Dovequa 2,5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Dovequa 2,5 mg
Zdravilo Dovequa, ki se jemlje sočasno samo z acetilsalicilno kislino (ASA – acetylsalicylic acid) ali z ASA in klopidogrelom ali tiklopidinom, je indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih po akutnem koronarnem sidromu (AKS) s povečanimi vrednostmi srčnih biokemičnih označevalcev (glejte poglavja 5.1).
Zdravilo Dovequa, ki se jemlje sočasno z acetilsalicilno kislino (ASA), je indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo (KAB) ali simptomatsko periferno arterijsko bolezen (PAB) z velikim tveganjem za ishemične dogodke.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 2,5 mg dvakrat na dan.
-
AKS
Bolniki, ki jemljejo zdravilo Dovequa 2,5 mg dvakrat na dan, naj jemljejo tudi 75–100 mg ASA ali dnevni odmerek 75–100 mg ASA poleg dnevnega odmerka 75 mg klopidogrela ali standardnega dnevnega odmerka tiklopidina.
Pri posameznem bolniku je treba redno ocenjevati zdravljenje in pretehtati tveganje za ishemični dogodek glede na tveganje za krvavitve. Podaljšanje zdravljenja na več kot 12 mesecev je treba pretehtati pri vsakem bolniku, saj je izkušenj z zdravljenjem, daljšim od 24 mesecev, malo (glejte poglavje 5.1)
Zdravljenje z zdravilom Dovequa je treba začeti čim prej po stabilizaciji dogodka AKS (vključno s postopkom revaskularizacije); najhitreje 24 ur po sprejemu v bolnišnico in nato ob ukinitvi zdravljenja s parenteralnim antikoagulacijskim zdravilom.
-
KAB/PAB
Bolniki, ki jemljejo zdravilo Dovequa 2,5 mg dvakrat na dan, naj jemljejo tudi dnevni odmerek 75–100 mg ASA.
Pri bolnikih, ki so uspešno prestali revaskularizacijski poseg na spodnji okončini (kirurški ali endovaskularni poseg, vključno s hibridnimi tehnikami) zaradi simptomatske PAB, se zdravljenje ne sme začeti, dokler ni dosežena hemostaza (glejte poglavje 5.1).
Trajanje zdravljenja je treba določiti za vsakega posameznega bolnika na podlagi rednih ocen tveganja za trombotične dogodke v primerjavi s tveganjem za krvavitve.
-
AKS, KAB/PAB
Sočasna uporaba z antiagregacijskimi zdravili
Pri bolnikih z akutnim trombotičnim dogodkom ali posegom na žilah, pri katerih je potrebno dvojno antiagregacijsko zdravljenje, je treba nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Dovequa 2,5 mg dvakrat na dan oceniti glede na vrsto dogodka ali posega in režima odmerjanja antiagregacijskih zdravil.
Varnost in učinkovitost uporabe zdravila Dovequa 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z dvojnim antiagregacijskim zdravljenjem so preučevali pri bolnikih:
-
z nedavnim AKS, v kombinaciji z ASA in klopidogrelom/tiklopidinom (glejte poglavje 4.1) in
-
po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske PAB, v kombinaciji z ASA in, kadar je primerno, kratkotrajno uporabo klopidogrela (glejte poglavji 5.1)
Izpuščeni odmerek
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Dovequa, mora nadaljevati zdravljenje z rednim odmerkom, kot je priporočeno, ob naslednjem predvidenem času. Bolnik naj ne vzame dvojnega odmerka, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.
Prehod z antagonistov vitamina K (AVK) na zdravilo Dovequa
Vrednosti mednarodnega umerjenega razmerja (INR - International Normalized Ratio) so pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z antagonisti vitamina K na zdravljenje z zdravilom Dovequa, lahko lažno povišane po jemanju zdravila Dovequa. Določanje vrednosti INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulacijskega učinka zdravila Dovequa, zato se ga ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.5).
Prehod z zdravila Dovequa na antagoniste vitamina K (AVK)
Obstaja možnost za neustrezno antikoagulacijsko zaščito pri prehodu z zdravila Dovequa na AVK. Pri prehodu na zdravljenje z drugim antikoagulacijskim zdravilom je treba zagotoviti stalno ustrezno antikoagulacijo. Treba je poudariti, da lahko zdravilo Dovequa vpliva na povišanje vrednosti INR.
Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravila Dovequa na AVK, je treba zdravilo Dovequa in AVK jemati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0. Prva dva dni po uvedbi AVK, je treba uporabiti standardni začetni odmerek AVK, nato pa nadaljevati z odmerjanjem AVK glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki hkrati prejemajo zdravilo Dovequa in AVK, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Dovequa, vendar pa pred naslednjim odmerkom zdravila Dovequa. Ko se zdravilo Dovequa preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Dovequa (glejte poglavji 5.2).
Prehod s parenteralnega antikoagulacijskega zdravila na zdravilo Dovequa
Za bolnike, ki prejemajo parenteralno antikoagulacijsko zdravilo, se zdravljenje s parenteralnim zdravilom preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek parenteralnega zdravila (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob ukinitvi parenteralnega zdravila, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede zdravilo Dovequa.
Prehod z zdravila Dovequa na parenteralno antikoagulacijsko zdravilo
Prvi odmerek parenteralnega antikoagulacijskega zdravila je treba dati takrat, ko je čas za naslednji odmerek zdravila Dovequa.
Posebne populacije Okvara ledvic
Omejeni klinični podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15–29 ml/min) kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v plazmi pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Dovequa pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina
< 15 ml/min (glejte poglavji 5.2).
Bolnikom z blago (očistek kreatinina 50–80 ml/min) ali zmerno (očistek kreatinina 30–49 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Uporaba zdravila Dovequa je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavji 5.2).
Starejša populacija
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.2).
Tveganje za krvavitve se povečuje s starostjo (glejte poglavje 4.4).
Telesna masa
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.2).
Spol
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Dovequa 2,5 mg tablete pri otrocih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo, zato se uporabe zdravila Dovequa 2,5 mg tablete pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne priporoča.
Način uporabe
Zdravilo Dovequa je namenjeno za peroralno uporabo.
Tablete se lahko jemljejo skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavji 5.2).
Zdrobljene tablete
Pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti cele tablete, se lahko tableto zdravila Dovequa tik pred peroralno uporabo zdrobi in zmeša z vodo ali jabolčno čežano.
Zdrobljeno tableto se lahko daje tudi po želodčni sondi (glejte poglavji 5.2 in 6.6).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Aktivna, klinično pomembna krvavitev.
Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje trenutno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.
Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom, npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban in drugi) razen v posebnih primerih zamenjave antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.2) ali kadar se nefrakcionirani
heparini uporabljajo v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glejte poglavje 4.5).
Sočasno zdravljenje AKS z antiagregacijskimi zdravili pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali tranzitorno ishemično atako (TIA - Transient Ischaemic Attack) (glejte poglavje 4.4).
Sočasno zdravljenje KAB/PAB z ASA pri bolnikih, ki so predhodno doživeli hemoragično ali lakunarno možgansko kap ali katero koli drugo možgansko kap v zadnjem mesecu (glejte poglavje 4.4).
Bolezen jeter, povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).
Pri bolnikih z AKS so učinkovitost in varnost zdravila Dovequa 2,5 mg dvakrat na dan preučevali v kombinaciji z antiagregacijskimi zdravili, kot so samo ASA ali ASA in klopidogrel oz. tiklopidin. Pri bolnikih s KAB/PAB in visokim tveganjem za ishemične dogodke so učinkovitost in varnost zdravila Dovequa 2,5 mg dvakrat na dan preučevali v kombinaciji z ASA.
