Ivakaftor Accord 150 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ivakaftor 150 mg
Tablete zdravila Ivakaftor Accord so indicirane:
-
kot monoterapija za zdravljenje odraslih, mladostnikov in otrok, starih 6 let in več in s telesno maso 25 kg ali več s cistično fibrozo (CF), ki imajo mutacijo R117H v genu CFTR ali eno od naslednjih mutacij spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (skupina III) v genu regulatorju transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P,
Zdravilo Ivakaftor Accord smejo predpisovati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem cistične fibroze. Če bolnikov genotip ni znan, je treba pred začetkom zdravljenja z uporabo natančnega in validiranega genotipskega testa potrditi prisotnost mutacije z indikacijo v genu CFTR (glejte poglavje 4.1). Fazo variante poli-T, identificirano z mutacijo R117H, je treba določiti v skladu z lokalnimi kliničnimi priporočili.
Odmerjanje
Odmerki, ki jih je treba dajati odraslim, mladostnikom in otrokom, starim 6 let in več, so navedeni v
preglednici 1.
Preglednica 1: Priporočila za odmerjanje
| Starost/telesna masa | Jutranji odmerek | Večerni odmerek |
| Ivakaftor kot monoterapija | ||
| 6 let in več, ≥ 25 kg | ena 150 mg tableta ivakaftorja | ena 150 mg tableta ivakaftorja |
Jutranji in večerni odmerek je treba vzeti v razmiku približno 12 ur, z mastno hrano (glejte Način
uporabe).
Izpuščen odmerek
Če je od izpuščenega jutranjega ali večernega odmerka minilo manj kot 6 ur, morate bolniku svetovati, naj čimprej vzame izpuščeni odmerek in nato vzame naslednji odmerek ob redno načrtovanem času.
Če je od časa, ko bolnik navadno vzame odmerek, minilo več kot 6 ur, morate bolniku svetovati, naj počaka do naslednjega načrtovanega odmerka.
Sočasna uporaba zaviralcev CYP3A
Med sočasno uporabo skupaj z zmernimi ali močnimi zaviralci CYP3A je treba odmerek ivakaftorja prilagoditi, kot je podrobno opisano v preglednici 2. Presledke med odmerki je treba spremeniti v skladu s kliničnim odzivom in prenašanjem zdravila (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Preglednica 2: Priporočila za odmerjanje za sočasno uporabo z zmernimi ali močnimi zaviralci CYP3A
| Starost/telesna masa | Zmerni zaviralci CYP3A | Močni zaviralci CYP3A |
| Ivakaftor kot monoterapija | ||
| 6 let in starejši, ≥ 25 kg | Eno jutranjo 150 mg tableto ivakaftorja enkrat na dan.Brez večernega odmerka ivakaftorja. | Ena jutranja 150 mg tableta ivakaftorja dvakrat na teden, približno 3 do 4 dni narazen.Brez večernega odmerka ivakaftorja. |
Posebne populacije
Starejši bolniki
Za starejše bolnike, zdravljene z ivakaftorjem, so na voljo zelo omejeni podatki. Prilagajanje odmerka,
specifično za to populacijo bolnikov, ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ni potrebno prilagajanje odmerjanja. Previdnost je priporočljiva pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 30 ml/min ali manj) ali končno odpovedjo ledvic (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) ni potrebno prilagajanje odmerjanja.
Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) ali hudo okvaro jeter (razred C po klasifikaciji Child-Pugh) je treba odmerek ivakaftorja prilagoditi, kot je podrobno opisano v preglednici 3 (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).
Preglednica 3: Priporočila za odmerjanje za bolnike z zmerno ali hudo okvaro jeter
| Starost/telesna masa | Zmerna okvara jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) | Huda okvara jeter (razred C po klasifikaciji Child-Pugh) |
| Ivakaftor kot monoterapija | ||
| 6 let in več,≥ 25 kg | Ena jutranja 150 mg tableta ivakaftorja enkrat na dan.Brez večernega odmerka ivakaftorja. | Uporaba se ne priporoča, razen če se pričakuje, da bodo koristi odtehtale tveganja.V primeru uporabe: ena jutranja150 mg tableta ivakaftorja vsak drugi dan ali manj pogosto v skladu s kliničnim odzivom in prenašanjem zdravila.Brez večernega odmerka ivakaftorja. |
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost ivakaftorja v obliki monoterapije pri otrocih, mlajših od 1 meseca, niti pri otrocih, mlajših od 6 mesecev, ki so se rodili nedonošeni (manj kot 37 tednov gestacijske starosti), nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Pri bolnikih, mlajših od 6 let, z mutacijo R117H v genu CFTR, so na voljo omejeni podatki.
Razpoložljivi podatki pri bolnikih, starih 6 let in več, so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2.
