ORSERDU 345 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - ORSERDU 345 mg
Monoterapija z zdravilom ORSERDU je indicirana za zdravljenje žensk po menopavzi in moških z lokalno napredovalim ali metastatičnim rakom dojke, pozitivnim na estrogenske receptorje (ER), negativnim na HER2, z aktivirajočo mutacijo ESR1, pri katerih bolezen napreduje po vsaj eni liniji endokrine terapije, vključno z inhibitorjem CDK 4/6.
Zdravljenje z zdravilom ORSERDU mora uvesti zdravnik, izkušen v uporabi zdravil proti raku.
Bolnike z ER-pozitivnim, HER2-negativnim napredovalim rakom dojke je treba izbrati za zdravljenje z zdravilom ORSERDU na podlagi prisotnosti aktivirajoče mutacije ESR1 v vzorcih plazme z uporabo in vitro diagnostičnega (IVD) testa, označenega s CE za ustrezni namen. Če IVD, označen s CE, ni na voljo, je treba prisotnost aktivirajoče mutacije ESR1 v vzorcih plazme oceniti z drugim validiranim testom.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 345 mg (ena 345-mg filmsko obložena tableta) enkrat na dan. Največji priporočeni dnevni odmerek zdravila ORSERDU je 345 mg.
Zdravljenje se mora nadaljevati, dokler ugotavljamo klinično korist ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Izpuščen odmerek
Če bolnik izpusti odmerek, ga lahko vzame takoj v 6 urah od časa, ko ga navadno vzame. Po več kot 6 urah odmerka tistega dne ne sme vzeti. Naslednjega dne naj vzame zdravilo ORSERDU ob običajnem času.
Bruhanje
Če bolnik bruha, potem ko vzame odmerek zdravila ORSERDU, tistega dne ne sme vzeti dodatnega odmerka in mora spet začeti običajni urnik odmerjanja naslednji dan ob običajnem času.
Spremembe odmerka
Priporočene spremembe odmerkov elacestranta za bolnike z neželenimi učinki (glejte poglavje 4.8) so
navedene v preglednicah 1 in 2:
Preglednica 1: Zmanjšanje odmerkov zdravila ORSERDU zaradi neželenih učinkov
| Raven odmerka zdravila ORSERDU | Odmerek in urnik | Število in jakost tablet |
| Zmanjšanje odmerka | 258 mg enkrat na dan | tri 86-mg tablete |
Če je potrebno nadaljnje zmanjšanje odmerka na manj kot 258 mg enkrat na dan, zdravilo ORSERDU
ukinite.
Preglednica 2: Smernice za spreminjanje odmerka zdravila ORSERDU zaradi neželenih učinkov
| Resnost | Sprememba odmerka |
| Stopnja 2 | Razmislite o ukinitvi zdravila ORSERDU do okrevanja na stopnjo ≤ 1 ali izhodiščno vrednost. Nato spet začnite z zdravilom ORSERDU na isti ravni odmerka. |
| Stopnja 3 | Prekinite zdravljenje z zdravilom ORSERDU do okrevanja nastopnjo ≤ 1 ali izhodiščno vrednost. Ko spet začnete zdravljenje, morate odmerek zmanjšati na 258 mg.Če se ponovi toksičnost stopnje 3, prekinite zdravljenje z zdravilom ORSERDU do okrevanja na stopnjo ≤ 1 ali izhodiščno vrednost.Zmanjšani odmerek 258 mg lahko spet začnete dajati po presoji lečečega zdravnika, če bolniku zdravljenje koristi. Če se ponovi neželeni učinek stopnje 3 ali tak, ki ga bolnik ne more prenašati, zdraviloORSERDU trajno ukinite . |
| Stopnja 4 | Prekinite zdravljenje z zdravilom ORSERDU do okrevanja nastopnjo ≤ 1 ali izhodiščno vrednost. Ko spet začnete zdravljenje, morate odmerek zmanjšati na 258 mg.Če se ponovi neželeni učinek stopnje 4 ali neželeni učinek, ki ga bolnik ne more prenašati, trajno ukinite zdravilo ORSERDU. |
Uporaba zdravila ORSERDU z inhibitorji CYP3A4
Sočasni uporabi močnih ali zmernih inhibitorjev CYP3A4 se je treba izogniti in razmisliti o drugem sočasnem zdravilu brez potenciala ali z minimalnim potencialom za inhibicijo CYP3A4.
Če morate uporabiti močan inhibitor CYP3A4, morate zmanjšati odmerek elacestranta na 86 mg enkrat na dan ob natančnem spremljanju prenašanja zdravila. Če morate uporabiti zmeren inhibitor CYP3A4, morate zmanjšati odmerek elacestranta na 172 mg enkrat na dan s skrbnim spremljanjem prenašanja zdravila. Poznejše zmanjšanje odmerka na 86 mg enkrat na dan lahko pride v poštev pri zmernih inhibitorjih CYP3A4 na podlagi prenašanja zdravila.
