Deferasiroks Teva 125 mg disperzibilne tablete

Zdravilo Deferasiroks Teva je indicirano za zdravljenje kronične preobremenitve z železom zaradi pogostih transfuzij krvi (≥7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov) pri bolnikih z beta talasemijo major, starih 6 let ali več.

Zdravilo Deferasiroks Teva je indicirano tudi za zdravljenje kronične preobremenitve z železom zaradi transfuzij krvi v primerih, ko je zdravljenje z deferoksaminom kontraindicirano ali neprimerno pri naslednjih skupinah bolnikov:

• pri pediatričnih bolnikih, ki imajo beta talasemijo major in preobremenitev z železom zaradi pogostih transfuzij krvi (≥7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov) in so stari od 2 do 5 let,

• pri odraslih in pediatričnih bolnikih, ki imajo beta talasemijo major in preobremenitev z železom zaradi manj pogostih transfuzij krvi (<7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov) in so stari 2 leti ali več,

• pri odraslih in pediatričnih bolnikih z drugimi anemijami, ki so stari 2 leti ali več.

  Zdravilo Deferasiroks Teva je indicirano tudi za zdravljenje kronične preobremenitve z železom, ki zahteva kelacijsko terapijo, kadar je zdravljenje z deferoksaminom kontraindicirano ali neprimerno pri bolnikih s sindromom talasemije, ki niso odvisni od transfuzije, starih 10 let in več.

Zdravljenje z zdravilom Deferasiroks Teva naj uvede in nadaljuje zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju kronične preobremenitve z železom.

Odmerjanje

Preobremenitev z železom zaradi transfuzij

Priporočeno je, da se zdravljenje prične po transfuziji s približno 20 enotami (okrog 100 ml/kg) koncentriranih eritrocitov ali ob prisotnosti znakov kronične preobremenitve z železom, ugotovljenih s kliničnim spremljanjem (npr. vrednosti feritina v serumu >1.000 µg/l). Odmerke (v mg/kg) je treba izračunati in zaokrožiti na najbližjo vrednost jakosti cele tablete. Če se nižje jakosti zdravila niso na voljo in so potrebne za dajanje optimalnih odmerkov deferasiroksa, so lahko druga zdravila, ki vsebujejo deferasiroks, primernejša za pravilno odmerjanje in jih je treba uporabiti.

Namen terapije s kelacijo železa je odstraniti količino železa, ki je bila vnesena s transfuzijo, in po potrebi zmanjšati obstoječo obremenitev z železom.

V primeru prehoda s filmsko obloženih tablet na disperzibilne tablete mora biti odmerek disperzibilnih tablet za 40 % večji od prejšnjega pri filmsko obloženih tabletah in zaokrožen na najbližjo jakost cele tablete.

V spodnji preglednici so prikazani ustrezni odmerki za obe formulaciji. Preglednica 1: Priporočeni odmerki pri preobremenitvi z železom zaradi transfuzij

• ko je dosežen cilj zdravljenja

Začetni odmerek

Priporočeni začetni dnevni odmerek zdravila Deferasiroks Teva v obliki disperzibilnih tablet je 20 mg/kg telesne mase.

Začetni dnevni odmerek 30 mg/kg je lahko primeren za bolnike, pri katerih je treba znižati zvišano raven železa v organizmu in pri tem prejemajo več kot 14 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov (približno >4 enote/mesec pri odraslem).

Začetni dnevni odmerek 10 mg/kg je lahko primeren za bolnike, pri katerih ni treba znižati ravni železa v organizmu in prejemajo manj kot 7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov (približno

<2 enoti/mesec pri odraslem). Bolnikov odziv je treba spremljati in v primerih, ko ne pride do zadostne učinkovitosti, razmisliti o povečanju odmerka (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih, pri katerih je zdravljenje z deferoksaminom že dobro urejeno, je lahko primeren začetni odmerek zdravila Deferasiroks Teva v obliki disperzibilnih tablet številčno enak polovici odmerka deferoksamina (npr. bolnik, ki prejema 40 mg/kg/dan deferoksamina 5 dni na teden (ali temu ekvivalenten odmerek), lahko preide na začetni dnevni odmerek 20 mg/kg/dan zdravila Deferasiroks Teva v obliki disperzibilnih tablet). Če to pomeni dnevni odmerek, ki bi bil manjši od 20 mg/kg telesne mase, je treba spremljati bolnikov odziv in v primerih, ko ne pride do zadostne učinkovitosti, razmisliti o povečanju odmerka (glejte poglavje 5.1).

