Pemetreksed Teva 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pemetreksed 500 mg
Maligni plevralni mezoteliom
Zdravilo Pemetreksed Teva je v kombinaciji s cisplatinom indicirano za zdravljenje bolnikov z
neresektabilnim malignim plevralnim mezoteliomom, ki še niso bili zdraviljeni s kemoterapijo.
Nedrobnocelični karcinom pljuč
Zdravilo Pemetreksed Teva je v kombinaciji s cisplatinom indicirano kot zdravljenje prvega izbora za bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Pemetreksed Teva je indicirano kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje lokalno
napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma, ki nima pretežno
ploščatocelične histologije pri bolnikih, pri katerih bolezen ni napredovala neposredno po kemoterapiji na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Pemetreksed Teva je indicirano kot monoterapija za zdravljenje drugega izbora bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Zdravilo Pemetreksed Teva se sme dajati le pod nadzorom zdravnika, usposobljenega za uporabo kemoterapije za zdravljenje raka.
Zdravilo Pemetreksed Teva v kombinaciji s cisplatinom
Priporočeni odmerek zdravila Pemetreksed Teva je 500 mg/m2 telesne površine (TP), dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega cikla. Priporočeni odmerek cisplatina je 75 mg/m2 TP, infundiran v dveh urah približno 30 minut po zaključku infuzije pemetrekseda prvi dan vsakega 21-dnevnega cikla. Bolniki morajo prejeti ustrezno antiemetično zdravljenje in biti ustrezno hidrirani pred in/ali po prejemanju cisplatina (glejte tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila cisplatina za specifične nasvete o odmerjanju).
Zdravilo Pemetreksed Teva kot samostojno zdravilo
Pri bolnikih, pri katerih se zdravi nedrobnocelični pljučni karcinom po predhodni kemoterapiji, je priporočeni odmerek zdravila Pemetreksed Teva 500 mg/m2 TP, dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega cikla.
Režim premedikacije
Da se zmanjša incidenca in resnost kožnih reakcij, se daje kortikosteroid dan pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja pemetrekseda in naslednji dan. Kortikosteroid mora ustrezati 4 mg deksametazona, danega peroralno dvakrat dnevno (glejte poglavje 4.4).
Za zmanjšanje toksičnosti je treba bolnikom, ki se zdravijo s pemetreksedom, dati tudi dopolnila vitaminov (glejte poglavje 4.4). Bolniki morajo dnevno jemati peroralno folno kislino ali multivitaminski pripravek, ki jo vsebuje (350 do 1000 mikrogramov). V sedmih dneh pred prvim odmerkom pemetrekseda morajo vzeti vsaj pet odmerkov folne kisline, odmerjanje pa morajo nadaljevati ves čas zdravljenja in še 21 dni po zadnjem odmerku pemetrekseda. Bolniki morajo prejeti tudi intramuskularno injekcijo vitamina B12 (1000 mikrogramov) v tednu pred prvim odmerkom pemetrekseda in enkrat vsake tri cikle zatem. Kasnejše injekcije vitamina B12 se lahko daje isti dan kot pemetreksed.
Spremljanje
Bolnikom, ki prejemajo pemetreksed, je treba pred vsakim odmerkom odvzeti kri za popolno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko (WCC) in številom trombocitov. Pred vsakim dajanjem kemoterapije je treba opraviti tudi teste biokemije seruma za vrednotenje ledvičnega in jetrnega delovanja. Pred začetkom kateregakoli cikla kemoterapije morajo bolniki izpolnjevati naslednja merila: absolutno število nevtrofilcev (ANC) mora biti ≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov ≥ 100.000 celic/mm3.
Očistek kreatinina mora biti ≥ 45 ml/min.
Celotni bilirubin mora biti ≤ 1,5-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti. Alkalna fosfataza (AF), aspartat aminotransferaza (AST ali SGOT) in alanin aminotransferaza (ALT ali SGPT) morajo biti
≤ 3-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti. Če so jetra tumorsko prizadeta, so sprejemljive vrednosti alkalne fosfataze, AST in ALT ≤ 5-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti.
Prilagajanja odmerkov
Prilagajanja odmerkov na začetku naslednjega cikla naj temeljijo na najmanjših hematoloških vrednostih ali na največji nehematološki toksičnosti iz predhodnega cikla zdravljenja. Zdravljenje
lahko odložimo, da se omogoči zadosten čas za okrevanje. Po okrevanju se bolnike ponovno zdravi z uporabo smernic v Preglednicah 1, 2 in 3, ki veljajo za zdravilo Pemetreksed Teva, če se ga uporablja kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji s cisplatinom.
| Preglednica 1 - Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed Teva (kot samostojnega zdravila ali v kombinaciji) in cisplatina – Hematološke toksičnosti | |
| Najmanjše ANC < 500 /mm3 in najmanjše številotrombocitov ≥ 50,000 /mm3 | 75 % predhodnega odmerka (obeh, zdravilaPemetreksed Teva in cisplatina) |
| Najmanjše število trombocitov < 50,000 /mm3 ne glede na najmanjše ANC | 75 % predhodnega odmerka (obeh, zdravila Pemetreksed Teva in cisplatina) |
| Najmanjše število trombocitov < 50,000 /mm3 skrvavitvijoa, ne glede na najmanjše ANC | 50 % predhodnega odmerka (obeh, zdravilaPemetreksed Teva in cisplatina) |
a Ta merila ustrezajo Merilom pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998), definiciji za ≥ CTC
stopnjo krvavitve 2
Če se pri bolnikih razvijejo nehematološke toksičnosti ≥ stopnje 3 (z izjemo nevrološke toksičnosti), je treba dajanje zdravila Pemetreksed Teva prekiniti, dokler se vrednosti ne povrnejo na manjše ali enake, kot jih je imel bolnik pred zdravljenjem. Z zdravljenjem se nadaljuje skladno s smernicami v Preglednici 2.