Če ukinete inhibitor CYP3A4, morate zvečati odmerek elacestranta na odmerek, ki ga je bolnik jemal, preden je začel jemati inhibitor CYP3A4 (po 5 razpolovnih časih inhibitorja CYP3A4) (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).
Pri sočasnem jemanju zdravila ORSERDU z blagimi inhibitorji CYP3A4 prilagajanje odmerka ni
potrebno (glejte poglavje 4.5).
Uporaba zdravila ORSERDU z induktorji CYP3A4
Sočasni uporabi močnih ali zmernih induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati in razmisliti o drugem sočasnem zdravilu brez potenciala ali z minimalnim potencialom za indukcijo CYP3A4.
Če se mora močan ali zmeren induktor CYP3A4 uporabljati krajši čas (tj. ≤ 3 dni) ali s prekinitvami (tj. obdobja zdravljenja ≤ 3 dni, ki jih ločita vsaj 2 tedna ali 1 teden + 5 razpolovnih časov induktorja CYP3A4, kar je daljše), nadaljujte z elacestrantom brez zvečevanja odmerka.
Pri sočasnem jemanju zdravila ORSERDU z blagimi induktorji CYP3A4 prilagajanje odmerka ni
potrebno (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2). Posebne populacije
Starejši
Na podlagi bolnikove starosti prilagoditve odmerka niso potrebne. Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, so na voljo omejeni podatki (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter se prilagajanje odmerka ne priporoča (Child-Pugh A). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) je treba zmanjšati odmerek zdravila ORSERDU na 258 mg. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) učinka elacestranta niso proučevali, zato priporočil za odmerjanje pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni mogoče dati (glejte poglavje 4.4).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic učinkov elacestranta niso proučevali, zato priporočil za odmerjanje pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni mogoče dati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila ORSERDU pri otrocih od rojstva do starosti 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo ORSERDU je za peroralno uporabo.
Tablete je treba pogoltniti cele. Preden jih bolnik pogoltne, jih ne sme žvečiti, zdrobiti ali prelomiti. Bolniki morajo vzeti svoj odmerek zdravila ORSERDU vsak dan ob približno istem času. Zdravilo ORSERDU je treba vzeti z lahkim obrokom. Jemanje s hrano lahko tudi zmanjša navzeo in bruhanje (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Okvara jeter
Zdravilo ORSERDU presnavljajo jetra, in okvarjeno delovanje jeter lahko zveča tveganje neželenih učinkov. Zato je potrebna previdnost pri uporabi zdravila ORSERDU pri bolnikih z okvaro jeter, bolnike pa je treba redno in natančno spremljati glede neželenih učinkov. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je treba uporabo elacestranta previdno začeti z odmerkom 258 mg enkrat na dan (glejte
poglavje 4.2). V odsotnosti kliničnih podatkov se elacestrant ne priporoča pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) (glejte poglavje 4.2).
Sočasna uporaba z inhibitorji CYP3A4
Sočasni uporabi zdravila ORSERDU z močnimi inhibitorji CYP3A4, vključno z med drugim klaritromicinom, indinavirjem, itrakonazolom, ketokonazolom, lopinavirjem/ritonavirjem, nefazodonom, nelfinavirjem, posakonazolom, sakvinavirjem, telaprevirjem, telitromicinom, vorikonazolom in grenivko ali sokom grenivke, se je treba izogibati. Razmisliti je treba o drugem sočasnem zdravilu, ki nima potenciala ali ima samo minimalen potencial za inhibiranje CYP3A4. Če se ni mogoče izogniti močnemu inhibitorju CYP3A4, je treba prilagoditi odmerek zdravila ORSERDU (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Sočasni uporabi zdravila ORSERDU z zmernimi inhibitorji CYP3A4, vključno z med drugim aprepitantom, ciprofloksacinom, konivaptanom, krizotinibom, ciklosporinom, diltiazemom, dronedaronom, eritromicinom, flukonazolom, fluvoksaminom, sokom grenivke, imatinibom, isavukonazolom, tofisopamom in verapamilom, se je treba izogibati. Razmisliti je treba o drugem sočasnem zdravilu, ki nima potenciala ali ima samo minimalen potencial za inhibiranje CYP3A4. Če se ni mogoče izogniti zmernemu inhibitorju CYP3A4, je treba prilagoditi odmerek zdravila ORSERDU (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Sočasna uporaba z induktorji CYP3A4
Sočasni uporabi zdravila ORSERDU z močnimi induktorji CYP3A4, vključno z med drugim fenitoinom, rifampicinom, karbamazepinom in šentjanževko (Hypericum perforatum), se je treba izogibati. Razmisliti je treba o drugem sočasnem zdravilu, ki nima potenciala ali ima samo minimalen potencial za induciranje CYP3A4. Če se ni mogoče izogniti močnemu induktorju CYP3A4, je treba prilagoditi odmerek zdravila ORSERDU (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Sočasni uporabi zdravila ORSERDU z zmernimi induktorji CYP3A4, vključno z med drugim bosentanom, cenobamatom, dabrafenibom, efavirenzom, etravirinom, lorlatinibom, fenobarbitalom, primidonom in sotorasibom, se je treba izogibati. Razmisliti je treba o drugem sočasnem zdravilu, ki nima potenciala ali ima samo minimalen potencial za induciranje CYP3A4. Če se ni mogoče izogniti zmernemu induktorju CYP3A4, je treba prilagoditi odmerek zdravila ORSERDU (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Trombembolični dogodki
Trombembolične dogodke pogosto ugotavljamo pri bolnikih z napredovalim rakom dojke, ugotavljali so jih tudi v kliničnih študijah z zdravilom ORSERDU (glejte poglavje 4.8). To je treba upoštevati pri predpisovanju zdravila ORSERDU bolnikom s tveganjem.