Prilagajanje odmerka

Priporočeno je spremljanje vrednosti feritina v serumu vsak mesec in prilagajanje odmerka zdravila Deferasiroks Teva po potrebi vsakih 3 do 6 mesecev glede na trend vrednosti feritina v serumu. Prilagajanje odmerka lahko poteka v korakih po 5 do 10 mg/kg, prirediti jih je potrebno odzivu in ciljem zdravljenja posameznega bolnika (vzdrževanje ali zmanjševanje obremenitve z železom). Pri bolnikih, pri katerih z odmerkom 30 mg/kg ni dosežen ustrezen nadzor (pri katerih na primer vrednost feritina v serumu vztraja nad 2.500 µg/l in ne kaže trenda zmanjševanja s časom), je mogoče razmisliti o uporabi odmerkov do 40 mg/kg. Za enkrat je na voljo malo podatkov o dolgoročni učinkovitosti in varnosti zdravila Deferasiroks Teva v obliki disperzibilnih tablet v odmerkih nad 30 mg/kg (264 bolnikov so spremljali povprečno 1 leto po postopnem povečevanju odmerka). Če se v odmerkih do 30 mg/kg doseže zelo slaba kontrola hemosideroze, dodatno povečanje (na največ 40 mg/kg) morda ne bo doseglo zadovoljivega nadzora, zato je potrebno razmisliti o drugih možnostih zdravljenja. Če pri odmerkih nad 30 mg/kg ne dosežemo zadovoljivega nadzora, se zdravljenja pri teh odmerkih ne sme vzdrževati in kadar je to mogoče, je potrebno razmisliti o drugih možnostih zdravljenja. Odmerki nad 40 mg/kg niso priporočljivi, saj je na voljo le malo izkušenj z odmerki nad to vrednostjo.

Pri bolnikih, zdravljenih z odmerki, večjimi od 30 mg/kg, ki so dosegli dobro kontrolo zdravljenja, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka v korakih od 5 do 10 mg/kg (npr. vrednosti feritina v serumu, ki so vztrajno pod 2.500 μg/l in kažejo padajoči trend s časom). Pri bolnikih, pri katerih je vrednost feritina v serumu dosegla ciljne vrednosti (običajno med 500 in 1000 μg/l), je treba upoštevati zmanjšanje odmerka v korakih od 5 do 10 mg/kg, da se ohranijo vrednosti feritina v serumu znotraj ciljnega vrednosti. Če feritin v serumu večkrat pade pod 500 μg/l, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Sindromi talasemije, neodvisni od transfuzij

Kelacijsko terapijo je potrebno uvesti le, če obstajajo znaki preobremenitve z železom (koncentracija železa v jetrih [KŽJ] ≥5 mg Fe/g suhe mase [sm] ali koncentracija feritina v serumu > 800 μg/l). Koncentracija železa v jetrih je najprimernejša metoda določanja preobremenitve z železom in jo je treba uporabljati, kadar je ta na voljo. Pri vseh bolnikih je med kelacijsko terapijo potrebna previdnost, da se zmanjša tveganje za prekomerno kelacijo.

V primeru prehoda s filmsko obloženih tablet na disperzibilne tablete mora biti odmerek disperzibilnih tablet 40 % večji od odmerka filmsko obloženih tablet in zaokrožen na najbližjo jakost cele tablete.

V spodnji preglednici so prikazani ustrezni odmerki za obe formulaciji.

Preglednica 2: Priporočeni odmerki pri sindromih talasemije, ki niso odvisni od transfuzij

*merjenje koncentracije železa v jetrih je metoda izbora pri določanju preobremenitve z železom

Začetni odmerek

Pri bolnikih s sindromom talasemije, neodvisnim od transfuzij, je priporočen začetni odmerek zdravila Deferasiroks Teva v obliki disperzibilnih tablet 10 mg/kg telesne mase.

Prilagajanje odmerka

Priporočljivo je, da se feritin v serumu spremlja vsak mesec. Po vsakih 3 do 6 mesecih zdravljenja je treba razmisliti o povečanju odmerka v korakih od 5 do 10 mg/kg, če je koncentracija železa v jetrih pri bolniku ≥ 7 mg Fe/g suhe mase ali če je feritin v serumu ves čas > 2000 μg/l in ne kaže trendov

upadanja, bolnik pa zdravilo dobro prenaša. Odmerki nad 20 mg/kg niso priporočljivi, ker pri bolnikih s sindromom talasemije, neodvisnim od transfuzije, ni izkušenj z odmerki nad to vrednostjo.

Pri bolnikih brez izmerjene koncentracije železa v jetrih in s koncentracijo feritina v serumu

≤2.000 µg/l odmerek ne sme preseči 10 mg/kg.

Pri bolnikih, pri katerih se je odmerek povečal na > 10 mg/kg, se priporoča zmanjšanje odmerka na 10 mg/kg ali manj, kadar je koncentracija železa v jetrih <7 mg Fe/g suhe mase ali feritin v serumu

≤2.000 μg/l.