| Preglednica 2 - Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed Teva (kot samostojnega zdravila ali v kombinaciji) in cisplatina – Nehematološke toksičnostia, b | ||
| Odmerek zdravila Pemetreksed Teva(mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) | |
| Katerekoli toksičnosti stopnje3 ali 4, razen vnetja sluznice | 75 % predhodnegaodmerka | 75 % predhodnegaodmerka |
| Kakršnakoli diareja, ki potrebuje hospitalizacijo (neglede na stopnjo) ali diareja stopnje 3 ali 4 | 75 % predhodnega odmerka | 75 % predhodnega odmerka |
| Vnetje sluznice stopnje 3 ali 4 | 50 % predhodnega odmerka | 100 % predhodnega odmerka |
a Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998)
b Brez nevrološke toksičnosti
Priporočene prilagoditve odmerkov zdravila Pemetreksed Teva in cisplatina v primeru nevrološke toksičnosti so navedene v Preglednici 3. Če se opazi nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4, se zdravljenje prekine.
| Preglednica 3 – Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed Teva (kot samostojnega zdravila ali v kombinaciji) in cisplatina – Nevrotoksičnost | ||
| Stopnja CTCa | Odmerek Pemetreksed Teva (mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) |
| 0 – 1 | 100 % predhodnega odmerka | 100 % predhodnega odmerka |
| 2 | 100 % predhodnega odmerka | 50 % predhodnega odmerka |
a Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998)
Zdravljenje z zdravilom Pemetreksed Teva je treba prekiniti, če bolnik izkusi kakršnokoli hematološko ali nehematološko toksičnost stopnje 3 ali 4 potem, ko je bil odmerek dvakrat znižan ali nemudoma, če se opazi nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4.
Posebne populacije
Starejši
V kliničnih študijah ni kazalo, da bi bili bolniki, stari 65 let ali več, bolj izpostavljeni tveganju za neželene reakcije v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let. Zmanjšanja odmerkov, razen tistih, ki so priporočena za vse bolnike, niso potrebna.
Pediatrična populacija
Pri pediatrični populaciji se zdravila Pemetreksed Teva ne uporablja za zdravljenje malignega plevralnega mezotelioma in nedrobnoceličnega karcinoma pljuč.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic (po standardni formuli cockcrofta in gaulta ali hitrost glomerulne filtracije, izmerjena z metodo Tc99m-DPTA serumskega očistka)
Pemetreksed se primarno izloča nespremenjen preko ledvic. V kliničnih študijah bolniki z očistkom kreatinina ≥ 45 ml/min niso potrebovali prilagajanja odmerkov, razen tistih prilagoditev, ki se jih priporoča za vse bolnike. O uporabi pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina, manjšim od 45 ml/min, ni zadostnih podatkov; zato se uporabe pemetrekseda ne priporoča (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Ugotovili niso nobenih povezav med AST (SGOT), ALT (SGPT), ali celokupnim bilirubinom in farmakokinetiko pemetrekseda. Vendar pa bolnikov z okvarjenim delovanjem jeter, ki se kaže kot bilirubin > 1,5-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti in/ali aminotransferaza > 3,0-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti (brez zasevkov v jetrih) ali > 5,0-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti (z zasevki v jetrih), niso posebej preučevali.
Način uporabe
Zdravilo Pemetreksed Teva je za intravensko uporabo. Zdravilo Pemetreksed Teva se daje kot 10-minutna intravenska infuzija prvi dan vsakega 21-dnevnega cikla.
Za previdnostne varnostne ukrepe pri pripravi ali dajanju pemetrekseda in za informacije o rekonstituciji in redčenju zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.
Pemetreksed lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija (ali pancitopenija) (glejte poglavje 4.8). Mielosupresija običajno predstavlja toksičnost, ki omejuje velikost odmerka. Bolnike je treba med zdravljenjem pozorno spremljati, zaradi morebitnih pojavov mielosupresije, pemetrekseda pa se bolnikom ne sme dajati, dokler se absolutno število nevtrofilcev (ANC) ne povrne na ≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov na ≥ 100.000 celic/mm3.
Odmerke v naslednjih ciklih se niža na podlagi najmanjšega ANC, števila trombocitov ter največje nehematološke toksičnosti iz prejšnjega cikla (glejte poglavje 4.2).
Poročali so o povprečno manjši toksičnosti ter znižanju hematoloških in nehematoloških toksičnosti stopnje 3/4, kot so nevtropenija, febrilna nevtropenija ter okužba z nevtropenijo stopnje 3/4, kadar so pred zdravljenjem dajali folno kislino in vitamin B12. Zato je treba vsem bolnikom, zdravljenim s pemetreksedom, naročiti, naj jemljejo folno kislino in vitamin B12 kot preprečevalni ukrep za zmanjšanje toksičnosti, povezane z zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, ki pred zdravljenjem niso prejemali kortikosteroidov, so poročali o kožnih reakcijah. Predhodno zdravljenje z deksametazonom (ali drugim ustreznim kortikosteroidom) lahko zmanjša incidenco in resnost kožnih reakcij (glejte poglavje 4.2).
Zadostnega števila bolnikov z očistkom kreatinina pod 45 ml/min niso preučili. Zato se uporabe
pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina < 45 ml/min ne priporoča (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic (očistek kreatinina od 45 do 79 ml/min) naj se izogibajo jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), npr. ibuprofena in acetilsalicilne kisline (> 1,3 g dnevno) 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic, ki se jih lahko zdravi s pemetreksedom, naj se jemanje NSAID-ov z dolgimi razpolovnimi časi izločanja prekine vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
O resnih ledvičnih dogodkih, vključno z akutno ledvično odpovedjo, so poročali pri uporabi samega pemetrekseda ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Mnogi bolniki, pri katerih so se le-ti pojavili, so imeli v osnovi dejavnike tveganja za razvoj ledvičnih dogodkih, vključno z dehidracijo ali obstoječo hipertenzijo ali diabetesom. V obdobju trženja so poročali tudi o nefrogenem diabetesu insipidusu in ledvični tubulni nekrozi pri uporabi samega pemetrekseda ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Večina od teh dogodkov je po prekinitvi zdravljenja s pemetreksedom izzvenela.
Redno je treba spremljati, ali so se pri bolnikih pojavili akutna tubulna nekroza, zmanjšano delovanje
ledvic ter znaki in simptomi nefrogenega diabetesa insipidusa (npr. hipernatriemija).