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Bolniki morajo tablete pogoltniti po navodilu zdravnika. Bolniki tablet ne smejo žvečiti ali zdrobiti, preden jih pogoltnejo, ker trenutno ni na voljo kliničnih podatkov, ki bi podpirali druge načine uporabe.
Tablete ivakaftorja je treba jemati z obrokom hrane, ki vsebuje maščobe.
Med zdravljenjem se je treba izogibati hrani in pijači, ki vsebuje grenivko (glejte poglavje 4.5).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
V študije 770-102, 770-103, 770-111 in 770-110 so bili vključeni samo bolniki s CF, ki so imeli mutacijo spreminjanja prehodnosti (skupina III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P,S549N, S549R ali mutacijo G970R ali R117H na vsaj enem alelu gena CFTR (glejte poglavje 5.1).
V študijo 770-111 so bili vključeni štirje bolniki z mutacijo G970R. Pri treh od štirih bolnikov se je test kloridov v znoju spremenil za < 5 mmol/l in ta skupina ni pokazala klinično pomembnega izboljšanja FEV1 po 8 tednih zdravljenja. Klinične učinkovitosti pri bolnikih z mutacijo G970R gena CFTR niso mogli dokazati (glejte poglavje 5.1).
Rezultati učinkovitosti iz študije II. faze pri bolnikih s CF, ki so homozigotni za mutacijo F508del v genu CFTR, niso pokazali statistično značilne razlike v FEV1 vseh 16 tednov zdravljenja z ivakaftorjem v primerjavi s placebom (glejte poglavje 5.1). Zato uporaba ivakaftorja kot monoterapija pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Manj dokazov pozitivnega vpliva ivakaftorja so našli pri bolnikih z mutacijo R117H-7T, povezano z manj hudo boleznijo v študiji 770-110 (glejte poglavje 5.1).
Ivakaftorja v kombinirani shemi s tezakaftorjem/ivakaftorjem ne smemo predpisovati bolnikom s CF, ki so heterozigotni za mutacijo F508del in imajo drugo mutacijo CFTR, ki ni navedena v poglavju 4.1.
Zvišane transaminaze in poškodba jeter
Pri bolniku s cirozo in portalno hipertenzijo so poročali o odpovedi jeter, ki je privedla do presaditve, medtem ko je bolnik prejemal ivakaftor v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem. To zdravilo je treba uporabljati previdno pri bolnikih z obstoječo napredovalo boleznijo jeter (npr. cirozo, portalno hipertenzijo) in samo, če je pričakovano, da bodo koristi odtehtale tveganja. Če se uporablja pri teh bolnikih, jih je potrebno po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).
Zmerno zvišanje aminotransferaz (alanin aminotransferaza [ALT] ali aspartat aminotransferaza [AST]) je pri bolnikih s CF pogosto. Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih samo z ivakaftorjem ali s kombinirano shemo s tezakaftorjem/ivakaftorjem ali ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, so opazili zvišanje aminotransferaz. Pri bolnikih, ki jemljejo ivakaftor v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, so ta zvišanja včasih povezana s sočasnimi zvišanji celotnega bilirubina. Zato so določitve aminotransferaz (AST in ALT) in celotnega bilirubina priporočljivepri vseh bolnikih, preden uvedemo ivakaftor, vsake 3 mesece prvo leto zdravljenja, nato pa enkrat na leto. Pri vseh bolnikih z anamnezo bolezni jeter ali zvišanja aminotransferaz pride v poštev pogostejše spremljanje testov delovanja jeter. V primeru pomembnih zvišanj aminotransferaz (npr. bolniki z ALTali AST > 5 × zgornja meja normalnih vrednosti (upper limit of normal-ULN) ali ALT ali AST > 3 × ULN z bilirubinom > 2 × ULN) je treba prekiniti odmerjanje in skrbno spremljati laboratorijske teste, dokler abnormalnosti ne izzvenijo. Ko zvišanje aminotransferaz izzveni, je treba pretehtati koristi in tveganja ponovne uvedbe zdravljenja (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).
Okvara jeter
Uporaba ivakaftorja, samega ali v kombinirani shemi s tezakaftorjem/ivakaftorjem, pri bolnikih s hudo okvaro jeter, starih 6 let in več, ni priporočljiva, razen če pričakujemo, da bodo koristi odtehtale tveganja. Teh bolnikov se ne sme zdraviti z ivakaftorjem v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem (glejte preglednico 3 v poglavju 4.2 in poglavji 4.8 in 5.2).
Za bolnike z zmerno okvaro jeter, stare 6 let in več, uporaba ivakaftorja v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem ni priporočljiva. Zdravljenje pride v poštev le, kadar obstaja nedvomna medicinska potreba in se pričakuje, da bodo koristi odtehtale tveganja. Če se uporabi, ga je treba uporabiti previdno v zmanjšanem odmerku (glejte preglednico 3 v poglavju 4.2 in poglavji 4.8 in 5.2).