Pri bolnikih po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske PAB, so učinkovitost in varnost zdravila Dovequa 2,5 mg dvakrat na dan preučevali v kombinaciji z antiagregacijskimi zdravili, npr. samo ASA ali ASA in kratkotrajno uporabo klopidogrela. Če je potrebno, mora biti dvojno antiagregacijsko zdravljenje s klopidogrelom kratkotrajno; dolgotrajnemu dvojnemu antiagregacijskemu zdravljenju se je treba izogibati (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenja v kombinaciji z drugimi antiagregacijskimi zdravili, npr. prasugrelom ali ticagrelorjem, niso preučevali in se ga ne priporoča.
Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja antikoagulacijskega zdravljenja.
Tveganje za krvavitve
Kot pri uporabi drugih antikoagulantov, je treba bolnike, ki jemljejo zdravilo Dovequa, skrbno nadzorovati glede znakov krvavitve. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja previdno, če je tveganje za krvavitve povečano. Zdravljenje z zdravilom Dovequa je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve (glejte poglavje 4.9).
V kliničnih študijah so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom poleg enojnega ali dvojnega antiagregacijskega zdravljenja pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev lahko laboratorijsko določijo vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.
Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Zato je treba pri bolnikih, kjer obstaja večje tveganje za krvavitve, pretehtati uporabo zdravila Dovequa v kombinaciji z dvojnim antiagregacijskim zdravljenjem glede na koristi preprečevanja aterotrombotičnih dogodkov. Poleg tega je treba te bolnike po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije (glejte poglavje 4.8).
Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je treba pomisliti na možnost krvavitve in iskati njen izvor.
Čeprav pri zdravljenju z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje koncentracije rivaroksabana v krvi, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o koncentraciji rivaroksabana v krvi pomagali pri klinični odločitvi (npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu), v pomoč
določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavji 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (povprečno 1,6-krat), kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih z očistkom kreatinina 15–29 ml/min je pri uporabi zdravila Dovequa potrebna previdnost.
Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.5).
Interakcije z drugimi zdravili
Uporabe zdravila Dovequa se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana (povprečno 2,6-krat), kar lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).
Če bolniki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), acetilsalicilno kislino (ASA), zaviralce agregacije trombocitov ali selektivne zaviralce privzema serotonina (SSRI - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) in zaviralce privzema serotonina in noradrenalina (SNRI - Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors), je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavji 5.1).
Bolniki, zdravljeni z zdravilom Dovequa in antiagregacijskimi zdravili, smejo sočasno prejemati NSAID samo, če koristi pretehtajo možna tveganja za krvavitve.
Drugi dejavniki tveganja za krvavitve
Tako kot pri drugih antitrombotikih, se uporabe rivaroksabana ne priporoča pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve, če imajo/so imeli:
-
prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,
-
neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,
-
druge bolezni prebavil brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami (npr. vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),
-
vaskularno retinopatijo,
-
bronhiektazije ali anamnezo krvavitev v pljučih.
Zdravilo je treba previdno uporabljati pri bolnikih z AKS in KAB/PAB, ki:
-
so stari ≥ 75 let in sočasno prejemajo samo ASA ali ASA in klopidogrel oz. tiklopidin. Za posameznega bolnika je treba redno ocenjevati razmerje med tveganji in koristmi zdravljenja.
-
imajo nižjo telesno maso (< 60 kg), če sočasno prejemajo samo ASA ali ASA in klopidogrel oz. tiklopidin.
-
Bolniki s KAB s hudim simptomatskim popuščanjem srca. Podatki iz študij kažejo, da je za te bolnike zdravljenje z rivaroksabanom lahko manj koristno (glejte poglavje 5.1).
Bolniki z rakom
Pri bolnikih z maligno boleznijo lahko hkrati obstaja večje tveganje za krvavitve in trombozo. Za vsakega posameznika je treba pretehtati korist zdravljenja z antitrombotiki in tveganje za krvavitve pri bolnikih z aktivno rakavo boleznijo, odvisno od lokacije tumorja, antineoplastičnega zdravljenja in stadija bolezni. Pri bolnikih s tumorji v prebavilih ali urogenitalnem traktu obstaja med zdravljenjem z rivaroksabanom povezava s povečanim tveganjem za krvavitve.
Pri bolnikih z malignimi novotvorbami z visokim tveganjem za krvavitve je uporaba rivaroksabana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Bolniki z umetnimi zaklopkami
Rivaroksaban se ne sme uporabljati za tromboprofilakso pri bolnikih, ki so pred kratkim prestali transkatetrsko zamenjavo aortne zaklopke (TAVR – transcatheter aortic valve replacement). Varnosti in učinkovitosti zdravila Dovequa niso preučevali pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami, zato ni podatkov, ki bi potrdili, da uporaba zdravila Dovequa zagotavlja ustrezno antikoagulacijo pri tej populaciji bolnikov. Zdravljenja z zdravilom Dovequa se pri teh bolnikih ne priporoča.
Bolniki z antifosfolipidnim sindromom
Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem (DOAC - Direct acting Oral Anticoagulants), vključno z rivaroksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni
antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje s DOAC v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.
Bolniki s predhodno možgansko kapjo in/ali TIA
Bolniki z AKS
Uporaba zdravila Dovequa 2,5 mg je kontraindicirana za zdravljenje AKS pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali TIA (glejte poglavje 4.3). Preučevali so nekaj bolnikov z AKS, ki so predhodno doživeli možgansko kap ali TIA, vendar malo podatkov o učinkovitosti, ki so na voljo, kaže, da tem bolnikom zdravljenje ne koristi.
Bolniki s KAB/PAB
Bolnikov s KAB/PAB, ki so predhodno doživeli hemoragično ali lakunarno možgansko kap ali ishemično nelakunarno možgansko kap v zadnjem mesecu, niso preučevali (glejte poglavje 4.3). Bolnikov po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske PAB s predhodno možgansko kapjo ali TIA niso preučevali. Pri teh bolnikih, ki prejemajo dvojno antiagregacijsko zdravljenje, se je treba zdravljenju z zdravilom Dovequa 2,5 mg izogibati.
Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija
Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma. Takšni hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno spremljati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motenega delovanja črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevraksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulacijska zdravila oz. bodo prejemali antikoagulacijska zdravila za tromboprofilakso. Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Dovequa 2,5 mg in antiagregacijskimi zdravili pri teh stanjih ni. Z uporabo zaviralcev agregacije trombocitov je treba prenehati v skladu s priporočili proizvajalca v navodilih za uporabo.
Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitve, povezanega z nevraksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antikoagulacijski učinek rivaroksabana majhen (glejte poglavje 5.2). Natančen čas, ko je dosežen zadosti majhen antikoagulacijski učinek pri posameznem bolniku, ni znan.
Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi ter po njih
Če je potreben invaziven postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, zdravljenje z zdravilom Dovequa 2,5 mg prenehati vsaj 12 ur pred posegom. Če je pri bolniku načrtovan kirurški poseg in učinek na trombocite ni zaželen, je treba prenehati z uporabo zaviralcev agregacije trombocitov, kot je priporočeno v navodilih za uporabo teh zdravil.
Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega.
Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravilo Dovequa ponovno uvesti takoj, ko je mogoče, glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).
Starejša populacija
S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavji 5.2).
Dermatološke reakcije
V obdobju trženja so poročali o resnih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu/toksični epidermalni nekrolizi in sindromu DRESS, ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja, v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka preobčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah.
Informacije o pomožnih snoveh
Zdravilo Dovequa vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Zaviralci CYP3A4 in P-gp
Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan) oz. ritonavira (600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7- oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, kar pomembno poveča farmakodinamične učinke, in tako lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz HIV, se uporabe zdravila Dovequa ne priporoča. Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).
Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. Medsebojno delovanje s klaritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (bolniki z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).