Učinek tekočine tretjega prostora, npr. plevralnega izliva ali ascitesa, na pemetreksed ni popolnoma opredeljen. V študiji pemetrekseda so v fazi II pri 31 bolnikih s solidnim tumorjem in stabilno tekočino tretjega prostora pokazali, da ni razlike med normaliziranimi koncentracijami v plazmi ali očistkom, doseženimi glede na odmerek pemetrekseda, v primerjavi z bolniki brez zaloge tekočine tretjega prostora. Zato je treba pred zdravljenjem s pemetreskedom vredno premisliti o drenaži tekočine tretjega prostora, čeprav to morda ni potrebno.
Kot posledico gastrointestinalne toksičnosti pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom so opažali hudo dehidracijo. Zato je treba bolnike pred prejemanjem terapije in/ali po njej ustrezno hidrirati, prejeti morajo zadostno antiemetično zdravljenje.
Občasno so v kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično učinkovino, poročali o resnih srčnožilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom in možganskožilnimi dogodki. Večina bolnikov, pri katerih so take dogodke opažali, je imela v preteklosti srčnožilne dejavnike tveganja (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z rakom je delovanje imunskega sistema pogosto oslabljeno. Zato se odsvetuje sočasno uporabo živih oslabljenih cepiv (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Pemetreksed ima lahko gensko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim se odsvetuje spočetje otroka v
času zdravljenja in še 3 mesece zatem. Priporočamo uporabo učinkovite kontracepcije ali vzdržnost. Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju semena.
Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo
in še 6 mesecev po zaključku zdravljenja (glejte poglavje 4.6).
Poročali so o primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z radiacijo pred, med ali po zdravljenju s pemetreksedom. Pri teh bolnikih je potrebna posebna pozornost in previdnost pri uporabi drugih radiosenzitirajočih učinkovin.
Poročali so o radiacijskem izpuščaju pri bolnikih, ki so se zdravili z radioterapijo pred tedni ali leti.
Pomožne snovi
Natrij
100 mg
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (približno 11 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
500 mg
To zdravilo vsebuje približno 2,3 mmol (približno 54 mg) natrija na vialo, kar je enako 2,7 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
1000 mg
To zdravilo vsebuje približno 4,7 mmol (približno 109 mg) natrija na vialo, kar je enako 5,45 %
največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Pemetreksed se nespremenjen izloča predvsem preko ledvic s tubulno sekrecijo in v manjšem obsegu z glomerulno filtracijo. Sočasno dajanje nefrotoksičnih učinkovin (npr. aminoglikozidov, diuretikov zanke, spojin platine, ciklosporina) lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. To kombinacijo je treba uporabljati previdno. Po potrebi je treba skrbno spremljati očistek kreatinina.
Sočasno dajanje pemetrekseda in zaviralcev OAT3 (prenašalcev organskih anionov 3) (npr. probenecid, penicilin, zaviralci protonske črpalke (PPI)), povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. Pri sočasnem dajanju teh učinkovin s pemetreksedom je potrebna previdnost.
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) lahko veliki odmerki nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID-i, npr. ibuprofen > 1600 mg dnevno) in acetilsalicilna kislina v visokih odmerkih (≥ 1,3 g dnevno) zmanjšajo eliminacijo pemetrekseda in tako lahko povečajo pojavnost neželenih reakcij pemetrekseda. Zato je pri dajanju visokih odmerkov NSAID-ov ali acetilsalicilne kisline sočasno s pemetreksedom bolnikom z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) potrebna previdnost.
Pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic (očistek kreatinina
od 45 do 79 ml/min) se je potrebno izogibati sočasnemu dajanju pemetrekseda z NSAID-i (npr. ibuprofenom) ali acetilsalicilno kislino v visokih odmerkih 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4).
Ker ni podatkov o možnem medsebojnem delovanju pemetrekseda in NSAID-ov z daljšimi razpolovnimi časi, denimo, piroksikama ali rofekoksiba, je treba sočasno dajanje NSAID-ov s pemetreksedom pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic prekiniti vsaj za
5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4). Če je sočasno dajanje NSAID-ov potrebno, je pri bolnikih je treba skrbno spremljati toksičnost, predvsem mieolosupresijo in gastrointestinalno toksičnost.
Pemetreksed je podvržen omejeni jetrni presnovi. Izsledki študij in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazali, da se za pemetreksed ne pričakujemo, da bi povzročil klinično pomembno zaviranje presnovnega očistka učinkovin, ki se presnavljajo s CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 in CYP1A2.
Medsebojna delovanja, ki so skupna vsem citotoksičnim zdravilom:
Zaradi povečanega tveganja za trombozo pri bolnikih z rakavim obolenjem se pogosto uporablja antikoagulacijsko zdravljenje. Velike razlike v koagulacijskem statusu med posamezniki v času bolezni ter možnost medsebojnega delovanja med peroralnimi antikoagulanti ter kemoterapijo proti raku zahtevata povečano pogostnost spremljanja INR (International Normalised Ratio), če se bolnika zdravi s peroralnimi antikoagulanti.
Kontraindicirana sočasna uporaba: Cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje za smrtno generalizirano
bolezen po cepljenju (glejte poglavje 4.3).
Odsvetovana sočasna uporaba: Živa oslabljena cepiva (razen proti rumeni mrzlici, za katero je sočasna uporaba kontraindicirana): tveganje za sistemsko, potencialno smrtno bolezen. Tveganje je povečano pri ljudeh, ki imajo že zaradi svoje osnovne bolezni oslabljeno delovanje imunskega sistema.
Uporabite inaktivirano cepivo, če to obstaja (poliomielitis) (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah
Pemetreksed ima lahko genetsko škodljive učinke. Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s
pemetreksedom in še 6 mesecev po zaključku zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo. Spolno zrelim moškim se svetuje uporabo učinkovite kontracepcijske metode in odsvetuje spočetje otroka v času zdravljenja in še 3 mesece zatem.