Depresija
Pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, večinoma v kombinirani shemi s tezakaftorjem/ivakaftorjem ali ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, so poročali o depresiji (vključno z mislijo na samomor in poskusom samomora), ki se je navadno pojavila v treh mesecih po uvedbi zdravljenja in pri bolnikih z anamnezo psihiatričnih motenj. V nekaterih primerih so poročali o izboljšanju simptomov po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja. Bolnike (in skrbnike) je treba opozoriti na potrebo po spremljanju glede depresivnega razpoloženja, samomorilnih misli ali nenavadnih sprememb vedenja, ter na potrebo po takojšnjem posvetu z zdravnikom, če se ti simptomi pojavijo.
Okvara ledvic
Pri uporabi ivakaftorja pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic je priporočljiva
previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Mutacije, ki se verjetno ne bodo odzvale na zdravljenje z modulatorjem
Za bolnike z genotipom, ki ga sestavljata dve mutaciji CFTR, za kateri je znano, da ne izdelujeta beljakovine CFTR (t.j. dve mutaciji razreda I), se ne pričakuje, da se bodo odzvali na zdravljenje z modulatorjem CFTR.
Klinične študije, v katerih so primerjali ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor s tezakaftorjem/ivakaftorjem
ali ivakaftorjem
Opravili niso nobene klinične študije, v kateri bi neposredno primerjali ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor s tezakaftorjem/ivakaftorjem ali ivakaftorjem pri bolnikih, ki niso imeli različic F508del.
Bolniki po presaditvi organov
Pri bolnikih s CF, pri katerih je bil presajen kak organ, ivakaftorja niso proučevali. Zato se uporaba zdravila pri bolnikih s presadki ne priporoča. Za medsebojno delovanje s ciklosporinom ali takrolimusom glejte poglavje 4.5.
Izbruhi izpuščaja
Izbruhi izpuščaja med zdravljenjem z ivakaftorjem v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem so bili pri ženskah pogostejši kot pri moških, posebno pri ženskah, ki so jemale hormonske kontraceptive. Vloge hormonskih kontraceptivov pri pojavu izpuščaja ni mogoče izključiti. Pri bolnicah, ki jemljejo hormonske kontraceptive in se pri njih razvije izpuščaj, je treba pretehtati prekinitev zdravljenja z ivakaftorjem v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem in ukinitev hormonskih kontraceptivov. Ko izpuščaj izzveni, je treba pretehtati, ali je ponovna uvedba ivakaftorja v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem brez hormonskih kontraceptivov primerna. Če se izpuščaj ne ponovi, lahko pride v poštev ponovna uvedba hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.8).
Medsebojno delovanje zdravil
Induktorji CYP3A
Izpostavljenost ivakaftorju se pomembno zmanjša s sočasno uporabo induktorjev CYP3A, kar lahko povzroči izgubo učinkovitosti ivakaftorja; zato sočasna uporaba ivakaftorja z močnimi induktorji CYP3A ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Zaviralci CYP3A
Izpostavljenost ivakaftorju, tezakaftorju in eleksakaftorju se zveča, kadar jih uporabljamo sočasno z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A. Odmerek ivakaftorja je treba prilagoditi, kadar ga uporabljamo sočasno z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A (glejte preglednico 2 v poglavju 4.2 in poglavje 4.5).
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem in shemami, ki vsebujejo ivakaftor, so poročali o primerih ne-prirojenih motnosti leče/katarakt brez vpliva na vid. Čeprav so bili v nekaterih primerih prisotni drugi dejavniki tveganja (na primer uporaba kortikosteroidov in izpostavljenost sevanju), ni mogoče izključiti možnega tveganja, ki bi ga lahko pripisali zdravljenju z ivakaftorjem. Pri pediatričnih bolnikih, ki začenjajo zdravljenje z ivakaftorjem, priporočajo izhodiščne in kontrolne oftalmološke preiskave (glejte poglavje 5.3).
Pomožne snovi z znanim učinkom
Laktoza
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Ivakaftor je substrat CYP3A4 in CYP3A5. Je šibek zaviralec CYP3A in P-glikoproteina (P-gp) in
možen zaviralec CYP2C9. Študije in vitro so pokazale, da ivakaftor ni substrat za P-gp.
Zdravila, ki vplivajo na farmakokinetiko ivakaftorja
Induktorji CYP3A
Sočasna uporaba ivakaftorja z rifampicinom, ki je močan induktor CYP3A, je zmanjšala izpostavljenost (AUC) ivakaftorju za 89 % in zmanjšala hidroksimetil-ivakaftor (M1) v manjši meri kot ivakaftor. Sočasna uporaba ivakaftorja z močnimi induktorji CYP3A, kot so rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin in šentjanževka (Hypericum perforatum), ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Kadar se daje ivakaftor z zmernimi ali šibkimi induktorji CYP3A, prilagajanje odmerka ni priporočljivo.