Eritromicin (500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje z eritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem.
Eritromicin (500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).
Flukonazol (400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje s flukonazolom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte
poglavje 4.4).
Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi dronedarona in rivaroksabana.
Antikoagulacijska zdravila
Pri sočasni uporabi odmerkov enoksaparina (40 mg na posamezni odmerek) in rivaroksabana (10 mg na posamezni odmerek) so opazili aditivno zaviranje faktorja Xa brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana.
Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga antikoagulacijska zdravila, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4).
NSAID/zaviralci agregacije trombocitov
Po sočasni uporabi rivaroksabana (15 mg) in naproksena (500 mg) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši.
Med sočasno uporabo rivaroksabana in acetilsalicilne kisline (500 mg) niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Med klopidogrelom (300-mg začetni odmerek in nato 75-mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. V podskupini bolnikov se je pomembno podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.
Med sočasno uporabo rivaroksabana in NSAID (tudi acetilsalicilne kisline) ali zaviralcev agregacije trombocitov je potrebna previdnost, saj ta zdravila povečajo tveganje za krvavitve (glejte
poglavje 4.4).
SSRI/SNRI
Tako kot pri drugih antikoagulantih se lahko zaradi učinka na trombocite, o katerem so poročali, pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo SSRI ali SNRI, poveča tveganje za krvavitve. Kadar so jih v kliničnem programu za rivaroksaban uporabljali sočasno, so pri vseh skupinah bolnikov opazili pogostejše velike ali klinično pomembne majhne krvavitve.
Varfarin
Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ali z rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (Neoplastin) več kot aditivno (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina aditivni.
Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost anti-FXa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.
Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj v tem času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.
Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno AUC rivaroksabana za približno 50 %, hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke.
Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)). Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.
Druga sočasno uporabljena zdravila
Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4. Klinično pomembnih interakcij s hrano niso opazili (glejte poglavje 4.2).
Laboratorijske vrednosti
Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov način delovanja (glejte poglavje 5.1).
Nosečnost
Varnost in učinkovitost zdravila Dovequa pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban prehaja skozi placento, je uporaba zdravila Dovequa med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem z zdravilom Dovequa izogibajo zanositvi.
Dojenje
Varnost in učinkovitost zdravila Dovequa pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko. Uporaba zdravila Dovequa je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. se vzdržati zdravljenja.
Plodnost
Posebnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Dovequa ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati strojev.
Povzetek podatkov o varnosti zdravila
Varnost rivaroksabana so ocenili v trinajstih ključnih kliničnih študijah III. faze (glejte Preglednico 1).
Skupno je bilo rivaroksabanu izpostavljenih 69 608 odraslih bolnikov v devetnajstih študijah III. faze in 488 pediatričnih bolnikov v dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze.
Preglednica 1: Število preučevanih bolnikov, skupni dnevni odmerek in najdaljši čas zdravljenja v kliničnih študijah III. faze pri odraslih in otrocih
| Indikacija | Število bolnikov* | Skupni dnevni odmerek | Najdaljši čas zdravljenja |
| Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurškizamenjavi kolka ali kolena | 6097 | 10 mg | 39 dni |
| Preprečevanje VTE pri internističnih bolnikih | 3997 | 10 mg | 39 dni |
| Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT), pljučne embolije (PE) in preprečevanje ponovne GVT in PE | 6790 | 1.–21. dan: 30 mg22. dan in naprej: 20 mgpo vsaj 6 mesecih: 10 mgali 20 mg | 21 mesecev |
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri donošenihnovorojenčkih in otrocih, mlajših | 329 | Na telesno maso prilagojeni odmerek zadoseganje podobne | 12 mesecev |
| Indikacija | Število bolnikov* | Skupni dnevni odmerek | Najdaljši čas zdravljenja |
| od 18 let, po uvedbi standardnega antikoagulacijskega zdravljenja | izpostavljenosti, kot je bila opažena pri odraslih, zdravljenih zaradi GVT z 20 mg rivaroksabanaenkrat na dan | ||
| Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih znevalvularno atrijsko fibrilacijo | 7750 | 20 mg | 41 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih poakutnem koronarnem sindromu (AKS) | 10 225 | 5 mg oz. 10 mg, sočasno z ASA ali kombinacijoASA in klopidogrela ali tiklopidina | 31 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih sKAB/PAB | 18 244 | 5 mg sočasno z ASA ali samo 10 mg | 47 mesecev |
| 3256** | 5 mg sočasno z ASA | 42 mesecev |
* bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana
** iz študije VOYAGER PAD KAB = koronarna arterijska bolezen
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile krvavitve (Preglednica 2) (glejte tudi poglavje 4.4 in "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj).
Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali, so bile epistaksa (4,5 %) in krvavitve v prebavilih (3,8 %).
Preglednica 2: Pogostnost krvavitev* in anemij pri bolnikih, izpostavljenih rivaroksabanu v zaključenih študijah III. faze pri odraslih in otrocih
| Indikacija | Katera koli krvavitev | Anemija |
| Preprečevanje VTE pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena | 6,8 % bolnikov | 5,9 % bolnikov |
| Preprečevanje VTE pri internističnih bolnikih | 12,6 % bolnikov | 2,1 % bolnikov |
| Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE | 23 % bolnikov | 1,6 % bolnikov |
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri donošenih novorojenčkih in otrocih, mlajših od 18 let, po uvedbi standardnegaantikoagulacijskega zdravljenja | 39,5 % bolnikov | 4,6 % bolnikov |
| Preprečevanje možganske kapi insistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 28 na 100 bolnik let | 2,5 na 100 bolnik let |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po akutnemkoronarnem sindromu | 22 na 100 bolnik let | 1,4 na 100 bolnik let |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih s KAB/PAB | 6,7 na 100 bolnik let | 0,15 na 100 bolnik let** |
| 8,38 na 100 bolnik let # | 0,74 na 100 bolnik let*** # |
* Zbrali, poročali in presojali so o vseh krvavitvah iz vseh študij z rivaroksabanom.
** V študiji COMPASS je nizka incidenca anemije, ker je bil uporabljen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov.
*** Uporabljen je bil selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov.
# iz študije VOYAGER PAD
Seznam neželenih učinkov
Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z zdravilom Dovequa pri odraslih in pediatričnih bolnikih, so povzete v Preglednici 3 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.