Prekinitev zdravljenja

Ko bolnik doseže zadovoljivo raven železa v telesu (koncentracijo železa v jetrih <3 mg Fe/g suhe mase ali koncentracijo feritina v serumu <300 µg/l), je treba zdravljenje zaključiti. O ponovnem zdravljenju bolnikov, pri katerih pride znova do kopičenja železa po tem, ko so dosegli zadovoljivo raven železa v telesu, ni nobenih podatkov, zato ponovnega zdravljenja ne priporočamo.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki (stari ≥65 let)

Priporočila za odmerjanje pri starejših bolnikih so enaka kot je opisano zgoraj. V kliničnih preskušanjih so se neželeni učinki pogosteje pojavljali pri starejši bolniki kot pri mlajši bolniki (zlasti driska) in jih je potrebno skrbno spremljati zaradi neželenih učinkov, zaradi katerih bi bilo morda treba prilagoditi odmerek.

Pediatrična populacija

Preobremenitev z železom zaradi transfuzij:

Priporočila za odmerjanje pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do 17 let, s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij, so enaka kot pri odraslih bolnikih. Pri izračunu odmerka je treba upoštevati razvojne spremembe telesne mase.

Pri otrocih s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij, starih med 2 in 5 let, je izpostavljenost zdravilu nižja kot pri odraslih (glejte poglavje 5.2). Zato so pri tej starostni skupini lahko potrebni večji odmerki kot pri odraslih. Vendar pa naj bo začetni odmerek enak kot pri odraslih, sledi pa naj mu individualna titracija.

Sindromi talasemije, neodvisni od transfuzij:

Pri pediatričnih bolnikih s sindromi talasemije, neodvisnimi od transfuzij, odmerek ne sme preseči 10 mg/kg. Pri teh bolnikih je nujno natančno spremljanje koncentracije železa v jetrih in feritina v serumu, da ne pride do prekomerne kelacije: poleg merjenja feritina v serumu enkrat mesečno je treba koncentracijo železa v jetrih meriti vsake tri mesece, ko je koncentracija feritina v serumu

≤800 µg/l.

Otroci od rojstva do starosti 23 mesecev:

Varnost in učinkovitost zdravila Deferasiroks Teva pri otrocih od rojstva do starosti 23 mesecev nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Bolniki z okvaro ledvic

Zdravila Deferasiroks Teva pri bolnikih z okvaro ledvic niso preučevali in je kontraindiciran pri bolnikih z oceno očistka kreatinina <60 ml/min (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Bolniki z okvaro jeter

Zdravilo Deferasiroks Teva ni priporočeno pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razred C). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razred B) je treba odmerek znatno zmanjšati in nato postopno povečati do meje 50 % (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri uporabi zdravila Deferasiroks Teva pri takih bolnikih je potrebna previdnost. Pri vseh bolnikih je treba jetrno funkcijo preveriti pred

zdravljenjem, jo spremljati v prvem mesecu zdravljenja na vsaka 2 tedna in nato vsak mesec (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Zdravilo Deferasiroks Teva je treba zaužiti enkrat dnevno na prazen želodec vsaj 30 minut pred obrokom, najbolje vsak dan ob istem času (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Disperzibilne tablete se raztopijo z mešanjem v kozarcu vode ali pomarančnega ali jabolčnega soka (100 do 200 ml), dokler ne nastane fina suspenzija. Po zaužitju suspenzije je treba preostanek ponovno raztopiti v malo vode ali soka in zaužiti. Tablet se ne sme žvečiti ali pogoltniti celih (glejte tudi poglavje 6.2).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Kombinacija zdravljenja z drugimi kelatorji železa, saj varnost takih kombinacij ni bila dokazana (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z oceno očistka kreatinina <60 ml/min.

Delovanje ledvic:

Deferasiroks so preučevali samo pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo kreatinina v serumu v okviru starostno ustreznih normalnih vrednosti.

V kliničnih študijah je pri približno 36% bolnikov prišlo do povečanja vrednosti kreatinina v serumu za > 33% v ≥2 zaporednih primerih, včasih nad zgornjo mejo normalnih vrednosti. Te so bile odvisne od odmerka. Pri približno dveh tretjinah bolnikov s povečano vrednostjo kreatinina v serumu, se je ta vrnila pod 33% vrednosti brez prilagajanja odmerka. V preostali tretjini zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja ni vedno vplivalo na povečanje vrednosti kreatinina v serumu. V nekaterih primerih so po zmanjšanju odmerka opazili samo stabilizacijo vrednosti kreatinina v serumu. V obdobju trženja deferasiroksa so poročali o primerih akutne odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih v obdobju trženja je poslabšanje delovanja ledvic

povzročilo odpoved ledvic, ki je zahtevala začasno ali trajno dializo.

