Abakavir Accord 300 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: Nukleotidni in nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze, oznaka ATC: J05A F06

Mehanizem delovanja

Abakavir je NRTI. Je močan selektiven zaviralec HIV-1 in HIV-2. Abakavir se v celicah presnavlja v aktivno obliko, karbovir 5'-trifosfat (TP). In vitro študije so pokazale, da je mehanizem delovanja povezan s HIV in se kaže v inhibiciji encima HIV reverzne transkriptaze, kar ima za posledico terminacijo verige in prekinitev virusnega replikacijskega cikla. Protivirusno delovanje abakavirja v celični kulturi ni bilo antagonistično v kombinaciji z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirjem ali zidovudinom, nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ali zaviralcem proteaz (PI) amprenavirjem.

Odpornost

Odpornost in vitro: Izolati HIV–1, rezistentni na abakavir, so bili izolirani in vitro in so povezani s specifičnimi genotipskimi spremembami v kodonskem območju (kodoni M184V, K65R, L74V in Y115F) reverzne transkriptaze (RT). Rezistenca virusov proti abakavirju in vitro se razvije ^{sorazmerno počasi, pri čemer so potrebne večkratne mutacije za klinično pomembno povečanje EC}50 ^v primerjavi z divjim tipom virusa.

Odpornost in vivo (bolniki, ki še niso bili zdravljeni): V ključnih kliničnih preskušanjih pri izolatih večine bolnikov z virusnim neodzivom pri zdravljenju z režimom, ki je vseboval abakavir, bodisi niso odkrili z NRTI povezanih sprememb od izhodišča (45 %) ali pa so odkrili le selekcijo M184V ali M184I (45 %). Celotna pogostnost selekcije M184V ali M184I je bila visoka (54 %), redkejše so bile selekcije L74V (5 %), K65R (1 %) in Y115F (1 %). Ugotovljeno je bilo, da vključitev zidovudina v režim zmanjša pogostnost selekcij L74V in K65R v prisotnosti abakavirja (z zidovudinom: 0/40, brez zidovudina: 15/192, 8 %).

1. Lamivudin/zidovudin je kombinacija lamivudina in zidovudina v fiksnem odmerku.

2. Vključuje tri nevirusne neuspehe in štiri nepotrjene virusne neodzive.

3. Število oseb z ≥ 1 mutacijo timidinskih analogov (TAMs; “Thymidine analogue mutations”).

   Do selekcije mutacij timidinskih analogov lahko pride, če so timidinski analogi povezani z abakavirjem. V metaanalizi šestih kliničnih preskušanj pri režimu, ki je vseboval abakavir brez zidovudina (0/127), selekcije mutacij timidinskih analogov niso ugotovili, ugotovili pa so jo pri režimih, ki so vsebovali abakavir in timidinski analog zidovudin (22/86, 26 %).

   Odpornost in vivo (bolniki, ki so že bili zdravljeni): Pri kliničnih izolatih bolnikov z nenadzorovano replikacijo virusa, ki so bili predhodno zdravljeni z nukleozidnimi zaviralci in so odporni na druge nukleozidne zaviralce, so dokazali klinično pomembno zmanjšanje občutljivosti za abakavir. V metaanalizi petih kliničnih preskušanj, v katerih je bil abakavir dodan 166 osebam zaradi stopnjevanja zdravljenja, je 123 oseb (74 %) imelo M184V/I, 50 oseb (30 %) T215Y/F, 45 oseb (27 %) M41L,

   30 oseb (18 %) K70R in 25 oseb (15 %) D67N. K65R ni bila prisotna, L74V in Y115F pa sta bili občasni (≤ 3 %). Model logistične regresije prediktivne vrednosti za genotip (prilagojeno na izhodiščno plazemsko vrednost HIV-1 RNA [vRNA], število CD4+ celic, število in trajanje predhodnih protiretrovirusnih zdravljenj) je pokazal, da je bila prisotnost 3 ali več mutacij, povezanih z odpornostjo proti NRTI, povezana z zmanjšanjem odziva v 4. tednu (p = 0,015), prisotnost 4 ali več mutacij pa v povprečju v 24. tednu (p ≤ 0,012). Poleg tega sta insercijski kompleks na mestu 69 ali mutacija Q151M, običajno ugotovljena v kombinaciji z A62V, V75I, F77L in F116Y, povzročila visoko stopnjo odpornosti proti abakavirju.