Nosečnost
Podatkov o uporabi pemetrekseda pri nosečnicah ni, a za pemetreksed, kot za druge anti-metabolite, se predvideva, da povzroča resne prirojene okvare, če ga dajemo med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Pemetrekseda med nosečnostjo ne smemo uporabljati, razen če je to nujno potrebno, uporabimo pa ga le po skrbni preučitvi potreb matere in tveganja za plod (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se pemetreksed izloča v materino mleko, in neželenih reakcij za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Dojenje je treba med zdravljenjem s pemetreksedom prekiniti (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju sperme.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Vendar pa so poročali, da lahko pemetreksed povzroči utrujenost. Zato je treba bolnike opozoriti, da naj ne vozijo in upravljajo strojev, če se pojavi utrujenost.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so pri uporabi pemetrekseda, tako v primeru monoterapije kot v kombinaciji z drugimi zdravili, najpogosteje poročali, so bili povezani s supresijo delovanja kostnega mozga, kar se je izrazilo kot anemija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija; in gastrointestinalno toksičnostjo, kar se je izrazilo kot anoreksija, slabost, bruhanje, diareja, zaprtje, faringitis, mukozitis in stomatitis. Drugi neželeni učinki vključujejo renalno toksičnost, povišane aminotransferaze, alopecijo, utrujenost, dehidracijo, izpuščaj, okužbo/sepso in nevropatijo.
Redkeje opaženi učinki so Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki ne glede na vzročnost, povezani s pemetreksedom, uporabljenim bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s cisplatinom, iz ključnih registracijskih študij (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN in PARAMOUNT) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.
Neželeni učinki so navedeni po organskem sistemu MedDRA. Za razvrščanje pogostnosti je bil uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti: ≥ 1/10; pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10; občasni: ≥ 1/1000 do < 1/100; redki: ≥ 1/10 000 do < 1/1000: zelo redki: < 1/10 000; neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 4: Pogostnosti neželenih učinkov vseh stopenj ne glede na vzročnost iz ključnih registracijskih študij: JMEI (pemetreksed v primerjavi z docetakselom), JMDB (pemetreksed in cisplatin v primerjavi z gemcitabinom in cisplatinom), JMCH (pemetreksed in cisplatin v primerjavi s cisplatinom), JMEN in PARAMOUNT (pemetreksed in najboljša podporna oskrba v primerjavi s placebom in najboljšo podporno oskrbo) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.
| Organski sistem (MedDRA) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Infekcijske inparazitske bolezni | okužbaa, faringitis | sepsab | dermohipode rmitis | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija, levkopenija, znižan hemoglobin | febrilna nevtropenija, zmanjšano številotrombocitov | pancitopenija | avtoimunsk a hemolitična anemija | ||
| Motnje imunskegasistema | preobčutljivost | anafilaktičn i šok | ||||
| Presnovne in prehranskemotnje | dehidracija | |||||
| Bolezniživčevja | motnje okusa, periferna motorična nevropatija, periferna senzorična nevropatija,omotica | cerebrovaskular ni inzult, ishemična možganska kap, intrakranialna krvavitev | ||||
| Očesne bolezni | konjunktivitis, suho oko, povečano solzenje,suhi keratokonjunkt ivitis,edem očesneveke,bolezen očesne površine | |||||
| Srčne bolezni | srčno popuščanje, aritmija | angina pektoris, miokardni infarkt, koronarna arterijska bolezen, supraventrikularna aritmija | ||||
| Žilne bolezni | periferna ishemijac | |||||
| Bolezni dihal,prsnega koša in | pljučnaembolija, intersticijski |
| mediastinalne ga prostora | pnevmonitisbd | |||||
| Bolezni prebavil | stomatitis, anoreksija, bruhanje, driska, navzea | dispepsija, zaprtje, bolečina v trebuhu | krvavitev iz danke, krvavitev iz prebavil, črevesna perforacija, ezofagitiskolitise | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišana alanin-aminotransfera za,zvišanaaspartat-aminotransfera za | hepatitis | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, luščenje kože | hiperpigmenta cijapruritus multiformni eritem alopecija urtikarija | eritem | Stevens-Johnsonov sindromb, toksična epidermalna, nekrolizab, pemfigoid bulozni, dermatitis, pridobljena bulozna epidermoliza, eritematozni edemf, psevdocelulit is,dermatitis, ekcem,prurigo | ||
| Bolezni sečil | zmanjšan kreatininski očistek, zvišana vrednostkreatinina v krvie | odpoved ledvic, zmanjšana hitrost glomerulne filtracije | nefrogeni diabetes insipidus ledvična tubulna nekrozais | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | pireksija, bolečina, edem, bolečina v prsnem košu,vnetje sluznice | ||||
| Preiskave | zvišanagamaglutamilt ransferaza | |||||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti priposegih | radiacijski ezofagitis, radiacijskipneumonitis | radiacijskiizpuščaj |
a z nevtropenijo in brez nje
b v nekaterih primerih s smrtnim izidom
c včasih je privedlo do nekroze okončin
d z respiratorno insuficienco
e opaženo samo v kombinaciji s cisplatinom
f večinoma na spodnjih okončinah
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Poročani simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo nevtropenijo, anemijo, trombocitopenijo, vnetje sluznic, senzorno polinevropatijo in izpuščaj. Pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja vključujejo supresijo kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija. Poleg tega lahko opazimo okužbo s povišano telesno temperaturo ali brez nje, diarejo in/ali vnetje sluznic. V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba spremljati bolnikovo krvno sliko, po potrebi naj prejema podporno zdravljenje. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja pemetrekseda velja razmisliti o uporabi kalcijevega folinata/folinične kisline.
Farmakološke lastnosti - Pemetreksed 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: Analogi folne kisline, Oznaka ATC: L01BA04
Pemetreksed Teva je večtarčno protirakavo antifolatno zdravilo, ki deluje s porušenjem ključnih
presnovnih procesov, odvisnih od folata, ki so nujni za podvajanje celic.