Vzroki za povečanje vrednosti kreatinina v serumu še niso bili pojasnjeni. Zato je treba posebno pozornost nameniti spremljanju vrednosti kreatinina v serumu pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki zmanjšujejo delovanje ledvic, in pri bolnikih, ki prejemajo velike odmerke deferasiroksa in/ali nizke hitrosti transfuzije (<7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov ali <2 enoti/mesec pri odraslem). Čeprav v kliničnih preskušanjih po povečanju odmerka deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet do odmerkov nad 30 mg/kg niso opazili nobenega povečanja ledvičnih neželenih dogodkov, povečanega tveganja ledvičnih neželenih dogodkov z odmerki deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet nad 30 mg/kg ni mogoče izključiti.

Priporočljivo je, da se kreatinin v serumu pred začetkom zdravljenja oceni dvojno. Vrednosti kreatinina v serumu, očistek kreatinina (ocenjen po Cockcroft-Gault ali MDRD formuli pri odraslih in s Schwartz formulo pri otrocih) in/ali vrednosti cistatina C v plazmi je potrebno spremljati pred terapijo, tedensko v prvem mesecu po uvedbi ali spremembi zdravljenja z deferasiroksom (vključno s prehodom iz ene formulacije na drugo) in nato mesečno. Tveganje za zaplete je večje pri bolnikih s predhodno ledvično boleznijo in pri bolnikih, ki prejemajo

zdravila, ki zmanjšujejo delovanje ledvic. Pri bolnikih, pri katerih pride do diareje ali bruhanja, je treba poskrbeti za zadostno hidracijo.

V obdobju trženja so poročali o pojavu metabolne acidoze med zdravljenjem z deferasiroksom. Večina teh bolnikov je imela okvaro ledvic, renalno tubulopatijo (Fanconijev sindrom), diarejo ali stanja, pri katerih je nastanek kislinsko-baznega neravnovesja znan zaplet. Pri teh skupinah bolnikov je potrebno spremljanje kislinsko-baznega ravnovesja. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi metabolna acidoza je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z deferasiroksom.

Preglednica 3: Prilagajanje odmerka in prekinitev zdravljenja pri spremljanju delovanja ledvic

• prvi mesec po začetku zdravljenja ali spremembi odmerka (tudi po prehodu iz ene formulacije na drugo)

• kasneje

Glede na klinično stanje posameznika se lahko zdravljenje ponovno uvede.

O zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja velja razmisliti tudi v primeru patoloških vrednosti označevalcev tubulne funkcije in/ali če je to klinično indicirano:

• pri proteinuriji (preiskavo je treba izvesti pred začetkom zdravljenja, nato enkrat na mesec)

• v primeru glikozurije pri nediabetikih in v primeru nizkih vrednosti kalija, fosfatov, magnezija ali uratov v serumu, fosfaturije in aminoacidurije (spremljanje po potrebi).

  O renalni tubulopatiji so poročali večinoma pri otrocih in mladostnikih, ki so imeli beta talasemijo in so bili zdravljeni z deferasiroksom.

  Bolnika je treba napotiti k nefrologu in razmisliti o nadaljnjih specialističnih preiskavah (kot je biopsija ledvic), če kljub zmanjšanju odmerka in prekinitvi zdravljenja pride do naslednjega:

• vrednosti kreatinina v serumu ostanejo pomembno povečane in

• vztrajno povečana patološka vrednost katerega od drugih označevalcev tubulne funkcije (npr. proteinurija, Fanconijev sindrom)

Delovanje jeter:

Pri bolnikih, zdravljenih z deferasiroksom, so opazili povečanje vrednosti testov jetrne funkcije. V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so se zdravili z deferasiroksom, poročali o primerih odpovedi jeter, včasih s smrtnim izidom. Večina poročil o odpovedi jeter je vključevala bolnike s pomembnimi boleznimi, vključno z že obstoječo cirozo jeter. Vendar vloge deferasiroksa kot dejavnika, ki k takemu stanju dodatno prispeva ali ga poslabša, ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.8).

Priporočljivo je, da se pred začetkom zdravljenja preverijo vrednosti transaminaz v serumu, bilirubina in alkalne fosfataze, vsaka 2 tedna v prvem mesecu in potem vsak mesec. Če obstaja vztrajno in progresivno povečanje ravni transaminaz v serumu, ki jih ni mogoče pripisati drugim vzrokom, je treba zdravljenje z zdravilom Deferasiroks Teva prekiniti. Po razjasnitvi vzroka za nenormalne vrednosti testov jetrne funkcije ali po vrnitvi na normalne vrednosti, se lahko razmisli o previdni ponovni uvedbi zdravljenja z manjšim odmerkom in kasnejšim postopnim povečanjem odmerka.

Zdravilo Deferasiroks Teva ni priporočljivo pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) (glejte poglavje 5.2).