   Izhodišče Mutacija reverznetranskriptaze	Četrti teden(n = 166)
   	n	Mediana spremembevRNA (log10 c/mL)	Odstotek z <400 kopij/mL vRNA
   Brez	15	–0,96	40 %
   Samo M184V	75	–0,74	64 %
   Katerakoli ena mutacija NRTI	82	–0,72	65 %
   Katerikoli dve mutaciji, povezani z NRTI	22	–0,82	32 %
   Katerekoli tri mutacije, povezane z NRTI	19	–0,30	5 %
   Štiri ali več mutacij, povezanih z NRTI	28	–0,07	11 %

   Fenotipska odpornost in navzkrižna odpornost: Za fenotipsko odpornost proti abakavirju je potrebna mutacija M184V in še vsaj ena z abakavirjem povzročena mutacija ali mutacija M184V z večkratnimi mutacijami timidinskih analogov. Fenotipska navzkrižna odpornost proti drugim NRTI je v prisotnosti samo M184V ali samo M184I mutacije omejena. Zidovudin, didanozin, stavudin in tenofovir ohranijo protiretrovirusno delovanje proti takšnim variantam virusa HIV-1. Vendar prisotnost M184V s K65R povzroči navzkrižno odpornost med abakavirjem, tenofovirjem, didanozinom in lamivudinom ter prisotnost M184V z L74V povzroči navzkrižno odpornost med abakavirjem, didanozinom in lamivudinom. Prisotnost M184V z Y115F povzroči navzkrižno odpornost med abakavirjem in lamivudinom. Za ustrezno uporabo abakavirja je potrebno upoštevati trenutno veljavne algoritme.

   Navzkrižna odpornost med abakavirjem in protiretrovirusnimi zdravili iz drugih skupin (npr. PI-ji ali NNRTI) ni verjetna.

   Klinična učinkovitost in varnost

   Prikaz koristi abakavirja v glavnem temelji na rezultatih študij, ki so bile izvedene pri odraslih bolnikih, ki še niso bili zdravljeni. V teh študijah je bil uporabljen režim odmerjanja abakavirja v odmerku 300 mg dvakrat na dan, v kombinaciji z zidovudinom in lamivudinom.

   Režim odmerjanja dvakrat na dan (300 mg):

   • Predhodno še nezdravljeni odrasli

     Pri odraslih, ki so se zdravili z abakavirjem v kombinaciji z lamivudinom in zidovudinom, je znašal delež bolnikov z virusno obremenitvijo, ki je ni bilo več moč detektirati (< 400 kopij/ml) in z vzporednim zvišanjem števila CD4 celic približno 70 % (analiza vseh bolnikov vključenih v študijo po 48 tednih).

     V randomizirani, dvojno slepi in s placebom kontrolirani študiji na odraslih bolnikih so primerjali kombinacijo abakavirja, lamivudina in zidovudina s kombinacijo indinavirja, lamivudina in zidovudina. Zaradi visokega deleža prezgodnjih prekinitev (42 % bolnikov je zdravljenje prekinilo do 48. tedna), ni bilo mogoče sprejeti končnih zaključkov o ekvivalentnosti obeh zdravljenj v 48. tednu. Čeprav je bil protivirusni učinek kombinacije z abakavirjem v primerjavi s kombinacijo z indinavirjem podoben v deležu bolnikov z nezaznavno virusno obremenitvijo (≤ 400 kopij/ml; analiza vseh

     vključenih bolnikov (ITT - »intention to treat«): 47 % proti 49 %; analiza vseh bolnikov, ki so končali zdravljenje (AT - »as treated«): 86 % proti 94 %, za kombinacijo z abakavirjem oziroma kombinacijo z indinavirjem), so se rezultati nagibali v korist kombinaciji z indinavirjem, še zlasti v podskupini bolnikov z visoko virusno obremenitvijo (> 100.000 kopij/ml v izhodišču; ITT: 46 % proti 55 %; AT: 84 % proti 93 %, za abakavir oziroma indinavir).

