Givlaari 189 mg/ml raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Givlaari 189 mg/ml
Zdravilo Givlaari je indicirano za zdravljenje akutne jetrne porfirije (AHP – Acute Hepatic Porphyria) pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let ali več.
Zdravljenje je treba uvesti pod nadzorom zdravstvenega delavca z izkušnjami pri zdravljenju porfirije. Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Givlaari je 2,5 mg/kg enkrat mesečno, ki ga bolnik prejme s subkutano injekcijo. Odmerjanje temelji na dejanski telesni masi.
Odmerek za bolnika (v mg) in količino (v ml) je treba izračunati na naslednji način:
telesna masa bolnika (v kg) × odmerek (2,5 mg/kg) = skupni odmerek (v mg) zdravila, ki ga prejme bolnik
skupni odmerek (v mg), deljen s koncentracijo viale (189 mg/ml) = skupna količina zdravila (v ml), ki jo bolnik prejme z injekcijo
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek, mu je treba zdravilo dati takoj, ko je to mogoče. Po injiciranju izpuščenega odmerka je treba nadaljevati z mesečnimi odmerki.
Sprememba odmerka zaradi neželenih učinkov
Pri bolnikih s klinično pomembnim povišanjem ravni transaminaz, ki so jim prekinili odmerjanje in je pri njih zatem prišlo do izboljšanja ravni transaminaz, je mogoče razmisliti o nadaljevanju
z odmerjanjem v količini 1,25 mg/kg enkrat mesečno (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri bolnikih, starejših od 65 let, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Prilagoditev odmerka ni potrebna pri bolnikih z blago jetrno okvaro (bilirubin ≤ 1 × zgornja meja normalnih vrednosti (ULN – Upper Limit of Normal) in aspartat-aminotransferaza (AST) > 1 × ULN ali bilirubin > 1 × ULN do 1,5 × ULN). Zdravila Givlaari niso proučevali pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.4).
Okvara ledvic
Prilagoditev odmerka ni potrebna pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic (ocenjena hitrost glomerulne filtracije [eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate] ≥ 15 do < 90 ml/min/1,73 m²).
Zdravila Givlaari niso proučevali pri bolnikih s končnim stadijem ledvične odpovedi ali pri bolnikih na dializi (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Pri bolnikih, starih od 12 do 18 let, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Varnost in učinkovitost zdravila Givlaari nista bili dokazani pri otrocih, mlajših od 12 let. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Samo za subkutano uporabo.
Zdravilo je na voljo kot raztopina, pripravljena za uporabo, v viali za enkratno uporabo.
-
Potrebno količino zdravila Givlaari je treba izračunati glede na priporočeni odmerek na podlagi telesne mase.
-
Največja sprejemljiva količina za eno injiciranje znaša 1,5 ml. Če je odmerek večji kot 1 ml, je potrebna več kot ena viala.
-
Odmerke, ki presegajo 1,5 ml, je treba razdeliti na več injekcij (skupni mesečni odmerek razdelimo med brizge, tako da vsaka injekcija vsebuje približno enako količino), da čim bolj zmanjšamo morebitno nelagodje na mestu injiciranja zaradi injicirane količine zdravila.
-
Zdravilo je treba injicirati subkutano v trebuh, drugi možni mesti injiciranja sta stegno ali nadlaket.
-
Pri nadaljnjih injekcijah ali odmerkih je priporočljivo menjavati mesto injiciranja.
-
Zdravila se ne sme injicirati v brazgotinasto tkivo ali na pordelih, vnetih ali otečenih predelih.
Za natančna navodila glejte navodila za uporabo, namenjena samo zdravstvenemu osebju, ki so priložena navodilu za uporabo.
Huda preobčutljivost (npr. anafilaksija) na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bolniki s podvrstami AHP, ki ni akutna intermitentna porfirija (AIP)
Podatki o učinkovitosti in varnosti zdravila pri bolnikih s podvrstami AHP, ki ni AIP (dedna koproporfirija (HCP – hereditary coproporphyria), variegatna porfirija (VP) in porfirija, povezana
s pomanjkanjem ALA dehidrataze (ADP – ALA dehydratase-deficient porphyria)), so omejeni (glejte poglavje 5.1). To je treba upoštevati pri ocenjevanju razmerja med koristmi in tveganji za posamezne bolnike s temi redkimi podvrstami AHP.