Povzetek varnostnih priporočil za spremljanje bolnika

Pri bolnikih z nižjo pričakovano življenjsko dobo (npr. pri mielodisplastičnih sindromih z visokim tveganjem) je lahko korist, ki jo prinaša zdravilo Deferasiroks Teva, majhna in je lahko tudi manjša od tveganja, zlasti kadar bi se zaradi drugih sočasno prisotnih bolezni lahko povečalo tveganje za neželene dogodke. Iz tega razloga pri navedenih bolnikih zdravljenje z zdravilom Deferasiroks Teva ni priporočeno.

Pri starejših bolnikih je potrebna previdnost zaradi pogostejših neželenih učinkov (zlasti zaradi diareje).

Podatkov pri otrocih s talasemijo, neodvisno od transfuzij, je zelo malo (glejte poglavje 5.1). Posledično je treba zdravljenje z zdravilom Deferasiroks Teva skrbno spremljati z namenom odkrivanja neželenih učinkov in slediti obremenitvi z železom pri pediatrični populaciji. Poleg tega se mora zdravnik pred začetkom zdravljenja otrok s težko preobremenitvijo z železom z zdravilom Deferasiroks Teva zavedati, da posledice pri dolgotrajnem zdravljenju teh bolnikov trenutno niso znane.

Bolezni prebavil

Pri bolnikih, vključno z otroki in mladostniki, ki so prejemali deferasiroks, so poročali o ulceracijah zgornjih prebavil in krvavitvah. Pri nekaterih bolnikih so opazili več ulkusov (glejte poglavje 4.8). Poročali so o razjedah, pri katerih se je kot zaplet pojavila perforacija prebavil. Poročali so tudi o krvavitvah prebavil s smrtnim izidom, zlasti pri starejših bolnikih s hematološko maligno boleznijo in/ali z nizkim številom trombocitov. Zdravniki in bolniki morajo biti med zdravljenjem z zdravilom Deferasiroks Teva pozorni na znake in simptome ulceracije in krvavitve prebavil in takoj začeti z dodatnim pregledi in zdravljenjem, če se sumi na resne neželene učinke. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Deferasiroks Teva v kombinaciji z učinkovinami, za katera je znano, da povzročajo ulkuse, kot so nesteroidna protivnetna zdravila, kortikosteroidi ali peroralni bifosfonati, pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulante in pri bolnikih s trombocitom pod 50.000/mm³ (50 x 109/l) je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Kožne bolezni

Med zdravljenjem z zdravilom Deferasiroks Teva se lahko pojavijo kožni izpuščaji. Izpuščaji večinoma spontano izzvenijo. Če je treba zdravljenje prekiniti, je po tem ko izpuščaj izgine mogoče ponovno uvesti zdravljenje z manjšim odmerkom in kasnejšim postopnim povečanjem odmerka. V hudih primerih je mogoče ponovno uvesti zdravljenje v kombinaciji s kratkotrajno uporabo steroidov za peroralno uporabo. V obdobju trženja so poročali o primerih Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize (TEN). Ni pa možno izključiti tudi tveganja za pojav drugih resnejših kožnih reakcij, vključno s sindromom DRESS (neželeni učinek zdravila z eozinofilijo in sistemskimi simptomi). V primeru suma na Stevens-Johnsonov sindrom ali drugo resno kožno reakcijo, je treba zdravljenje z zdravilom Deferasiroks Teva takoj ukiniti, ponovno pa se ga ne sme več uporabljati.

Preobčutljivostne reakcije

Pri bolnikih, ki so prejemali deferasiroks so poročali o primerih resnih preobčutljivostnih reakcij (kot sta anafilaksija in angioedem), v večini primerov je reakcija nastopila v prvem mesecu zdravljenja (glejte poglavje 4.8). V primeru takih reakcij je treba zdravljenje z zdravilom Deferasiroks Teva prekiniti in ustrezno strokovno ukrepati. Pri bolnikih, pri katerih se je pojavila preobčutljivostna reakcija, se deferasiroksa ne sme ponovno uvesti zaradi tveganja za nastanek anafilaktičnega šoka (glejte poglavje 4.3).

Vid in sluh

Poročali so o motnjah sluha (slabši sluh) in vida (motnost leče) (glejte poglavje 4.8). Testiranje sluha in vida (vključno s fundoskopijo) je priporočljivo pred začetkom zdravljenja in nato v rednih intervalih (vsakih 12 mesecev). Ob odkritju motenj med zdravljenjem je potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka ali o prekinitvi zdravljenja.