Zaviralci CYP3A
Ivakaftor je občutljiv substrat CYP3A. Sočasna uporaba s ketokonazolom, ki je močan zaviralec CYP3A, je zvečala izpostavljenost ivakaftorju (merjeno kot površina pod krivuljo [AUC]) za 8,5-krat in zvečala izpostavljenost M1 v manjši meri kot izpostavljenost ivakaftorju. Za sočasno uporabo z močnimi zaviralci CYP3A, kot so npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin in klaritromicin, priporočajo zmanjšanje odmerka ivakaftorja (glejte preglednico 2 v poglavju 4.2 in poglavje 4.4).
Sočasna uporaba s flukonazolom, ki je zmeren zaviralec CYP3A, je zvečala izpostavljenost ivakaftorju za 3-krat in zvečala izpostavljenost M1 v manjši meri kot izpostavljenost ivakaftorju. Za bolnike, ki sočasno jemljejo zmerne zaviralce CYP3A, kakršni so flukonazol, eritromicin in verapamil, priporočajo zmanjšanje odmerka ivakaftorja (glejte preglednico 2 v poglavju 4.2 in poglavje 4.4).
Sočasna uporaba ivakaftorja s sokom grenivke, kateri vsebuje eno ali več sestavin, ki zmerno zavirajo CYP3A, lahko zveča izpostavljenost ivakaftorju. Med zdravljenjem z ivakaftorjem se je treba izogibati hrani in pijači, ki vsebuje grenivko (glejte poglavje 4.2).
Možnost interakcije ivakaftorja s prenašalci
Študije in vitro so pokazale, da ivakaftor ni substrat za OATP1B1 ali OATP1B3. Ivakaftor in njegovi presnovki so substrati BCRP in vitro. Zaradi velike intrinzične permeabilnosti in majhne verjetnosti, da se bo izločil nespremenjen, se ne pričakuje, da bo sočasno dajanje zaviralcev BCRP spremenilo izpostavljenost ivakaftorju in M1-IVA, in se ne pričakuje, da so kakršnekoli potencialne spremembe izpostavljenosti M6-IVA klinično pomembne.
Ciprofloksacin
Sočasno dajanje ciprofloksacina z ivakaftorjem ni vplivalo na izpostavljenost ivakaftorju. Kadar
dajemo ivakaftor sočasno s ciprofloksacinom, ni potrebno prilagajanje odmerka.
Zdravila, na katera vpliva ivakaftor
Uporaba ivakaftorja lahko zveča sistemsko izpostavljenost zdravilom, ki so občutljivi substrati
CYP2C9 in/ali P-gp in/ali CYP3A, kar lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke.
Substrati CYP2C9
Ivakaftor lahko zavira CYP2C9. Zato med sočasno uporabo varfarina z ivakaftorjem priporočajo spremljanje mednarodnega umerjenega razmerja (international normalised ratio–INR). Druga zdravila, katerih izpostavljenost se lahko zveča, vključujejo glimepirid in glipizid; ta zdravila je treba uporabljati previdno.
Digoksin in drugi substrati P-gp
Sočasna uporaba z digoksinom, ki je občutljiv substrat P-gp, je zvečala izpostavljenost digoksinu za 1,3-krat, kar se ujema z dejstvom, da je ivakaftor šibek zaviralec P-gp. Uporaba ivakaftorja lahko zveča sistemsko izpostavljenost zdravilom, ki so občutljivi substrati P-gp, kar lahko zveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Kadar ga uporabljamo sočasno z digoksinom ali drugimi substrati P-gp z ozkim terapevtskim indeksom, na primer s ciklosporinom, everolimusom, sirolimusom ali takrolimusom, sta potrebna previdnost in primerno spremljanje.
Substrati CYP3A
Sočasna uporaba s (peroralnim) midazolamom, ki je občutljiv substrat CYP3A, je zvečala izpostavljenost midazolamu za 1,5-krat, kar se ujema z dejstvom, da je ivakaftor šibek zaviralec CYP3A. Prilagajanje odmerkov substratov CYP3A, na primer midazolama, alprazolama, diazepama ali triazolama, ni potrebno, kadar jih dajete sočasno z ivakaftorjem.
Hormonski kontraceptivi
Ivakaftor so proučevali z estrogensko/progesteronskim peroralnim kontraceptivom in ugotovili, da nima pomembnega učinka na izpostavljenost peroralnemu kontraceptivu. Zato prilagajanje odmerka peroralnih kontraceptivov ni potrebno.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Podatkov o uporabi ivakaftorja pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izidov nosečnosti). Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi ivakaftorja bolje izogibati.
Dojenje
Omejeni podatki kažejo, da se ivakaftor izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/dojenčka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z ivakaftorjem, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za žensko.
Plodnost
Podatkov o vplivu ivakaftorja na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Ivakaftor je vplival na plodnost pri podganah (glejte poglavje 5.3).