Po pogostnosti so neželeni učinki opredeljeni kot sledi:
zelo pogosti (≥ 1/10) pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)
občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) zelo redki (< 1/10 000)
neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
Preglednica 3: Vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih v kliničnih študijah III. faze ali v obdobju trženja zdravila* ter dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze pri pediatričnih bolnikih
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznanapogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||||
| anemija (tudi ustrezni laboratorijski parametri) | trombocitoza (vključno s povečanim številom trombocitov)A, trombocitopenija | |||
| Bolezni imunskega sistema | ||||
| alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedem in alergijski edem | anafilaktične reakcije vključno z anafilaktičnim šokom | |||
| Bolezni živčevja | ||||
| omotica, glavobol | cerebralna in intrakranialna krvavitev,sinkopa | |||
| Očesne bolezni | ||||
| krvavitev v očesu (tudi krvavitve v očesno veznico) | ||||
| Srčne bolezni | ||||
| tahikardija | ||||
| Žilne bolezni | ||||
| hipotenzija, hematom | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||
| epistaksa, hemoptiza | eozinofilna pljučnica | |||
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni prebavil | ||||
| krvavitve iz dlesni, krvavitve v prebavilih (tudi rektalne krvavitve), bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija,navzea, zaprtjeA, driska, bruhanjeA | suha usta | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||||
| povečane vrednosti transaminaz | okvara jeter, povečane vrednosti bilirubina, povečane vrednosti alkalne fosfataze v krviA, povečane vrednosti GGTA | zlatenica, povečane vrednosti konjugiranega bilirubina (z ali brez sočasnega povečanja vrednosti ALT), holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularno poškodbo) | ||
| Bolezni kože in podkožja | ||||
| pruritus (tudi občasni primeri generaliziranega pruritusa), izpuščaj, ekhimoza,krvavitve v koži in podkožju | urtikarija | Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, sindrom DRESS | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||||
| bolečine v okončinahA | hemartroza | krvavitve v mišicah | utesnitveni sindrom, sekundarno po krvavitvi | |
| Bolezni sečil | ||||
| krvavitve v urogenitalnem traktu (tudi hematurija in menoragijaB), okvara ledvic (tudi povečane vrednosti kreatinina v krvi, povečane | odpoved ledvic/ sekundarna akutna odpoved ledvic po krvavitvi, ki povzroči hipoperfuzijo, z antikoagulantnim zdravljenjempovezana nefropatija | |||
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| vrednosti sečnine v krvi) | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||||
| zvišana telesna temperaturaA, periferni edem, splošna oslabelost in pomanjkanje energije (tudi utrujenost, astenija) | slabo počutje (tudi oslabelost) | lokaliziran edemA | ||
| Preiskave | ||||
| povečane vrednosti LDHA, povečane vrednosti lipazeA, povečane vrednosti amilazeA | ||||
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | ||||
| krvavitev po posegu (tudi pooperativna anemija in krvavitev iz rane), kontuzija,sekrecija iz raneA | vaskularna psevdoanevrizmaC | |||
A opazili pri preprečevanju VTE po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena pri odraslih bolnikih
B opazili zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE in preprečevanju ponovne GVT ali PE
C opazili občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po perkutanem koronarnem posegu)
* Uporabljen je bil predhodno določen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov v izbranih študijah III. faze. Po analizi teh študij se pogostnost neželenih učinkov ni povečala in niso opazili nobenega novega neželenega učinka na zdravilo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo zdravila Dovequa spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.4
»Tveganje za krvavitve«). Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša. Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in
šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca, kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.
Pri uporabi zdravila Dovequa so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi, kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije, ali z antikoagulantnim zdravljenjem povezani nefropatiji. Pri vsakem bolniku, ki prejema antikoagulacijska zdravila, je ob nastopu opisanih simptomov ali znakov treba pomisliti na možnost krvavitve.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 1960 mg. V primeru prevelikega odmerjanja, je treba bolnike skrbno spremljati glede zapletov s krvavitvijo ali drugih neželenih učinkov (glejte poglavje »Ukrepi pri krvavitvah«). Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več.
Na voljo je specifična protiučinkovina (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za andeksanet alfa).
Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.
Ukrepi pri krvavitvah
Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana je približno 5 do 13 ur (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitve, nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.
Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi specifične protiučinkovine za zaviralce faktorja Xa (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana ali specifične prokoagulacijske protiučinkovine, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa
(r-FVIIa). Do sedaj je zelo malo izkušenj z uporabo teh zdravil pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na omejenem številu predkliničnih podatkov. Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega faktorja VIIa in odmerek titrirati glede na izboljšanje krvavitve. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru velikih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulantnim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).
Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulacijski učinek rivaroksabana. Pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksaminsko kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo. Rivaroksaban se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi se dializiral.
Farmakološke lastnosti - Dovequa 2,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01 Mehanizem delovanja
Rivaroksaban je zelo selektiven direkten zaviralec faktorja Xa s peroralno biološko razpoložljivostjo . Zaviranje faktorja Xa zmoti intrinzično in ekstrinzično pot koagulacije krvi, kar zavira aktivacijo trombina ter nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.
Farmakodinamični učinki
Pri ljudeh je zaviranje faktorja Xa odvisno od odmerka. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (r = 0,98). Podatek velja za meritve z Neoplastin-om, ne pa za druge reagente, ki bi lahko dali drugačne rezultate. PČ je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulacijskih zdravil.
V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 i.e./kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n = 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal srednje vrednosti PČ (Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno
3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9).
Podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ) in HepTest je prav tako odvisno od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije.
Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavje 5.2).
Klinična učinkovitost in varnost
AKS
Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana pri preprečevanju kardiovaskularne (KV) smrti, miokardnega infarkta (MI) ali možganske kapi pri bolnikih z nedavnim AKS (miokardnega infarkta z dvigom spojnice ST [STEMI], miokardnega infarkta brez dviga spojnice ST [NSTEMI] ali nestabilno angino pektoris). V ključni dvojno slepi študiji ATLAS ACS 2 TIMI 51 so 15 526 bolnikov naključno razdelili po shemi 1:1:1 v eno od treh skupin zdravljenja: zdravljenje z rivaroksabanom 2,5 mg peroralno dvakrat na dan, 5 mg peroralno dvakrat na dan ali skupino, ki je prejemala placebo dvakrat na dan sočasno samo z ASA ali z ASA in tienopiridinom (klopidogrel ali tiklopidin). Bolniki z AKS, mlajši od 55 let, so morali imeti sladkorno bolezen ali pa so preboleli miokardni infarkt. Mediana trajanja zdravljenja je bila 13 mesecev, skupno pa je zdravljenje trajalo skoraj 3 leta. 93,2 % bolnikov je sočasno prejemalo acetilsalicilno kislino in tienopiridin ter 6,8 % bolnikov samo ASA. Med bolniki, ki so prejemali dvojno antiagregacijsko zdravljenje, jih je 98,8 % prejemalo klopidogrel, 0,9 % tiklopidin in 0,3 % prasugrel. Bolniki so prvi odmerek rivaroksabana prejeli po vsaj 24 urah in do 7. dne (povprečje 4,7 dni) po sprejemu v bolnišnico, vendar takoj, ko je bilo mogoče po stabilizaciji AKS, vključno s postopkom revaskularizacije in ko se parenteralno antikoagulacijsko zdravljenje običajno ukine.
Poleg standardnega antiagregacijskega zdravljenja sta bila oba režima, tako 2,5 mg rivaroksabana dvakrat na dan kot 5 mg rivaroksabana dvakrat na dan, učinkovita pri nadaljnjem zmanjševanju incidence kardiovaskularnih dogodkov. Zdravljenje z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan je zmanjšalo smrtnost in obstajajo dokazi, da je bilo tveganje za krvavitve pri manjšem odmerku manjše, zato se za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih po AKS s povečanimi vrednostmi srčnih biokemičnih označevalcev priporoča rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan sočasno samo z ASA ali z ASA in klopidogrelom ali tiklopidinom.
V primerjavi s placebom je rivaroksaban pomembno zmanjšal primarni sestavljen opazovani izid (KV smrt, MI ali možganska kap). Korist zdravljenja se je pokazala z zmanjšanjem števila KV smrti in MI. Učinek se je pojavil kmalu in je bil konstanten v celotnem obdobju zdravljenja (glejte Preglednico 4 in Sliko 1). Tudi prvi sekundarni opazovani dogodek (smrt zaradi vseh vzrokov, MI ali možganska kap) se je pomembno zmanjšal. Dodatna retrospektivna analiza je pokazala nominalno pomembno zmanjšanje incidence tromboze stenta v primerjavi s placebom (glejte Preglednico 4). Incidenca glavnega varnostnega izida (velika krvavitev po TIMI, ki ni v povezavi z operacijo aortokoronarnih obvodov (CABG - Coronary Artery Bypass Graft)) je bila višja pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (glejte Preglednico 6). Vendar pa je bila incidenca posameznih komponent sestavljenega opazovanega dogodka med rivaroksabanom in placebom uravnotežena: krvavitev s smrtnim izidom, hipotenzija, ki jo je bilo treba zdraviti z intravenskimi inotropnimi učinkovinami in kirurški poseg zaradi trajajoče krvavitve.