Anafilaktična reakcija
V kliničnih študijah je do anafilaksije prišlo pri enem bolniku z alergijsko astmo in atopijo v anamnezi (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov anafilaksije. Če pride do anafilaksije, je treba odmerjanje zdravila takoj prekiniti in začeti ustrezno zdravljenje.
Povišane ravni transaminaz
Pri bolnikih, ki so jih zdravili z givosiranom, so ugotovili povišane ravni transaminaz. Povišane ravni transaminaz so se večinoma pojavile tri do pet mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8).
Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti preiskave jetrne funkcije. Te preiskave je treba v prvih šestih mesecih zdravljenja ponavljati enkrat mesečno, pozneje pa, ko je to klinično indicirano. Pri klinično pomembnem povišanju transaminaz je treba razmisliti o prekinitvi ali prenehanju zdravljenja. V primeru kasnejšega izboljšanja ravni transaminaz je mogoče po prekinitvi razmisliti o nadaljevanju zdravljenja z odmerkom 1,25 mg/kg (glejte poglavje 4.2). Podatki o učinkovitosti in varnosti manjšega odmerka so omejeni, še posebej pri bolnikih, pri katerih je predhodno prišlo do povišanja transaminaz. Podatkov o naknadnem povečanju odmerka s 1,25 mg/kg na 2,5 mg/kg po prekinitvi odmerjanja zaradi povišanja transaminaz ni (glejte poglavje 4.8).
Povišanje ravni homocisteina v krvi
Ravni homocisteina v krvi so lahko povišane pri bolnikih z AHP, pomanjkanjem vitaminov ali kronično ledvično boleznijo. Med zdravljenjem z givosiranom so opazili povišane ravni homocisteina v krvi v primerjavi z ravnmi pred zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Klinični pomen povišanih ravni homocisteina v krvi med zdravljenjem z givosiranom ni znan. Vendar so povišane ravni homocisteina predhodno povezovali s povečanim tveganjem za trombembolične dogodke.
Priporočljivo je, da se pred začetkom zdravljenja izmeri ravni homocisteina v krvi in spremlja spremembe med zdravljenjem z givosiranom. Pri bolnikih s povišanimi ravnmi homocisteina se lahko razmisli o zdravilu za zniževanje homocisteina.
Vpliv na delovanje ledvic
Med zdravljenjem z givosiranom so poročali o povišanju ravni serumskega kreatinina in zmanjšanju eGFR (glejte poglavje 4.8). V s placebom nadzorovani študiji je mediana zvišanja ravni kreatinina
v tretjem mesecu znašala 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl); ta zvišanja so bila do šestega meseca odpravljena ali stabilizirana ob nadaljnjem zdravljenju z mesečnim odmerkom 2,5 mg/kg givosirana.
Pri nekaterih bolnikih z že obstoječo ledvično boleznijo so opazili napredovanje okvare ledvic. V takšnih primerih je treba med zdravljenjem pozorno spremljati delovanje ledvic.
Pomožne snovi
Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na ml, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
V klinični študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili je givosiran povzročil šibko do zmerno zmanjšanje aktivnosti določenih encimov CYP450 v jetrih, kar je povečalo plazemsko izpostavljenost:
-
CYP1A2: 1,3-kratno povečanje Cmax in 3,1-kratno povečanje AUC0–∞ kofeina
-
CYP2D6: 2,0-kratno povečanje Cmax in 2,4-kratno povečanje AUC0–∞ dekstrometorfana
-
CYP2C19: 1,1-kratno povečanje Cmax in 1,6-kratno povečanje AUC0–∞ omeprazola
-
CYP3A4: 1,2-kratno povečanje Cmax in 1,5-kratno povečanje AUC0–∞ midazolama
-
CYP2C9: nobenega vpliva na izpostavljenost losartanu
Med zdravljenjem z zdravilom Givlaari se pri uporabi zdravil, ki so substrati CYP1A2 ali CYP2D6, priporoča previdnost, saj lahko zdravilo Givlaari poveča ali podaljša njihov terapevtski učinek ali spremeni profil njihovih neželenih učinkov. Razmislite o zmanjšanju odmerka substrata CYP1A2 ali CYP2D6 v skladu z odobrenimi informacijami o zdravilu.
Nosečnost
Podatkov o uporabi givosirana pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv zdravila na sposobnost razmnoževanja v prisotnosti toksičnosti za mater (glejte poglavje 5.3).