Študije in vitro so pokazale, da se pemetreksed vede kot večtarčni antifolat z zaviranjem timidilatne sintaze (TS), dihidrofolatne reduktaze (DHFR) in glicinamidne ribonukleotidne formiltransferaze (GARFT), ki so ključni od folata odvisni encimi za de novo biosintezo timidinskih in purinskih nukleotidov. Pemetreksed pride v celice s prenašalcem reduciranega folata in tudi preko membranskih transportnih sistemov folat vezavne beljakovine. Ko je enkrat v celici, se pemetreksed hitro in učinkovito pretvori z encimom folilpoliglutamatno sintetazo v poliglutamatne oblike. Poliglutamatne oblike se zadržujejo v celicah in so še močnejši zaviralci TS in GARFT. Poliglutamacija je proces, odvisen od časa in koncentracije, ki se dogaja v tumorskih celicah, in v manjšem obsegu v normalnih tkivih. Poliglutamirani presnovki imajo podaljšani znotrajcelični razpolovni čas, kar povzroči podaljšano delovanje učinkovine v malignih celicah.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij s pemetreksedom
za vse skupine pediatrične populacije za odobrene indikacije (glejte poglavje 4.2). Klinična učinkovitost
Mezoteliom
EMPHACIS, multicentrična, randomizirana, enojno slepa študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki še niso prejemali kemoterapije, je pokazala, da so imeli bolniki, zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom, klinično pomembno prednost 2,8-mesečne mediane preživetja pred bolniki, ki so prejemali samo cisplatin.
V trajanju študije so bolnikom uvedli v terapijo nizke odmerke dopolnilne folne kisline in vitamina B12, za zmanjšanje toksičnosti. Primarno analizo te študije so opravili na populaciji vseh bolnikov, ki so bili naključno dodeljeni v vejo zdravljenja, kjer so prejemali zdravilo v preskušanju (randomizirani in zdravljeni). Analizo podskupin so opravili pri bolnikih, ki so prejemali dopolnilno folno kislino in vitamin B12 celoten čas trajanja zdravljenja v študiji (popolno dopolnjevanje). Izsledki teh analiz učinkovitosti so povzeti v spodnji preglednici:
Preglednica 5: Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri
malignem plevralnem mezoteliomu
| Randomizirani in zdravljeni bolniki | Bolniki s popolnim dopolnjevanjem | |||
| Parameter učinkovitosti | pemetreksed / cisplatin(N = 226) | cisplatin(N = 222) | pemetreksed / cisplatin(N = 168) | cisplatin(N = 163) |
| Mediana skupnega preživetja(meseci) (95 % IZ) | 12,1(10,0 – 14,4) | 9,3(7,8 – 10,7) | 13,3(11,4 – 14,9) | 10,0(8,4 – 11,9) |
| Log Rank p-vrednost* | 0,020 | 0,051 | ||
| Mediana časa do napredovanjatumorja (meseci) (95 % IZ) | 5,7(4,9 – 6,5) | 3.9(2,8 – 4,4) | 6,1(5,3 – 7,0) | 3,9(2,8 – 4,5) |
| Log Rank p-vrednost* | 0,001 | 0,008 | ||
| Čas do neuspeha zdravljenja(meseci) (95 % CI) | 4,5(3,9 – 4,9) | 2,7(2,1 – 2,9) | 4,7(4,3 – 5,6) | 2,7(2,2 – 3,1) |
| Log Rank p-vrednost* | 0,001 | 0,001 | ||
| Skupna stopnja odziva** (95 % IZ) | 41,3 %(34,8 – 48,1) | 16,7 %(12,0 – 22,2) | 45,5%(37,8 – 53,4) | 19,6 %(13,8 – 26,6) |
| Fisherjeva točna p-vrednost* | < 0,001 | < 0,001 | ||
Okrajšava: IZ = interval zaupanja
* p-vrednost se nanaša na primerjavo med vejama zdravljenja.
** V veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom, randomizirani in zdravljeni (N = 225) ter s popolnim dopolnjevanjem (N = 167).
Z uporabo Lestvice simptomov pljučnega raka (Lung Cancer Symptom Scale) so pokazali statistično značilno izboljšanje klinično pomembnih simptomov (bolečina in dispneja), povezanih z malignim plevralnim mezoteliomom v veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom (212 bolnikov) v primerjavi z vejo zdravljenja s cisplatinom samim (218 bolnikov). Opažali so tudi statistično značilne razlike v testih pljučnega delovanja. Razlikovanje med vejama zdravljenja je bilo doseženo z izboljšanjem delovanja pljuč v veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom in poslabšanjem pljučnega delovanja s časom v kontrolni veji preskušanja.
O bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, zdravljenih samo s pemetreksedom, so na voljo omejeni podatki. Pemetreksed kot samostojno zdravilo so preučevali v odmerku 500 mg/m2 pri
64 bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki še niso prejemali kemoterapije. Povprečna
stopnja odzivnosti je bila 14,1 %. NSCLC, zdravljenje drugega izbora:
Multicentrična, randomizirana, odprta študija faze 3 s pemetreksedom v primerjavi z docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC po predhodni kemoterapiji, je pokazala
mediano časa preživetja 8,3 mesece pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom (Populacija z namenom zdravljenja – ZNZ n = 283), in 7,9 mesecev pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom (ZNZ n = 288). Predhodna kemoterapija ni vključevala pemetrekseda. Analiza vpliva histologije NSCLC, glede učinka zdravljenja na skupno preživetje je bila prednostna za pemetreksed proti docetakselu pri tistih, ki nimajo pretežno ploščatocelične histologije (n = 399, 9,3 proti 8,0 mesecev, prilagojeno RT = 0,78; 95 % IZ = 0,61-1,00, p = 0,047) in je bila prednostna za docetaksel za ploščatocelično histologijo karcinoma (n = 172, 6,2 proti 7,4 mesecev, prilagojeno RT = 1,56; 95 % IZ = 1,08-2,26, p = 0,018).
Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških
podskupin.
Omejeni klinični podatki iz ločeno randomiziranih, kontroliranih preskušanj faze 3, nakazujejo, da so podatki o učinkovitosti (skupno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni) za pemetreksed podobni med bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z docetakselom (n = 41) in bolniki, ki niso prejeli predhodnega zdravljenja z docetakselom (n = 540).
