ZEPATIER 50 mg/100 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila z direktnim delovanjem na viruse, zdravila za zdravljenje infekcij z virusom hepatitisa C, oznaka ATC: J05AP54.

Mehanizem delovanja

Zdravilo ZEPATIER je kombinacija dveh direktno delujočih protivirusnih učinkovin z različnima

mehanizmoma delovanja. Njuni profili odpornosti se ne prekrivajo in zdravilo tako deluje usmerjeno

proti HCV na več stopnjah življenjskega ciklusa virusa.

Elbasvir je zaviralec NS5A HCV, ki je bistvena za replikacijo virusne RNA in sestavljanje viriona.

Grazoprevir je zaviralec proteaze NS3/4A HCV, ki je potrebna za proteolitično cepitev

HCV kodiranega poliproteina (v zrele oblike proteinov NS3, NS4A, NS4B, NS5A in NS5B) in je bistvena za replikacijo virusov. V biokemičnem preizkusu je grazoprevir zavrl proteolitično aktivnost rekombinantnih proteaznih encimov NS3/4A HCV genotipov 1a, 1b, 3 in 4a z vrednostmi IC50 od

4 do 690 pM. Protivirusna aktivnost

Vrednosti EC50 ^{za elbasvir in grazoprevir proti replikonom polne dolžine ali himeričnim replikonom,}

ki kodirajo zaporedje NS5A ali NS3 iz referenčnih zaporedij in kliničnih izolatov, so prikazane v preglednici 5.

Odpornost

Vcelični kulturi

Replikoni HCV z zmanjšano dovzetnostjo za elbasvir in grazoprevir so bili izbrani v celični kulturi za genotipe 1a, 1b in 4.

Za elbasvir so v replikonih genotipa HCV 1a posamezne substitucije NS5A Q30D/E/H/R, L31M/V in

Y93C/H/N zmanjšale protivirusno aktivnost elbasvirja za 6- do 2.000-krat. V replikonih

genotipa HCV 1b sta posamezni substituciji NS5A L31F in Y93H zmanjšali protivirusno aktivnost elbasvirja za 17-krat. V replikonih genotipa HCV 4 so posamezne substitucije NS5A L30S, M31V in Y93H zmanjšale protivirusno aktivnost elbasvirja za 3- do 23-krat. Na splošno so kombinacije

substitucij, povezanih z odpornostjo na elbasvir, pri genotipih 1a, 1b ali 4 dodatno zmanjšale

protivirusno aktivnost elbasvirja.

Za grazoprevir je v replikonih genotipa HCV 1a posamezna substitucija NS3 D168A/E/G/S/V zmanjšala protivirusno aktivnost grazoprevirja za 2- do 81-krat. V replikonih genotipa HCV 1b so posamezne substitucije NS3 F43S, A156S/T/V in D168A/G/V zmanjšale protivirusno aktivnost

grazoprevirja za 3- do 375-krat. V replikonih genotipa HCV 4 je posamezna substitucija NS3 D168A/V zmanjšala protivirusno aktivnost grazoprevirja za 110- do 320-krat. Na splošno so kombinacije substitucij, povezanih z odpornostjo na grazoprevir, pri genotipih HCV 1a, 1b ali 4

dodatno zmanjšale protivirusno aktivnost grazoprevirja.

Vkliničnih študijah

V združeni analizi preiskovancev, zdravljenih po shemah, ki so vključevale elbasvir/grazoprevir ali elbasvir + grazoprevir (z ribavirinom ali brez njega) v kliničnih študijah 2. in 3. faze, so odpornost analizirali pri 50 preiskovancih z virološkim neuspehom, pri katerih so bili na voljo podatki o zaporedjih (6 preiskovancev z virološkim neuspehom med zdravljenjem, 44 z recidivom po

zdravljenju).

Med zdravljenjem nastale substitucije, opažene v virusnih populacijah pri teh preiskovancih glede na genotipe, so prikazane v preglednici 6. Med zdravljenjem nastale substitucije so pri tarčnih molekulah

obeh HCV zdravil odkrili pri 23/37 (62 %) preiskovancih z genotipom 1a, 1/8 (13 %) z genotipom 1b in 2/5 (40 %) z genotipom 4.

*Referenčni zaporedji za NS5A na aminokislini 28 sta M (genotip 1a) in L (genotip 1b in genotipa 4a in 4d).

†Referenčni zaporedji za NS5A na aminokislini 31 sta L (genotip 1a in genotip 1b) in M (genotipa 4a in 4d).