Zdravilo ORSERDU presnavlja predvsem CYP3A4 in je substrat polipeptidnega prenašalca organskih anionov 2B1 (OATP2B1 – Organic Anion Transporting Polypeptide 2B1). Zdravilo ORSERDU je inhibitor izlivnih prenašalcev P-glikoproteina (P-gp) in proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein).
Vpliv drugih zdravil na zdravilo ORSERDU
Inhibitorji CYP3A4
Sočasno dajanje močnega inhibitorja CYP3A4 itrakonazola (200 mg enkrat na dan 7 dni) z zdravilom ORSERDU (172 mg enkrat na dan 7 dni) je zvečalo plazemsko izpostavljenost elacestrantu (AUCinf) in največjo koncentracijo (Cmax) pri zdravih preiskovancih 5,3-krat oziroma 4,4-krat.
Farmakokinetične simulacije na podlagi fiziologije (PBPK – physiologically based pharmacokinetic) pri bolnikih z rakom so pokazale, da lahko sočasno dajanje več dnevnih odmerkov 345 mg elacestranta in 200 mg itrakonazola zveča AUC in Cmax elacestranta v stanju dinamičnega ravnovesja 5,5-krat oziroma 3,9-krat, kar lahko zveča tveganje neželenih učinkov.
PBPK simulacije pri bolnikih z rakom so pokazale, da lahko sočasno dajanje več dnevnih odmerkov 345 mg elacestranta z zmernimi inhibitorji CYP3A zveča AUC in Cmax elacestranta v stanju dinamičnega ravnovesja, in sicer 2,3-krat oziroma 1,9-krat s flukonazolom (200 mg enkrat na dan) ter 3,9-krat oziroma 3,0-krat z eritromicinom (500 mg štirikrat na dan), kar lahko zveča tveganje neželenega učinka.
Induktorji CYP3A4
Sočasno dajanje močnega induktorja CYP3A4 rifampicina (600 mg enkrat na dan 7 dni) z enkratnim odmerkom 345 mg zdravila ORSERDU je zmanjšalo plazemsko izpostavljenost elacestrantu (AUCinf) in najvišjo koncentracijo (Cmax) pri zdravih preiskovancih za 86 % oziroma 73 %, kar lahko zmanjša aktivnost elacestranta.
PBPK simulacije pri bolnikih z rakom so pokazale, da lahko sočasno dajanje večkratnih dnevnih odmerkov 345 mg elacestranta in 600 mg rifampicina zmanjša AUC in Cmax elacestranta v stanju dinamičnega ravnovesja za 84 % oziroma 77 %, kar lahko zmanjša aktivnost elacestranta.
PBPK simulacije pri bolnikih z rakom so pokazale, da lahko sočasno dajanje večkratnih dnevnih odmerkov 345 mg elacestranta in zmernega induktorja CYP3A4 efavirenza (600 mg) zmanjša AUC in Cmax elacestranta v stanju dinamičnega ravnovesja za 57 % oziroma 52 %, kar lahko zmanjša aktivnost elacestranta.
Inhibitorji OATP2B1
Elacestrant je substrat OATP2B1 in vitro. Ker ni mogoče izključiti, da lahko sočasno dajanje inhibitorjev OATP2B1 zveča izpostavljenost elacestrantu, kar lahko zveča tveganje neželenih učinkov, je v primeru sočasne uporabe zdravila ORSERDU z inhibitorji OATP2B1 priporočljiva previdnost.