Uporaba tega zdravila med nosečnostjo pride v poštev ob upoštevanju pričakovane koristi za zdravje ženske in morebitnih tveganj za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se givosiran/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganje za dojenega novorojenčka/dojenčka ne moremo izključiti. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje givosirana/presnovkov v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3).
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Givlaari, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o učinkih givosirana na plodnost pri ljudeh ni. V študijah na živalih niso zaznali vpliva na plodnost pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Givlaari nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z givosiranom, so reakcije na mestu injiciranja (36 %), navzea (32,4 %) in utrujenost (22,5 %). Neželeni učinki, zaradi katerih so bolnike najpogosteje prenehali zdraviti, so bile povišane ravni transaminaz (0,9 %) in anafilaktična reakcija (0,9 %).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni s prednostnimi izrazi, po organskih sistemih in pogostnosti v skladu s klasifikacijo MedDRA. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostost neželenih učinkov je izražena v skladu z naslednjimi kategorijami:
-
Zelo pogosti (≥ 1/10)
-
Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)
-
Občasni (≥ 1/1000 do < 1/100)
Preglednica 1: Neželeni učinki
Razred organskih sistemov Neželeni učinek Pogostnost Bolezni imunskega sistema Preobčutljivost Pogosti Anafilaktična reakcija Občasni Bolezni prebavil Navzea Zelo pogosti Pankreatitis Pogosti Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov Povišane ravni transaminaz Zelo pogosti Bolezni kože in podkožja Izpuščaja Zelo pogosti Bolezni sečil Zmanjšana hitrost glomerulne filtracije (GFR)b Zelo pogosti Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije Reakcije na mestu injiciranja Zelo pogosti Utrujenost Zelo pogosti Preiskave Povišanje ravni homocisteina v krvic Pogosti a Vključuje srbenje, ekcem, eritem, izpuščaj, srbeč izpuščaj, koprivnico.
b Vključuje povišanje ravni kreatinina v krvi, zmanjšanje GFR, kronično ledvično bolezen (zmanjšano ocenjeno GFR (eGFR)), ledvično okvaro.
c Vključuje nenormalne vrednosti homocisteina v krvi, hiperhomocisteinemijo, povišanje ravni homocisteina v krvi.
Opis izbranih neželenih učinkov
Preiskave jetrne funkcije
V s placebom nadzorovani študiji je imelo sedem (14,6 %) bolnikov, ki so se zdravili z givosiranom, in en bolnik (2,2 %), ki je prejemal placebo, povišane ravni alanin-aminotransferaze (ALT) v višini več kot trikratne ULN. Pri petih bolnikih, ki so se zdravili z givosiranom, so povišane ravni transaminaz z nadaljnjimi odmerki 2,5 mg/kg izzvenele. V skladu s protokolom je en bolnik
(z variegatno porfirijo) z ALT, ki je bila višja od osemkratne ULN, prenehal z zdravljenjem, en bolnik z ALT, višjo od petkratne ULN, pa je zdravljenje prekinil in nadaljeval z odmerkom 1,25 mg/kg.
Povišane ravni ALT so pri obeh bolnikih izzvenele.
Reakcije na mestu injiciranja
V s placebom nadzorovanih in odprtih kliničnih študijah so poročali o reakcijah na mestu injiciranja pri 36 % bolnikov, reakcije pa so bile v glavnem blage do zmerne, prehodne narave in so večinoma izzvenele brez zdravljenja. Najpogosteje opisani simptomi so bili eritem, bolečina in srbenje. Reakcije na mestu injiciranja so se pojavile pri 7,8 % bolnikov in niso povzročile prenehanja zdravljenja. Trije bolniki (2,7 %) so imeli pri injiciranju naslednjega odmerka enkratno, prehodno ponovitev reakcije
v obliki eritema na prejšnjem mestu injiciranja. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Givlaari 189 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: razna zdravila za bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16AX16
Mehanizem delovanja
Givosiran je dvoverižna majhna interferenčna ribonukleinska kislina (siRNA – small interfering RNA), ki povzroči razgradnjo sintaze 1 aminolevulinske kisline (ALAS1 – aminolevulinic acid synthase 1) informacijske ribonukleinske kisline (mRNA – messenger ribonucleic acid ) v hepatocitih preko interference z RNA, kar ima za posledico znižanje jetrne ALAS1 mRNA v primerjavi
z normalnimi vrednostmi. To povzroči znižane ravni nevrotoksičnih intermediatov aminolevulinske kisline (ALA) in porfobilinogena (PBG) v krvnem obtoku, ključnih povzročiteljev napadov in drugih znakov bolezni AHP.