‡Referenčni zaporedji za NS5A na aminokislini 58 sta H (genotip 1a) in P (genotip 1b in genotipa 4a in 4d).

Navzkrižna odpornost

Elbasvir je in vitro aktiven proti substitucijama NS5A genotipa 1a M28V in Q30L, substitucijam genotipa 1b L28M/V, R30Q, L31V in Y93C ter substituciji genotipa 4 M31V, ki povzročijo odpornost na druge zaviralce NS5A. Na splošno lahko druge substitucije NS5A, ki povzročijo odpornost na zaviralce NS5A, povzročijo tudi odpornost na elbasvir. Substitucije NS5A, ki povzročijo odpornost na elbasvir, lahko zmanjšajo protivirusno aktivnost drugih zaviralcev NS5A.

Grazoprevir je in vitro aktiven proti naslednjim substitucijam NS3 genotipa 1a, ki povzročajo odpornost na druge zaviralce proteaz NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir je in vitro

aktiven proti naslednjim substitucijam NS3 genotipa 1b, ki povzročijo odpornost na druge zaviralce

proteaz NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I,

S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Nekatere substitucije NS3 na A156

in D168 povzročijo manjšo protivirusno aktivnost grazoprevirja in tudi drugih zaviralcev proteaz

NS3/4A.

Substitucije, povezane z odpornostjo na zaviralce NS5B, ne vplivajo na aktivnost elbasvirja ali grazoprevirja.

Trajnost z odpornostjo povezanih substitucij

Trajnost aminokislinskih substitucij na NS5A oziroma NS3, nastalih med zdravljenjem z elbasvirjem in grazoprevirjem, so raziskali pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1, v študijah 2. in 3. faze, pri katerih je imel virus med zdravljenjem nastale in z odpornostjo povezane substitucije v tarčni

molekuli, in sicer pri tistih preiskovancih, pri katerih so bili na voljo podatki za vsaj 24 tednov po zdravljenju (pridobljeni s pomočjo populacijskega sekvenciranja (po Sangerju)).

Virusne populacije, ki imajo med zdravljenjem z nastankom odpornosti povezane substitucije NS5A,

so na splošno trajnejše kot z odpornostjo povezane substitucije NS3. Med preiskovanci, okuženimi z

genotipom 1a, so bile z odpornostjo povezane substitucije NS5A prisotne v zaznavnih vrednostih pri 95 % (35/37) preiskovancev v 12. tednu spremljanja in pri 100 % (9/9) v 24. tednu spremljanja. Med

preiskovanci, okuženimi z genotipom 1b, so bile z odpornostjo povezane substitucije NS5A prisotne v

zaznavnih vrednostih pri 100 % (7/7) preiskovancev v 12. tednu spremljanja in pri 100 % (3/3) v

24. tednu spremljanja.

Med preiskovanci, okuženimi z genotipom 1a, so bile z odpornostjo povezane substitucije NS3 prisotne v zaznavnih vrednostih pri 31 % (4/13) preiskovancev v 24. tednu spremljanja. Med preiskovanci, okuženimi z genotipom 1b, so bile z odpornostjo povezane substitucije NS3 prisotne v zaznavnih vrednostih pri 50 % (1/2) preiskovancev v 24. tednu spremljanja.

Zaradi majhnega števila preiskovancev, okuženih z genotipom 4, ki so imeli med zdravljenjem z nastankom odpornosti povezane substitucije NS5A in NS3, trendov trajnosti teh substitucij pri tem genotipu ni bilo mogoče ugotoviti.

Dolgoročni klinični vpliv pojava oziroma trajnosti z odpornostjo na zdravilo ZEPATIER povezanih substitucij, ki vsebujejo virus, ni znan.

Vpliv izhodiščnih polimorfizmov HCV na odziv na zdravljenje

V združenih analizah preiskovancev, ki so dosegli SVR12 ali so ustrezali kriterijem za virološki

neuspeh, so ocenili razširjenost in vpliv polimorfizmov NS5A (vključno z M28T/A,

Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D in Y93C/H/N) in polimorfizmov NS3 (substitucije na položajih 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 in 175), ki in vitro za več kot 5-krat zmanjšajo protivirusno aktivnost elbasvirja in grazoprevirja. Ugotovljene razlike v odzivu na zdravljenje glede na režim zdravljenja pri posebnih populacijah bolnikov in glede na prisotnost ali odsotnost izhodiščnih polimorfizmov NS5A ali NS3 so navedene v preglednici 7.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost elbasvirja/grazoprevirja (sočasno uporabljena v fiksni kombinaciji odmerkov: EBR/GZR) ali elbasvirja + grazoprevirja (sočasno uporabljena vsak posamezno; EBR + GZR) so ocenili v 8 kliničnih študijah pri odraslih in 1 klinični študiji pri pediatričnih bolnikih, v katere je bilo vključenih približno 2.000 preiskovancev (glejte preglednico 8).