V Preglednici 5 so prikazani izsledki glede učinkovitosti pri bolnikih po perkutanem koronarnem posegu. Izsledki glede varnosti v podskupini bolnikov po perkutanem koronarnem posegu so primerljivi z izsledki glede splošne varnosti.
Bolniki s povečanimi vrednostmi biokemičnih označevalcev (troponin ali CK-MB) in brez predhodne možganske kapi/TIA predstavljajo 80 % populacije preiskovancev. Izvidi pri tej populaciji so v skladu s splošno učinkovitostjo in izsledki glede varnosti.
Preglednica 4: Izsledki glede učinkovitosti iz študije III. faze ATLAS ACS 2 TIMI 51
| Populacija preiskovancev | Bolniki z nedavnim akutnim koronarnim sindromom a) | |
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 2,5 mg, dvakrat na dan, N=5114 n (%)Razmerje ogroženosti (HR – Hazard Ratio) (95 % IZ) p-vrednostb) | placebo N=5113 n (%) |
| Kardiovaskularna smrt, MI ali možganska kap | 313 (6,1 %)0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* | 376 (7,4 %) |
| Smrt zaradi vseh vzrokov, MI ali možganska kap | 320 (6,3 %)0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* | 386 (7,5 %) |
| Kardiovaskularna smrt | 94 (1,8 %)0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** | 143 (2,8 %) |
| Smrt zaradi vseh vzrokov | 103 (2,0 %)0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** | 153 (3,0 %) |
| MI | 205 (4,0 %)0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270 | 229 (4,5 %) |
| Možganska kap | 46 (0,9 %)1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562 | 41 (0,8 %) |
| Tromboza stenta | 61 (1,2 %)0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033** | 87 (1,7 %) |
-
modificirana analiza z namenom zdravljenja (skupna analiza z namenom zdravljenja tromboze stenta)
-
v primerjavi s placebom; p-vrednost Log-Rank
* statistično superiorno
** nominalno značilno
Preglednica 5: Izsledki glede učinkovitosti iz študije III. faze ATLAS ACS 2 TIMI 51 pri bolnikih po perkutanem koronarnem posegu
| Populacija preiskovancev | Bolniki z nedavnim akutnim koronarnim sindromom, ki so prestali perkutani koronarni poseg a) | |
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 2,5 mg, dvakrat na dan, N=3114 n (%)HR (95 % IZ) p-vrednostb) | placebo N=3096 n (%) |
| Kardiovaskularna smrt, MI ali možganska kap | 153 (4,9 %)0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572 | 165 (5,3 %) |
| Kardiovaskularna smrt | 24 (0,8 %)0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013** | 45 (1,5 %) |
| Smrt zaradi vseh vzrokov | 31 (1,0 %)0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053 | 49 (1,6 %) |
| MI | 115 (3,7 %)1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829 | 113 (3,6 %) |
| Možganska kap | 27 (0,9 %)1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360 | 21 (0,7 %) |
| Tromboza stenta | 47 (1,5 %)0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026** | 71 (2,3 %) |
-
modificiran analiza z namenom zdravljenja (skupna analiza z namenom zdravljenja tromboze stenta)
-
v primerjavi s placebom; p-vrednost Log-Rank
** nominalno značilno
Preglednica 6: Izsledki glede varnosti iz študije III. faze ATLAS ACS 2 TIMI 51
| Populacija preiskovancev | Bolniki z nedavnim akutnim koronarnim sindromom a) | |
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 2,5 mg, dvakrat na dan, N=5115 n (%)HR (95 % IZ) p-vrednostb) | placebo N=5125 n (% ) |
| Velika krvavitev po TIMI, ki ni v povezavi z CABG | 65 (1,3 %)3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001* | 19 (0,4 %) |
| Krvavitev s smrtnim izidom | 6 (0,1 %)0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450 | 9 (0,2 %) |
| Simptomatska intrakranialna krvavitev | 14 (0,3 %)2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 | 5 (0,1 %) |
| Hipotenzija, ki jo je bilo treba zdraviti z intravenskimi inotropnimi učinkovinami | 3 (0,1 %) | 3 (0,1 %) |
| Kirurški poseg zaradi trajajoče krvavitve | 7 (0,1 %) | 9 (0,2 %) |
| Transfuzija 4 ali več enot krvi v roku 48 ur | 19 (0,4 %) | 6 (0,1 %) |
-
populacija iz študije varnosti, med zdravljenjem
-
v primerjavi s placebom; p-vrednost Log-Rank
* statistično značilno
Rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan
Št. bolnikov pri katerih obstaja tveganje Rivaroksaban placebo Relativni dnevi od randomizacijeRivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan placebo
Slika 1: Čas do prvega pojava primarnega opazovanega dogodka učinkovitosti (kardiovaskularna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap)
Rivaroksaban placebo
KAB/PAB
Študija III. faze COMPASS (27 395 bolnikov, 78,0 % moških, 22,0 % žensk) je dokazala učinkovitost in varnost rivaroksabana pri preprečevanju dogodkov sestavljenih iz kardiovaskularne smrti, miokardnega infarkta in možganske kapi pri bolnikih s KAB ali simptomatsko PAB in visokim tveganjem za ishemične dogodke. Mediana dolžine spremljanja bolnikov je bila 23 mesecev, največ pa 3,9 let.
Osebe, pri katerih ni potrebe za neprekinjeno zdravljenje z zaviralci protonske črpalke, so randomizirali v skupini, ki sta prejemali pantoprazol ali placebo. Vse bolnike so nato naključno razdelili po shemi 1:1:1 v skupino, ki je prejemala rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan in ASA 100 mg enkrat na dan, skupino, ki je prejemala rivaroksaban 5 mg dvakrat na dan ali skupino, ki je prejemala samo ASA 100 mg enkrat na dan, in v ustrezne skupine s placebom.
Bolniki s KAB so imeli večžilno KAB in/ali predhodni MI. Bolniki, mlajši od 65 let, so imeli aterosklerozo na vsaj dveh žilnih povirjih ali vsaj dva dodatna dejavnika tveganja za kardiovaskularno bolezen.
Bolniki s PAB so predhodno imeli posege, kot je obvodna operacija ali perkutana transluminalna angioplastika ali amputacija okončine ali stopala zaradi arterijske vaskularne bolezni ali intermitentne klavdikacije z gleženjskim indeksom < 0,90 in/ali pomembne stenoze periferne arterije ali predhodne karotidne revaskularizacije ali asimptomatske stenoze karotidne arterije ≥ 50 %.
Med izključitvenimi kriteriji so bili potreba po dvojnem antiagregacijskem zdravljenju ali drugem antiagregacijskem ali peroralnem antikoagulantnem zdravljenju brez ASA, visoko tveganje za krvavitve, srčno popuščanje z iztisnim deležem < 30 %, III. ali IV. razred po klasifikaciji NYHA (New
York Heart Association), ali ishemična, nelakunarna možganska kap v zadnjem mesecu ali hemoragična ali lakunarna možganska kap v anamnezi.
Zdravljenje z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z ASA 100 mg enkrat na dan se je pri zmanjšanju primarnega sestavljenega končnega izida (KV smrt, MI, možganska kap) izkazalo boljše kot zdravljenje z ASA 100 mg (glejte Preglednico 7 in Sliko 2).
Opazili so pomembno povečanje primarnega varnostnega izida (velike krvavitve po prirejenih merilih združenja ISTH) pri bolnikih, ki so se zdravili z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z ASA 100 mg enkrat na dan, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali ASA 100 mg (glejte Preglednico 8).