Bolezni krvi

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali deferasiroks, poročali o levkopeniji, trombocitopeniji ali pancitopeniji (oziroma o poslabšanju navedenih citopenij) in o poslabšanju anemije. Pri večini teh bolnikov so bile že prej prisotne hematološke bolezni, ki so pogosto povezane z depresijo kostnega mozga, vendar ni mogoče izključiti možnosti, da zdravilo Deferasiroks Teva prispeva k nastopu citopenije ali jo poslabša. Pri bolnikih, pri katerih pride do nepojasnjene citopenije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Druga stanja

Priporočeno je mesečno spremljanje vrednosti feritina v serumu zaradi ocene bolnikovega odziva na zdravljenje (glejte poglavje 4.2). Če vrednosti feritina v serumu večkrat padejo pod 500 µg/l (pri

preobremenitvi z železom zaradi transfuzij) oziroma pod 300 µg/l (pri sindromih talasemije, neodvisnih od transfuzij), je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Izvide meritev vrednosti kreatinina, feritina in transaminaz v serumu je treba beležiti in redno ocenjevati njihove trende.

V dveh kliničnih študijah pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z deferasiroksom do 5 let, vpliva na rast in spolno dozorevanje ni bilo (glejte poglavje 4.8). Vendar pa je pri pediatričnih bolnikih s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij kot splošni previdnostni ukrep treba izmeriti telesno maso in telesno višino ter oceniti spolno dozorevanje pred začetkom zdravljenja in jih nato spremljati v rednih intervalih (vsakih 12 mesecev).

Motnje delovanja srca so znan zaplet pri hudi preobremenitvi z železom. Pri bolnikih s hudo preobremenitvijo z železom je treba med dolgotrajnim zdravljenjem z zdravilom Deferasiroks Teva spremljati delovanje srca.

Disperzibilne tablete vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali hudim pomanjkanjem laktaze ne smejo jemati tega zdravila.

Varnost uporabe deferasiroksa v kombinaciji z drugimi kelatorji železa ni bila dokazana. Zato se ga ne sme uporabljati v kombinaciji z drugimi kelatorji železa (glejte poglavje 4.3).

Medsebojno delovanje s hrano

Pri jemanju deferaksiroksa s hrano se je njegova biološka uporabnost zvečala v spremenljivem obsegu. Zato je treba zdravilo Deferasiroks Teva v obliki disperzibilnih tablet jemati na prazen želodec vsaj 30 minut pred zaužitjem hrane, najbolje vsak dan ob istem času (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Zdravila, ki lahko zmanjšajo sistemsko izpostavljenost zdravilu Deferasiroks Teva

Presnova deferasiroksa je odvisna od encimov UGT. V študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba deferasiroksa (v enkratnem odmerku 30 mg/kg v obliki disperzibilnih tablet) in močnega induktorja UGT rifampicina (v ponavljajočih se odmerkih po 600 mg/dan) povzročila zmanjšano izpostavljenost deferasiroksu za 44 % (90 % IZ: 37 %–51 %). Zato lahko sočasna uporaba zdravila Deferasiroks Teva z močnimi induktorji UGT (kot so rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) zmanjša učinkovitost zdravila Deferasiroks Teva. V obdobju jemanja te kombinacije zdravil in še po njem je treba spremljati bolnikove vrednosti feritina v serumu in po potrebi prilagajati odmerek zdravila Deferasiroks Teva.

V mehanistični študiji za določanje stopnje enterohepatičnega kroženja je holestiramin pomembno znižal izpostavljenost deferasiroksu (glejte poglavje 5.2).

Medsebojno delovanje z midazolamom in drugimi zdravili, katerih presnova poteka s CYP3A4

V študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasen vnos deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet in midazolama (predstavnika substratov CYP3A4) povzročil zmanjšano izpostavljenost midazolamu za 17 % (90 % IZ: 8 %–26 %). V klinični praksi je ta učinek lahko bolj izrazit. Zato je zaradi možnosti zmanjšanega delovanja zdravil potrebna previdnost pri kombiniranju deferasiroksa z učinkovinami, katerih presnova poteka s CYP3A4 (kot so ciklosporin, simvastatin, hormonski kontraceptivi, bepridil in ergotamin).

Medsebojno delovanje z repaglinidom in drugimi zdravili, katerih presnova poteka s CYP2C8

V študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba deferasiroksa kot zmernega zaviralca CYP2C8 (v odmerku 30 mg/kg dnevno v obliki disperzibilnih tablet) in repaglinida, substrata CYP2C8, danega v enkratnem odmerku 0,5 mg, povečala AUC repaglinida za približno 2,3-krat (90 % IZ: [2,03–2,63])

in povečala njegov C^max za približno 1,6-krat (90 % IZ [1,42–1,84]). Ker medsebojnega delovanja pri odmerkih repaglinida nad 0,5 mg niso dokazali, se je treba sočasni uporabi deferasiroksa in repaglinida izogibati. Če je uporaba kombinacije teh dveh zdravil nujna, je treba bolnika skrbno klinično spremljati in mu meriti koncentracijo glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4). Interakcij med deferasiroksom in drugimi substrati CYP2C8, kot je paklitaksel, ni mogoče izključiti.

