Pemetreksed Teva 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pemetreksed 25 mg/ml
Maligni plevralni mezoteliom
Zdravilo Pemetreksed Teva je v kombinaciji s cisplatinom indicirano za zdravljenje bolnikov z neresektabilnim malignim plevralnim mezoteliomom, ki jih še nismo zdravili s kemoterapijo.
Nedrobnocelični karcinom pljuč
Zdravilo Pemetreksed Teva je v kombinaciji s cisplatinom indicirano kot zdravljenje prvega izbora za bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Pemetreksed Teva je indicirano kot monoterapija za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma, ki nima pretežno ploščatocelične histologije pri bolnikih, pri katerih bolezen ni napredovala neposredno po kemoterapiji na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Pemetreksed Teva je indicirano kot monoterapija za zdravljenje drugega izbora bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Zdravilo Pemetreksed Teva sme dajati zdravnik, usposobljen za uporabo kemoterapije za zdravljenje raka.
Zdravilo Pemetreksed Teva v kombinaciji s cisplatinom
Priporočeni odmerek zdravila Pemetreksed Teva je 500 mg/m2 telesne površine (TP), dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Priporočeni odmerek cisplatina je 75 mg/m2 TP, infundiran v dveh urah približno 30 minut po zaključku infuzije pemetrekseda prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Bolniki morajo prejeti zadostno antiemetično zdravljenje, pred in/ali po prejemanju cisplatina jih moramo tudi ustrezno hidrirati (glejte tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila cisplatina za posebne nasvete o odmerjanju).
Zdravilo Pemetreksed Teva kot samostojno zdravilo
Pri bolnikih, pri katerih zdravimo nedrobnocelični pljučni karcinom po predhodni kemoterapiji, je priporočeni odmerek zdravila Pemetreksed Teva 500 mg/m2 TP, dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.
Režim premedikacije
Da zmanjšamo incidenco in resnost kožnih reakcij, dajemo kortikosteroid dan pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja pemetrekseda in naslednji dan. Kortikosteroid naj ustreza 4 mg deksametazona, danega peroralno dvakrat dnevno (glejte poglavje 4.4).
Za zmanjšanje toksičnosti moramo bolnikom, ki jih zdravimo s pemetreksedom, dati tudi dopolnila vitaminov (glejte poglavje 4.4). Bolniki morajo dnevno jemati peroralno folno kislino ali multivitaminski pripravek, ki jo vsebuje (350 do 1000 mikrogramov). V sedmih dneh pred prvim odmerkom pemetrekseda morajo vzeti vsaj pet odmerkov folne kisline, odmerjanje pa morajo nadaljevati ves čas zdravljenja in še 21 dni po zadnjem odmerku pemetrekseda. Bolniki morajo prejeti tudi intramuskularno injekcijo vitamina B12 (1000 mikrogramov) v tednu pred prvim odmerkom pemetrekseda in enkrat vsake tri cikluse zatem. Kasnejše injekcije vitamina B12 lahko dajemo isti dan kot pemetreksed.
Spremljanje bolnikov
Bolnikom, ki prejemajo pemetreksed, moramo pred vsakim odmerkom odvzeti kri za popolno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko (WCC) in številom trombocitov. Pred vsakim dajanjem kemoterapije opravimo tudi teste biokemije seruma za vrednotenje ledvičnega in jetrnega delovanja. Pred začetkom katerega koli ciklusa kemoterapije morajo bolniki izpolnjevati naslednja merila: absolutno število nevtrofilcev (ANC) mora biti ≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov ≥
100.000 celic/mm3.
Očistek kreatinina mora biti ≥ 45 ml/min.
Celotni bilirubin mora biti ≤ 1,5-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti. Alkalna fosfataza (AF), aspartatna aminotransferaza (AST ali SGOT) in alaninska aminotransferaza (ALT ali SGPT) morajo biti ≤ 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Če so jetra tumorsko prizadeta, so sprejemljive vrednosti alkalne fosfataze, AST in ALT ≤ 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti.
Prilagajanja odmerkov
Prilagajanja odmerkov na začetku naslednjega ciklusa naj temeljijo na najnižjih hematoloških vrednostih ali na največji nehematološki toksičnosti iz predhodnega ciklusa zdravljenja. Zdravljenje lahko odložimo, da omogočimo zadosten čas za okrevanje. Po okrevanju bolnike ponovno zdravimo z uporabo smernic v Preglednicah 1, 2 in 3, ki veljajo za zdravilo Pemetreksed Teva, če jo uporabljamo kot edino učinkovino ali v kombinaciji s cisplatinom.
| Preglednica 1 - Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edineučinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – Hematološke toksičnosti | |
| Najnižji ANC < 500 /mm3 in najnižje število trombocitov ≥ 50.000 /mm3 | 75 % predhodnega odmerka (obeh, zdravilaPemetreksed Teva in cisplatina) |
| Najnižje število trombocitov < 50.000 /mm3 ne glede na najnižji ANC | 75 % predhodnega odmerka (obeh, zdravilaPemetreksed Teva in cisplatina) |
| Najnižje število trombocitov < 50.000 /mm3 s krvavitvijoa, ne glede na najnižji ANC | 50 % predhodnega odmerka (obeh, zdravilaPemetreksed Teva in cisplatina) |
aTa merila ustrezajo Merilom pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998), definiciji za ≥ CTC stopnjo krvavitve 2
Če se pri bolnikih razvijejo nehematološke toksičnosti ≥ stopnje 3 (z izjemo nevrološke toksičnosti), je potrebno dajanje zdravila Pemetreksed Teva prekiniti, dokler se vrednosti ne povrnejo na manjše ali enake, kot jih je imel bolnik pred zdravljenjem. Z zdravljenjem nadaljujemo skladno s smernicami v Preglednici 2.
| Preglednica 2 - Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edine učinkovineali v kombinaciji) in cisplatina – nehematološke toksičnostia, b | ||
| odmerek pemetrekseda (mg/m2) | odmerek cisplatina (mg/m2) | |
| Katere koli toksičnosti stopnje 3 ali4, razen vnetja sluznice | 75 % predhodnegaodmerka | 75 % predhodnegaodmerka |
| Kakršna koli diareja, ki potrebuje hospitalizacijo (ne glede na stopnjo) ali diareja stopnje 3 ali 4 | 75 % predhodnega odmerka | 75 % predhodnega odmerka |
| Vnetje sluznice stopnje 3 ali 4 | 50 % predhodnegaodmerka | 100 % predhodnegaodmerka |
a Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998)
b Brez nevrološke toksičnosti
| Preglednica 3 – Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edineučinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – nevrotoksičnost | ||
| Stopnja CTC a | odmerek pemetrekseda (mg/m2) | odmerek cisplatina (mg/m2) |
| 0 – 1 | 100 % predhodnega odmerka | 100 % predhodnega odmerka |
| 2 | 100 % predhodnega odmerka | 50 % predhodnega odmerka |
Priporočene prilagoditve odmerkov zdravila Pemetreksed Teva in cisplatina v primeru nevrološke toksičnosti so navedene v Preglednici 3. Če opazite nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4, zdravljenje prekinite.
a Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998) Zdravljenje z zdravilom Pemetreksed Teva morate prekiniti, če bolnik izkusi kakršno koli
hematološko ali nehematološko toksičnost stopnje 3 ali 4 po 2 zmanjšanih odmerka ali nemudoma, če opazite nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4.
Starejši: Klinične študije niso pokazale, da bi bili bolniki, stari 65 let ali več, bolj izpostavljeni tveganju za neželene učinke v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let. Zmanjšanje odmerkov, razen tistih, ki so priporočena za vse bolnike, niso potrebna.
Pediatrična populacija: Pri pediatrični populaciji se zdravilo Pemetreksed Teva ne uporablja za
zdravljenje malignega plevralnega mezotelioma in nedrobnoceličnega karcinoma pljuč.