     V multicentrični, dvojno slepi, nadzorovani študiji (CNA30024) je bilo 654 z virusom HIV okuženih bolnikov, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, randomiziranih tako, da so bodisi prejemali abakavir v odmerku 300 mg dvakrat na dan bodisi zidovudin v odmerku 300 mg dvakrat na dan. V obeh primerih so prejemali še lamivudin v odmerku 150 mg dvakrat na dan in efavirenz v odmerku 600 mg enkrat na dan. Dvojno slepo zdravljenje je trajalo vsaj 48 tednov. V populaciji vseh vključenih bolnikov (ITT population – »intet-to-treat population«) je bil pri 70 % bolnikov, ki so prejemali abakavir, in pri 69 % bolnikov, ki so prejemali zidovudin, v 48. tednu dosežen virusni odziv s plazemsko HIV-1 RNA ≤50 kopij/ml (ocenjena vrednost v razliki zdravljenja: 0,8; 95 % interval zaupanja; -6,3; 7,9). V analizi vseh bolnikov, ki so končali zdravljenje (AT – »as treated«) je bila razlika med obema režimoma zdravljenja še bolj opazna (88 % bolnikov, ki so prejemali abakavir, in 95 % bolnikov, ki so prejemali zidovudin (ocenjena vrednost v razliki zdravljenja: -6,8; 95 % interval zaupanja -11,8; -1,7)). Kljub vsemu pa se obe analizi skladata z zaključkom, da sta si bila oba uporabljena režima zdravljenja enakovredna.

     ACTG5095 je bilo randomizirano (1:1:1), dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje, ki so ga izvedli pri 1147 bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, ki se še niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili. Primerjali so 3 režime zdravljenja: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV) proti ZDV/3TC/EFV oziroma proti ZDV/3TC/ABC. Po povprečno 32 tednih spremljanja se je izkazalo, da je bilo zdravljenje v skupini s tremi nukleozidi ZDV/3TC/ABC virološko manj uspešno kot zdravljenje v drugih dveh skupinah, in sicer ne glede na izhodiščno virusno breme (< ali > 100.000 kopij/ml). Virološki neuspeh (HIV RNA > 200 kopij/ml) je bil opažen pri 26 % oseb, ki so prejemale ZDV/3TC/ABC, 16 % oseb, ki so prejemale ZDV/3TC/EFV, in 13 % oseb, ki so prejemale 4 zdravila. V 48. tednu je HIV RNA < 50 kopij/ml imelo 63 % oseb, ki so prejemale ZDV/3TC/ABC, 80 % oseb, ki so prejemale ZDV/3TC/EFV in 86 % oseb, ki so prejemale ZDV/3TC/ABC/EFV. V tem času je študijski odbor za spremljanje podatkov o varnosti zaradi visokega odstotka bolnikov z virološkim neuspehom prekinil zdravljenje v skupini, ki je prejemala ZDV/3TC/ABC. Preostali dve skupini sta nadaljevali s slepim zdravljenjem. Po povprečno 144 tednih spremljanja je bil virološki neuspeh opažen pri 25 % oseb, ki so prejemale ZDV/3TC/ABC/EFV, in

     26 % oseb, ki so prejemale ZDV/3TC/EFV. Čas do prvega pojava virološkega neuspeha se med obema skupinama ni pomembneje razlikoval (p = 0,73, log-rank test). V tej študiji dodatek ABC k shemi ZDV/3TC/EFV ni pomembneje izboljšal učinkovitosti.

     		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
     Virološki neuspeh (HIV RNA> 200 kopij/ml)	32 tednov	26 %	16 %	13 %
     	144 tednov	-	26 %	25 %
     Virološki uspeh(48 tednov HIV RNA< 50 kopij/ml)		63 %	80 %	86 %

   • Predhodno že zdravljeni odrasli

     Pri bolnikih, ki so bili zmerno izpostavljeni protiretrovirusnem zdravljenju, je dodatek abakavirja k protiretrovirusni kombinaciji pokazal skromno prednost pri zmanjšanju virusne obremenitve (sprememba mediane 0,44 log10 kopij/ml pri 16 tednih).

     Pri bolnikih, predhodno intenzivno zdravljenih z NRTI, je učinkovitost abakavirja zelo nizka. Stopnja prednosti nove kombinacije je odvisna od narave in trajanja predhodnega zdravljenja, ki lahko izbere HIV-1 variante z navzkrižno odpornostjo proti abakavirju.