Ivakaftor ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Ivakaftor lahko povzroči omotico (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnikom, ki so omotični, svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, dokler simptomi ne izzvenijo.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, starih 6 let in več, ki so prejemali ivakaftor, so glavobol (23,9 %), bolečina v ustih in žrelu (22,0 %), okužbe zgornjih dihal (22,0 %), kongestija nosu (20,2 %), bolečine v trebuhu (15,6 %), nazofaringitis (14,7 %), driska (12,8 %), omotica (9,2 %), izpuščaj
(12,8 %) in bakterije v sputumu (12,8 %). Zvišanje aminotransferaz se je pojavilo pri 12,8 % bolnikov, zdravljenih z ivakaftorjem, in pri 11,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Pri bolnikih, starih od 2 do manj kot 6 let, so bili najpogostejši neželeni učinki kongestija nosu (26,5 %), okužbe zgornjih dihal (23,5 %), zvišanje aminotransferaz (14,7 %), izpuščaj (11,8 %) in bakterije v sputumu (11,8 %).
Med resnimi neželenimi učinki so bili pri bolnikih, ki so prejemali ivakaftor, med drugim bolečine v trebuhu (0,9 %) in zvišanje aminotransferaz (1,8 %), medtem ko so o izpuščaju kot resnem neželenem učinku poročali pri 1,5 % bolnikov, starih 12 let in več, ki so se zdravili s kombinirano shemo ivakaftorja/tezakaftorja/eleksakaftorja (glejte poglavje 4.4).
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Preglednica 4 odraža neželene učinke, ki so jih opažali pri monoterapiji z ivakaftorjem v kliničnih preskušanjih (s placebom nadzorovanih in nenadzorovanih), pri katerih je bila dolžina izpostavljenosti ivakaftorju od 16 tednov do 144 tednov. Dodatni neželeni učinki, ki so jih ugotavljali pri ivakaftorju v kombinirani shemi s tezakaftorjem/ivakaftorjem in/ali v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, so tudi navedeni v preglednici 4. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 4: Neželeni učinki
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužbe zgornjih dihal | zelo pogosti |
| nazofaringitis | zelo pogosti | |
| gripa† | pogosti | |
| rinitis | pogosti | |
| Presnovne in prehranske motnje | hipoglikemija† | pogosti |
| Psihiatrične motnje | depresija | neznana pogostnost |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti |
| omotica | zelo pogosti | |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | bolečina v ušesu | pogosti |
| neprijeten občutek v ušesu | pogosti | |
| tinitus | pogosti | |
| hiperemija bobniča | pogosti | |
| vestibularne motnje | pogosti | |
| kongestija ušesa | občasni | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | bolečina v ustih in žrelu | zelo pogosti |
| kongestija nosu | zelo pogosti | |
| nenormalno dihanje† | pogosti | |
| izcedek iz nosu† | pogosti | |
| kongestija obnosnih votlin | pogosti | |
| eritem žrela | pogosti | |
| sopenje† | občasno | |
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu | zelo pogosti |
| driska | zelo pogosti | |
| bolečina v zgornjem delutrebuha† | pogosti | |
| vetrovi† | pogosti | |
| navzea* | pogosti | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišanja aminotransferaz | zelo pogosti |
| zvišana alaninaminotransferaza† | zelo pogosti | |
| zvišana aspartataminotransferaza† | pogosti | |
| okvara jeter^ | neznana pogostnost | |
| zvišanje celotnega bilirubina^ | neznana pogostnost | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | zelo pogosti |
| akne† | pogosti | |
| pruritus† | pogosti | |
| Motnje reprodukcije in dojk | zatrdlina v dojki | pogosti |
| vnetje dojk | občasni | |
| ginekomastija | občasni | |
| motnje prsnih bradavic | občasni | |
| bolečina v prsnih bradavicah | občasni |
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Preiskave | bakterije v sputumu | zelo pogosti |
| zvišana kreatinfosfokinaza v krvi† | pogosti | |
| zvišan krvni tlak† | občasni |
* Neželeni učinek in pogostnost, o katerih so poročali v kliničnih študijah z ivakaftorjem v kombinaciji s
tezakaftorjem/ivakaftorjem.
† Neželeni učinek in pogostnost, o katerih so poročali v kliničnih študijah z ivakaftorjem v kombinaciji z
ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem.
^ Poškodba jeter (zvišanje ALT in AST in celotnega bilirubina), o kateri so poročali v podatkih po prihodu zdravila na trg z ivakaftorjem v kombinaciji z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem. Ta vključuje tudi odpoved jeter, ki je privedla do presaditve pri bolniku z obstoječo cirozo in portalno hipertenzijo. Pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti.