Za primarni izid učinkovitosti rivaroksabana 2,5 mg dvakrat na dan in ASA 100 mg enkrat na dan v primerjavi z ASA 100 mg enkrat na dan je bilo razmerje ogroženosti 0,89 (95 % IZ 0,7–1,1) pri bolnikih ≥ 75 let (incidenca: 6,3 % oziroma 7, 0 %) in 0,70 (95 % IZ 0,6–0,8) pri bolnikih < 75 let (3,6 % oziroma 5,0 %). Za velike krvavitve po prirejenih merilih združenja ISTH je bilo opaženo povečanje razmerja ogroženosti na 2,12 (95 % IZ 1,5–3,0) pri bolnikih ≥ 75 let (5,2 % oziroma 2,5 %)
in 1,53 (95 % IZ 1,2–1,9) pri bolnikih < 75 let (2,6 % oziroma 1,7 %).
Uporaba 40 mg pantoprazola enkrat na dan poleg antitrombotičnega preizkušanega zdravila pri bolnikih, pri katerih ni klinično potrebna uporaba zaviralca protonske črpalke, ni pokazala koristi pri preprečevanju dogodkov v zgornjem delu prebavil (kar obsega krvavitve v zgornjem delu prebavil, razjede v zgornjem delu prebavil, obstrukcijo ali perforacijo zgornjega dela prebavil); incidenca dogodkov v zgornjem delu prebavil je bila 0,39/100 bolnik let v skupini, ki je prejemala 40 mg pantoprazola enkrat na dan in 0,44/100 bolnik let v skupini, ki je prejemala placebo enkrat na dan.
Preglednica 7: Izsledki glede učinkovitosti iz študije III. faze COMPASS
| Populacija preiskovancev | Bolniki s KAB/PABa) | |||||
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z ASA 100 mg enkrat na danN = 9152 | ASA 100 mg enkrat na danN = 9126 | ||||
| bolniki z dogodki | % KM | bolniki z dogodki | % KM | razmerjeogroženosti (95 % IZ) | p-vrednost b) | |
| Možganska kap, MI ali KV smrt | 379 (4,1 %) | 5,20 % | 496 (5,4 %) | 7,17 % | 0,76(0,66; 0,86) | p = 0,00004* |
| - Možganska kap | 83 (0,9 %) | 1,17 % | 142 (1,6 %) | 2,23 % | 0,58(0,44; 0,76) | p = 0,00006 |
| - MI | 178 (1,9 %) | 2,46 % | 205 (2,2 %) | 2,94 % | 0,86(0,70;1,05) | p = 0,14458 |
| - KV smrt | 160 (1,7 %) | 2,19 % | 203 (2,2 %) | 2,88 % | 0,78(0,64; 0,96) | p = 0,02053 |
| Smrt zaradi vseh vzrokov | 313 (3,4 %) | 4,50 % | 378 (4,1 %) | 5,57 % | 0,82(0,71; 0,96) | |
| Akutna ishemija okončine | 22 (0,2 %) | 0,27 % | 40 (0,4 %) | 0,60 % | 0,55(0,32; 0,92) | |
-
analiza z namenom zdravljenja, primarne analize
-
v primerjavi s 100 mg ASA; p-vrednost Log-Rank
* Zmanjšanje primarnega izida učinkovitosti je bilo statistično boljše.
% KM: ocena kumulativnega tveganja po metodi Kaplan-Meier, izračunana na 900 dni; IZ: interval zaupanja; KV: kardiovaskularna; MI: miokardni infarkt
Preglednica 8: Izsledki glede varnosti iz študije III. faze COMPASS
| Populacija preiskovancev | Bolniki s KAB/PAB a) | ||
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z ASA 100 mg enkrat na dan,N = 9152n (% kumulativnega tveganja) | ASA 100 mg enkrat na danN = 9126n (% kumulativnega tveganja) | razmerje ogroženosti (95 % IZ)p-vrednost b) |
| Velike krvavitve poprirejenih merilih združenja ISTH | 288 (3,9 %) | 170 (2,5 %) | 1,70 (1,40; 2,05)p < 0,00001 |
| - Krvavitev s smrtnim izidom | 15 (0,2 %) | 10 (0,2 %) | 1,49 (0,67; 3,33)p = 0,32164 |
| - Simptomatska krvavitev v kritični organ (brezsmrtnega izida) | 63 (0,9 %) | 49 (0,7 %) | 1,28 (0,88; 1,86)p = 0,19679 |
| - Krvavitev na mestu kirurškega posega, ki zahteva ponovni kirurški poseg (brez smrtnega izida, ne v kritičniorgan) | 10 (0,1 %) | 8 (0,1 %) | 1,24 (0,49; 3,14)p = 0,65119 |
| - Krvavitev, zaradi katere je potrebna hospitalizacija (brez smrtnega izida, ne v kritični organ, ponovni kirurški poseg nipotreben) | 208 (2,9 %) | 109 (1,6 %) | 1,91 (1,51; 2,41)p < 0,00001 |
| - Prenočitev | 172 (2,3 %) | 90 (1,3 %) | 1,91 (1,48; 2,46)p < 0,00001 |
| - Brez prenočitve | 36 (0,5 %) | 21 (0,3 %) | 1,70 (0,99; 2,92)p = 0,04983 |
| Velika krvavitev vprebavilih | 140 (2,0 %) | 65 (1,1 %) | 2,15 (1,60; 2,89)p < 0,00001 |
| Velika intrakranialna krvavitev | 28 (0,4 %) | 24 (0,3 %) | 1,16 (0,67; 2,00)p = 0,59858 |
-
analiza z namenom zdravljenja, primarne analize
-
v primerjavi s 100 mg ASA; p-vrednost Log-Rank
kumulativno tveganje (ocena po metodi Kaplan-Meier) po 30 mesecih
ISTH: Mednarodno združenje za trombozo in hemostazo – International Society on Thrombosis and Haemostasis
Rivaroksaban 2,5mg dvakrat na dan + ASA 100 mg enkrat na dan ASA 100 mg enkrat na dan Primerjava Razmerje ogroženosti (95% IZ) Rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan + ASA 100 mg enkrat na dan vs ASA 100 mg enkrat na dan 0,76 (0,66 do 0,86) Ocena po metodi Kaplan-Meier (%) po 30 mesecih: Rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan + ASA 100 mg enkrat na dan: 5,2 (4,7-5,8) ASA 100 mg enkrat na dan: 7,2 (6,5-7,9)Slika 2: Čas do prvega pojava primarnega končnega izida učinkovitost (možganska kap, miokardni infarkt ali kardiovaskularna smrt) v študiji COMPASS
| 9026 | 7898 | 6352 | 3911 | 2302 | 658 |
| 8982 | 7798 | 6233 | 3860 | 2253 | 668 |
| Št. oseb, pri katerih obstaja tveganje Število dni od randomizacije | ||||||
| Rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan +ASA 100 mg enkrat na dan 9152 | 9026 | 7898 | 6352 | 3911 | 2302 | 658 |
| ASA 100 mg enkrat na dan 9126 | 8982 | 7798 | 6233 | 3860 | 2253 | 668 |
IZ = interval zaupanja
Bolniki po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske PAB V ključnem dvojno slepem preskušanju VOYAGER PAD III. faze so 6564 bolnikov po nedavnem uspešnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini (kirurški ali endovaskularni poseg,
vključno s hibridnimi tehnikami) zaradi simptomatske PAB naključno razdelili v eno od dveh skupin za antitrombotično zdravljenje, in sicer v skupino z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z ASA 100 mg enkrat na dan oz. v skupino z ASA 100 mg enkrat na dan, po shemi 1:1. Bolniki so lahko dodatno prejemali standardni odmerek klopidogrela enkrat na dan do 6 mesecev. Cilj študije je bil dokazati učinkovitost in varnost rivaroksabana v kombinaciji z ASA za preprečevanje miokardnega infarkta, ishemične možganske kapi, KV smrti, akutne ishemije okončin ali večje amputacije zaradi žilnega vzroka pri bolnikih po nedavnem uspešnem revaskularizacijskem posegu na spodnjih okončinah zaradi simptomatske PAB. Vključeni so bili bolniki, stari ≥ 50 let, z dokumentirano zmerno do hudo simptomatsko aterosklerotično PAB spodnjih okončin, dokazano tako klinično (tj. funkcionalne omejitve) kot tudi anatomsko (tj. slikovni dokazi PAB distalno od zunanje iliakalne arterije) in hemodinamsko (gleženjsko-brahialni indeks [ABI – ankle-brachial-index]
≤ 0,80 ali prstno-brahialni indeks [TBI – toe-brachial-index] ≤ 0,60 za bolnike brez predhodne anamneze revaskularizacije okončin ali ABI ≤ 0,85 ali TBI ≤ 0,65 za bolnike s predhodno anamnezo revaskularizacije okončin). Bolniki, ki potrebujejo dvojno antiagregacijsko zdravljenje več kot
6 mesecev ali katero koli dodatno antiagregacijsko zdravljenje, razen ASA in klopidogrela, ali peroralno antikoagulantno zdravljenje, pa tudi bolniki z anamnezo intrakranialne krvavitve, možganske kapi ali TIA ter bolniki z eGFR < 15 ml/min so bili izključeni.