Bolniki z okvaro ledvic: (Po standardni formuli Cockcrofta in Gaulta ali hitrost glomerulne filtracije, izmerjena z metodo Tc99m-DPTA serumskega očistka): pemetreksed se primarno izloča nespremenjen preko ledvic. V kliničnih študijah bolniki z očistkom kreatinina ≥ 45 ml/min niso potrebovali prilagajanja odmerkov, razen tistih prilagoditev, ki so priporočene za vse bolnike. O uporabi pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina, nižjim od 45 ml/min, ni zadostnih podatkov, zato uporabe pemetrekseda ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z okvaro jeter: Ugotovili niso nobenih razmerij med AST (SGOT), ALT (SGPT), ali celokupnim bilirubinom in farmakokinetiko pemetrekseda. Vendar pa bolnikov z okvarjenim delovanjem jeter, ki se kaže kot bilirubin > 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in/ali aminotransferaza > 3,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (brez zasevkov v jetrih) ali > 5,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (z zasevki v jetrih), niso posebej preučevali.
Način uporabe
Za previdnostne varnostne ukrepe pri pripravi in dajanju pemetrekseda glejte poglavje 6.6.
Zdravilo Pemetreksed Teva se daje kot 10-minutna intravenska infuzija prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Za informacije o redčenju zdravila Pemetreksed Teva pred uporabo glejte poglavje 6.6.
Pemetreksed lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija (ali pancitopenija) (glejte poglavje 4.8). Mielosupresija običajno predstavlja toksičnost za omejitev odmerka. Pri bolnikih moramo biti med zdravljenjem pozorni na morebiten pojav mielosupresije, pemetrekseda pa bolnikom ne smemo dajati, dokler se absolutno število nevtrofilcev (ANC) ne povrne na ≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov na ≥ 100.000 celic/mm3. Odmerke v naslednjih ciklusih nižamo na podlagi najnižjega ANC, števila trombocitov ter največje nehematološke toksičnosti iz prejšnjega ciklusa (glejte poglavje 4.2).
Poročali so o povprečno manjši toksičnosti ter znižanju hematoloških in nehematoloških toksičnosti stopnje 3/4, denimo nevtropeniji, febrilni nevtropeniji ter okužbi z nevtropenijo stopnje 3/4, kadar so pred zdravljenjem dajali folno kislino in vitamin B12. Zato moramo vsem bolnikom, zdravljenim s pemetreksedom, naročiti, naj jemljejo folno kislino in vitamin B12 kot preprečevalni ukrep za zmanjšanje toksičnosti, povezane z zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, ki pred zdravljenjem niso prejemali kortikosteroidov, so poročali o kožnih reakcijah. Predhodno zdravljenje z deksametazonom (ali drugim ustreznim kortikosteroidom) lahko zmanjša incidenco in resnost kožnih reakcij (glejte poglavje 4.2).
Zadostnega števila bolnikov z očistkom kreatinina pod 45 ml/min niso preučili. Zato uporabe pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina < 45 ml/min ne priporočamo (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 45 do 79 ml/min) naj se izogibajo jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), denimo ibuprofena in acetilsalicilne kisline (> 1,3
g dnevno) 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Poročali so o resnih ledvičnih primerih, vključno z akutno ledvično odpovedjo, s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Mnogi bolniki, pri katerih so se le-ti pojavili, so imeli v osnovi dejavnike tveganja za razvoj ledvičnih primerov, vključno z dehidracijo ali že prej obstoječo hipertenzijo ali diabetesom. V obdobju trženja so poročali tudi o nefrogenem diabetesu insipidusu in ledvični tubulni nekrozi s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Večina od teh dogodkov je po prekinitvi zdravljenja s pemetreksedom izzvenela. Redno je treba spremljati, ali so se pri bolnikih pojavili akutna tubulna nekroza, zmanjšano delovanje ledvic ter znaki in simptomi nefrogenega diabetesa insipidusa (npr. hipernatriemija).
Učinek tekočine tretjega prostora, denimo plevralnega izliva ali ascitesa, na pemetreksed ni popolnoma opredeljen. V študiji pemetrekseda so v fazi II pri 31 bolnikih s solidnim tumorjem in stabilno tekočino tretjega prostora pokazali, da ni razlike med normalno koncentracijo v plazmi ali očistkom, doseženo glede na odmerek pemetrekseda, v primerjavi z bolniki brez zaloge tekočine tretjega prostora. Zato je pred zdravljenjem s pemetreskedom vredno premisliti o drenaži tekočine tretjega prostora, čeprav to morda ni potrebno.
Kot posledico toksičnosti pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom za prebavila so opazili hudo dehidracijo. Zato moramo bolnike pred prejemanjem terapije in/ali po njej ustrezno hidrirati, prejeti morajo zadostno antiemetično zdravljenje.
Občasno so v kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično učinkovino, poročali o resnih srčnožilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom in možganskožilnimi dogodki. Večina bolnikov, pri katerih so take dogodke opazili, je imela v preteklosti srčnožilne dejavnike tveganja (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z rakom je delovanje imunskega sistema pogosto oslabljeno. Zato odsvetujemo uporabo živih oslabljenih cepiv (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Pemetreksed lahko ima gensko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim odsvetujemo zaploditev otroka v času zdravljenja in še 6 mesecev za tem. Priporočamo ukrepe proti zanositvi ali vzdržnost. Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju semena.
Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo
(glejte poglavje 4.6).
Poročali so o primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z radiacijo pred, med ali po zdravljenju s pemetreksedom. Pri teh bolnikih je potrebna posebna pozornost in previdnost pri uporabi drugih radiosenzitirajočih učinkovin.
Poročali so o radiacijskem izpuščaju pri bolnikih, ki so se zdravili z radioterapijo pred tedni ali leti.
Pemetreksed se izloča predvsem preko ledvic nespremenjen s tubulno sekrecijo in v manjšem obsegu z glomerulno filtracijo. Sočasno dajanje nefrotoksičnih zdravil (npr. aminoglikozidov, diuretikov zanke, spojin platine, ciklosporina) lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. To kombinacijo moramo uporabljati previdno. Po potrebi moramo skrbno spremljati očistek kreatinina.
Sočasno dajanje snovi, ki se tudi izločajo s tubulno sekrecijo (denimo probenecid, penicilin), lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. Pri sočasnem dajanju teh zdravil s pemetreksedom je potrebna previdnost. Po potrebi moramo skrbno spremljati očistek kreatinina.
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) lahko veliki odmerki nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID-i, denimo ibuprofen > 1600 mg dnevno) in acetilsalicilna kislina v velikih odmerkih (≥ 1,3 g dnevno) zmanjšajo eliminacijo pemetrekseda in tako lahko povečajo pojavnost neželenih učinkov pemetrekseda. Zato je pri dajanju velikih odmerkov NSAID-ov ali acetilsalicilne kisline sočasno s pemetreksedom bolnikom z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) potrebna previdnost.
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 45 - 79 ml/min) se moramo izogibati sočasnemu dajanju pemetrekseda z NSAID-i (denimo ibuprofenom) ali acetilsalicilno kislino v visokih odmerkih 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 45 - 79 ml/min) se moramo izogibati sočasnemu dajanju pemetrekseda z NSAID-i (denimo, ibuprofenom) ali acetilsalicilno kislino v velikih odmerkih 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4).
Ker ni podatkov o možnem medsebojnem delovanju pemetrekseda in NSAID-ov z daljšimi razpolovnimi časi, denimo piroksikama ali rofekoksiba, moramo sočasno dajanje NSAID-ov s pemetreksedom pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic prekiniti vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4). Če je sočasno dajanje NSAID-ov potrebno, je pri bolnikih potrebno skrbno spremljati toksičnost, predvsem mieolosupresijo in gastrointestinalno toksičnost.