Vpliv zdravila ORSERDU na druga zdravila
Substrati P-gp
Sočasno dajanje zdravila ORSERDU (345 mg, enkraten odmerek) z digoksinom (0,5 mg, enkraten odmerek) je zvečalo izpostavljenost digoksinu za 27 % za Cmax in za 13 % za AUC. Dajanje digoksina je treba spremljati in po potrebi zmanjšati njegov odmerek.
Sočasna uporaba zdravila ORSERDU z drugimi substrati P-gp lahko zveča njihove koncentracije, kar lahko zveča neželene učinke, povezane s substrati P-gp. Odmerek sočasno danih substratov P-gp je treba zmanjšati v skladu z njihovimi Povzetki glavnih značilnosti zdravila.
Substrati BCRP
Sočasno dajanje zdravila ORSERDU (345 mg, enkraten odmerek) z rosuvastatinom (20 mg, enkraten odmerek) je zvečalo izpostavljenost rosuvastatinu za 45 % za Cmax in za 23 % za AUC. Dajanje rosuvastatina je treba spremljati in po potrebi zmanjšati njegov odmerek.
Sočasna uporaba zdravila ORSERDU z drugimi substrati BCRP lahko zveča njihove koncentracije, kar lahko zveča neželene učinke, povezane s substrati BCRP. Odmerek sočasno danih substratov BCRP je treba zmanjšati v skladu z njihovimi Povzetki glavnih značilnosti zdravila.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Zdravilo ORSERDU se ne sme uporabljati v nosečnosti ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Na podlagi mehanizma delovanja elacestranta in rezultatov študij reproduktivne toksičnosti pri živalih lahko zdravilo ORSERDU povzroča okvare ploda, če ga dajemo nosečnicam. Ženskam v rodni dobi moramo svetovati, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom ORSERDU in še en teden po zadnjem odmerku.
Nosečnost
Podatkov o uporabi elacestranta pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravilo ORSERDU se ne sme uporabljati v nosečnosti ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Stanje žensk v rodni dobi glede nosečnosti je treba preveriti, preden se začnejo zdraviti z zdravilom ORSERDU. Če nosečnost nastopi med jemanjem zdravila ORSERDU, je treba bolnico obvestiti o možnem tveganju za plod in možnem tveganju splava.
Dojenje
Ni znano, ali se elacestrant/presnovki izločajo v materino mleko. Zaradi možnosti resnih neželenih učinkov pri dojenem otroku je priporočljivo, da ženske ne dojijo med zdravljenjem z zdravilom ORSERDU in še en teden po zadnjem odmerku zdravila ORSERDU.
Plodnost
Na podlagi rezultatov študij na živalih (glejte poglavje 5.3) in njegovega mehanizma delovanja lahko zdravilo ORSERDU zmanjša plodnost pri ženskah in moških, zmožnih razmnoževanja.
Zdravilo ORSERDU nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Ker pa so nekateri bolniki, ki so jemali elacestrant, poročali o utrujenosti, asteniji in nespečnosti (glejte poglavje 4.8), morajo bolniki, pri katerih so prisotni ti neželeni učinki, biti previdni, kadar vozijo ali upravljajo stroje.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši (≥ 10 %) neželeni učinki pri uporabi zdravila ORSERDU so bili navzea, zvišani trigliceridi, zvišan holesterol, bruhanje, utrujenost, dispepsija, driska, znižan kalcij, bolečina v hrbtu, zvišan kreatinin, artralgija, znižan natrij, zaprtje, glavobol, vročinski oblivi, bolečina v trebuhu, anemija, znižan kalij in zvišana alanin-aminotransferaza. Najpogostejši neželeni učinki stopnje ≥ 3
(≥ 2 %) elacestranta so bili navzea (2,7 %), zvišana AST (2,7 %), zvišana ALT (2,3 %), anemija (2 %), bolečina v hrbtu (2 %) in bolečina v kosteh (2 %).
Resni neželeni učinki, o katerih je poročalo ≥ 1 % bolnikov, so vključevali navzeo, dispnejo in trombembolijo (vensko).
Neželeni učinki, ki so povzročili trajno ukinitev jemanja zdravila pri ≥ 1 % bolnikov, so vključevali
navzeo in zmanjšan apetit.
Neželeni učinki, ki so povzročili zmanjšanje odmerka pri ≥ 1 % bolnikov, so vključevali navzeo.
Neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev odmerjanja pri ≥ 1 % bolnikov, so bili navzea, bolečina v trebuhu, zvišana alanin-aminotransferaza, bruhanje, izpuščaj, bolečina v kosteh, zmanjšan apetit, zvišana aspartat-aminotransferaza in driska.