Opis izbranih neželenih učinkov
Zvišanja aminotransferaz
Med študijama 770-102 in 770-103 monoterapije z ivakaftorjem, nadzorovanima s placebom, ki sta trajali 48 tednov, pri bolnikih, starih 6 let in več, je bila pogostnost najvišje aminotransferaze (ALT ali AST) > 8, > 5 oziroma > 3 × ULN, 3,7 %, 3,7 % oziroma 8,3 % pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, in 1,0 %, 1,9 % oziroma 8,7 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Dva bolnika, eden na placebu in eden na ivakaftorju, sta trajno prekinila zdravljenje zaradi zvišanih aminotransferaz, pri obeh so bile > 8 × ULN. Noben bolnik, zdravljen z ivakaftorjem, ni imel zvišanja aminotransferaz
> 3 × ULN, povezanega z zvišanim celotnim bilirubinom > 1,5 × ULN. Pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, so zvišanja aminotransferaz do 5 × ULN večinoma izzvenela brez prekinitve zdravljenja. Zdravljenje z ivakaftorjem so prekinili pri večini bolnikov z zvišanji aminotransferaz > 5 × ULN. V vseh primerih, ko je bilo odmerjanje prekinjeno zaradi zvišanih aminotransferaz, pozneje pa se je spet začelo, je bil ponovni začetek odmerjanja ivakaftorja uspešen (glejte poglavje 4.4).
Med študijami faze III, nadzorovanimi s placebom (do 24 tednov), tezakaftorja/ivakaftorja so bile incidence najvišjih aminotransferaz (ALT ali AST) > 8, > 5 ali > 3 × ULN 0,2 %, 1,0 % in 3,4 % pri bolnikih, zdravljenih s tezakaftorjem/ivakaftorjem, in 0,4 %, 1,0 % in 3,4 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. En bolnik (0,2 %), ki je prejemal zdravljenje in 2 bolnika (0,4 %) na placebu so se trajno prenehali zdraviti zaradi zvišanih aminotransferaz. Noben bolnik, zdravljen s tezakaftorjem/ivakaftorjem, ni imel zvišanja aminotransferaz > 3 × ULN, povezanega z zvišanim skupnim bilirubinom > 2 × ULN.
Med 24-tedensko, s placebom nadzorovano študijo faze III ivakaftorja/tezakaftorja/eleksakaftorja so bile te vrednosti 1,5 %, 2,5 % in 7,9 % pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, in 1,0 %, 1,5 % in 5,5 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Incidenca neželenih učinkov zvišanja aminotransferaz je bila 10,9 % pri bolnikih, zdravljenih s kombinirano shemo z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, in 4,0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih prekinitve zdravljenja zaradi zvišanih
aminotransferaz (glejte poglavje 4.4).
Izbruhi izpuščaja
V študiji 445-102 je bila pogostnost izbruhov izpuščaja (npr. izpuščaj, pruritični izpuščaj) 10,9 % pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, in 6,5 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Izbruhi izpuščaja so bili po izraženosti na splošno blagi do zmerni. Pogostnost izbruhov izpuščaja glede na spol bolnikov je bila 5,8 % pri moških in 16,3 % pri ženskah pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, ter 4,8 % pri moških in 8,3 % pri ženskah pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri bolnicah, zdravljenih z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, je bila pogostnost izbruhov izpuščaja 20,5 % pri ženskah,
ki so jemale hormonske kontraceptive, in 13,6 % pri ženskah, ki niso jemale hormonskih
kontraceptivov (glejte poglavje 4.4).
Zvišana kreatin fosfokinaza
V študiji 445-102 je bila pojavnost najvišje kreatin fosfokinaze > 5 × ULN 10,4 % pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, in 5,0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Ugotovljena zvišanja kreatin fosfokinaze so bila na splošno prehodna in asimptomatska in mnoga zvišanja so sledila telesni vadbi. Noben bolnik, zdravljen z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, ni prekinil zdravljenja zaradi zvišane kreatin fosfokinaze.
Zvišan krvni tlak
V študiji 445-102 je bilo največje zvišanje povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka od izhodišča 3,5 mmHg in 1,9 mmHg pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem (izhodišče: 113 mmHg sistolični in 69 mmHg diastolični), ter 0,9 mmHg in 0,5 mmHg pri bolnikih, ki so prejemali placebo (izhodišče: 114 mmHg sistolični in 70 mmHg diastolični).
Delež bolnikov, ki so imeli sistolični krvni tlak > 140 mmHg ali diastolični krvni tlak > 90 mmHg ob vsaj dveh priložnostih, je bil 5,0 % in 3,0 % pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, v primerjavi s 3,5 % in 3,5 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Pediatrična populacija
Ivakaftor kot monoterapija
Varnost 24-tedenske monoterapije z ivakaftorjem so ocenili pri 43 bolnikih, starih od 1 meseca do manj kot 24 mesecev (7 bolnikov je bilo mlajših od 4 mesecev), 34 bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 6 let, 61 bolnikih, starih od 6 let do manj kot 12 let, in 94 bolnikih, starih od 12 let do manj kot 18 let.