Pemetreksed je podvržen omejeni jetrni presnovi. Rezultati študij in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazali, da za pemetreksed ne pričakujemo, da bi povzročil klinično pomembno zaviranje presnovnega očistka zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 in CYP1A2.
Medsebojna delovanja, ki so skupna vsem citotoksičnim zdravilom:
Zaradi povečanega tveganja za trombozo pri bolnikih z rakavim obolenjem pogosto uporabljamo antikoagulacijsko zdravljenje. Velika različnost med posamezniki v koagulacijskem statusu v času bolezni ter možnost medsebojnega delovanja med peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami ter kemoterapijo proti raku zahtevata povečano pogostnost spremljanja INR (International Normalised Ratio), če se odločimo za zdravljenje bolnika s peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami.
Kontraindicirana sočasna uporaba: Cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje za smrtno generalizirano bolezen po cepljenju (glejte poglavje 4.3).
Odsvetovana sočasna uporaba: Živa oslabljena cepiva (razen proti rumeni mrzlici, za katero je sočasna uporaba kontraindicirana): tveganje za sistemsko, potencialno smrtno bolezen. Tveganje je povečano pri ljudeh, ki imajo že zaradi svoje osnovne bolezni oslabljeno delovanje imunskega sistema. Uporabite inaktivirano cepivo, če to obstaja (poliomielitis) (glejte poglavje 4.4).
Kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pemetreksed ima lahko genetsko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim odsvetujemo zaploditev otroka v času zdravljenja in še 6 mesecev za tem. Priporočamo zaščito proti zanositvi ali vzdržnost.
Nosečnost
Podatkov o uporabi pemetrekseda pri nosečnicah ni, a za pemetreksed kot za druge anti-metabolite, sumimo, da povzroča resne prirojene okvare, če ga dajemo med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Pemetrekseda med nosečnostjo ne smemo uporabljati, če to ni neobhodno potrebno, uporabimo pa ga le po skrbni preučitvi potreb matere in tveganja za plod (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se pemetreksed izloča v materino mleko, in neželenih reakcij za dojenčka ne moremo izključiti. Dojenje je treba med zdravljenjem s pemetreksedom prekiniti (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju sperme.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Vendar pa so poročali, da lahko pemetreksed povzroči utrujenost. Zato je treba bolnike opozoriti, da naj ne vozijo in upravljajo strojev, če se pojavi utrujenost.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so pri uporabi pemetrekseda, tako v primeru monoterapije kot v kombinaciji z drugimi zdravili, najpogosteje poročali, so bili povezani z zavrtjem delovanja kostnega mozga, kar se je izrazilo kot anemija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija in s toksičnostjo za prebavila, kar se je izrazilo kot anoreksija, slabost, bruhanje, diareja, zaprtje, faringitis, mukozitis in stomatitis. Drugi neželeni učinki vključujejo toksičnost za ledvice, povišane aminotransferaze, alopecijo, utrujenost, dehidracijo, izpuščaj, okužbo/sepso in nevropatijo. Redkeje opaženi učinki so Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
V tabeli prikazani neželeni učinki
Spodnja preglednica navaja pogostnost in resnost neželenih učinkov, o katerih so poročali pri > 5 % 168 bolnikov z mezoteliomom, ki so jih naključno razporedili, da so prejemali cisplatin in pemetreksed ter pri 163 bolnikov z mezoteliomom, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala le eno učinkovino, cisplatin. V obeh vejah zdravljenja so bolniki, ki pred tem še niso prejeli kemoterapije, prejemali dopolnilno folno kislino in vitamin B12.
Neželeni učinki
Pogostnosti so določene kot: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 in < 1/10), občasno (≥1/1.000 in
< 1/100), redko (≥ 1/10.000 in < 1/1.000), zelo redko (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče
oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogostnost | Dogodek* | pemetreksed/cisplatin | cisplatin | ||
| n = 168 | n = 163 | |||||
| toksičnost vseh stopenj (%) | toksičnost stopnje3 - 4 (%) | toksično st vseh stopenj (%) | toksičnost stopnje3 - 4 (%) | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Zelo pogosto | Znižaninevtrofilci/ granulociti | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 |
| Znižani levkociti | 53,0 | 14,9 | 16,6 | 0,6 | ||
| Znižan hemoglobin | 26,2 | 4,2 | 10,4 | 0,0 | ||
| Znižani trombociti | 23,2 | 5,4 | 8,6 | 0,0 | ||
| Presnovne in prehranske | Pogosto | Dehidracija | 6,5 | 4,2 | 0,6 | 0,6 |
| motnje | ||||||
| Bolezniživčevja | Zelo pogosto | Nevropatija-senzorična | 10,1 | 0,0 | 9,8 | 0,6 |
| Pogosto | Motnje okusa | 7,7 | 0,0*** | 6,1 | 0,0*** | |
| Očesnebolezni | Pogosto | Konjunktivitis | 5,4 | 0,0 | 0,6 | 0,0 |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosto | Diareja | 16,7 | 3,6 | 8,0 | 0,0 |
| Bruhanje | 56,5 | 10,7 | 49,7 | 4,3 | ||
| Stomatitis/ Faringitis | 23,2 | 3,0 | 6,1 | 0,0 | ||
| Slabost | 82,1 | 11,9 | 76,7 | 5,5 | ||
| Anoreksija | 20,2 | 1,2 | 14,1 | 0,6 | ||
| Zaprtje | 11,9 | 0,6 | 7,4 | 0,6 | ||
| Pogosto | Dispepsija | 5,4 | 0,6 | 0,6 | 0,0 | |
| Bolezni kože in podkožja | Zelo pogosto | Izpuščaj | 16,1 | 0,6 | 4,9 | 0,0 |
| Alopecija | 11,3 | 0.0*** | 5,5 | 0.0*** | ||
| Boleznisečil | Zelo pogosto | Povišan kreatinin | 10,7 | 0,6 | 9,8 | 1,2 |
| Znižan očistekkreatinina** | 16,1 | 0,6 | 17,8 | 1,8 | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogosto | Utrujenost | 47,6 | 10,1 | 42,3 | 9,2 |
*Glejte CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja, različico 2, za vsako stopnjo toksičnosti, razen izraza “znižan očistek kreatinina”.
** izhaja iz izraza “ledvični/sečila drugo”.
***V skladu z CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998), motnje okusa in
alopecija morata biti poročana kot stopnja 1 ali 2.
Za namen te preglednice smo uporabili »cut off« 5 % za vključitev vseh dogodkov, kjer je poročevalec
upošteval možno povezavo s pemetreksedom ali cisplatinom.
Klinično pomembne CTC toksičnosti, o katerih so poročali pri > 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala cisplatin in pemetreksed, vključujejo: odpoved ledvic, okužbo, pireksijo, febrilno nevtropenijo, povišane AST, ALT in GGT, koprivnico in bolečino v prsnem košu.
Klinično pomembne CTC toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala cisplatin in pemetreksed, vključujejo aritmijo in motorično nevropatijo.
Spodnja preglednica podaja pogostnost in resnost neželenih učinkov, o katerih so poročali pri > 5 % od 265 bolnikov, ki so jih naključno razporedili, da so prejemali eno učinkovino pemetreksed z dopolniloma folno kislino in vitaminom B12, ter pri 276 bolnikih, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala le eno učinkovino, docetaksel. Vsi bolniki so imeli postavljeno diagnozo lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega karcinoma pljuč ter so v preteklosti prejemali kemoterapijo.
| Organski sistem | Pogostnost | Dogodek * | pemetreksed n = 265 | docetaksel n = 276 |
| toksičnost vseh stopenj (%) | toksičnost stopnje 3 – 4(%) | toksičnost vseh stopenj (%) | toksičnost stopnje 3 – 4(%) | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Zelo pogosto | Znižani nevtrofilci/granulociti | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 |
| Znižani levkociti | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 | ||
| Znižanhemoglobin | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 | ||
| Pogosto | Znižani trombociti | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 | |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosto | Diareja | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 |
| Bruhanje | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 | ||
| Stomatitis/ Faringitis | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 | ||
| Slabost | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 | ||
| Anoreksija | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 | ||
| Pogosto | Zaprtje | 5,7 | 0,0 | 4.0 | 0,0 | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | Pogosto | Povišanje SGPT (ALT) | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 |
| PovišanjeSGOT (AST) | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,0 | ||
| Bolezni kože in podkožja | Zelo pogosto | Izpuščaj/ luščenje | 14,0 | 0,0 | 6,2 | 0,0 |
| Pogosto | Srbenje | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 | |
| Alopecija | 6,4 | 0,4** | 37,7 | 2,2** | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogosto | Utrujenost | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 |
| Pogosto | Povišana telesna temperatura | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 |
*Glejte CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja, različico 2, za vsako stopnjo toksičnosti.