• EBR/GZR* 12 tednov

• placebo 12 tednov

• EBR/GZR

• EBR* + GZR* 12 tednov

• placebo 12 tednov

• EBR* + GZR* 8 tednov

• EBR* + GZR*

• EBR* + GZR* 12 tednov

• EBR* + GZR*

• EBR/GZR

• EBR/GZR +

• EBR* + GZR*

• EBR/GZR

• placebo 12 tednov

• EBR/GZR

GT = genotip

TN (Treatment-Naïve) = še nezdravljeni

TE (Treatment-Experienced) = že zdravljeni (neuspeh predhodnega zdravljenja z interferonom [IFN] ali peginterferonom alfa [peg-IFN] z ribavirinom (RBV) ali brez njega, ali neprenašanje predhodnega zdravljenja)

*EBR = elbasvir 50 mg, GZR = grazoprevir 100 mg, EBR/GZR = sočasno uporabljena v fiksni kombinaciji

odmerkov; EBR + GZR = sočasno uporabljena vsak posamezno

†RBV so uporabljali v celotnem dnevnem odmerku od 800 mg do 1.400 mg glede na telesno maso (glejte poglavje 4.2).

‡ Neuspeh predhodnega zdravljenja z boceprevirjem, telaprevirjem ali simeprevirjem v kombinaciji s

peg-IFN + RBV

V vseh študijah je bil primarni opazovani dogodek trajen virološki odziv (SVR – sustained virologic response). Opredeljen je bil kot HCV RNA pod spodnjo mejo količinske zaznave (LLOQ – lower limit of quantification: 15 HCV RNA i.e./ml razen v C-WORTHY in C-SCAPE [25 HCV RNA i.e./ml]) v

12. tednu po koncu zdravljenja (SVR12).

Med preiskovanci, okuženimi z genotipom 1b/drugimi genotipi 1, je bila mediana starost 55 let (v razponu od 22 do 82), 61 % je bilo moških, 60 % je bilo belcev, 20 % je bilo črncev ali Afroameričanov, 6 % je bilo Latinoameričanov, 82 % je bilo predhodno nezdravljenih, 18 % je bilo predhodno že zdravljenih, povprečni indeks telesne mase je bil 26 kg/m², 64 % je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA večjo kot 800.000 i.e./ml, 22 % je imelo cirozo, 71 % je imelo varianto IL28B ne-CC (CT ali TT), 18 % je imelo sočasno okužbo s HCV/HIV-1.

Izidi zdravljenja pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, zdravljenih z elbasvirjem/grazoprevirjem 12 tednov, so prikazani v preglednici 9.

†Vključuje štiri preiskovance, okužene z drugimi podtipi genotipa 1, razen 1a in 1b.

¶Vključuje preiskovance iz C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY in C-SURFER.

*Vključuje preiskovance z virološkim prebojem.

^‡ "Drugo" vključuje preiskovance, ki so z zdravljenjem prenehali zaradi neželenega učinka, so se izgubili spremljanju ali so se umaknili iz študije.

Med preiskovanci, okuženimi z genotipom 1a, je bila mediana starost 54 let (v razponu od 19 do 76), 71 % je bilo moških, 71 % je bilo belcev, 22 % je bilo črncev ali Afroameričanov, 9 % je bilo Latinoameričanov, 74 % je bilo predhodno nezdravljenih, 26 % je bilo predhodno že zdravljenih, povprečni indeks telesne mase je bil 27 kg/m², 75 % je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA večjo kot 800.000 i.e./ml, 23 % je imelo cirozo, 72 % je imelo varianto IL28B ne-CC (CT ali TT), 30 % je imelo sočasno okužbo s HCV/HIV-1.

Izidi zdravljenja pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1a, zdravljenih z elbasvirjem/grazoprevirjem 12 tednov ali elbasvirjem/grazoprevirjem z ribavirinom 16 tednov, so prikazani v preglednici 10.

¶Vključuje preiskovance iz C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY in C-SURFER.