Medsebojno delovanje s teofilinom in drugimi zdravili, katerih presnova poteka s CYP1A2

V študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba deferasiroksa kot zaviralca CYP1A2 (v ponavljajočih se odmerkih po 30 mg/kg/dan v obliki disperzibilnih tablet) in substrata CYP1A2 teofilina (v enkratnem odmerku 120 mg) povečala AUC teofilina za 84 % (90 % IZ: 73 % do 95 %). Vpliva na C^max enkratnega odmerka ni bilo, pri kroničnem odmerjanju pa je mogoče pričakovati povečanje C^max teofilina. Iz tega razloga sočasna uporaba deferasiroksa in teofilina ni priporočena. Če se deferasiroks in teofilin uporabljata sočasno, je treba razmisliti o spremljanju koncentracije teofilina in zmanjšanju odmerka teofilina. Interakcije med deferasiroksom in drugimi substrati CYP1A2 ni mogoče izključiti. Za učinkovine, ki se pretežno presnavljajo s CYP1A2 in imajo majhen terapevtski indeks (kot sta klozapin in tizanidin), veljajo enaka priporočila kot za teofilin.

Drugi podatki

Sočasna uporaba deferasiroksa in antacidov, ki vsebujejo aluminij, ni bila uradno preučena. Čeprav ima deferasiroks manjšo afiniteto do aluminija kot do železa, ni priporočljivo jemati tablet z deferasiroksom sočasno z antacidi, ki vsebujejo aluminij.

Sočasna uporaba deferasiroksa z učinkovinami, za katere je znano, da lahko povzročajo ulkuse, kot so nesteroidna protivnetnima zdravila (vključno z velikimi odmerki acetilsalicilne kisline), kortikosteroidi ali peroralni difosfonati, lahko poveča tveganje za gastrointestinalno toksičnost (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba deferasiroksa z antikoagulanti lahko tudi poveča tveganje za gastrointestinalne krvavitve. Pri uporabi deferasiroksa v kombinaciji z navedenimi učinkovinami je treba bolnike natančno klinično pregledovati.

Nosečnost

Za deferasiroks ni na voljo kliničnih podatkov o izpostavljenosti zdravilu v času nosečnosti. Študije na živalih so pokazale določen vpliv na sposobnost razmnoževanja pri odmerkih, ki so bili toksični za mater (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Iz varnostnih razlogov je priporočljivo, da se zdravila Deferasiroks Teva med nosečnostjo ne uporablja, razen če je to nujno potrebno.

Zdravilo Deferasiroks Teva lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.5). Priporočeno je, da ženske v rodni dobi v času uporabe zdravila Deferasiroks Teva uporabljajo dodatne ali druge nehormonske metode kontracepcije.

Dojenje

V študijah na živalih se je pokazalo, da se deferasiroks hitro in v veliki meri izloča v materino mleko. Učinka na mladiče niso opazili. Ni znano, ali se deferasiroks izloča v človeško mleko. Dojenje v času jemanja zdravila Deferasiroks Teva ni priporočljivo.

Plodnost

Podatkov o vplivu na plodnost pri človeku ni na voljo. Na živalih niso ugotovili nobenih neželenih učinkov na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Deferasiroks Teva ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolniki, pri katerih pride do občasnega neželenega učinka omotice, morajo biti pri vožnji in upravljanju s stroji previdni (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki, poročani med kroničnim zdravljenjem z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet pri odraslih in pediatričnih bolnikih, vključujejo gastrointestinalne motnje (predvsem navzeo, bruhanje, diarejo ali bolečino v trebuhu) in kožni izpuščaj. O diareji poročajo pogosteje pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do 5 let in pri starejših. Ti učinki so odvisni od odmerka, večinoma so blagi do zmerni, v glavnem prehodnega značaja in večinoma izzvenijo tudi ob nadaljevanju zdravljenja.

V kliničnih študijah je pri približno 36 % bolnikov prišlo do od odmerka odvisne povečane koncentracije kreatinina v serumu, čeprav je ta večinoma ostala v mejah normalnih vrednosti. V prvem letu zdravljenja so tako pri pediatričnih kot pri odraslih bolnikih z beta talasemijo in s preobremenitvijo z železom opazili zmanjšanje povprečne vrednosti očistka kreatinina, vendar se po podatkih te vrednosti v nadaljnjih letih zdravljenja ne zmanjšujejo več. Poročali so o zvišanju vrednosti jetrnih aminotransferaz. Zaradi varnosti je priporočljivo pripraviti razpored določanja ledvičnih in jetrnih parametrov. Občasno pride do težav s sluhom (slabšanje sluha) in vidom (motnost leče), zato so priporočeni vsakoletni pregledi (glejte poglavje 4.4).