Preglednica 6: Učinkovitost pemetrekseda v primerjavi z docetakselom pri NSCLC - Populacija ZNZ
| pemetreksed | docetaksel | |
| Čas preživetja (meseci) | (n = 283)8,3(7,0 – 9,4) | (n = 288)7,9(6,3 – 9,2) |
| 0,99(0,82 – 1,20)0,226 | ||
| Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci) | (n = 283)2,9 | (n = 288)2,9 |
| 0.97 (0,82 – 1,16) | ||
| Čas do neuspeha zdravljenja (Time to treatment failure, TTTF – meseci) | (n = 283)2,3 | (n = 288)2,1 |
| 0,84 (0,71 – 0,997) | ||
| Odziv (n: ustrezen na odziv) | (n = 264)9,1 (5,9 – 13,2)45,8 | (n = 274)8.8 (5,7 – 12,8)46,4 |
-
Mediana (m)
-
95 % IZ za mediano
-
RT
-
95 % IZ za RT
-
Prednostna p-vrednost (RT)
-
Mediana
-
RT (95 % IZ)
-
Mediana
-
RT (95 % IZ)
-
Stopnja odzivnosti (%) (95 % IZ)
-
Stabilna bolezen (%)
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; RT = razmerje tveganja; ZNZ = z namenom zdravljenja; n = velikost populacije.
NSCLC, zdravljenje prvega izbora:
Multicentrična, randomizirana, odprta študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi z gemcitabinom skupaj s cisplatinom pri bolnikih, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, z lokalno napredovalim ali metastatskim (stopnja IIIb ali IV) nedrobnoceličnim karcinomom pljuč (NSCLC), je pokazala, da je pemetreksed skupaj s cisplatinom (Populacija z namenom zdravljenja, [ZNZ] n = 862) dosegla prvotno končno točko in pokazala podobno klinično učinkovitost, kot gemcitabin skupaj s cisplatinom (ZNZ n = 863) v skupnem preživetju (prilagojeno razmerje tveganja 0,94; 95 % IZ = 0,84-1,05). Vsi vključeni bolniki v tej študiji so imeli indeks zmogljivosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ali 1.
Primarna analiza učinkovitosti je bila osnovana na ZNZ populaciji. Analize občutljivosti glavne končne točke učinkovitosti so ocenili tudi s protokolom kvalificirano (PK) populacijo. Analiza učinkovitosti z uporabo PK populacije je skladna z analizo ZNZ populacije in podpira neinferiornost AC proti GC.
Preživetje brez napredovanja bolezni (PBN) in celokupno razmerje odziva sta bila podobna med vejama zdravljenja: mediana PBN je bila 4,8 mesecev za pemetreksed skupaj s cisplatinom v primerjavi 5,1 mesecev za gemcitabin skupaj s cisplatinom (prilagojeno razmerje tveganja 1,04; 95 % IZ 0,94-1,15) in celokupno razmerje odziva je bilo 30,6 % (95 % IZ 27,3-33,9) za pemetreksed skupaj
s cisplatinom proti 28,2 % (95 % IZ 25,0-31,4) za gemcitabin skupaj s cisplatinom. PBN podatki so bili delno potrjeni z neodvisnim pregledom (400/1725 bolnikov je bilo naključno izbranih za pregled). Analiza vpliva histologije NSCLC na skupno preživetje je pokazala klinično pomembne razlike v preživetju glede na histologijo, glejte preglednico spodaj.
Preglednica 7: Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi z gemcitabinom skupaj s cisplatinom pri zdravljenju prvega izbora nedrobnoceličnega karcinoma pljuč – ZNZ populacija in histološke podskupine
| ZNZ populacija in histološke podskupine | Mediana skupnega preživetja v mesecih(95 % IZ) | Prilagojeno razmerje tveganja (RT)(95 % IZ) | Prednost p-vrednosti | |||
| pemetreksed + cisplatin | gemcitabin + cisplatin | |||||
| ZNZ populacija | 10,3 | N = 862 | 10,3 | N = 863 | 0,94a | 0,259 |
| (N = 1725) | (9,8 – 11,2) | (9,6 – 10,9) | (0,84 – 1,05) | |||
| Adenokarcinom | 12,6 | N = 436 | 10,9 | N = 411 | 0,84 | 0,033 |
| (N = 847) | (10,7 – | (10,2 – | (0,71 – 0,99) | |||
| 13,6) | 11,9) | |||||
| Velike celice | 10,4 | N = 76 | 6,7 | N = 77 | 0,67 | 0,027 |
| (N = 153) | (8,6 – 14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48 – 0,96) | |||
| Drugo | 8,6 | N = 106 | 9,2 | N = 146 | 1,08 | 0,586 |
| (N = 252) | (6,8 – 10.2) | (8,1 – 10,6) | (0,81 – 1,45) | |||
| Ploščate celice | 9,4 | N = 244 | 10,8 | N = 229 | 1,23 | 0,050 |
| (N = 473) | (8,4 – 10,2) | (9,5 – 12,1) | (1,00 – 1,51) | |||
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; ZNZ = z namenom zdravljenja; N = velikost populacije.
a Statistično pomembna za prednost, s celotnim intervalom zaupanja za RT znatno pod 1,17645 mejo prednosti (p < 0,001).
Kaplan Meier-jeva grafa skupnega preživetja glede na histologijo
Za varnostni profil pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Bolniki, zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom, so potrebovali manj transfuzij (16,4 % proti 28,9 %, p < 0,001), transfuzij rdečih krvničk (16,1 % proti 27,3 %, p < 0,001) in transfuzij krvnih ploščic (1,8 % proti 4,5 %, p = 0,002). Bolniki so potrebovali tudi nižje odmerjanje eritropoetin/darbopoetina (10,4 % proti 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % proti 6,1 %, p = 0,004) in pripravkov z železom (4,3 % proti 7,0 %, p = 0,021).