Povprečno trajanje spremljanja je bilo 24 mesecev, najdlje pa 4,1 leta. Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 67 let, 17 % bolnikov pa je bilo starih > 75 let. Mediani čas od indeksnega revaskularizacijskega posega do začetka zdravljenja v študiji je bil v celotni populaciji 5 dni (6 dni po kirurški in 4 dni po endovaskularni revaskularizaciji, vključno s hibridnimi tehnikami). Skupno je 53,0 % bolnikov prejemalo kratkotrajno osnovno zdravljenje s klopidogrelom z medianim časom zdravljenja 31 dni. V skladu s protokolom študije je bilo zdravljenje mogoče začeti čim prej, vendar najpozneje 10 dni po uspešnem ustreznem revaskularizacijskem posegu in po vzpostavitvi hemostaze.
Rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z ASA 100 mg enkrat na dan je bil v primerjavi s samo ASA superioren pri zmanjševanju pojavnosti primarnega končnega izida, sestavljenega iz miokardnega infarkta, ishemične možganske kapi, KV smrti, akutne ishemije okončin in večje amputacije zaradi žilnega vzroka (glejte Preglednico 9). Pojavnost primarnega varnostnega izida večjih krvavitev po merilih TIMI se je povečala pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom in ASA, brez povečanja števila smrtnih ali intrakranialnih krvavitev (glejte Preglednico 10).
Sekundarni izidi učinkovitosti so bili testirani v vnaprej določenem, hierarhičnem vrstnem redu (glejte Preglednico 9).
Preglednica 9: Izsledki glede učinkovitosti iz študije III. faze VOYAGER
| Populacija preiskovancev | Bolniki po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske PAB a) | ||
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z ASA 100 mg enkrat na dan,N = 3286n (% kumulativnega tveganja) c) | ASA 100 mg enkrat na danN = 3278n (% kumulativnega tveganja) c) | razmerje ogroženosti (95 % IZ) d) |
| Primarni izid učinkovitosti b) | 508 (15,5 %) | 584 (17,8 %) | 0,85 (0,76; 0,96) p = 0,0043 e)* |
| - MI | 131 (4,0 %) | 148 (4,5 %) | 0,88 (0,70; 1,12) |
| - Ishemična možganska kap | 71 (2,2 %) | 82 (2,5 %) | 0,87 (0,63; 1,19) |
| - KV smrt | 199 (6,1 %) | 174 (5,3 %) | 1,14 (0,93; 1,40) |
| - Akutna ishemija okončine f) | 155 (4,7 %) | 227 (6,9 %) | 0,67 (0,55; 0,82) |
| - Večja amputacija zaradi žilnega vzroka | 103 (3,1 %) | 115 (3,5 %) | 0,89 (0,68; 1,16) |
| Sekundarni izid učinkovitosti | |||
| Nenačrtovana revaskularizacija indeksne okončine zaradi ponavljajoče se ishemijeokončine | 584 (17,8 %) | 655 (20,0 %) | 0,88 (0,79; 0,99) p = 0,0140 e)* |
| Hospitalizacija zaradi koronarnega ali perifernega vzroka (katera koli spodnja okončina) trombotičnenarave | 262 (8,0 %) | 356 (10,9 %) | 0,72 (0,62; 0,85) p < 0,0001 e)* |
| Smrt zaradi vseh vzrokov | 321 (9,8 %) | 297 (9,1 %) | 1,08 (0,92; 1,27) |
| VTE dogodki | 25 (0,8 %) | 41 (1,3 %) | 0,61 (0,37; 1,00) |
a) analizni nabor z namenom zdravljenja, primarne analize; ocena glede na ICAC
b) sestavljen iz MI, ishemične možganske kapi, KV smrti (KV smrti in smrti zaradi neznanega vzroka), akutne ishemije okončin in večje amputacije zaradi žilnega vzroka
c) upošteva se le prvi pojav analiziranega izida v okviru obsega podatkov pri preizkušancu
d) Razmerje ogroženosti (95 % IZ) temelji na Coxovem modelu sorazmernih tveganj, stratificiranem po vrsti posega in uporabi klopidogrela, kjer je edina sospremenljivka vrsta zdravljenja.
e) Enostranska p-vrednost temelji na testu log-rank, stratificiranem po vrsti posega in uporabi klopidogrela, kjer je faktor vrsta zdravljenja.
f) akutna ishemija okončin je opredeljena kot nenadno znatno poslabšanje perfuzije okončin, bodisi z novim pulznim deficitom ali potrebo po terapevtskem posegu (tj. tromboliza ali trombektomija ali urgentna revaskularizacija), ki zahteva hospitalizacijo
* Zmanjšanje pojavnosti izida učinkovitosti je bilo statistično superiorno.
IZ: interval zaupanja; MI: miokardni infarkt; ICAC: Neodvisni odbor za klinično presojo (Independent Clinical Adjudication Committee)
Preglednica 10: Izsledki glede varnosti iz študije III. faze VOYAGER PAD
| Populacija preiskovancev | Bolniki po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske PAB a) | ||
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z ASA 100 mg enkrat na dan,N = 3256n (% kumulativnega tveganja) b) | ASA 100 mg enkrat na danN = 3248n (% kumulativnega tveganja) b) | razmerje ogroženosti (95 % IZ) c)p-vrednost d) |
| Velike krvavitve po merilih TIMI(v povezavi s CABG/ni vpovezavi s CABG) | 62 (1,9 %) | 44 (1,4 %) | 1,43 (0,97; 2,10)p = 0,0695 |
| - Krvavitev s smrtnim izidom | 6 (0,2 %) | 6 (0,2 %) | 1,02 (0,33; 3,15) |
| - Intrakranialna krvavitev | 13 (0,4 %) | 17 (0,5 %) | 0,78 (0,38; 1,61) |
| - Prikrita krvavitev, povezana z zmanjšanjem vrednosti Hb ≥ 5 g/dl / Hct ≥ 15% | 46 (1,4 %) | 24 (0,7 %) | 1,94 (1,18; 3,17) |
| Velike krvavitve po merilih združenja ISTH | 140 (4,3 %) | 100 (3,1 %) | 1,42 (1,10; 1,84)p = 0,0068 |
| - Krvavitev s smrtnim izidom | 6 (0,2 %) | 8 (0,2 %) | 0,76 (0,26; 2,19) |
| - Krvavitev v kritični organ brez smrtnega izida | 29 (0,9 %) | 26 (0,8 %) | 1,14 (0,67; 1,93) |
| Klinično pomembna, ne velika krvavitev po merilihzdruženja ISTH | 246 (7,6 %) | 139 (4,3 %) | 1,81 (1,47; 2,23) |
-
Varnostni analizni nabor (vsi randomizirani preizkušanci z vsaj enim odmerkom študijskega zdravila), ICAC: Neodvisni odbor za klinično presojo (Independent Clinical Adjudication Committee)
-
n = število preizkušancev z dogodki, N = število preizkušancev izpostavljenih tveganju,
% = 100 * n/N, n/100 bolnik-let = razmerje med številom preizkušancev z incidenčnimi dogodki/kumulativnim časom izpostavljenosti tveganju
-
Razmerje ogroženosti (95 % IZ) temelji na Coxovem modelu sorazmernih tveganj, stratificiranem po vrsti posega in uporabi klopidogrela, kjer je edina sospremenljivka vrsta zdravljenja.