Tabelaričen prikaz neželenih učinkov

Neželeni učinki so spodaj razvrščeni po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 4

1 neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja. Izhajajo iz spontanih poročil, pri katerih ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti ali vzročne povezave z izpostavljenostjo zdravilu.

Opis izbranih neželenih učinkov

O žolčnih kamnih in z njimi povezanimi boleznimi žolčnika in žolčevodov so poročali pri približno 2 % bolnikov. Pri 2 % bolnikov so poročali o zvišanju vrednosti jetrnih transaminaz. Zvišanja vrednosti transaminaz, ki so bila večja od 10-kratne zgornje meje normalne vrednosti in so kazala na hepatitis, so bila občasna (0,3 %). V obdobju trženja so pri bolnikih, posebno pri tistih z obstoječo cirozo jeter, ki so se zdravili z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet, poročali o odpovedi jeter, ki se je včasih končala s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4). V obdobju trženja zdravila so poročali o pojavu metabolne acidoze. Večina teh bolnikov je imela okvaro ledvic, renalno tubulopatijo (Fanconijev sindrom), diarejo ali stanja, pri katerih je nastanek kislinsko-baznega neravnovesja znan zaplet (glejte poglavje 4.4). Opazili so tudi primere hudega akutnega pankreatitisa brez dokumentiranih predhodnih bolezni žolčevodov. Kot pri drugih vrstah zdravljenja s kelatorji železa, so tudi pri bolnikih, zdravljenih z deferasiroksom, občasno opazili izgubo sluha za visoke frekvence in motnost leče (zgodnja katarakta) (glejte poglavje 4.4).

Očistek kreatinina pri preobremenitvi z železom zaradi transfuzij krvi

V retrospektivni metaanalizi podatkov 2102 odraslih in pediatričnih bolnikov z beta talasemijo in s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij krvi, ki so jih zdravili z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet v okviru dveh randomiziranih kliničnih študij in štirih odprtih študij s trajanjem zdravljenja do pet let, so v prvem letu zdravljenja pri odraslih bolnikih opazili zmanjšanje povprečne vrednosti očistka kreatinina za 13,2 % (95 % IZ: –14,4 % do –12,1 %; n=935), pri pediatričnih bolnikih pa za 9,9 % (95 % IZ: –11,1 % do –8,6 %; n=1142). Pri 250 bolnikih, ki so jih spremljali do pet let, v naslednjih letih niso opazili nadaljnjega zmanjšanja povprečne vrednosti očistka kreatinina.

Klinične študije pri bolnikih s sindromi talasemije, neodvisnimi od transfuzij

V enoletni študiji pri bolnikih, ki imajo sindrome talasemije, neodvisne od transfuzij in preobremenitev z železom (prejemali so disperzibilne tablete v odmerku 10 mg/kg/dan) so bili najbolj pogosti s študijskim zdravilom povezani neželeni dogodki diareja (9,1 %), izpuščaj (9,1 %) in navzea (7,3 %). O nenormalni koncentraciji kreatinina v serumu so poročali pri 5,5 % bolnikov, o nenormalni vrednosti očistka kreatinina pa pri 1,8 % bolnikov. O zvišanih vrednostih jetrnih aminotransferaz, ki so presegale 2-kratnik izhodiščne vrednosti in 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, so poročali pri 1,8 % bolnikov.

Pediatrična populacija

V dveh kliničnih študijah pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z deferasiroksom do 5 let, vpliva na rast in spolno dozorevanje ni bilo (glejte poglavje 4.4).

Pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do 5 let, so pogosteje poročali o diareji kot pri starejših bolnikih.

O renalni tubulopatiji so poročali večinoma pri otrocih in mladostnikih, ki so deferasiroks prejemali zaradi beta talasemije. Po poročilih iz obdobja trženja zdravila je do primerov metabolne acidoze v velikem deležu prišlo pri otrocih s Fanconijevim sindromom.

Poročali so o akutnem pankreatitisu, zlasti pri otrocih in mladostnikih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000

500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja (nekaj tednov z odmerki, ki so 2 do 3-krat presegali predpisani odmerek). V enem primeru je to povzročilo subklinični hepatitis, ki je po prekinitvi zdravljenja izzvenel brez dolgoročnih posledic. Pri bolnikih s talasemijo in preobremenitvijo z železom so enkratni odmerki 80 mg/kg deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet povzročili blago navzeo in diarejo.

Akutni znaki prevelikega odmerjanja lahko vključujejo navzeo, bruhanje, glavobol in diarejo. Preveliko odmerjanje je mogoče zdraviti s spodbujanjem bruhanja ali z izpiranjem želodca in s simptomatskim zdravljenjem.