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki, opisani v seznamu v nadaljevanju, odsevajo izpostavljenost elacestrantu 301 bolnika z rakom dojke v treh odprtih študijah (RAD1901-005, RAD1901-106 in RAD1901-308), v katerih so bolniki prejemali elacestrant 400 mg enkrat na dan kot edino zdravilo. Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na pogostnostih neželenih učinkov ne glede na vzrok, ugotovljenih pri bolnikih, izpostavljenih elacestrantu v priporočenem odmerku za tarčno indikacijo, medtem ko pogostnosti sprememb laboratorijskih parametrov temeljijo na poslabšanju od izhodiščne vrednosti za vsaj
1 stopnjo in na napredovanju v ≥ stopnjo 3. Mediano trajanje zdravljenja je bilo 85 dni (razpon 5 dni
do 1288 dni).
Pogostnosti neželenih učinkov iz kliničnih preskušanj temeljijo na pogostnostih neželenih dogodkov ne glede na vzrok, kjer ima del dogodkov neželenega učinka lahko druge vzroke, ne le zdravilo, na primer bolezen, druga zdravila ali nepovezane vzroke.
Za razvrstitev pogostnosti neželenega učinka zdravila (ADR – adverse drug reaction) se uporablja naslednji dogovor, ki temelji na smernicah Sveta za mednarodne organizacije medicinskih znanosti (CIOMS – Council for International Organizations of Medical Sciences): zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 to < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3. Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z monoterapijo z elacestrantom 345 mg
zaradi metastatičnega raka dojke
| Elacestrant N= 301 | ||
| Infekcijske in parazitske bolezni | pogosti | okužba sečil |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | zelo pogosti | anemija |
| pogosti | zmanjšano število limfocitov | |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | zmanjšan apetit |
| Psihiatrične motnje | pogosti | nespečnost |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol |
| pogosti | omotica, sinkopa | |
| Žilne bolezni | zelo pogosti | vročinski oblivi* |
| občasni | trombembolija (venska) | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pogosti | dispneja, kašelj* |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | navzea, bruhanje, driska, zaprtje, bolečina vtrebuhu*, dispepsija |
| pogosti | stomatitis | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | občasni | akutna odpoved jeter |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj* |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | artralgija, bolečina v hrbtu |
| pogosti | bolečina v okončini, mišično-skeletna bolečina v prsih*, bolečina v kosteh | |
| Elacestrant N= 301 | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost |
| pogosti | astenija | |
| Preiskave | zelo pogosti | zvišana aspartat-aminotransferaza, zvišani trigliceridi, zvišan holesterol, zvišana alanin-aminotransferaza, znižan kalcij, zvišan kreatinin, znižan natrij, znižan kalij |
| pogosti | zvišana alkalna fosfataza v krvi | |
*Incidenca predstavlja združitev podobnih izrazov.
Neželeni učinki (ADR) so navedeni po organskih sistemih in padajoči pogostnosti. Opis izbranih neželenih učinkov
Navzea
O navzei je poročalo 35 % bolnikov. O dogodkih navzee stopnje 3-4 je poročalo 2,5 % bolnikov. O navzei so na splošno poročali zgodaj, z medianim časom do prvega nastopa 14 dni (razpon: 1 dan do 490 dni). Navzea se je pojavila pogosteje v prvem ciklu, od drugega cikla naprej pa je bila incidenca navzee v poznejših ciklih (tj. skozi čas) na splošno manjša. Profilaktično zdravljenje za navzeo so predpisali 12 preiskovancem (5 %) v skupini z elacestrantom in 28 preiskovancev (11,8 %) je prejelo antiemetik za zdravljenje navzee v obdobju zdravljenja.
Starejši
V študiji RAD1901-308 so bili 104 bolniki, ki so prejeli elacestrant, stari ≥ 65 let, 40 bolnikov pa je bilo starih ≥ 75 let. O boleznih prebavil so pogosteje poročali bolniki, stari ≥ 75 let. Spremljanje neželenih učinkov s strani lečečega zdravnika, ki nastanejo v povezavi z zdravljenjem, naj vključuje obravnavo bolnikove starosti in spremljajočih bolezni pri izbiranju personaliziranih intervencij.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Največji odmerek zdravila ORSERDU, ki so ga uporabili v kliničnih študijah, je bil 1000 mg na dan. Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali v povezavi z odmerki, večjimi od priporočenega odmerka, so se ujemali z uveljavljenim varnostnim profilom (glejte poglavje 4.8). Zdelo se je, da sta pogostnost in izraženost bolezni prebavil (bolečina v trebuhu, navzea, dispepsija in bruhanje) povezana z odmerkom. Za prevelik odmerek zdravila ORSERDU ni znanega antidota. Bolnike je treba natančno spremljati, zdravljenje prevelikega odmerka pa je podporno.