     Režim odmerjanja enkrat dnevno (600 mg):

   • Predhodno še nezdravljeni odrasli

     Režim odmerjanja abakavirja enkrat na dan podpira multicentrična, dvojno slepa, nadzorovana študija, ki je pri 770 z virusom HIV okuženih, predhodno še nezdravljenih odraslih bolnikih trajala 48 tednov (CNA30021). V študijo so bili vključeni pretežno z virusom HIV okuženi asimptomatski bolniki – Center za preprečevanje in nadzor bolezni (CDC) stadij A. Randomizirani so bili tako, da so prejemali abakavir v odmerku 600 mg enkrat na dan ali v odmerku 300 mg dvakrat na dan v kombinaciji z efavirenzem in lamivudinom enkrat na dan. Pri obeh režimih zdravljenja je bil opažen podoben (enakovreden) klinični uspeh (ocenjena vrednost v razliki zdravljenja: -1,7; 95 % interval zaupanja; - 8,4; 4,9). Iz teh rezultatov lahko s 95 % verjetnostjo zaključimo, da dejanska razlika, ki bi se nagibala v korist režima odmerjanja dvakrat na dan ni večja od 8,4 %. Ta možna razlika je dovolj majhna, da lahko postavimo končen zaključek, da sta si režima odmerjanja abakavirja enkrat ali dvakrat na dan enakovredna.

     Pri obeh režimih zdravljenja je bil virusni neodziv (virusna obremenitev > 50 kopij/ml) podoben ter nizek: v skupini z režimom odmerjanja enkrat na dan 10 % in v skupini z režimom odmerjanja dvakrat na dan 8 %. Pri genotipski analizi je bilo na majhnem vzorcu ugotovljeno, da je tendenca pojava mutacij, povezanih z NRTI večja pri režimu odmerjanja abakavirja enkrat na dan kot pa pri režimu odmerjanja dvakrat na dan. Zaradi skopih podatkov, ki izhajajo iz te študije, pa zanesljivih zaključkov ne moremo podati. Trenutno so podatki o dolgotrajni uporabi abakavirja pri režimu odmerjanja enkrat na dan (nad 48 tednov) omejeni.

   • Predhodno že zdravljeni odrasli

182 bolnikov, pri katerih je pri predhodnem zdravljenju prišlo do virusnega neodziva, je bilo v študiji CAL30001 randomiziranih tako, da so 48 tednov prejemali bodisi kombinacijo abakavir/lamivudin v fiksnem odmerku (FDC – »fixed-dose combination«) enkrat na dan bodisi abakavir v odmerku 300 mg dvakrat na dan in lamivudin v odmerku 300 mg enkrat na dan, v obeh primerih v kombinaciji s tenofovirjem in PI ali NNRTI. Rezultati, izhajajoči iz podobnega zmanjšanja vrednosti HIV-1 RNA, izmerjene na osnovi ugotovljene povprečne površine pod krivuljo, zmanjšane za izhodiščne vrednosti, kažejo, da je FDC skupina enakovredna skupini, ki je prejemala abakavir dvakrat na dan (AAUCMB;

-1,65 log10 kopij/ml proti -1,83 log10 kopij/ml; interval zaupanja 95 %; -0,13, 0,38). V obeh skupinah (vsi vključeni bolniki) je bil ugotovljen tudi podoben odstotek HIV-1 RNA < 50 kopij/ml (50 % proti 47 %) in < 400 kopij/ml (54 % proti 57 %). Vendar pa, ker so bili v to študijo vključeni le zmerno zdravljeni bolniki in ker izhodiščna obremenitev z virusom med skupinami ni bila enaka, je pri interpretaciji teh rezultatov potrebna previdnost.

260 bolnikov, pri katerih je pri predhodnem zdravljenju z abakavirjem v odmerku 300 mg dvakrat na dan in lamivudinom v odmerku 150 mg dvakrat na dan ter PI ali NNRTI prišlo do virusne supresije, je bilo nato v študiji ESS30008 randomiziranih tako, da so 48 tednov bodisi nadaljevali z opisanim režimom zdravljenja bodisi jim je bilo za isto obdobje uvedeno zdravljenje s kombinacijo abakavir/lamivudin v fiksnem odmerku in PI ali NNRTI. Rezultati kažejo, da je bil v skupini, ki je prejemala kombinacijo abakavir/lamivudin v fiksnem odmerku, virusni odziv podoben (enakovreden) odzivu v skupini, ki je prejemala abakavir in lamivudin (izhajajoč iz odstotka oseb s HIV-1 RNA < 50 kopij/ml (90 % oziroma 85 %; interval zaupanja 95 %; -2,7; 13,5)).