NSCLC, vzdrževalno zdravljenje:
JMEN
Multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze 3 (JMEN) je primerjala učinkovitost in varnost vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom skupaj z najboljšo podporno oskrbo (BSC - best supportive care) (n = 441) s placebom skupaj z BSC (n = 222) pri bolnikih z lokalno napredovalim (stopnja IIIB) ali metastatskim (stopnja IV) nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom (NSCLC), ki po 4 ciklih dvojne terapije prvega izbora s cisplatinom ali karboplatinom v kombinaciji z gemcitabinom, paklitakselom ali docetakselom, ni napredoval. Dvojne terapije prvega izbora s pemetreksedom niso vključili. Vsi bolniki, vključeni v to študijo, so imeli indeks zmogljivosti ECOG 0 ali 1. Bolniki so prejeli vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost so merili od časa randomizacije po zaključku terapije prvega izbora (indukcijske terapije). Bolniki so dobili povprečno 5 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 3,5 cikle placeba. Skupno 213 bolnikov (48,3 %) je zaključilo ≥ 6 ciklov in skupno 103 bolniki (23,4 %) so zaključili ≥ 10 ciklov zdravljenja s pemetreksedom.
Študija je dosegla svojo primarno končno točko in pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni v skupini s pemetreksedom, glede na skupino s placebom (n = 581, neodvisno pregledana populacija; mediana 4,0 mesece oziroma 2,0 meseca) (razmerje tveganja = 0,60, 95 % IZ: 0,49-0,73, p < 0,00001). Neodvisni pregled posnetkov bolnikov je potrdil izsledke ocen preživetja brez napredovanja bolezni s strani raziskovalca. Mediana skupnega preživetja za celotno populacijo (n = 663) je bila 13,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 10,6 mesecev za skupino s placebom, razmerje tveganja = 0,79 (95 % IZ: 0,65 do 0,95; p = 0,01192).
V skladu z ostalimi študijami pemetrekseda, so v študiji JMEN tudi opažali razliko v učinkovitosti, glede na histologijo NSCLC. Za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije
(n = 430, neodvisno pregledana populacija) je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni 4,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 1,8 meseca za skupino s placebom, razmerje
tveganja = 0,47, 95 % IZ: 0,37-0,60, p = 0,00001). Mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (n = 481) je bila 15,5 mesecev za skupino s pemetreksedom in 10,3 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,70, 95 % IZ: 0,56-0,88, p = 0,002). Vključno z indukcijsko fazo je bila mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije 18,6 mesecev za skupino s pemetreksedom in 13,6 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,71, 95 % IZ: 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultati preživetja brez napredovanja bolezni in skupnega preživetja pri bolnikih s ploščatocelično histologijo ne kažejo prednosti za pemetreksed nad placebom.
Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških
podskupin.
JMEN: Kaplan Meier-jeva grafa preživetja brez napredovanja bolezni in skupnega preživetja za pemetreksed v primerjavi s placebom pri bolnikih z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije:
PARAMOUNT
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji faze 3 (PARAMOUNT) so primerjali učinkovitost in varnost nadaljevanja vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in najboljšo podporno oskrbo (n = 359) s placebom in najboljšo podporno oskrbo (n = 180) pri bolnikih z lokalno napredovanim (stopnja IIIB) ali metastatskim (stopnja IV)
nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima prevladujoče ploščatocelične histologije, ter pri katerih ni bilo napredka po 4 ciklih dvojne terapije prvega izbora s pemetreksedom v kombinaciji s cisplatinom. Izmed 939 bolnikov, ki so bili zdravljeni s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatinom, je bilo 539 bolnikov naključno izbranih za vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom ali s placebom. Izmed naključno izbranih bolnikov jih je 44,9 % doseglo popoln/delen odziv in 51,9 % jih je doseglo odziv stabilne bolezni na pemetreksed in indukcijsko zdravilo cisplatin. Bolniki, ki so bili naključno izbrani za vzdrževalno zdravljenje so morali imeti indeks zmogljivosti po ECOG 0 ali 1.
Mediana časa od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatinom do začetka vzdrževalnega zdravljenja je bila 2,96 meseca tako v skupini s pemetreksedom, kot v skupini s placebom. Naključno izbrani bolniki so prejemali vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni.
Učinkovitost in varnost sta bili merjeni od časa randomizacije po zaključku zdravljenja prvega izbora (indukcije). Bolniki so prejeli mediano 4 cikle vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 4 cikle placeba. Skupno je 169 bolnikov (47,1 %) zaključilo ≥ 6 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom, kar predstavlja vsaj 10 polnih ciklov pemetrekseda.
Študija je dosegla svoj primarni cilj študije in dokazala statistično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni v skupini, ki je prejemala pemetreksed, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (n = 472, neodvisno pregledana populacija; mediana 3,9 meseca in 2,6 meseca) (razmerje tveganja = 0,64, 95 % IZ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Neodvisni pregled slik bolnikov je potrdil ugotovitve ocen raziskovalcev o preživetju brez napredovanja bolezni. Za naključno izbrane bolnike, merjeno od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravljenjem prvega izbora s cisplatinom, je bilo mediano preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca 6,9 meseca za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 5,6 meseca za skupino, ki je prejemala placebo (razmerje tveganja = 0,59 95 % IZ = 0,47-0,74).
Po indukcijskem zdravljenju s pemetreksedom skupaj s cisplatinom (4 cikli) je bilo zdravljenje s pemetreksedom statistično boljše od placeba, glede skupnega preživetja (mediana 13,9 mesecev v primerjavi z 11,0 meseci, razmerje tveganja = 0,78, 95 % IZ = 0,64-0,96, p = 0,0195). V času te končne analize preživetja je bilo živih ali ni bilo na voljo za nadaljnje spremljanje 28,7 % bolnikov v skupini s pemetreksedom v primerjavi z 21,7 % v skupini s placebom. Relativni učinek zdravljenja s pemetreksedom je bil notranje konsistenten med podskupinami (vključno s stopnjo bolezni, odzivom na indukcijsko zdravljenje, indeksom zmogljivosti po ECOG, kajenjem, spolom, histologijo in starostjo) in podoben tistemu, ki so ga opazili pri neprilagojenih analizah skupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni. Stopnji preživetja pri 1 in pri 2 letih pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed sta bili 58 % oziroma 32 %, v primerjavi s 45 % oziroma 21 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Od začetka indukcijskega zdravljenja prvega izbora s pemetreksedom skupaj s
cisplatinom je bilo mediano skupno preživetje bolnikov 16,9 meseca v skupini s pemetreksedom in 14,0 mesecev v skupini s placebom (razmerje tveganja = 0,78, 95 % IZ = 0,64-0,96). Odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravljenje po študiji, je bil 64,3 % za pemetreksed in 71,7 % za placebo.