Farmakodinamični učinki
V s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih z AHP, ki so enkrat mesečno prejemali givosiran
2,5 mg/kg (ENVISION), so 14 dni po prvem odmerku opazili mediano zmanjšanje vrednosti urinske ALA za 83,7 % in PBG za 75,1 % glede na izhodiščne vrednosti. Najvišje zmanjšanje ravni ALA in PBG je bilo dosežno okrog tretjega meseca, z mediano zmanjšanja glede na izhodiščne vrednosti za 93,8 % pri ALA ter za 94,5 % pri PBG; to zmanjšanje se je s ponavljajočimi mesečnimi odmerki ohranilo.
Podatki iz opazovanj in modeliranj so pokazali, da je odmerjanje givosirana enkrat mesečno v količini 2,5 mg/kg povzročilo večje zmanjšanje in manj nihanj ravni ALA v primerjavi z odmerki, manjšimi od 2,5 mg/kg, ali z odmerjanjem enkrat na tri mesece.
Imunogenost
V s placebom nadzorovanih in odprtih kliničnih študijah je eden od 111 bolnikov z AHP (0,9 %) med zdravljenjem z givosiranom razvil protitelesa na zdravilo (ADA – Anti-Drug Antibodies). Titri ADA so bili nizki in prehodni ter brez dokazov o učinkih na klinično učinkovitost, varnost, farmakokinetični ali farmakodinamični profil zdravila.
Klinična učinkovitost
Učinkovitost givosirana je bila ocenjena v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani mednarodni študiji (ENVISION).
ENVISION
Skupaj 94 bolnikov z AHP (89 bolnikov z akutno intermitentno porfirijo (AIP), dva bolnika
z variegatno porfirijo (VP), en bolnik z dedno koproporfirijo (HCP – Hereditary Coproporphyria) in dva bolnika brez ugotovljene mutacije v genu, povezanem s porfirijo) so bili randomizirani v razmerju 1:1 in so v 6-mesečnem dvojno slepem obdobju enkrat mesečno prejemali subkutano injekcijo givosirana 2,5 mg/kg ali placeba. Bolniki, randomizirani v skupino, ki je prejemala givosiran, so vključevali 46 bolnikov z AIP, enega bolnika z VP in enega bolnika s HCP. V tej študiji so merila za vključitev določala najmanj dva napada porfirije, ki sta zahtevala hospitalizacijo, nujno zdravstveno oskrbo ali intravensko uporabo hemina na domu v šestih mesecih pred vstopom v študijo. Med študijo je bila dovoljena uporaba hemina za zdravljenje akutnih napadov porfirije. Mediana starosti bolnikov v študiji ENVISION je bila 37,5 leta (od 19 do 65 let), 89,4 % je bilo žensk in 77,7 % udeležencev je bilo belcev. Oba kraka zdravljenja sta bila uravnotežena v smislu letne stopnje napadov porfirije
v anamnezi (skupna izhodiščna mediana stopnja je bila osem napadov na leto), predhodne profilakse s heminom, uporabe opioidnih zdravil in oceno kroničnih simptomov v obdobjih med napadi po poročanju bolnikov.
Glavno merilo učinkovitosti je bila letna stopnja napadov (AAR – Annualised Attack Rate), sestavljenih napadov porfirije v 6-mesečnem dvojno slepem obdobju, sestavljali pa so ga trije dejavniki: napadi, ki so zahtevali hospitalizacijo, nujno zdravstveno oskrbo ali intravensko uporabo hemina na domu. To sestavljeno merilo učinkovitosti je bilo pri bolnikih z AIP ovrednoteno kot primarni opazovani dogodek, pri celotni populaciji bolnikov z AHP pa kot sekundarni opazovani
dogodek. Zdravljenje s tem zdravilom je v primerjavi s placebom pripomoglo k opaznemu zmanjšanju AAR sestavljenih napadov porfirije za 74 % pri bolnikih z AIP (preglednica 2). Primerljive rezultate so opazili pri bolnikih z AHP, kjer je prišlo do zmanjšanja za 73 %. Dosledne rezultate so opazili pri vsakem od treh dejavnikov opazovanega dogodka sestavljenih napadov porfirije.