**V skladu z CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998), motnje okusa in alopecija morata biti poročana kot stopnja 1 ali 2.
Za namen te preglednice smo uporabili »cut off« 5 % za vključitev vseh dogodkov, kjer je poročevalec
upošteval možno povezavo s pemetreksedom.
Klinično pomembne CTC toksičnosti, o katerih so poročali pri > 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: okužbo brez nevtropenije, febrilno nevtropenijo, alergijsko reakcijo/preobčutljivost, povišan kreatinin, motorično nevropatijo, senzorično nevropatijo, multiformni eritem in bolečino v trebuhu.
Klinično pomembne CTC toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno
dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo supraventrikularne aritmije. Klinično pomembne laboratorijske toksičnosti stopenj 3 in 4 so bile podobne pri integriranih rezultatih faze 2 treh študij pemetrekseda kot edine učinkovine (n = 164) in faze 3 študije
pemetrekseda kot edine učinkovine, opisane zgoraj, z izjemo nevtropenije (12,8 % oziroma 5,3 %) in povišanja alaninske aminotransferaze (15,2 % oziroma 1,9 %). Te razlike so bile verjetno posledica različnih populacij bolnikov, saj so v študijah faze 2 sodelovali bolniki, ki še niso prejemali kemoterapije in tudi bolnice s karcinomom dojke, ki so v preteklosti prejemale kemoterapijo, s predhodno obstoječimi metastazami v jetrih in/ali nenormalnimi izhodiščnimi vrednostmi testov jetrnega delovanja.
Spodnja preglednica podaja pogostnost in resnost neželenih učinkov, ki so jih ocenili kot možno povezane s študijskim zdravilom, o katerih so poročali pri > 5 % od 839 bolnikov z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki so naključno prejemali cisplatin in pemetreksed in 830 bolnikov z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki so naključno prejemali cisplatin in gemcitabin. Vsi bolniki so prejemali študijsko terapijo kot začetno zdravljenje za lokalno napredovali ali metastatski nedrobnocelični karcinom pljuč in bolniki v obeh skupinah zdravljenja so prejemali popolno dopolnilo s folno kislino in vitaminom B12.
| Organski sistem | Pogostnost | Dogodek** | pemetreksed/cisplatin n = 839 | gemcitabin/cisplatin n = 830 | ||
| toksičnost vseh stopenj (%) | toksičnost stopnje 3 – 4(%) | toksičnost vseh stopenj (%) | toksičn ost stopnj e3 – 4 (%) | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Zelo pogosto | Znižan hemoglobin | 33,0* | 5,6* | 45,7* | 9,9* |
| Znižani nevtrofilci/granulociti | 29,0* | 15,1* | 38,4* | 26,7* | ||
| Znižani levkociti | 17,8 | 4,8* | 20,6 | 7,6* | ||
| Znižani trombociti | 10,1* | 4,1* | 26,6* | 12,7* | ||
| Bolezni živčevja | Pogosto | Nevropatija-Senzorična | 8,5* | 0,0* | 12,4* | 0,6* |
| Motnje okusa | 8,1 | 0,0*** | 8,9 | 0,0*** | ||
| Bolezni prebavil | Zelo pogosto | Slabost | 56,1 | 7,2* | 53,4 | 3,9* |
| Bruhanje | 39,7 | 6,1 | 35,5 | 6,1 | ||
| Anoreksija | 26,6 | 2,4* | 24,2 | 0,7* | ||
| Zaprtje | 21,0 | 0,8 | 19,5 | 0,4 | ||
| Stomatitis/ Faringitis | 13,5 | 0,8 | 12,4 | 0,1 | ||
| Diareja brezkolostomije | 12,4 | 1,3 | 12,8 | 1,6 | ||
| Pogosto | Dispepsija/ Zgaga | 5,2 | 0,1 | 5,9 | 0,0 | |
| Bolezni kože in podkožja | Zelopogosto | Alopecija | 11,9* | 0,0*** | 21,4* | 0,5*** |
| Pogosto | Izpuščaj/ luščenje | 6,6 | 0,1 | 8,0 | 0,5 | |
| Bolezni sečil | Zelo pogosto | Povišan kreatinin | 10,1* | 0,8 | 6,9* | 0,5 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogosto | Utrujenost | 42,7 | 6,7 | 44,9 | 4,9 |
*P-vrednosti < 0,05 v primerjavi pemetreksed/cisplatin proti gemcitabin/cisplatin, z uporabo Fisherjevega Exact testa.
**Glejte CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998), za vsako stopnjo toksičnosti.
***V skladu z CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998), alopecija mora biti poročana kot stopnja 1 ali 2.
Za namen te preglednice smo uporabili »cut off« 5 % za vključitev vseh dogodkov, kjer je poročevalec
upošteval možno povezavo pemetrekseda in cisplatina.
Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri > 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: povišanje AST, povišanje ALT, okužbo, febrilno nevtropenijo, odpoved ledvic, pireksijo, dehidracijo, konjuktivitis in znižanje očistka kreatinina.
Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: povišanje GGT, bolečino v prsnem košu, aritmijo in motorično nevropatijo.
Klinično pomembne toksičnosti glede na spol so bile podobne v celotni populaciji pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed skupaj s cisplatinom.
Spodnja preglednica podaja pogostnost in izraženost neželenih učinkov, ki so jih ocenili kot možno povezane s študijskim zdravilom, o katerih so poročali pri > 5 % od 800 bolnikov z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki so naključno prejemali pemetreksed kot edino zdravilo in 402 bolnikov, ki so naključno prejemali placebo v študijah vzdrževalnega zdravljenja samo s pemetreksedom (JMEN: n = 663) ter nadaljevalnega zdravljenja s pemetreksedom (PARAMOUNT: n = 539). Vsi bolniki so imeli diagnozo nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma IIIB ali IV. stopnje in so predhodno prejemali kemoterapijo na osnovi platine. Bolniki v obeh skupinah zdravljenja so prejemali popolno dopolnilo s folno kislino in vitaminom B12.
| Organski sistem | Pogostnost* | Dogodek** | pemetreksed*** n = 800 | placebo*** n = 402 | ||
| toksičnost vsehstopenj (%) | toksičnost stopnje 3 – 4(%) | toksičn ost vsehstopenj (%) | toksičnost stopnje 3 – 4(%) | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Zelo pogosto | Znižanhemoglobin | 18,06 | 4,5 | 5,2 | 0,5 |
| Pogosto | Znižani levkociti | 5,8 | 1,9 | 0,7 | 0,2 | |
| Znižaninevtrofilci | 8,4 | 4,4 | 0,2 | 0,0 | ||
| Bolezniživčevja | Pogosto | Nevropatija - senzorna | 7,4 | 0,6 | 5,0 | 0,2 |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosto | Slabost | 17,3 | 0,8 | 4,0 | 0,2 |
| Anoreksija | 12,8 | 1,1 | 3,2 | 0,0 | ||
| Pogosto | Bruhanje | 8,4 | 0,3 | 1,5 | 0,0 | |
| Mukozitis/Sto matitis | 6,8 | 0,8 | 1,7 | 0,0 | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | Pogosto | PovišanjeSGPT (ALT) | 6,5 | 0,1 | 2,2 | 0,0 |
| Povišanje SGOT (AST) | 5,9 | 0,0 | 1,7 | 0,0 | ||
| Bolezni kožein podkožja | Pogosto | Izpuščaj/luščenje | 8,1 | 0,1 | 3,7 | 0,0 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogosto | Utrujenost | 24,1 | 5,3 | 10,9 | 0,7 |
| Pogosto | Bolečina | 7,6 | 0,9 | 4,5 | 0,0 | |
| Edem | 5,6 | 0,0 | 1,5 | 0,0 | ||
| Bolezni sečil | Pogosto | Boleznisečil**** | 7,6 | 0,9 | 1,7 | 0,0 |
Okrajšave: ALT = alaninska aminotransferaza; AST = aspartatna aminotransferaza; CTCAE = običajni terminološki kriteriji za neželene učinke; NCI = nacionalni inštitut za rakava obolenja; SGOT = serumska glutamat oksalocetna aminotransferaza; SGPT = serumska glutamat piruvična aminotransferaza.