Farmakološke lastnosti - ORSERDU 345 mg
Farmakoterapevtska skupina: Endokrino zdravljenje, antiestrogeni, oznaka ATC: L02BA04
Mehanizem delovanja
Elacestrant, tetrahidronaftalenska spojina, je močan, selektiven in peroralno aktiven antagonist in
pospeševalec razgradnje estrogenskih receptorjev α (ERα).
Farmakodinamični učinki
Elacestrant inhibira od estradiola odvisno in neodvisno rast ERα-pozitivnih celic raka dojke, vključno z modeli, ki vsebujejo genske mutacije estrogenskega receptorja 1 (ESR1). Elacestrant je pokazal močno protitumorsko aktivnost v modelih ksenopresadkov, ki izvirajo iz bolnikov, ki so bili prej izpostavljeni multiplim endokrinim terapijam, in ki vsebujejo divji tip genskih mutacij ESR1 ali ESR1 v domeni, ki veže ligande.
Pri bolnikih z ER+ napredovalim rakom dojke z mediano 2,5 predhodnih linij endokrine terapije, ki so jim dajali 400 mg elacestrant dihidroklorida (345 mg elacestranta) na dan, je bilo mediano zmanjšanje privzema 16α-18F-fluoro-17β-estradiola (FES) v tumor od izhodišča do 14. dne 88,7-odstotno, kar kaže na zmanjšano razpoložljivost ER in protitumorsko aktivnost, izmerjeno s FES-PET/CT pri bolnikih s predhodnimi endokrinimi terapijami.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost zdravila ORSERDU pri bolnikih z ER+/HER2- napredovalim rakom dojke po predhodni endokrini terapiji v kombinaciji z inhibitorjem CDK4/6, so ocenili v RAD1901-308, randomizirani, odprti, z aktivnim zdravilom nadzorovani multicentrični študiji, v kateri so primerjali zdravilo ORSERDU s standardnim zdravljenjem (SOC – standard of care) (fulvestrant za bolnike, ki so predhodno prejeli inhibitorje aromataze v prisotnosti metastaz, ali inhibitorje aromataz za bolnike, ki so predhodno prejeli fulvestrant v prisotnosti metastaz). Primerni bolniki so vključevali ženske po menopavzi in moške, pri katerih se je bolezen ponovila ali napredovala ob vsaj 1 in ne več kot
2 predhodnih linijah endokrine terapije. Vsi bolniki so morali imeti stanje zmogljivosti po bolezen merilih Vzhodne skupine za sodelovanje v onkologiji (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ali 1 in lezije, ki jih je bilo mogoče ovrednotiti po merilih za ocenjevanje odziva pri čvrstih tumorjih (RECIST - Response Evaluation Criteria In Solid Tumours), verzija 1.1, tj. merljivo bolezen ali bolezen samo v kosteh z lezijami, ki jih je bilo mogoče ovrednotiti. Predhodna endokrina terapija je morala vključevati kombinacijo s terapijo z inhibitorjem CDK4/6 in največ 1 predhodno linijo citotoksične kemoterapije za metastatičnega raka dojke. Bolniki so morali biti primerni kandidati za endokrino monoterapijo. Bolniki s prisotnostjo simptomatske metastatične visceralne bolezni, bolniki s sočasnimi boleznimi srca in bolniki s hudo okvaro jeter so bili izključeni.
Skupno 478 bolnikov so randomizirali v razmerju 1 : 1 na vsakodnevno peroralno dajanje 400 mg elacestrant dihidroklorida (345 mg elacestranta) ali standardnim zdravljenjem (SOC) (239 na elacestrantu in 239 na SOC), ki so vključevali skupno 228 bolnikov (47,7 %) z mutacijami ESR1 v izhodišču (115 bolnikov na elacestrantu in 113 bolnikov na standardnem zdravljenju (standard of care
- SOC). Med 239 bolniki, randomiziranimi v skupino s SOC, je 166 bolnikov prejelo fulvestrant,
73 bolniki pa inhibitor aromataze, ki je vključeval anastrozol, letrozol ali eksemestan. Randomizacija je bila stratificirana po stanju mutacij ESR1 (ESR1-mut v primerjavi z ESR1-mut-nd [brez zaznanih mutacij ESR1]), pred zdravljenjem s fulvestrantom (da v primerjavi z ne) in visceralnih metastazah (da v primerjavi z ne). Stanje mutacij ESR1 so določili na podlagi tumorske deoksiribonukleinske kisline (ctDNA) v krvnem obtoku z uporabo testa Guardant360 CDx in je bilo omejeno na mutacije ESR1 s spremenjenim pomenom v domeni, ki veže ligande (med kodoni 310 do 547).