PARAMOUNT: Kaplan Meier-jev graf preživetja brez napredovanja bolezni in skupnega preživetja za nadaljevanje vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom v primerjavi s placebom pri bolnikih z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (merjeno od randomizacije)
Varnostna profila vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom iz obeh študij, JMEN in
PARAMOUNT, sta bila podobna.
Farmakokinetične lastnosti pemetrekseda po dajanju ene učinkovine so vrednotili pri 426 bolnikih z različnimi malignimi solidnimi tumorji v razponu odmerkov od 0,2 do 838 mg/m2, infundiranih v
10 minutah. Pemetreksed ima volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 9 l/m2. Študije in vitro kažejo, da se pemetreksed približno 81 % veže na plazemske beljakovine. Različne stopnje insuficience ledvic niso opazno vplivale na vezavo. Pemetreksed je podvržen omejeni presnovi v jetrih. Pemetreksed se primarno izloča z urinom, 70 % do 90 % danega odmerka najdemo nespremenjenega v urinu v prvih 24 urah po dajanju. In vitro študije so pokazale, da se pemetreksed aktivno izloča z OAT3 (prenašalcem organskih anionov). Celotni sistemski očistek pemetrekseda je 91,8 ml/min, razpolovni čas izločanja iz plazme je 3,5 ur pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem (očistek kreatinina 90 ml/min). Variabilnost med bolniki v očistku je zmerna, 19,3 %.
Celotna sistemska izpostavljenost pemetreksedu (AUC) ter največja plazemska koncentracija naraščata sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetika pemetrekseda ostaja po večih ciklih zdravljenja enaka.
Na farmakokinetične lastnosti pemetrekseda sočasno dani cisplatin ne vpliva. Peroralno jemanje folne kisline in intramuskularno dopolnjevanje z vitaminom B12 ne vplivata na farmakokinetiko pemetrekseda.
Farmacevtski podatki - Pemetreksed 500 mg
Pemetreksed je fizikalno nekompatibilen z vehikli, ki vsebujejo kalcij, vključujoč raztopino Ringerjevega laktata ter Ringerjevo raztopino. Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti se tega zdravila ne sme mešati z drugimi zdravili.
Neodprta viala 3 leta
Rekonstituirane raztopine in raztopine za infundiranje
Kemijsko in fizikalno obstojnost za uporabo pripravljenih raztopin pemetrekseda so pokazali za 24 ur v hladilniku pri 2 °C–8 °C. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti nemudoma. Če se zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabi takoj, je za čase shranjevanja in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik, in naj bi ne presegali 24 ur pri 2 °C–8 °C.
Neodprta viala
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
100 mg
10 ml brezbarvna steklena viala tipa I, zaprta s klorobutilnim zamaškom in aluminijasto zaporko, opremljena s polipropilenskim pokrovom, vsebuje 100 mg pemetrekseda. Viale so shranjene v prozornem zaščitnem ovoju in vstavljene v kartonaste škatle.
500 mg
50 ml brezbarvna steklena viala tipa I, zaprta s klorobutilnim zamaškom in aluminijasto zaporko, opremljena s polipropilenskim pokrovom, vsebuje 500 mg pemetrekseda. Viale so shranjene v prozornem zaščitnem ovoju in vstavljene v kartonaste škatle.
1000 mg
100 ml brezbarvna steklena viala tipa I, zaprta s klorobutilnim zamaškom in aluminijasto zaporko, opremljena s polipropilenskim pokrovom, vsebuje 1000 mg pemetrekseda. Viale so shranjene v prozornem zaščitnem ovoju in vstavljene v kartonaste škatle.
Pakiranje z 1 vialo.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
-
Pri rekonstituciji in nadaljnjemu redčenju pemetrekseda za intravensko infundiranje uporabljajte aseptično metodo.
-
Izračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila Pemetreksed Teva.
-
100 mg: 100-mg viale pripravite s 4,2 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, tako dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda. Vsaka viala vsebuje presežek pemetrekseda, da omogočimo dajanje označene količine.
500 mg: 500-mg viale pripravite z 20 mg ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, tako dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda.
1000 mg: 1000-mg viale pripravite z 40 mg ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, tako dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda.
Vsako vialo narahlo vrtite, dokler prašek ni popolnoma raztopljen. Raztopina, ki jo dobite, je bistra, brezbarvna do rumena ali zeleno-rumena. pH pripravljene raztopine je med 6,6 in 7,8. Raztopino je treba še nadalje redčiti.
-
Ustrezno prostornino rekonstituirane raztopine pemetrekseda je treba še nadalje redčiti do
100 ml z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, daje se kot intravenska infuzija, ki teče 10 minut.
-
Raztopine pemetrekseda za infundiranje, pripravljene, kot je navedeno zgoraj, so skladne s seti
za dajanje in infuzijskimi vrečkami, prevlečenimi s poliolefinom.
-
Videz parenteralnih zdravil je treba pred dajanjem vizualno pregledati, da ne vsebujejo trdnih
delcev ali da nimajo spremenjene barve. Če opazite trdne delce, te viale ne uporabite.
-
Raztopine pemetrekseda so namenjene samo enkratni uporabi. Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju
Kot pri drugih potencialno toksičnih učinkovinah za zdravljenje raka je potrebna previdnost pri ravnanju z raztopinami pemetrekseda za infundiranje ter pripravi teh raztopin. Priporočamo uporabo rokavic. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s kožo, kožo nemudoma in temeljito sperite z milom in vodo. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s sluznico, temeljito sperite z vodo. Pemetreksed ni mehurjevec. Za ekstravazacijo pemetrekseda ni specifičnega antidota. Poročali so o nekaj primerih ekstravazacije pemetrekseda, ki jih raziskovalec ni ocenil kot resne. Ob ekstravazaciji ukrepajte skladno z lokalno ustaljeno prakso kot pri drugih učinkovinah, ki niso mehurjevci.