* Definicija pogostnosti: Zelo pogosto - > 10 %; Pogosto - > 5 % in < 10 %. Za namen te preglednice smo uporabili »cut off« 5 % za vključitev vseh dogodkov, kjer je poročevalec upošteval možno povezavo s pemetreksedom.
** Glejte CTC Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (verzija 3.0; NCI 2003), za vsako stopnjo toksičnosti.
Prikazana pogostnost navedb je skladna s CTCAE, verzija 3.0.
*** Skupna preglednica neželenih učinkov združuje rezultate študij vzdrževalnega zdravljenja samo s pemetreksedom JMEN (N=663) in nadaljevalnega zdravljenja s pemetreksedom (PARAMOUNT: N=539).
**** Skupni izraz vključuje povišan kreatinin v serumu/krvi, znižano stopnjo glomerulne filtracije, ledvično
odpoved in ledvice/sečila - drugo.
Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri > 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: febrilno nevtropenijo, infekcijo, znižane trombocite, diarejo, zaprtje, alopecijo, srbenje, vročino (v odsotnosti nevtropenije), bolezni površine očesa (vključno s konjunktivitisom), povečano solzenje, omotico in motorično nevropatijo.
Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: alergijsko reakcijo/hipersenzitivnost, multiformni eritem, supraventrikularno aritmijo in pljučno embolijo.
Varnost je bila ocenjena pri bolnikih, ki so bili naključno izbrani za prejemanje pemetrekseda (N = 800). Pojavnost neželenih učinkov so ocenili za bolnike, ki so prejeli ≤ 6 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom (N=519) in jo primerjali z bolniki, ki so prejeli > 6 ciklov pemetrekseda (N = 281). Pri dolgotrajnejši izpostavljenosti so opazili zvečanje neželenih učinkov (vseh stopenj).
Znatno povečanje pojavnosti nevtropenije stopnje 3/4, ki je lahko povezano s preučevanim zdravilom, so opazili pri dolgotrajnejši izpostavljenosti pemetreksedu (≤ 6 ciklov: 3,3 %, > 6 ciklov: 6,4 %: p = 0,046). Pri drugih posameznih neželenih učinkih stopnje 3/4/5 pa ni bilo zaznati statistično značilnih razlik pri dolgotrajnejši izpostavljenosti.
Občasno so v kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično učinkovino, poročali o resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom, angino pektoris, cerebrovaskularnim insultom in prehodnimi ishemičnimi atakami. Večina bolnikov, pri katerih so take dogodke opazili, je imela v preteklosti srčnožilne dejavnike tveganja.
Med kliničnimi študijami s pemetreksedom so poročali o redkih primerih potencialno resnega
hepatitisa.
V kliničnih preskušanjih s pemetreksedom so občasno poročali o pancitopeniji.
V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, ki so jih zdravili s pemetreksedom, občasno poročali o primerih kolitisa (vključno s črevesnimi krvavitvami in krvavitvami iz danke, ki so bile včasih usodne, črevesnimi perforacijami, črevesno nekrozo in vnetjem slepega črevesa).
V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, ki so jih zdravili s pemetreksedom, občasno poročali o primerih intersticijske pljučnice z respiratorno insuficienco, ki so bili včasih usodni.
Pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom, so poročali o občasnih primerih edema.
V kliničnih preskušanjih s pemetreksedom so občasno poročali o ezofagitisu/radiacijskem ezofagitisu. V kliničnih preskušanjih s pemetreksedom so pogosto poročali o sepsi, ki je bila včasih usodna.
V nadzoru po uvedbi zdravila na trg so pri bolnikih, ki so jih zdravili s pemetreksedom, poročali o naslednjih neželenih učinkih:
Poročali so o občasnih primerih akutne odpovedi ledvic s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki (glejte poglavje 4.4). V obdobju trženja so z neznano pogostnostjo poročali o nefrogenem diabetesu insipidusu in ledvični tubulni nekrozi.
Poročali so o občasnih primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z radiacijo pred,
med ali po njihovem zdravljenju s pemetreksedom (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o redkih primerih radiacijskega izpuščaja pri bolnikih, ki so se v preteklosti zdravili z
radioterapijo (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o občasnih primerih periferne ishemije, ki je včasih vodila v nekrozo okončin. Poročali so o redkih primerih buloznih stanj, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična
epidermalna nekroliza, ki so bila v nekaterih primerih usodna.
Pri bolnikih, ki so se zdravili s permetreksedom, so redko poročali o imunsko pogojeni hemolitični
anemiji.
Poročali so o redkih primerih anafilaktičnega šoka.
Poročali so eritematoznem edemu, ki se je pojavljal predvsem v spodnjih okončinah, z neznano
pogostnostjo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Poročani simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo nevtropenijo, anemijo, trombocitopenijo, vnetje sluznic, senzorno polinevropatijo in izpuščaj. Pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja vključujejo zavrtje delovanja kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija. Poleg tega lahko opazimo okužbo s povišano telesno temperaturo ali brez nje, diarejo in/ali vnetje sluznic. V primeru suma na preveliko odmerjanje moramo spremljati bolnikovo krvno sliko, po potrebi naj prejema podporno zdravljenje. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja pemetrekseda velja razmisliti o uporabi kalcijevega folinata /folinične kisline.
Farmakološke lastnosti - Pemetreksed 25 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci celične presnove (antimetaboliti), analogi folne kisline, Oznaka ATC: L01BA04
Zdravilo Pemetreksed Teva je večtarčno protirakavo antifolatno zdravilo, ki deluje s porušenjem ključnih presnovnih procesov, odvisnih od folata, ki so nujni za podvajanje celic.
Študije in vitro so pokazale, da se pemetreksed vede kot večtarčni antifolat z zaviranjem timidilatne sintaze (TS), dihidrofolatne reduktaze (DHFR) in glicinamidne ribonukleotidne formiltransferaze (GARFT), ki so ključni od folata odvisni encimi za de novo biosintezo timidinskih in purinskih nukleotidov. Pemetreksed pride v celice s prenašalcem reduciranega folata in tudi preko membranskih transportnih sistemov folat vezavne beljakovine. Ko je enkrat v celici, se pemetreksed hitro in učinkovito pretvori z encimom folilpoliglutamatno sintetazo v poliglutamatne oblike. Poliglutamatne oblike se zadržujejo v celicah in so še močnejši zaviralci TS in GARFT.
Poliglutamacija je proces, odvisen od časa in koncentracije, ki se dogaja v tumorskih celicah, in v manjšem obsegu v normalnih tkivih. Poliglutamirani presnovki imajo podaljšani znotrajcelični razpolovni čas, kar povzroči podaljšano delovanje zdravila v malignih celicah.