Mediana starost bolnikov (zdravilo ORSERDU v primerjavi s standardnim zdravljenjem) v izhodišču je bila 63,0 leta (razpon 24-89 let) v primerjavi s 63,0 leta (razpon 32-83 let) in 45,0 % je bilo starejših od 65 let (43,5 % v primerjavi s 46,4 %). Večina bolnikov je bila žensk (97,5 % v primerjavi z 99,6 %) in večina je bila bele rase (88,4 % v primerjavi s 87,2 %), sledili so bolniki azijske rase (8,4 % v primerjavi z 8,2 %), črnci ali Afroameričani (2,6 % v primerjavi s 4,1 %) in drugi/neznano (0,5 % v primerjavi z 0,5 %). Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 (59,8 % v primerjavi s 56,5 %), 1 (40,2 % v primerjavi s 43,1 %) ali > 1 (0 % v primerjavi z 0,4 %). Demografski podatki bolnikov s tumorji z ESR1-mutacijami so bili na splošno reprezentativni za širšo populacijo študije. Mediano trajanje izpostavljenosti zdravilu ORSERDU je bilo 2,8 meseca (razpon: 0,4 meseca do 24,8 meseca).
Primarni kriterij učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free
survival), ki ga je ocenil odbor za neodvisni pregled (IRC – Independent Review Committee), pri vseh
bolnikih, tj. vključno z bolniki z mutacijo ESR1. Statistično značilno korist glede PFS so ugotovili pri vseh bolnikih z medianim PFS 2,79 meseca v skupini z zdravilom Orserdu v primerjavi z 1,91 meseca v skupini s standardnim zdravljenjem (HR = 0,70, 95-IZ: 0,55; 0,88). Rezultate učinkovitosti za bolnike z mutacijami ESR1 kažeta preglednica 4 in slika 1.
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z mutacijami ESR1 (po slepljeni oceni odbora za pregled slikanj)
| Zdravilo ORSERDU | Standardno zdravljenje | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) | N = 115 | N = 113 |
| Število dogodkov PFS, n (%) | 62 (53,9) | 78 (69,0) |
| Mediano PFS, meseci* (95-IZ) | 3,78 (2,17; 7,26) | 1,87 (1,87; 2,14) |
| Razmerje tveganja** (95-% IZ) | 0,546 (0,387; 0,768) | |
| Vrednost p (stratificirani log-rank) | 0,0005 | |
| Celokupno preživetje (OS – overall survival) | N = 115 | N = 113 |
| Število dogodkov OS, n (%) | 61 (53) | 60 (53,1) |
| Mediano OS, meseci* (95-% IZ) | 24,18 (20,53; 28,71) | 23,49 (15,64; 29,90) |
| Razmerje tveganja** (95-% IZ) | 0,903 (0,629; 1,298) | |
IZ = interval zaupanja; ESR1 = estrogenski receptor 1; PFS = preživetje brez napredovanja bolezni.
*Kaplan-Meierjeva ocena; 95-% IZ temelji na Brookmeyer-Crowleyevi metodi z uporabo linearne
transformacije.
**Na podlagi Coxovega modela proporcionalnih tveganj, stratificiranega po predhodnem zdravljenju s fulvestrantom (da v primerjavi z ne) in visceralnih metastazah (da v primerjavi z ne).
Datum zaključka zbiranja podatkov je 6. september 2021 za PFS in 2. september 2022 za OS.
1: Zdravilo ORSERDU
2: Standardno zdravljenje
Čas (meseci)
2: Standardno zdravljenje
1: Zdravilo ORSERDU
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni (%)
Slika 1: PFS pri bolnikih z mutacijo ESR1 (po slepljeni oceni odbora za pregled slikanj)
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom ORSERDU za vse podskupine pediatrične populacije pri raku dojke (glejte poglavje 4.2).
Peroralna biološka razpoložljivost elacestranta je približno 10-odstotna. Stanje dinamičnega ravnovesja se pri odmerjanju enkrat na dan doseže do 6. dne. Cmax in AUC se zvečata rahlo bolj kot sorazmerno odmerku pri odmerkih ≥ 50 mg (oblika soli).
Absorpcija
Po peroralnem dajanju se je elacestrant hitro absorbiral in dosegel Cmax v 1-4 urah. Geometrična sredina Cmax je bila 52,86 ng/ml (35,2 % koeficient variacije [CV %]), AUCinf pa je bila 1566 ng*h/ml (38,4 % CV) po dajanju enkratnega odmerka 345 mg elacestranta v stanju sitosti. V stanju dinamičnega ravnovesja sta napovedana mediana [min, maks] koncentracija v plazmi 4 ure po odmerku (C4h) in AUC 108 ng/ml [27,5; 351] oziroma 2190 ng*h/ml [461, 8470].