*Vključuje preiskovance z virološkim prebojem.

^‡"Drugo" vključuje preiskovance, ki so z zdravljenjem prenehali zaradi neželenega učinka, so se izgubili spremljanju ali so se umaknili iz študije.

^†Vključuje preiskovance, pri katerih so na voljo podatki o izhodiščnem sekvenciranju, in ki so dosegli SVR12 oziroma ustrezali kriterijem za virološki neuspeh.

§Polimorfizem GT1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D in Y93C/H/N.

Med preiskovanci, okuženimi z genotipom 4, je bila mediana starost 51 let (v razponu od 28 do 75), 66 % je bilo moških, 88 % je bilo belcev, 8 % je bilo črncev ali Afroameričanov, 11 % je bilo Latinoameričanov, 77 % je bilo predhodno nezdravljenih, 23 % je bilo predhodno že zdravljenih, povprečni indeks telesne mase je bil 25 kg/m², 56 % je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA večjo kot 800.000 i.e./ml, 22 % je imelo cirozo, 73 % je imelo varianto IL28B ne-CC (CT ali TT), 40 % je imelo sočasno okužbo s HCV/HIV-1.

Izidi zdravljenja pri preiskovancih, okuženih z genotipom 4, zdravljenih z elbasvirjem/grazoprevirjem 12 tednov ali elbasvirjem/grazoprevirjem z ribavirinom 16 tednov, so prikazani v preglednici 11.

¶Vključuje preiskovance iz C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE in C-SCAPE.

*Vključuje preiskovance z virološkim prebojem.

^†Oba preiskovanca z recidivom sta imela izhodiščno koncentracijo HCV RNA > 800.000 i.e./ml.

^‡Oba preiskovanca, ki nista dosegla SVR zaradi katerega koli drugega vzroka kot virološkega neuspeha, sta

imela izhodiščno koncentracijo HCV RNA < = 800.000 i.e./ml.

§Vključuje 1 preiskovanca, pri katerem je bila v C-SCAPE prisotnost ciroze neznana.

Klinična študija pri preiskovancih s kroničnim hepatitisom C genotipa 1 in z napredovalo kronično

boleznijo ledvic

V študiji C-SURFER je skupno SVR doseglo 94 % (115/122) preiskovancev, ki so 12 tednov prejemali EBR + GZR.

Pediatrična populacija

Učinkovitost zdravila ZEPATIER so ocenili v odprti klinični študiji pri 22 pediatričnih preiskovancih, starih od 12 do manj kot 18 let, ki so 12 tednov prejemali zdravilo ZEPATIER. V sodelovanje v študiji niso bili vključeni preiskovanci, okuženi s HCV GT1a, ki so imeli izhodiščno eno ali več z

odpornostjo povezanih substitucij NS5A.

V tej študiji so še nezdravljene ali že zdravljene preiskovance, stare od 12 do manj kot 18 let s kroničnim hepatitisom C z genotipoma 1 ali 4 in brez ciroze, 12 tednov zdravili z zdravilom ZEPATIER. Mediana starost je bila 13,5 leta (razpon: od 12 do 17), 50 % je bilo žensk, 95 % je bilo

belcev, telesna masa je bila od 28,1 do 96,5 kg, 95,5 % je imelo genotip 1 in 4,5 % genotip 4, 63,6 %

še ni bilo zdravljenih, 36,4 % je bilo že zdravljenih, 45,5 % je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA večjo kot 800.000 i.e./ml. Celotni delež SVR12 je bil 100 % (22/22). Varnost, farmakokinetika in učinkovitost, ki so jih opazovali v tej študiji, so bile primerljive tistim, ki so jih opazili pri odraslih.

Absorpcija

Po uporabi elbasvirja/grazoprevirja pri preiskovancih, okuženih s HCV, je največja koncentracija elbasvirja v plazmi dosežena po medianem tmax ^{3 ure (v razponu od 3 do 6 ur), najve}čja koncentracija

grazoprevirja v plazmi pa po medianem tmax 2 uri (v razponu od 30 minut do 3 ur). Ocenjujejo, da je

absolutna biološka uporabnost elbasvirja 32 %. Absolutna biološka uporabnost grazoprevirja po enkratnem odmerku 200 mg je bila v razponu od 15 - 27 %, po večratnih odmerkih 200 mg pa od 20 - 40 %.