Klinična učinkovitost:
Mezoteliom:
EMPHACIS, multicentrična, randomizirana, enojno slepa študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, je pokazala, da so imeli bolniki, zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom, klinično pomembno prednost 2,8-mesečne mediane preživetja pred bolniki, ki so prejemali samo cisplatin.
Za zmanjšanje toksičnosti so bolnikom v trajanju študije uvedli v terapijo majhne odmerke dopolnilne folne kisline in vitamina B12. Primarno analizo te študije so opravili na populaciji vseh bolnikov, ki so bili naključno dodeljeni v vejo zdravljenja, kjer so prejemali zdravilo v preskušanju (randomizirani in zdravljeni). Analizo podskupin so opravili pri bolnikih, ki so prejemali dopolnilno folno kislino in vitamin B12 celoten čas trajanja zdravljenja v študiji (popolno dopolnjevanje). Izsledki teh analiz učinkovitosti so povzeti v spodnji preglednici:
Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri malignem
plevralnem mezoteliomu
| Randomizirani in zdravljeni | Bolniki s popolnim | |||
| bolniki | dopolnjevanjem | |||
| Parameter učinkovitosti | pemetreksed/ cisplatin | cisplatin | pemetreksed/ cisplatin | cisplatin |
| (n = 226) | (n = 222) | (n = 168) | (n = 163) | |
| Mediana skupnega preživetja (meseci) | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (95 % IZ) | (10,0 - 14,4) | (7,8 - 10,7) | (11,4 - 14,9) | (8,4 - 11,9) |
| Log Rank p-vrednost* | 0,020 | 0,051 | ||
| Mediana časa do napredovanjatumorja (meseci) | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| (95 % IZ) | (4,9 - 6,5) | (2,8 - 4,4) | (5,3 - 7,0) | (2,8 - 4,5) |
| Log Rank p-vrednost* | 0,001 | 0,008 | ||
| Čas do neuspeha zdravljenja (meseci) | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
| (95 % IZ) | (3,9 - 4,9) | (2,1 - 2,9) | (4,3 - 5,6) | (2,2 - 3,1) |
| Log Rank p-vrednost* | 0,001 | 0,001 | ||
| Skupna stopnja odziva** | 41,3 % | 16,7 % | 45,5 % | 19,6 % |
| (95 % IZ) | (34,8 - 48,1) | (12,0 - 22,2) | (37,8 - 53,4) | (13,8 - 26,6) |
| Fisherjeva točna p-vrednost* | < 0,001 | < 0,001 | ||
Okrajšava: IZ = interval zaupanja
*p-vrednost se nanaša na primerjavo med vejama zdravljenja.
**V veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom, randomizirani in zdravljeni (N = 225) ter s popolnim dopolnjevanjem (N = 167).
Z uporabo Lestvice simptomov pljučnega raka (Lung Cancer Symptom Scale) so pokazali statistično značilno izboljšanje klinično pomembnih simptomov (bolečina in dispneja), povezanih z malignim plevralnim mezoteliomom v veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom (212 bolnikov) v primerjavi z vejo zdravljenja s cisplatinom samim (218 bolnikov). Opazili so tudi statistično značilne razlike v testih pljučnega delovanja. Razlikovanje med vejama zdravljenja je bilo doseženo z izboljšanjem delovanja pljuč v veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom in poslabšanjem pljučnega delovanja s časom v kontrolni veji preskušanja.
O bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, zdravljenih samo s pemetreksedom, so na voljo le
omejeni podatki. Pemetreksed kot edino učinkovino so preučevali v odmerku 500 mg/m2 pri
64 bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije.
Povprečna stopnja odzivnosti je bila 14,1 %. NSCLC, zdravljenje drugega izbora:
Multicentrična, randomizirana odprta študija faze 3 z znanim zdravilom, kjer so preskušali pemetreksed v primerjavi z docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC po predhodni kemoterapiji, je pokazala mediano časa preživetja 8,3 mesece pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom (Populacija z namenom zdraviti n = 283) in 7,9 mesecev pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom (NZ n = 288). Predhodna kemoterapija ni vključevala pemetrekseda.
Analiza vpliva histologije NSCLC glede učinka zdravljenja na skupno preživetje je bila prednostna za
pemetreksed proti docetakselu pri tistih, ki nimajo pretežno luskaste histologije (n = 399, 9,3 proti 8,0 mesecev, prilagojen RT = 0,78; 95 % IZ = 0,61-1,00, p = 0,047) in je bila prednostna za docetaksel za luskasto celično histologijo karcinoma (n = 172, 6,2 proti 7,4 mesecev, prilagojen RT = 1,56; 95 % IZ = 1,08-2,26, p = 0,018). Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Omejeni klinični podatki iz ločeno randomiziranih, kontroliranih preskušanj faze 3 nakazujejo, da so podatki o učinkovitosti (skupno preživetje, preživetje brez napredovanja) za pemetreksed podobni med bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z docetakselom (n = 41) in bolniki, ki niso prejeli predhodnega zdravljenja z docetakselom (n = 540).
Učinkovitost pemetrekseda v primerjavi z docetakselom pri NSCLC - Populacija NZ
| pemetreksed | docetaksel | |
| Čas preživetja (meseci) | (n = 283) | (n = 288) |
| 8,3 | 7,9 | |
| (7,0 - 9,4) | (6,3 - 9,2) | |
| 0,99 | ||
| (0,82 - 1,20) | ||
| 0,226 | ||
| (n = 283) | (n = 288) | |
| (meseci)Mediana | 2,9 | 2,9 |
| 0,97 (0,82 – 1,16) | ||
| Čas do neuspeha zdravljenja (Time to treatment | (n = 283) | (n = 288) |
| failure, TTTF – meseci) | ||
| 2,3 | 2,1 | |
| 0,84 (0,71 - 0,997) | ||
| Odziv (n: ustrezen za odziv) | (n = 264) | (n = 274) |
| 9,1 (5,9 - 13,2) | 8,8 (5,7 - 12,8) | |
| 45,8 | 46,4 | |
-
Mediana (m)95 % IZ za mediano
-
RT
-
95 % IZ za RT
-
Prednostna p-vrednost (RT)
-
Preživetje brez napredovanja
-
RT (95 % IZ)
-
Mediana
-
RT (95 % IZ)
-
Stopnja odzivnosti (%) (95 % IZ)
-
Stabilna bolezen (%)
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; RT = razmerje tveganja; NZ = namen zdraviti; n = velikost populacije.
NSCLC, zdravljenje prvega izbora:
Multicentrična, randomizirana, odprta študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti gemcitabinu skupaj s cisplatinom pri bolnikih, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, z lokalno napredovalim ali metastatskim (stopnja IIIb ali IV) nedrobnoceličnim karcinomom pljuč (NSCLC), je pokazala, da je pemetreksed skupaj s cisplatinom (Populacija z namenom zdraviti, [NZ] populacija n = 862) dosegla svoj primarni cilj in pokazala podobno klinično učinkovitost kot gemcitabin skupaj s cisplatinom (NZ n = 863) v skupnem preživetju (prilagojeno razmerje tveganja 0,94; 95 % IZ = 0,84-1,05). Vsi vključeni bolniki v tej študiji so imeli ECOG status učinka 0 ali 1.
Prvotna analiza učinkovitosti je bila osnovana na NZ populaciji. Analize občutljivosti primerne ciljne učinkovitosti so ocenili tudi s protokolom kvalificirano (PK) populacijo. Analiza učinkovitosti z uporabo PK populacije je skladna z analizo NZ populacije in podpira prednost AC proti GC. Preživetje brez napredovanja (PBN) in celokupno razmerje odziva sta bila podobna med vejama zdravljenja: mediana PBN je bila 4,8 mesecev za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 5,1 mesecev za gemcitabin skupaj s cisplatinom (prilagojeno razmerje tveganja 1,04; 95 % IZ 0,94-1,15) in celokupno razmerje odziva je bilo 30,6 % (95 % IZ 27,3-33,9) za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 28,2 % (95 % IZ 25,0-31,4) za gemcitabin skupaj s cisplatinom. PBN podatki so bili delno potrjeni z neodvisnim pregledom (400/1725 bolnikov je bilo naključno izbranih za pregled). Analiza vpliva histologije NSCLC na skupno preživetje je pokazala klinično ustrezne razlike v preživetju glede na histologijo, glejte preglednico spodaj.
Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti gemcitabinu skupaj s cisplatinom pri zdravljenju prvega izbora nedrobnoceličnega karcinoma pljuč – NZ populacija in histološke podskupine
| NZ populacija in histološke podskupine | Mediana skupnega preživetja v mesecih (95 % IZ) | Prilagojeno razmerje tveganja (RT)(95 % IZ) | Prednost p-vrednost | |||
| pemetreksed + cisplatin | gemcitabin + cisplatin | |||||
| NZ populacija (n = 1725) | 10,3(9,8–11,2) | n = 862 | 10,3(9,6 – 10,9) | n = 863 | 0,94a (0,84 – 1,05) | 0,259 |
| Adenokarcinom | 12,6 | n = 436 | 10,9 | n = 411 | 0,84 | 0,033 |
| (n = 847) | (10,7–13,6) | (10,2 – 11,9) | (0,71 – 0,99) | |||
| Velike celice | 10,4 | n = 76 | 6,7 | n = 77 | 0,67 | 0,027 |
| (n = 153) | (8,6–14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48 – 0,96) | |||
| Drugo | 8,6 | n = 106 | 9,2 | n = 146 | 1,08 | 0,586 |
| (n = 252) | (6,8–10,2) | (8,1 – 10,6) | (0,81 – 1,45) | |||
| Luskaste celice | 9,4 | n = 244 | 10,8 | n = 229 | 1,23 | 0,050 |
| (n = 473) | (8,4–10,2) | (9,5 – 12,1) | (1,00 – 1,51) | |||
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; NZ = namen zdraviti; N = velikost populacije.
aStatistično pomembna za prednost, s celotnim intervalom zaupanja za RT znatno pod 1,17645 mejo prednosti (p
< 0,001).
Karcinom velikih celic
Adenokarcinom
Verjetnost preživetja
Verjetnost preživetja
Kaplan Meier-jeva grafa skupnega preživetja glede na histologijo
Za varnostni profil pemetrekseda s cisplatinom niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Bolniki zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom so potrebovali manj transfuzij (16,4 % proti 28,9 %, p < 0,001), transfuzij rdečih krvničk (16,1 % proti 27,3 %, p < 0,001) in transfuzij krvnih ploščic (1,8 % proti 4,5 %, p = 0,002). Bolniki so potrebovali tudi manjše odmerjanje
eritropoetin/darbopoetina (10,4 % proti 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % proti 6,1 %, p = 0,004) in pripravkov z železom (4,3 % proti 7,0 %, p = 0,021).
NSCLC, vzdrževalno zdravljenje:
JMEN
učinkovitost in varnost vzd
s pemetreksedom skupa
Multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze 3 (JMEN) je
primerjala
Čas preživetja (meseci)
rževalnega zdravljenja
Čas preživetja (meseci)
j z najboljšo
podporno oskrbo (BSC) (n = 441) s placebom skupaj z BSC (n = 222) pri bolnikih z lokalno napredovalim (stopnja IIIB) ali metastatskim (stopnja IV) nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom (NSCLC), ki po 4 ciklih dvojne terapije prvega izbora s cisplatinom ali karboplatinom v kombinaciji z gemcitabinom, paklitakselom ali docetakselom, ni napredoval. Dvojne terapije prvega izbora s pemetreksedom niso vključili. Vsi bolniki, vključeni v to študijo, so imeli ECOG status učinka 0 ali 1. Bolniki so prejeli vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost so merili od časa randomizacije po zaključku terapije prvega izbora (indukcijske terapije). Bolniki so dobili povprečno 5 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 3,5 cikle placeba. Skupno 213 bolnikov (48,3 %) je zaključilo ≥ 6 ciklov in skupno 103 bolniki (23,4 %) so zaključili ≥ 10 ciklov zdravljenja s pemetreksedom.
Študija je dosegla svoj primarni cilj in pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja v skupini s pemetreksedom glede na skupino s placebom (n = 581, neodvisno pregledana populacija; mediana 4,0 mesece in 2,0 meseca) (razmerje tveganja = 0,60, 95 % CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). Neodvisni pregled posnetkov bolnikov je potrdil izsledke ocen preživetja brez napredovanja s strani raziskovalca. Mediana skupnega preživetja za celotno populacijo (n = 663) je bila 13,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 10,6 mesecev za skupino s placebom, razmerje tveganja = 0,79 (95 % CI: 0,65 do 0,95; p = 0,01192).
V skladu z ostalimi študijami pemetrekseda, so v študiji JMEN tudi opazili razliko v učinkovitosti glede na histologijo NSCLC. Za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije
(n = 430, neodvisno pregledana populacija) je bila mediana preživetja brez napredovanja 4,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 1,8 meseca za skupino s placebom, razmerje tveganja = 0,47, 95 %CI: 0,37-0,60, p = 0,00001). Mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (n = 481) je bila 15,5 mesecev za skupino s pemetreksedom in
10,3 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,70, 95 % CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Vključno z indukcijsko fazo je bila mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije 18,6 mesecev za skupino s pemetreksedom in 13,6 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultati preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja pri bolnikih z luskasto celično
histologijo ne kažejo prednosti za pemetreksed nad placebom.
Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških
podskupin.
Preživetje brez napredovanja
Skupno preživetje
Čas preživetja (meseci)
Čas preživetja brez napredovanja
pemetreksed placebo
pemetreksed placebo
Verjetnost preživetja brez napredovanja
Verjetnost preživetja
JMEN: Kaplan Meier-jeva grafa preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za pemetreksed v primerjavi s placebom pri bolnikih z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije:
PARAMOUNT
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji v tretji fazi (PARAMOUNT) so primerjali učinkovitost in varnost nadaljevanja vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in najboljšo podporno oskrbo (n = 359) s placebom in najboljšo podporno oskrbo (n = 180) pri bolnikih z lokalno napredovanim (faza IIIB) ali metastatskim (faza IV)
nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima prevladujoče ploščatocelične histologije, ter pri katerih ni bilo napredka po 4 ciklih zdravljenja prve izbire dvojne terapije pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom. Izmed 939 bolnikov, ki so bili zdravljeni s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina, je bilo naključno izbranih za vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom ali s placebom.
Izmed naključno izbranih bolnikov jih je 44,9 % doseglo popoln/delen odziv in 51,9 % jih je doseglo odziv stabilne bolezni na pemetreksed in indukcijsko zdravilo cisplatina. Bolniki, ki so bili naključno izbrani za vzdrževalno zdravljenje so morali imeti indeks zmogljivosti po ECOG 0 ali 1. Mediana časa od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina do začetka vzdrževalnega zdravljenja je bila 2,96 meseca tako v skupini s pemetreksedom kot v skupini s placebom. Naključno izbrani bolniki so prejemali vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost sta bili merjeni od časa randomizacije po zaključku zdravljenja prve izbire (indukcije). Bolniki so prejeli mediano 4 cikle vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 4 cikle placeba. Skupno je 169 bolnikov (47,1 %) zaključilo ≥ 6 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom, kar predstavlja vsaj 10 polnih ciklov pemetrekseda.