Dodatne informacije:

Varnost in učinkovitost abakavirja v številnih kombinacijah z različnimi zdravili še vedno ni v celoti ocenjena (posebno v kombinaciji z NNRTI).

Abakavir prehaja v cerebrospinalno tekočino (CSF – »cerebrospinal fluid«) (glejte poglavje 5.2) in izkazalo se je, da zmanjšuje raven HIV-1 RNA v CSF. Vendar pa niso zasledili nobenih nevropsiholoških motenj, kadar so ga dajali bolnikom obolelim z AIDS-om in demenco.

Pediatrična populacija:

V okviru randomizirane, multicentrične, kontrolirane študije z virusom HIV okuženih pediatričnih bolnikov, je bila opravljena randomizirana primerjava režima odmerjanja abakavirja in lamivudina enkrat v primerjavi z dvakrat na dan. 1206 pediatričnih bolnikov, starih od 3 mesece do 17 let, so vključili v preskušanje ARROW (COL105677) in so prejemali odmerke v skladu z odmernimi priporočili glede na telesno maso po terapevtskih smernicah Svetovne zdravstvene organizacije (Protiretrovirusno zdravljenje okužbe s HIV pri dojenčkih in otrocih, 2006). Po 36 tednih režima odmerjanja, ki je vključeval abakavir in lamivudin dvakrat na dan, so 669 primernih preiskovancev randomizirali bodisi na nadaljevanje uporabe dvakrat na dan bodisi na prehod na uporabo abakavirja in lamivudina enkrat na dan za vsaj 96 tednov. Kliničnih podatkov za otroke, stare do enega leta, v tej študiji ni bilo na voljo. Rezultati so prikazani v spodnji preglednici:

Virološki odziv glede na HIV-1 RNA v plazmi manj kot 80 kopij/ml, v 48. in 96. tednu pri randomizaciji jemanja abakavirja + lamivudina enkrat na dan v primerjavi z dvakrat na dan v preskušanju ARROW (analiza opaženih)

Dokazano je bilo, da je skupina z odmerjanjem abakavirja + lamivudina enkrat na dan neinferiorna skupini z odmerjanjem dvakrat na dan glede na vnaprej opredeljeno mejo neinferiornosti -12 % za primarni opazovani dogodek < 80 kopij/ml v 48. tednu in v 96. tednu (sekundarni opazovani dogodek), ter vse druge testirane prage (< 200 kopij/ml, < 400 kopij/ml, < 1000 kopij/ml), ki so bili vsi znotraj omenjene meje neinferiornosti. Analize podskupin za testiranje heterogenosti med odmerjanjem enkrat in dvakrat na dan niso pokazale značilnih vplivov spola, starosti ali virusne obremenitve ob randomizaciji. Sklepi potrjujejo neinferiornost ne glede na metodo analize.

V ločeni študiji, ki je primerjala odkrite kombinacije NRTI (z dodatkom zakritega nelfinavirja ali brez) pri otrocih, je bil delež tistih, ki so po 48 tednih imeli ≤ 400 kopij/ml HIV-1 RNA, v skupini, zdravljeni z abakavirjem in lamivudinom (71 %) ali abakavirjem in zidovudinom (60 %), večji kot pri skupini, zdravljeni z lamivudinom in zidovudinom (47 %) [p = 0,09, analiza ITT]. Podobno je imel večji delež otrok zdravljenih s kombinacijami z abakavirjem < 50 kopij/ml HIV-1 RNA v 48. tednu (53 %, 42 % in 28 %, p = 0,07).

V farmakokinetični študiji (PENTA 15) so štirje virološko obvladani preiskovanci, mlajši od 12 mesecev, prešli s peroralne raztopine abakavirja in lamivudina dvakrat na dan na režim odmerjanja enkrat na dan. Trije preiskovanci so imeli v 48. tednu nezaznavno virusno obremenitev, eden pa je imel HIV-RNA v plazmi 900 kopij/ml. Pri teh preiskovancih niso opazili nobenih težav z varnostjo.

Absorpcija

Pri peroralnem dajanju se abakavir hitro in dobro absorbira. Absolutna biološka razpoložljivost peroralnega abakavirja je pri odraslih približno 83 %. Po peroralnem vnosu znaša povprečni čas (tmax) do največje koncentracije abakavirja v serumu približno 1,5 ure za tablete in približno 1 uro za raztopino.