V primerjavi z uporabo na tešče je uporaba enkratnega odmerka elbasvirja/grazoprevirja z zelo mastnim obrokom (900 kcal, 500 ^{kcal iz maščob) pri zdravih} preiskovancih ^{zmanjšala AUC}0-inf elbasvirja ^{za približno 11} % in njegovo Cmax ^{za približno 15 % ter povečala AUC}0-inf grazoprevirja za ^{približno 1,5}-krat in njegovo Cmax ^{za približno 2,8}-krat. Te razlike v izpostavljenosti elbasvirju in grazoprevirju klinično niso pomembne, zato se lahko elbasvir/grazoprevir jemlje ne glede na hrano.

Farmakokinetika elbasvirja je pri zdravih preiskovancih podobna kot pri okuženih s HCV. Izpostavljenost peroralno uporabljenemu grazoprevirju je pri preiskovancih, okuženih s HCV,

približno 2-krat večja kot pri zdravih preiskovancih. Pri preiskovancih, okuženih s HCV in brez ciroze, je na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja v stanju dinamičnega ravnovesja

pri uporabi 50 ^{mg elbasvirja geometrična sredina AUC}0-24 2.1^{80 nM•hr in njegova C}max 137 nM, pri uporabi 100 mg grazoprevirja pa je v stanju dinamičnega ravnovesja njegova geometrična sredina AUC0-24 1.860 ^{nM•hr in njegova C}max 220 nM. Pri uporabi elbasvirja/grazoprevirja enkrat na dan pri

preiskovancih, okuženih s HCV, sta elbasvir in grazoprevir dosegla stanje dinamičnega ravnovesja v približno 6 dneh.

Porazdelitev

Elbasvir in grazoprevir sta v veliki meri vezana na beljakovine v humani plazmi (elbasvir > 99,9 %, grazoprevir 98,8 %). Elbasvir in grazoprevir se vežeta na humani serumski albumin in α1-kisli glikoprotein. Vezava na beljakovine v plazmi pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ni pomembno

spremenjena. Odstranjevanje

Pri preiskovancih, okuženih s HCV, je geometrična sredina navideznega terminalnega razpolovnega

časa (% geometrične sredine koeficienta variacije) pri odmerku 50 mg elbasvirja približno

24 (24 %) ur in pri odmerku 100 mg grazoprevirja približno 31 (34 %) ur. Biotransformacija

Elbasvir in grazoprevir se delno odstranjujeta z oksidativno presnovo, predvsem preko CYP3A. V humani plazmi niso odkrili presnovkov elbasvirja ali grazoprevirja.

Izločanje

Primarna pot izločanja elbasvirja in grazoprevirja je izločanje v blatu: v blatu se je pojavil skoraj ves

(> 90 %) radioaktivno označeni odmerek, v urinu pa < 1 %. Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika elbasvirja je v razponu od 5 do 100 mg enkrat na dan približno sorazmerna odmerku.

Farmakokinetika grazoprevirja se je pri preiskovancih, okuženih s HCV, v razponu odmerkov od

10 do 800 mg enkrat na dan povečevala bolj kot odmerku sorazmerno.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah

Okvara ledvic

Pri preiskovancih, neokuženih s HCV in s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), ki niso bili na dializi, sta bili AUC elbasvirja za 86 %, AUC grazoprevirja pa za 65 % večji kot pri preiskovancih, ki niso bili okuženi s HCV in so imeli normalno delovanje ledvic

(eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). Pri preiskovancih, neokuženih s HCV in s hudo okvaro ledvic, odvisnih od dialize, sta bili AUC elbasvirja in grazoprevirja nespremenjeni v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic. Koncentracije elbasvirja v vzorcih dializata ni bilo mogoče količinsko določiti. Med 4-urno dializo se je v dializatu pojavilo manj kot 0,5 % grazoprevirja.

V populacijski farmakokinetični analizi bolnikov, okuženih s HCV, sta bili AUC elbasvirja oz. grazoprevirja pri bolnikih s hudo okvaro ledvic v primerjavi z AUC elbasvirja oz. grazoprevirja pri bolnikih brez hude okvare ledvic večji za 25 % oz. 10 % pri dializnih bolnikih in za 46 % oz. 40 % pri nedializnih bolnikih s hudo okvaro ledvic.

Okvara jeter

Pri s HCV neokuženih preiskovancih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A [CP-A], ocena 5-6) se je AUC0-inf elbasvirja ^zmanjšala za 40 %, AUC0-24 grazoprevirja v stanju d^{inamičnega ravnovesja pa za} 70 % zvečala v primerjavi z odgovarjajočimi zdravimi preiskovanci.