Rezultati, ki so jih opazili v šestih mesecih, so se ohranili do 12. meseca, z mediano AAR (Q1, Q3) v višini 0,0 (0,0, 3,5), in sicer pri bolnikih, ki so nadaljevali s prejemanjem zdravila med odprtim podaljšanjem študije.
Givosiran je v primerjavi s placebom zmanjšal napade porfirije pri bolnikih z AHP iz vseh vnaprej določenih skupin, vključno s starostjo, spolom, raso, regijo, izhodiščnim indeksom telesne mase (ITM), predhodno profilakso s heminom, anamnezo stopnje napadov, predhodno kronično uporabo opioidnih zdravil v obdobjih brez napadov in prisotnostjo predhodnih kroničnih simptomov v obdobjih brez napadov.
Pri bolnikih z AIP so proučevali dodatne opazovane dogodke klinične učinkovitosti, ki so povzeti v preglednici 2.
Preglednica 2: Rezultati klinične učinkovitosti pri bolnikih z AIP v 6-mesečnem dvojno slepem obdobju študije ENVISION
| Opazovani dogodek | Placebo(N = 43) | Givosiran(N = 46) |
| Letna stopnja sestavljenih napadov porfirijea | ||
| Povprečje AAR (95-odstotni IZ)b | 12,5 (9,4; 16,8) | 3,2 (2,3; 4,6) |
| Razmerje med stopnjama (95-odstotni IZ)b (givosiran/placebo) | 0,26 (0,16; 0,41) | |
| P-vrednostb | < 0,001 | |
| Mediana AAR (Q1, Q3) | 10,7 (2,2; 26,1) | 1,0 (0,0; 6,2) |
| Število bolnikov z 0 napadi (%) | 7 (16,3) | 23 (50,0) |
| Dnevi z uporabo hemina na letni ravni | ||
| Povprečna vrednost (95-odstotni IZ)b | 29,7 (18,4; 47,9) | 6,8 (4,2; 10,9) |
| Razmerje (95-odstotni IZ)b (givosiran/placebo) | 0,23 (0,11; 0,45) | |
| P-vrednostb | < 0,001 | |
| Rezultat pri najhujši dnevni bolečinic | ||
| Izhodišče, mediana (Q1, Q3) | 3,3 (1,9; 5,6) | 2,2 (1,2; 4,5) |
| Mediana razlike v zdravljenju (95 %) (givosiran/placebo) | −10,1 (−22,8; 0,9) | |
| P-vrednost | < 0,05 | |
| Vprašalnik SF-12 PCSd | ||
| Izhodišče, povprečna vrednost (SD) | 38,4 (9,4) | 39,4 (9,6) |
| Sprememba od izhodišča v 6. mesecu, povprečje LS (95-odstotni IZ) | 1,4 (−1,0; 3,9) | 5,4 (3,0; 7,7) |
| Razlika med povprečji LS (95-odstotni IZ)(givosiran/placebo) | 3,9 (0,6; 7,3) | |
| Nominalna P-vrednost | < 0,05 | |
AAR (Annualised Attack Rate) – letna stopnja napadov; AIP (Acute Intermittent Porphyria) – akutna intermitentna porfirija; IZ – interval zaupanja; Q1 (Quartile 1) – 1. kvartil; Q3 (Quartile 3) – 3. kvartil; LS (Least Square) – metoda najmanjših kvadratov; PCS (Physical Component Summary) – povzetek telesnih komponent;
SF-12 (12-item Short-Form Health Survey) – kratek vprašalnik o zdravju v 12 točkah
a Sestavljeni napadi porfirije vključujejo tri dejavnike: napade, ki zahtevajo hospitalizacijo, nujno zdravstveno oskrbo ali intravensko uporabo hemina na domu.
b Na podlagi modela negativne binomske regresije. Razmerje med stopnjama, nižje od 1, pomeni ugoden izid za givosiran.
c Bolniki so predložili dnevno samooceno najhujše bolečine na podlagi numerične lestvice za ocenjevanje (NRS – Numerical Rating Scale) od 0 do 10. Nižji rezultat pomeni manj simptomov. Mediana razlike
v zdravljenju in IZ sta bila ocenjena z uporabo Hodges-Lehmannove metode; p-vrednost je temeljila na
Wilcoxonovem testu vsote rangov, ki je bil izveden post-hoc po tem, ko so podatki pokazali znatno odstopanje od normalne porazdelitve.
d Višji rezultat pomeni izboljšanje kakovosti življenja, povezane z zdravjem; analiza ob uporabi metode modela mešanih učinkov pri ponovljenih meritvah (MMRM – Mixed-effect Model Repeated Measures). Opazovani dogodek ni bil formalno testiran za statistično značilnost; poročana je nominalna p-vrednosti.