Varnostni profil ivakaftorja (samega ali v kombinirani shemi) se na splošno ujema med pediatričnimi
bolniki, ujema pa se tudi z odraslimi bolniki.
Incidence zvišanj aminotransferaz (ALT ali AST), ki so jih ugotavljali v študijah 770-103, 770-111 in 770-110 (bolniki, stari od 6 let do manj kot 12 let), študiji 770-108 (bolniki, stari od 2 leti do manj kot 6 let) in študiji 770-124 (bolniki, stari od 1 meseca do manj kot 24 mesecev), so opisane v
preglednici 5. V študijah, nadzorovanih s placebom, je bila incidenca zvišanj aminotransferaz podobna pri zdravljenju z ivakaftorjem (15,0 %) in dajanju placeba (14,6 %). Največja zvišanja jetrnih funkcijskih testov so bila na splošno višja pri pediatričnih bolnikih kot pri starejših bolnikih. V vseh populacijah so se največja zvišanja jetrnih funkcijskih testov vrnila na izhodiščne ravni po prekinitvi in v skoraj vseh primerih, ko je bilo odmerjanje prekinjeno zaradi zvišanih aminotransferaz, pozneje pa se je spet začelo, je bil ponovni začetek odmerjanja ivakaftorja uspešen (glejte poglavje 4.4).
Opažali so primere, ki so govorili v prid ponovnemu zvišanju aminotransferaz ob ponovni uvedbi zdravila.
V študiji 770-108 so ivakaftor trajno ukinili pri enem bolniku. V študiji 770-124 v kohorti bolnikov, starih od 1 meseca do manj kot 4 mesece, je imel 1 bolnik, star 1 mesec (14,3 %), vrednosti aminotransferaz ALT > 8 × ULN in AST > 3 do ≤ 5 × ULN, kar je povzročilo ukinitev zdravljenja z ivakaftorjem (glejte poglavje 4.4 za zdravljenje zvišanih aminotransferaz).
Preglednica 5: Zvišanja aminotransferaz pri bolnikih, starih 1 mesec do < 12 let, zdravljenih z monoterapijo z ivakaftorjem
| Starostna skupina | n | % bolnikov s> 3 × ULN | % bolnikov s> 5 × ULN | % bolnikov z> 8 × ULN |
| 6 do < 12 let | 40 | 15,0 % (6) | 2,5 % (1) | 2,5 % (1) |
| 2 do < 6 let | 34 | 14,7 % (5) | 14,7 % (5) | 14,7 % (5) |
| 12 do < 24 mesecev | 18 | 27,8 % (5) | 11,1 % (2) | 11,1 % (2) |
| 1 do < 12 mesecev | 24 | 8,3 % (2) | 4,2 % (1) | 4,2 % (1) |
Ivakaftor v kombinirani shemi s tezakaftorjem/ivakaftorjem
Varnost tezakaftorja/ivakaftorja v kombinaciji z ivakaftorjem so ocenili pri 124 bolnikih, starih od
6 let do manj kot 12 let. Odmerkov 100 mg tezakaftorja/150 mg ivakaftorja in 150 mg ivakaftorja niso raziskovali v kliničnih študijah otrok, starih od 6 let do manj kot 12 let, s telesno maso od 30 kg do
< 40 kg.
Varnostni profil se na splošno ujema med otroki in mladostniki, ujema pa se tudi z odraslimi bolniki.
Med 24-tedensko odprto študijo faze III pri bolnikih, starih od 6 let do manj kot 12 let (študija 661-113, del B, n = 70), so bile incidence najvišjih aminotransferaz (ALT ali AST) > 8, > 5 in > 3 × ULN 1,4 %, 4,3 % oziroma 10,0 %. Noben bolnik, zdravljen s tezakaftorjem/ivakaftorjem, ni imel zvišanja kake aminotransferaze > 3 × ULN, povezanega z zvišanim skupnim bilirubinom > 2 × ULN, ali prenehal zdravljenja s tezakaftorjem/ivakaftorjem zaradi zvišanja aminotransferaz. En bolnik je začasno prekinil zdravljenje zaradi zvišanih aminotransferaz, pozneje pa je uspešno spet začel zdravljenje s tezakaftorjem/ivakaftorjem (glejte poglavje 4.4 za obvladovanje zvišanih aminotransferaz).
Ivakaftor v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem
Podatke o varnosti ivakaftorja/tezakaftorja/eleksakaftorja v kombinaciji z ivakaftorjem v študijah 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 in 445-124 so ocenili pri 272 bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 18 let. Varnostni profil se na splošno ujema med pediatričnimi in odraslimi bolniki.