Pri s HCV neokuženih preiskovancih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B [CP-B], ocena 7-9) oz. hudo okvaro jeter (Child-Pugh C [CP-C], ocena 10-15) se je AUC elbasvirja zmanjšala za 28 % oz. ^{12 %, medtem ko se je AUC}0-24 ^{grazoprevirja v stanju dinamičnega ravnovesja 5-krat oz. 12-krat} zvečala v primerjavi z odgovarjajočimi zdravimi preiskovanci (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Populacijske farmakokinetične analize s HCV okuženih bolnikov v študijah 2. in 3. faze so pokazale, ^{da se je AUC}0-24 ^{grazoprevirja v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih, okuženih s HCV in} kompenzirano cirozo (vsi CP-A), povečala za 65 % v primerjavi z bolniki, okuženimi s HCV in brez ciroze, medtem ko je bila AUC elbasvirja v stanju dinamičnega ravnovesja podobna (glejte

poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko elbasvirja in grazoprevirja so ocenili pri 22 pediatričnih preiskovancih, starih 12 let ali več, ki so prejemali dnevni odmerek zdravila ZEPATIER (50 mg elbasvirja/100 mg grazoprevirja). Izpostavljenost elbasvirju in grazoprevirju je bila pri pediatričnih preiskovancih primerljiva kot pri

odraslih.

Pri pediatričnih preiskovancih, starih 12 let ali več, sta bili v stanju dinamičnega ravnovesja ob

uporabi 50 ^{mg elbasvirja geometrična sredina njegove AUC}0-24 2.410 ^{nM•hr in njegove C}max 190 nM, ob uporabi 100 mg grazoprevirja pa sta bili v stanju dinamičnega ravnovesja geometrična sredina njegove AUC0-24 1.450 ^{nM•hr in n}jegove Cmax 246 nM.

Starejši bolniki

V populacijskih farmakokinetičnih analizah so ocenili, da je AUC elbasvirja pri preiskovancih, starih

≥ 65 let, za 16 % večja in AUC grazoprevirja za 45 % večja kot pri preiskovancih, starih manj kot 65 let. Te spremembe niso klinično pomembne, zato prilagoditev odmerka elbasvirja/grazoprevirja glede na starost ni potrebna (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Spol

V populacijskih farmakokinetičnih analizah so ocenili, da je pri ženskah AUC elbasvirja za 50 % večja in AUC grazoprevirja za 30 % večja kot pri moških. Te spremembe niso klinično pomembne, zato prilagoditev odmerka elbasvirja/grazoprevirja glede na spol ni potrebna (glejte poglavje 4.4).

Telesna masa/ITM

V populacijskih farmakokinetičnih analizah telesna masa ni vplivala na farmakokinetiko elbasvirja. Ocenjujejo, da je AUC grazoprevirja 15 % večja pri preiskovancih s telesno maso 53 kg kot pri tistih s telesno maso 77 kg. Ta sprememba za grazoprevir ni klinično pomembna, zato prilagoditev odmerka

elbasvirja/grazoprevirja glede na telesno maso/indeks telesne mase ni potrebna (glejte poglavje 4.4).

Rasa/etnična pripadnost

V populacijskih farmakokinetičnih analizah so ocenili, da je pri Azijcih AUC elbasvirja za 15 % večja in AUC grazoprevirja za 50 % večja kot pri belcih. Populacijske farmakokinetične ocene izpostavljenosti elbasvirju in grazoprevirju so bile med belci in črnci/Afroameričani primerljive. Te spremembe niso klinično pomembne, zato prilagoditev odmerka elbasvirja/grazoprevirja glede na raso/etnično pripadnost ni potrebna (glejte poglavje 4.4).

Jedro tablete natrijev lavrilsulfat

polietilenglikolsukcinat vitamina E kopovidon

hipromeloza mikrokristalna celuloza manitol (E421)

laktoza monohidrat premreženi natrijev karmelozat natrijev klorid

brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga laktoza monohidrat hipromeloza titanov dioksid triacetin

rumeni železov oksid (E172)

rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172)

karnauba vosek

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila glede temperature. Do uporabe shranjujte v

originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

Tablete so pakirane v škatli, ki vsebuje dva (2) kartonska ovitka; vsak kartonski ovitek vsebuje dva (2) aluminijasta pretisna omota s 7 tabletami, zapečatena v kartonskem ovitku, tako da škatla vsebuje skupaj 28 tablet.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.