Poleg večjega izboljšanja v šestem mesecu glede na izhodišče pri rezultatu vprašalnika SF-12 PCS v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, so obstajali dosledni dokazi o učinkih v prid zdravilu
pri telesni bolečini, fizični vlogi in na področjih socialnega funkcioniranja, ne pa pri splošnem zdravju, fizičnem funkcioniranju, čustveni vlogi, vitalnosti in področjih duševnega zdravja (Slika 1).
Povzetek telesnih komponent (PCS)
Povzetek duševnih
V korist placeba V korist givosirana| 42 | 45 | 3,9 | (0,6, 7,3) |
| 42 | 45 | 2,1 | (−1,7, 5,8) |
Slika 1: Sprememba od izhodišča do 6. meseca pri rezultatih za področja iz vprašalnika SF-12 pri bolnikih z AIP
| Razlika med | |||
| Področje iz Pbo | Givo | povpreč | 95-odstotni |
| vprašalnika SF-12 Givosiran – placebo (n) | (n) | ji LS | IZ |
| komponent (MCS)Fizično funkcioniranje | 43 | 46 | 1,4 | (−2,0, 4,7) |
| Fizična vloga | 43 | 46 | 4,4 | (1,3, 7,5) |
| Telesna bolečina | 43 | 46 | 7,2 | (3,2, 11,2) |
| Splošno zdravje | 42 | 46 | 3,3 | (−0,7, 7,2) |
| Vitalnost | 42 | 45 | 1,7 | (−2,0, 5,5) |
| Socialno funkcioniranje | 42 | 45 | 5,1 | (1,6, 8,7) |
| Čustvena vloga | 43 | 46 | 1,4 | (−2,5, 5,2) |
| Duševno zdravje | 42 | 45 | 2,8 | (−0,9, 6,4) |
AIP (Acute Intermittent Porphyria) – akutna intermitentna porfirija; IZ – interval zaupanja; Givo – givosiran; Pbo – placebo; LS (Least Square) – metoda najmanjših kvadratov; MCS (Mental Component Summary) – povzetek duševnih komponent; PCS (Physical Component Summary) – povzetek telesnih komponent; SF-12 (12-item Short-Form health survey version 2) – kratek vprašalnik o zdravju v 12 točkah, različica 2
V bolnikovi celoviti oceni (PGIC – Patient Global Impression of Change oz. Vprašalnik o bolnikovem celovitem vtisu sprememb) je večji delež bolnikov z AIP, ki so se zdravili z givosiranom (61,1 %), ocenil svoje splošno stanje kot »bistveno izboljšanje« ali »precejšnje izboljšanje« od začetka študije
v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (20 %). Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s tem zdravilom za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju AHP (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Absorpcija
Po subkutanem dajanju se givosiran hitro absorbira; največje plazemske koncentracije (tmax) doseže v 0,5 do 2 urah po odmerjanju. Pri odmerku 2,5 mg/kg enkrat mesečno so bile v stanju dinamičnega ravnovesja največje koncentracije plazemskega givosirana (Cmax) 321 ± 163 ng/ml, površina pod časovno krivuljo od odmerjanja do 24 ur po odmerjanju (AUC24) pa 4130 ± 1780 ng·h/ml; ustrezne vrednosti za aktivni presnovek pa so znašale 123 ± 79,0 ng/ml in 1930 ± 1210 ng·h/ml.
Porazdelitev
Pri koncentracijah, opaženih pri ljudeh ob odmerku 2,5 mg/kg enkrat mesečno, se več kot 90 % givosirana veže na plazemske beljakovine. Populacijska ocena za navidezni volumen porazdelitve
v stanju dinamičnega ravnovesja (Vd/F) pri givosiranu in njegovemu aktivnemu presnovku je znašala 10,4 l. Po subkutanem dajanju se givosiran in njegov aktivni presnovek porazdelita predvsem v jetra.