Študija je dosegla svoj primarni ciljni učinek in dokazala statistično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni v skupini, ki je prejemala pemetreksed, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (n = 472, neodvisno pregledana populacija; mediano 3,9 meseca in 2,6 meseca) (razmerje tveganja=0,64, 95 % CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Neodvisni pregled slik bolnikov je potrdil ugotovitve ocen raziskovalcev o preživetju brez napredovanja bolezni. Za naključno izbrane bolnike, merjeno od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravljenjem prve izbire s cisplatinom, je bilo mediano preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca 6,9 meseca za skupino, ki je prejemala pemetreksed in 5,6 meseca za skupino, ki je prejemala placebo (razmerje tveganja = 0,59 95 % CI = 0,47-0,74).
Po indukcijskem zdravljenju pemetreksedom skupaj s cisplatinom (4 cikli) je bilo zdravljenje s pemetreksedom statistično boljše od placeba glede skupnega preživetja (mediana 13,9 mesecev v primerjavi z 11,0 meseci, razmerje tveganja = 0,78, 95 % CI=0,64-0,96, p=0,0195). V času te končne analize preživetja je bilo živih ali ni bilo na voljo za nadaljnje spremljanje 28,7 % bolnikov v kraku pemetrekseda v primerjavi z 21,7 % v kraku s placebom. Relativni učinek zdravljenja s pemetreksedom je bil notranje konsistenten med podskupinami (vključno s stopnjo bolezni, odzivom
na indukcijsko zdravljenje, stanjem zmogljivosti po ECOG, kajenjem, spolom, histologijo in starostjo) in podoben tistemu, ki so ga opazili pri neprilagojenih analizah skupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni. Stopnji preživetja pri 1 in pri 2 letih pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed sta bili 58 % in 32 %, v primerjavi s 45 % in 21 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Od začetka indukcijskega zdravljenja prve izbire s pemetreksedom skupaj s cisplatinom je bilo mediano skupno preživetje bolnikov 16,9 meseca v kraku pemetrekseda in 14,0 mesecev v kraku s placebom (razmerje tveganja = 0,78, 95% % CI = 0,64-0,96). Odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravljenje po študiji, je bil 64,3 % za pemetreksed in 71,7 % za placebo.
Preživetje brez napredovanja
Skupno preživetje
pemetreksed
placebo
Čas preživetja brez napredovanja (meseci)
Čas preživetja (meseci)
pemetreksed placebo
Verjetnost preživetja brez napredovanja
PARAMOUNT: Kaplan Meier-jev graf preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za nadaljevanje vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom v primerjavi s placebom pri bolnikih z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (merjeno od randomizacije)
Profila varnosti vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom iz obeh študij, JMEN in PARAMOUNT, sta bila podobna.
Farmakokinetične lastnosti pemetrekseda po dajanju ene učinkovine so vrednotili pri 426 bolnikih z različnimi malignimi trdnimi tumorji v razponu odmerkov od 0,2 do 838 mg/m2 , infundiranih v 10 minutah. Pemetreksed ima volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 9 l/m2. Študije in vitro kažejo, da se pemetreksed približno 81 % veže na plazemske beljakovine. Na vezavo različne stopnje popuščanja delovanja ledvic niso opazno vplivale. Pemetreksed je podvržen omejeni presnovi v jetrih. Pemetreksed se primarno izloča z urinom, 70 % do 90 % danega odmerka najdemo nespremenjenega v urinu v prvih 24 urah po dajanju. In vitro študije so pokazale, da se pemetreksed aktivno izloča z OAT3 (prenašalcem organskih anionov). Celotni sistemski očistek pemetrekseda je 91,8 ml/min, razpolovni čas izločanja iz plazme je 3,5 ur pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem (očistek kreatinina 90 ml/min). Variabilnost med bolniki v očistku je zmerna, 19,3 %.
Celotna sistemska izpostavljenost pemetreksedu (AUC) ter največja plazemska koncentracija naraščata sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetika pemetrekseda ostaja po večih ciklusih zdravljenja enaka.
Na farmakokinetične lastnosti pemetrekseda sočasno dani cisplatin ne vpliva. Peroralno jemanje folne kisline in intramuskularno dopolnjevanje z vitaminom B12 ne vplivata na farmakokinetiko pemetrekseda.
Farmacevtski podatki - Pemetreksed 25 mg/ml
Pemetreksed je fizikalno nekompatibilen z vehikli, ki vsebujejo kalcij, vključno z raztopino Ringerjevega laktata ter Ringerjevo raztopino. Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Zdravilo Pemetreksed Teva kot pomožno snov vsebuje trometamol. Trometamol je inkompatibilen s
cisplatinom in povzroči razgradnjo cisplatina. To zdravilo se ne sme mešati z drugimi zdravili. Intravenske linije je potrebno po uporabi zdravila Pemetreksed Teva sprati.
Neodprta viala
100 mg: 12 mesecev
500 mg in 1000 mg: 18 mesecev
Razredčena raztopina
Kemijsko in fizikalno obstojnost razredčene raztopine zdravila Pemetreksed Teva so pokazali za 24 ur pri temperaturi med 2 °C do 8°C. Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti nemudoma. Če zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabimo takoj, je za čase shranjevanja in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik in naj bi ne presegali 24 ur pri 2 °C do 8°C.
Neodprta viala
Shranjujte v hladilniku (2° C – 8° C). Vialo shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
100 mg/4 ml brezbarvna steklena viala (tip I) z brombutil zamaškom s fluoropolimerno prevleko in aluminijasto zaporko, opremljena s plastičnim pokrovom, vsebuje 4 ml raztopine, en mililiter vsebuje 25 mg pemetrekseda.
500 mg/20 ml brezbarvna steklena viala (tip I) z brombutil zamaškom s fluoropolimerno prevleko in aluminijasto zaporko, opremljena s plastičnim pokrovom, vsebuje 20 ml raztopine, en mililiter vsebuje 25 mg pemetrekseda.
1000 mg/40 ml brezbarvna steklena viala (tip I) z brombutil zamaškom s fluoropolimerno prevleko in aluminijasto zaporko, opremljena s plastičnim pokrovom, vsebuje 40 ml raztopine, en mililiter vsebuje 25 mg pemetrekseda.
Viale so v kartonasti škatli opremljene s transportnim prozornim pokrovom. Pakiranje vsebuje 1 vialo.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
-
Pri redčenju pemetrekseda za intravensko infundiranje uporabljajte aseptično metodo.
-
Preračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila Pemetreksed Teva 25 mg/ml koncentrat
za raztopino za infundiranje.
-
Zdravilo Pemetreksed Teva je potrebno razredčiti s 5 % raztopino glukoze brez konzervansa. Ustrezen volumen koncentrata pemetrekseda je potrebno razredčiti do 100 ml s 5 % raztopino glukoze in uporabiti kot intravensko infuzijo, ki traja 10 minut.
-
Raztopine pemetrekseda za infundiranje, pripravljene kot je navedeno zgoraj, so skladne s seti za dajanje prevlečeni s poliolefinom in infuzijskimi vrečkami.
-
Pred dajanjem je potrebno videz parenteralnih zdravil vizualno pregledati, da ne vsebujejo
trdnih delcev ali da nimajo spremenjene barve. Če opazite trdne delce, te viale ne uporabite.
-
Raztopina pemetrekseda so namenjene samo enkratni uporabi. Vso neporabljeno zdravilo ali odpadke je treba zavreči v skladu z lokalnimi zahtevami za citostatike.
Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju: Kot pri drugih potencialno toksičnih učinkovinah za zdravljenje raka je potrebna previdnost pri ravnanju z raztopinami pemetrekseda za infundiranje ter pripravi teh raztopin. Priporočamo uporabo rokavic. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s kožo, kožo nemudoma in temeljito sperite z milom in vodo. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s sluznico, temeljito sperite z vodo. Pemetreksed ni mehurjevec. Za ekstravazacijo pemetrekseda ni specifičnega antidota. Poročali so o nekaj primerih ekstravazacije pemetrekseda, ki jih raziskovalec ni ocenil kot resne. Ob ekstravazaciji ukrepajte skladno z lokalno ustaljeno prakso kot pri drugih učinkovinah, ki niso mehurjevci.