-
Dvostranska p-vrednost temelji na testu log-rank, stratificiranem po vrsti posega in uporabi klopidogrela, kjer je faktor vrsta zdravljenja.
KAB s srčnim popuščanjem
V študijo COMMANDER HF je bilo vključenih 5022 bolnikov s srčnim popuščanjem in pomembno koronarno arterijsko boleznijo (KAB), ki so bili hospitalizirani zaradi dekompenzacije srčnega popuščanja. Naključno so bili razvrščeni v eno od dveh zdravljenih skupin bolnikov: skupino, ki je bila zdravljena z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan (N = 2507) oziroma skupino, ki je prejemala placebo (N = 2515). Celotna mediana trajanja študije je bila 504 dni.
Bolniki so morali imeti simptomatsko srčno popuščanje najmanj 3 mesece in iztisni delež levega prekata (LVEF - left ventricular ejection fraction) ≤ 40 % v enem letu pred vključitvijo. Ob
randomizaciji je bila mediana iztisnega deleža 34 % (IQR: 28 % – 38 %). 53 % preiskovancev je bilo razvrščenih v III. ali IV. razred po klasifikaciji NYHA.
Analize primarne učinkovitosti (tj. smrt zaradi vseh vzrokov, MI ali možganska kap) so pokazale, da ni statistično pomembne razlike med skupino bolnikov zdravljenih z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan in skupino bolnikov, ki je prejemala placebo, z HR = 0,94 (95 % IZ: 0,84–1,05), p = 0,270. Pri smrti zaradi vseh vzrokov ni bilo razlike med rivaroksabanom in placebom glede števila dogodkov (pogostnost dogodkov na 100 bolnik-let; 11,41 v primerjavi z 11,63, HR: 0,98; 95 % IZ: 0,87 do 1,10; p = 0,743). Pogostnost miokardnega infarkta na 100 bolnik let (rivaroksaban v primerjavi s placebom) je bila 2,08 v primerjavi z 2,52 (HR 0,83; 95 % IZ: 0,63 do 1,08; p = 0,165) in pogostnost možganske
kapi na 100 bolnik let je bila 1,08 v primerjavi z 1,62 (HR: 0,66; 95 % IZ: 0,47 do 0,95, p = 0,023). Glavni varnostni izid (tj. krvavitev s smrtnim izidom ali krvavitev v kritični organ z možnostjo za trajno okvaro) se je pojavil pri 18 (0,7 %) bolnikih, v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan, in pri 23 (0,9 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala placebo (HR = 0,80 (95 % IZ: 0,43–1,49), p = 0,484). V skupini, ki je bila zdravljena z rivaroksabanom je bilo statistično pomembno povečanje velikih krvavitev po merilih združenja ISTH v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (pogostnost dogodkov na 100 bolnik let: 2,04 v primerjavi z 1,21, HR 1,68; 95 % IZ: 1,18 do 2,39; p = 0,003).
Pri bolnikih z blagim in zmernim srčnim popuščanjem so bili učinki zdravljenja v podskupini študije COMPASS podobni učinkom v celotni preizkušani populaciji (glejte poglavje KAB/PAB).
Bolniki z visoko tveganim trojno pozitivnim antifosfolipidnim sindromom
V randomizirani, odprti multicentrični študiji s slepo presojo opazovanega dogodka, ki so jo sponzorirali raziskovalci, so rivaroksaban primerjali z varfarinom pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ter z visokim tveganjem za trombembolične dogodke (pozitivnih pri vseh treh antifosfolipidnih preiskavah: za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I). Študijo so po vključitvi 120 bolnikov predčasno prekinili zaradi prevelikega števila dogodkov pri bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban. Povprečno trajanje spremljanja je bilo 569 dni. 59 bolnikov so randomizirali na rivaroksaban v jakosti 20 mg (15 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), 61 pa na varfarin (INR 2,0–3,0). Trombembolični dogodki so se pojavili pri 12 % bolnikov, randomiziranih na rivaroksaban (4 ishemične možganske kapi in 3 miokardni infarkti). Pri bolnikih, randomiziranih na varfarin, niso poročali o nobenem dogodku. V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, se je večja krvavitev pojavila pri 4 bolnikih (7 %), v skupini, ki je prejemala varfarin, pa pri 2 bolnikih (3 %).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom Dovequa za vse podskupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombemboličnih dogodkov (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju tablete.
Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost 2,5 in 10 mg tablete je visoka (80–100 %), ne glede na to, ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg ali 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana. Tablete po 2,5 mg in 10 mg rivaroksabana se lahko jemljejo skupaj s hrano ali brez nje.
Farmakokinetika rivaroksabana je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta. To je bolj izrazito pri jemanju rivaroksabana na tešče kot skupaj s hrano. Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 % do 40 %.
Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu
tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.
Biološka uporabnost (AUC in Cmax) 20 mg rivaroksabana, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete. Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.
Porazdelitev
Vezava na beljakovine v plazmi je pri ljudeh velika (približno 92 do 95 %). V glavnem se veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.
Biotransformacija in izločanje
Približno dve tretjini uporabljenega odmerka se presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v seču, v glavnem z aktivnim izločanjem preko ledvic.
Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp
(P-glikoprotein) in Bcrp (Breast cancer resistance protein).
V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v krvnem obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1 mg odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom 11 do 13 ur pri starejših.
Posebne skupine bolnikov
Spol
Med bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki.
Starejša populacija
Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.
Skupine glede na telesno maso
Zelo nizka ali visoka telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) je le malo (manj kot 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.
Razlike med etničnimi skupinami
Med belci, Afroameričani, Latinoameričani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.
Okvara jeter
Pri bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in je bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic.
Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.
Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz strmejše krivulje farmakokinetičnega/farmakodinamičnega (PK/PD) razmerja med koncentracijo in PČ.
Uporaba rivaroksabana je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 4.3).
Okvara ledvic
Povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi je bilo povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50–80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30–49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro (očistek kreatinina 15–29 ml/min) 1,6-kratno povečanje. Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih z ledvičnim očistkom < 15 ml/min ni na voljo.
Ker se rivaroksaban v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral. Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15–29 ml/min (glejte poglavje 4.4).
Farmakokinetični podatki pri bolnikih
Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih z AKS, je bila geometrična povprečna koncentracija (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 12 ur po odmerku (v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki) 47 (13–123) oziroma 9,2 (4,4–18) mikrogramov/l.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi opazovanimi dogodki (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5–30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisano z modelom Emax. Za PČ je bolj primeren linearni model. Naklon krivulje se pomembno razlikuje glede na različne uporabljene PČ reagente.
Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do 4 s/(100 mikrogramov/l). Izsledki PK/PD analiz iz kliničnih študij II. in III. faze so skladni z izsledki, ki so jih ugotovili pri zdravih osebah.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost nista bili dokazani za indikaciji AKS in KAB/PAB pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.