Pri terapevtskem odmerku 300 mg dvakrat na dan je srednja (CV) Cmax abakavirja v stanju dinamičnega ravnovesja približno 3,00 μg/ml (30 %) in Cmin abakavirja v stanju dinamičnega ravnovesja približno 0,01 µg/ml (99 %). Srednja (CV) AUC v 12-urnem odmernem intervalu je bila 6,02 μg.h/ml (29 %), kar je ekvivalentno dnevnemu AUC približno 12,0 μg.h/ml. Vrednost Cmax za peroralno raztopino je rahlo višja od tiste pri tabletah. Po 600 mg odmerku abakavirja v obliki tablet je bila srednja (CV) Cmax abakavirja približno 4,26 μg/ml (28 %), srednja (CV) AUC∞ pa 11,95 μg.h/ml (21 %).

Hrana je zadržala absorpcijo in zmanjšala Cmax, vendar pa na celotno plazemsko koncentracijo (AUC) ni vplivala. Zato se zdravilo Abakavir Accord lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Pri uporabi zdrobljenih tablet v manjši količini redke hrane ali tekočine vpliva na farmacevtsko kakovost in s tem na klinično učinkovitost ne pričakujemo. Ta zaključek temelji na fizikalno-kemijskih in farmakokinetičnih podatkih ter predpostavki, da bolnik tableto zdrobi in jo nato v celoti doda redki hrani ali tekočini ter takoj zaužije.

Porazdelitev

Po intravenski aplikaciji je navidezni volumen porazdelitve približno 0,8 l/kg, kar kaže, da abakavir prosto prehaja v telesna tkiva.

Študije pri bolnikih, okuženih s HIV, so pokazale dobro prehajanje abakavirja v CSF, pri čemer je razmerje AUC med CSF in plazmo od 30-44 %. Vrednosti najvišjih koncentracij so devetkrat večje od IC50 abakavirja (0,08 µg/ml ali 0,26 µM) pri odmerku 600 mg abakavirja dvakrat dnevno.

Študije o vezavi na plazemske beljakovine in vitro kažejo, da je vezava abakavirja na humane plazemske beljakovine pri terapevtskih koncentracijah majhna do zmerna (~49 %). To izkazuje majhno verjetnost interakcij z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja vezave na plazemske beljakovine.

Biotransformacija

Abakavir se v prvi vrsti presnavlja v jetrih, približno 2 % prejetega odmerka pa se izloči skozi ledvice v nespremenjeni obliki. Pri človeku se primarno presnavlja z alkoholno dehidrogenazo in glukuroniranjem, pri čemer nastane 5’-karboksilna kislina in 5’-glukuronid, ki znašata približno 66 % prejetega odmerka. Presnovki se izločajo s sečem.

Izločanje

Srednja razpolovna doba abakavirja je približno 1,5 ure. Po večkratnem peroralnem odmerku po 300 mg dvakrat dnevno se abakavir znatno ne akumulira. V jetrih nastali presnovki abakavirja se izločajo pretežno s sečem. Delež presnovkov in nespremenjenega abakavirja, ki se izločijo v seču, znaša približno 83 % prejetega odmerka. Ostanek se izloči z blatom.

Znotrajcelična farmakokinetika

V študiji, kjer je 20 z virusom HIV okuženih bolnikov prejemalo abakavir v odmerku 300 mg dvakrat na dan, pri čemer je bil pred obdobjem 24-urnega jemanja vzorcev dan le en 300 mg odmerek, je bil geometrični srednji končni znotrajcelični razpolovni čas karbovir-5'-trifosfata v stanju dinamičnega ravnovesja 20,6 ur. V navzkrižni študiji pri 27 bolnikih, okuženih z virusom HIV, je bila znotrajcelična izpostavljenost karbovir-TP-ju večja pri režimu odmerjanja abakavirja 600 mg enkrat na dan (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % in Ctrough + 18 %) kot pri režimu odmerjanja 300 mg dvakrat na dan. Ti podatki na splošno podpirajo uporabo abakavirja v odmerku 600 mg enkrat na dan za zdravljenje bolnikov, okuženih z virusom HIV. Še več, učinkovitost in varnost takšne kombinacije, dane enkrat dnevno, je bila dokazana z osrednjo klinično študijo (CNA30021- Glejte poglavje 5.1 Klinične izkušnje).