Biotransformacija
Nukleaze presnavljajo givosiran v oligonukleotide krajših dolžin. Aktivni presnovek AS(N-1)3’ givosiran (z enako potentnostjo kot givosiran) je bil glavni presnovek v plazmi, s 45-odstotno izpostavljenostjo (AUC0–24) glede na givosiran pri odmerku 2,5 mg/kg enkrat mesečno. Študije in vitro kažejo, da se givosirana ne presnavlja z encimi CYP450.
Izločanje
Givosiran in njegov aktivni presnovek se iz plazme izločata predvsem s presnovo, z ocenjenim končnim razpolovnim časom približno petih ur. Populacijska ocena navideznega plazemskega očistka je znašala 36,6 l/h za givosiran in 23,4 l/h za AS(N-1)3’ givosiran. Po subkutanem odmerjanju je bilo v 24 urah v urinu zaznanega do 14 % danega odmerka givosirana in do 13 % njegovega aktivnega presnovka. Ledvični očistek se je gibal od 1,22 do 9,19 l/h pri givosiranu in od 1,40 do 12,34 l/h pri aktivnem presnovku.
Linearnost/nelinearnost
Givosiran in njegov aktivni presnovek sta izkazovala linearno farmakokinetiko v plazmi pri odmerkih v razponu od 0,35 do 2,5 mg/kg. Pri odmerkih nad 2,5 mg/kg je povišanje plazemske izpostavljenosti nekoliko preseglo sorazmernost z odmerkom. Farmakokinetika givosirana je bila pri kroničnem odmerjanju v priporočenem odmerku 2,5 mg/kg enkrat mesečno neodvisna od časa. Pri ponavljajočem mesečnem odmerjanju ni prišlo do kopičenja givosirana ali aktivnega presnovka v plazmi.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Plazemske koncentracije givosirana ne odražajo obsega ali trajanja farmakodinamičnega delovanja. Givosiran je terapija, usmerjena na delovanje v jetrih, tako plazemske koncentracije hitro upadejo zaradi privzema v jetra. Givosiran v jetrih izkazuje dolg razpolovni čas, ki zagotovi podaljšanje farmakodinamičnih učinkov, ki se ohranijo skozi mesečni interval odmerjanja.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Študije pri bolnikih nad 65 let niso bile izvedene. Starost ni bila pomembna sospremenljivka pri farmakokinetiki givosirana.
Spol in rasa
V kliničnih študijah niso opazili razlik pri farmakokinetiki ali farmakodinamiki givosirana glede na spol ali raso.
Okvara jeter
Odrasli bolniki z blago jetrno okvaro (bilirubin ≤ 1 × ULN in AST > 1 × ULN ali bilirubin > 1 × ULN do 1,5 × ULN) so imeli primerljivo plazemsko izpostavljenost givosiranu in njegovemu aktivnemu presnovku in podobno farmakodinamiko (odstotno zmanjšanje urinske ALA in PBG) kot bolniki z normalno jetrno funkcijo. Študije pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro niso bile izvedene (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara ledvic
Odrasli bolniki z blago okvaro ledvic (eGFR ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m²), zmerno okvaro ledvic (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m²) ali hudo okvaro ledvic (eGFR ≥ 15 do < 30 ml/min/1,73 m²) so imeli primerljivo plazemsko izpostavljenost givosiranu in njegovemu aktivnemu presnovku in podobno farmakodinamiko (odstotno zmanjšanje urinske ALA in PBG) kot bolniki z normalno ledvično funkcijo (eGFR ≥ do 90 ml/min/1,73 m²). Študije pri bolnikih s končnim stadijem ledvične odpovedi ali bolnikih na dializi niso bile izvedene (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Pediatrična populacija
Razpoložljivi podatki kažejo, da je bila telesna masa, in ne starost, pomembna sospremenljivka pri farmakokinetiki givosirana. Pri odmerku 2,5 mg/kg je pričakovati podobno izpostavljenost pri mladostnikih, starih 12 let ali več, in odraslih z enako telesno maso.
Farmacevtski podatki - Givlaari 189 mg/ml
natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) fosforna kislina (za uravnavanje pH) voda za injekcije
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Vialo shranjujte v zunanji škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Steklena viala z gumijastim zamaškom s premazom iz fluoropolimera in aluminijasto zaporko. Vsaka viala vsebuje 1 ml raztopine za injiciranje.
V pakiranju se nahaja ena viala.