Vpliv hrane
Ko so dali tableto 345 mg elacestranta skupaj z zelo mastnim in visokokaloričnim obrokom, sta se Cmax in AUC zvečali za 40 % oziroma 20 % v primerjavi z dajanjem na tešče. Ko so dali tableto sočasno z lahkim obrokom, sta se Cmax in AUC zvečali podobno, tj. za 30 % oziroma 20 %. Zaužitje skupaj s hrano lahko zmanjša neželene učinke na prebavila.
Vpliv prenašalca P-gp na elacestrant
Elacestrant je substrat P-gp. Prenos je nasičen pri odmerkih 258 mg in 345 mg. Ker za sočasno dajanje manjših odmerkov elacestranta 86 mg in 172 mg z zaviralcem P-gp ni na voljo kliničnih podatkov, ni mogoče izključiti, da bi sočasno dajanje z zaviralcem P-gp lahko zvečalo absorpcijo pri manjših odmerkih elacestranta.
Porazdelitev
Vezava elacestranta na plazemske beljakovine je > 99-odstotna in neodvisna od koncentracije in stanja okvare jeter. Elacestrant prodira skozi krvno-možgansko pregrado v odvisnosti od odmerka. Po dajanju elacestranta enkrat na dan 7 zaporednih dni sta bili mediani koncentraciji elacestranta v cerebrospinalni tekočini 0,0966 ng/ml in 0,155 ng/ml pri odmerkih 200 mg oziroma 500 mg.
Na podlagi analize populacijske farmakokinetike se elacestrant obsežno porazdeli po tkivih z navideznim perifernim volumnom porazdelitve 5411 l. Navidezni centralni volumen porazdelitve elacestranta v stanju dinamičnega ravnovesja je 422 l.
Biotransformacija
Elacestrant je bil v majhni količini prisoten v (< 10 % plazemske radioaktivnosti) v človeški plazmi. Glukuronid 4-[2-(etilamino)etil]benzoične kisline (EAEBA) je bil glavni presnovek v človeški plazmi (okrog 41 % plazemske radioaktivnosti). Elacestrant presnavlja predvsem CYP3A4 z možnim majhnim prispevkom CYP2A6 in CYP2C9.
Izločanje
Predvideni razpolovni čas elacestranta je približno 30 ur. Po enkratnem odmerku je bil srednji (% CV) očistek elacestranta 220,3 l/h (38,4 %). V stanju dinamičnega ravnovesja je predvideni srednji (% CV) očistek elacestranta 186 l/h (43,5 %).
Po enkratnem peroralnem odmerku 345 mg radioaktivno označenega elacestranta so ga 81,5 %
(večinoma nespremenjenega) odkrili v blatu, v urinu pa 7,53 % (v sledeh v nespremenjeni obliki).
Ledvični očistek elacestranta je zelo majhen (≤ 2,3 ml/min). Elacestrant se je odstranjeval z oksidativno presnovo in izločanjem v blatu.
Posebne skupine bolnikov
Vpliv starosti, telesne mase in spola
Podatki analiz populacijske farmakokinetike pri bolnikih z rakom kažejo, da prilagajanje odmerka na
podlagi telesne mase, starosti in spola ni potrebno.
Okvara jeter
Po dajanju enkratnega odmerka elacestranta 176 mg so bile vrednosti Cmax in AUC pri preiskovancih v skupini z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) in skupini z normalnim delovanjem jeter podobne.
Značilno večji sta bili AUC0–t (76 %) in AUC0–∞ (83 %) v skupini z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) kot v skupini z normalnim delovanjem jeter. Vrednosti Cmax so bile v skupini z normalnim delovanjem jeter in skupini z zmerno okvaro jeter podobne.
Geometrična sredina razpolovnega časa izločanja (t1/2) se je nagibala k zvečanju z rastočo izraženostjo okvare jeter. Pri preiskovancih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) elacestranta niso raziskovali.
V simulaciji PBPK modeliranja elacestranta pri 345 mg sta se predvideni AUC in Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja zvečali 2,14-krat oziroma 1,92-krat pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter.
Farmacevtski podatki - ORSERDU 345 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza [E460]
silicificirana mikrokristalna celuloza krospovidon [E1202]
magnezijev stearat [E470b] koloidni silicijev dioksid [E551]
Filmska obloga
Opadry II 85F105080 modro, ki vsebuje polivinilalkohol [E1203], titanov dioksid [E171], makrogol [E1521], smukec [E553b] in briljantno modro FCF aluminum lake [E133]
Zdravilo ORSERDU je pakirano v pretisnih omotih iz aluminija-aluminija, ki so pakirani v kartonskih
škatlah.
ORSERDU 86 mg filmsko obložene tablete
Pakiranja vsebujejo po 28 filmsko obloženih tablet: 4 pretisni omoti, vsak s 7 tabletami ORSERDU 345 mg filmsko obložene tablete
Pakiranja vsebujejo po 28 filmsko obloženih tablet: 4 pretisni omoti, vsak s 7 tabletami