Posebne populacije bolnikov

Jetrna okvara

Abakavir se v prvi vrsti presnavlja v jetrih. Farmakokinetiko abakavirja so preučevali pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child-Pugh ocena 5-6), ki so dobili enkratni odmerek 600 mg. V območju 10,4 do 54,8 µg.h/ml je bila srednja vrednost AUC 24,1 µg.h/ml. Rezultati so pokazali, da se je AUC abakavirja povprečno povečala za 1,89-krat (1,32; 2,70); 90 % interval zaupanja, eliminacijska razpolovna doba pa povprečno za 1,58-krat (1,22; 2,04); 90 % interval zaupanja. Zaradi znatne variabilnosti v izpostavljenosti abakavirju pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni mogoče podati dokončnih priporočil o zmanjšanju odmerka.

Abakavir se ne priporoča pri bolnikih, ki imajo zmerno ali hudo jetrno okvaro.

Ledvična okvara

Abakavir se presnavlja predvsem v jetrih, pri čemer se ga 2 % izloči v nespremenjeni obliki s sečem. Pri bolnikih s končnim stadijem ledvične odpovedi je farmakokinetika abakavirja podobna kot pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem. Zato za bolnike z ledvično okvaro ni treba prilagajati odmerkov. Zaradi omejenih izkušenj naj bolniki v končnem stadiju ledvične odpovedi ne uporabljajo zdravila Abakavir Accord.

Pediatrična populacija

Klinični poskusi pri otrocih so pokazali, da se abakavir hitro in dobro absorbira iz peroralne raztopine in tablet. Izpostavljenost abakavirju v plazmi je bila enaka za obe formulaciji ob uporabi enakega odmerka. Otroci, ki prejemajo abakavir v obliki peroralne raztopine po priporočenem režimu odmerjanja, dosežejo podobno izpostavljenost abakavirju v plazmi kot odrasli. Otroci, ki prejemajo abakavir v obliki peroralnih tablet po priporočenem režimu odmerjanja, dosežejo višjo izpostavljenost abakavirju v plazmi kot otroci, ki prejemajo peroralno raztopino; v obliki tablet se namreč dajejo višji odmerki (v mg/kg).

Za dojenčke, mlajše od treh mesecev, nimamo dovolj podatkov o varnosti abakavirja, da bi ga priporočili za uporabo. Omejeno število podatkov, ki so na razpolago, kaže, da odmerek peroralne raztopine 2 mg/kg pri novorojenčkih, mlajših od 30 dni, zagotavlja podobne ali večje AUC v primerjavi z odmerkom peroralne raztopine 8 mg/kg, ki ga dajemo starejšim otrokom.

Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni iz 3 farmakokinetičnih študij (PENTA 13, PENTA 15 in FK podštudija ARROW), ki so zajele otroke do 12. leta starosti. Podatki so prikazani v spodnji preglednici:

Povzetek AUC (0-24) abakavirja v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (µg.h/ml) in statistične primerjave peroralne uporabe enkrat in dvakrat na dan v študijah

V študiji PENTA 15 je bila geometrična srednja vrednost AUC (0-24) (95 % IZ) abakavirja v plazmi pri štirih preiskovancih, mlajših od 12 mesecev, ki so prešli z režima odmerjanja dvakrat na dan na režim odmerjanja enkrat na dan (glejte poglavje 5.1) 15,9 (8,86; 28,5) µg.h/ml med odmerjanjem enkrat na dan ter 12,7 (6,52; 24,6) µg.h/ml med odmerjanjem dvakrat na dan.

Starostniki

Pri bolnikih, starejših od 65 let, niso izvajali farmakokinetičnih študij z abakavirjem.

Jedro:

celuloza, mikrokristalna PH102 (E460) natrijev karboksimetilškrob (vrsta A) silicijev dioksid, koloidni, brezvodni magnezijev stearat (E470b)

Obloga:

delno hidroliziran polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171)

smukec (E553b)

rumeni železov oksid (E172) makrogol (E1521)

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Bel neprozoren PVC-aluminijev pretisni omot, ki vsebuje 30, 60, 90 in 120 tablet.

Aluminijev-aluminijev pretisni omot, ki vsebuje 30, 60, 90 in 120 tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.