvaro jeter (celokupni bilirubin ≤ 1,0 × ZMN in AST > ZMN ali celokupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × ZMN in katerakoli vrednost AST), blaga okvara jeter ni imela nobenega učinka na FK talazopariba. FK talazopariba pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter, blago okvaro jeter, zmerno okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,5 do 3,0 × ZMN in katerakoli vrednost AST) ali hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 3,0 × ZMN in katerakoli vrednost AST) so preučevali v FK študiji. Populacijska FK analiza s podatki iz te FK študije je pokazala, da blaga, zmerna ali huda okvara jeter nima pomembnega vpliva na FK talazopariba (glejte poglavje 4.2).
Sočasna uporaba talazopariba z enzalutamidom
FK talazopariba v kombinaciji z enzalutamidom pri bolnikih z okvaro jeter niso preučevali (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Talzenna 0,25 mg
vsebina kapsule
silificirana mikrokristalna celuloza (mikrokristalna celuloza in silicijev dioksid) ovojnica 0,1 mg kapsule
hipromeloza
titanov dioksid (E171) ovojnica 0,25 mg kapsule
hipromeloza
rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171)
ovojnica 0,35 mg kapsule
hipromeloza
rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171)
ovojnica 0,5 mg kapsule
hipromeloza
rdeči železov oksid (E172) titanov dioksid (E171)
ovojnica 1 mg kapsule
hipromeloza
rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171)
tiskarsko črnilo
šelak (E904) propilenglikol (E1520) amonijev hidroksid (E527) črni železov oksid (E172) kalijev hidroksid (E525)
Talzenna 0,1 mg trde kapsule
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z zaporko iz polipropilena (PP) s toplotno zavarjeno tesnilno oblogo. Velikost pakiranja: škatle s 30 kapsulami v plastenki iz HDPE.
Talzenna 0,25 mg trde kapsule
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z zaporko iz polipropilena (PP) s toplotno zavarjeno tesnilno oblogo. Velikost pakiranja: škatle s 30 kapsulami v plastenki iz HDPE.
Perforirani pretisni omot za enkratni odmerek iz polivinilklorida/poliviniliden klorida (PVC/PVdC) z odlepno prekrivno aluminijasto folijo. Velikosti pakiranj: škatle s 30 × 1 kapsulo, 60 × 1 kapsulo ali 90 × 1 kapsulo v pretisnih omotih za enkratni odmerek.
Talzenna 0,35 mg trde kapsule
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z zaporko iz polipropilena (PP) s toplotno zavarjeno tesnilno oblogo. Velikost pakiranja: škatle s 30 kapsulami v plastenki iz HDPE.
Talzenna 0,5 mg trde kapsule
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z zaporko iz polipropilena (PP) s toplotno zavarjeno tesnilno oblogo. Velikost pakiranja: škatle s 30 kapsulami v plastenki iz HDPE.
Talzenna 1 mg trde kapsule
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z zaporko iz polipropilena (PP) s toplotno zavarjeno tesnilno oblogo. Velikost pakiranja: škatle s 30 kapsulami v plastenki iz HDPE.
Perforirani pretisni omot za enkratni odmerek iz polivinilklorida/poliviniliden klorida (PVC/PVdC) z odlepno prekrivno aluminijasto folijo. Velikost pakiranja: škatle s 30 × 1 kapsulo v pretisnih omotih za enkratni odmerek.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.