Med študijo 445-106 pri bolnikih, starih od 6 let do manj kot 12 let, so bile incidence najvišjih aminotransferaz (ALT ali AST) > 8, > 5 in > 3 × ULN 0,0 %, 1,5 % oziroma 10,6 %. Noben bolnik, zdravljen z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, ni imel zvišanja kake aminotransferaze > 3 × ULN, povezanega z zvišanim skupnim bilirubinom > 2 × ULN, ali prenehal zdravljenja zaradi zvišanja aminotransferaz (glejte poglavje 4.4).
Med študijo 445-111 pri bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 6 let, so bile incidence najvišje aminotransferaze (ALT ali AST) > 8, > 5 oziroma > 3 × ULN 1,3 %, 2,7 % oziroma 8,0 %. Noben bolnik, zdravljen z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, ni imel zvišanja kake aminotransferaze > 3 × ULN, povezanega z zvišanim skupnim bilirubinom > 2 × ULN, ali prenehal zdravljenja zaradi zvišanja aminotransferaz (glejte poglavje 4.4).
Izpuščaj
Med študijo 445-111 pri bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 6 let, je imelo 15 bolnikov (20,0 %) vsaj 1 izbruh izpuščaja, in sicer 4 deklice (9,8 %) in 11 dečkov (32,4 %).
Motnjava očesne leče
En bolnik je imel neželeni učinek motnjave očesne leče.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Farmakološke lastnosti - Ivakaftor 150 mg
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni dihal, oznaka ATC: R07AX02 Mehanizem delovanja
Monoterapija z ivakaftorjem
Ivakaftor je ojačevalec beljakovine CFTR, t.j., ivakaftor in vitro zvečuje prehodnost kanalčkov CFTR in tako zveča transport kloridov pri določenih mutacijah spreminjanja prehodnosti (navedenih v poglavju 4.1) z zmanjšano verjetnostjo odprtih kanalčkov v primerjavi z normalnim CFTR. Ivakaftor je tudi zvečal verjetnost odprtih kanalčkov pri R117H-CFTR, kjer je tako majhna verjetnost odprtih kanalčkov (spremenjena prehodnost kanalčkov celične membrane) kot tudi zmanjšana amplituda toka kanalčkov (prevodnost). Mutacija G970R povzroči cepitveni defekt, ta pa povzroči, da je na celični površini malo ali nič beljakovine CFTR, kar lahko pojasni rezultate, ki so bili opaženi pri bolnikih s to mutacijo v študiji 770-111 (glejte podatke v poglavjih Farmakodinamični učinki in Klinična učinkovitost in varnost).
Ni nujno, da odzivi in vitro, ugotovljeni v poskusih z enokanalnim ojačevalnikom »patch clamp«, v katerih so bile uporabljene površine membran glodavskih celic z izraženimi mutantnimi oblikami CFTR, ustrezajo farmakodinamičnemu odzivu in vivo (npr. kloridom v znoju) ali klinični koristi.
Natančni mehanizem, s katerim ivakaftor podaljša aktivnost odpiranja kanalčkov normalnih in
nekaterih mutantnih oblik CFTR v tem sistemu, še ni popolnoma pojasnjen.
Farmakodinamični učinki
Monoterapija z ivakaftorjem
V študijah 770-102 in 770-103 pri bolnikih z mutacijo G551D v enem alelu gena CFTR je ivakaftor povzročil hitra (15 dni), znatna (povprečna sprememba klorida v znoju od izhodišča do 24. tedna je bila -48 mmol/l [95 % interval zaupanja (IZ) -51, -45] oziroma -54 mmol/l [95 % IZ -62, -47]) in trajna (48 tednov) znižanja koncentracije kloridov v znoju.
V prvem delu študije 770-111 pri bolnikih, ki so imeli ne-G551D mutacijo spreminjanja prehodnosti v
genu CFTR, je zdravljenje z ivakaftorjem povzročilo hitro (15 dni) in znatno povprečno spremembo kloridov v znoju od izhodišča za -49 mmol/l (95 % IZ -57, -41) v 8 tednih zdravljenja. Vendar pa je bila pri bolnikih z mutacijo G970R-CFTR povprečna (SD) absolutna sprememba kloridov v znoju po 8 tednih -6,25 (6,55) mmol/l. Podobne rezultate kot v prvem delu so ugotovili v drugem delu študije. Pri kontrolnem pregledu po 4 tednih (4 tedne po koncu odmerjanja z ivakaftorjem) so se povprečne vrednosti kloridov v znoju za vsako skupino približevale koncentracijam pred zdravljenjem.
V študiji 770-110 pri bolnikih, starih 6 let in več, s CF, ki so imeli mutacijo R117H v genu CFTR, je bila razlika zaradi zdravljenja povprečne spremembe kloridov v znoju od izhodišča po 24 tednih zdravljenja -24 mmol/l (95 % IZ -28, -20). V analizah podskupin po starosti je bila razlika zaradi zdravljenja -21,87 mmol/l (95 % IZ -26,46; -17,28) pri bolnikih, starih 18 let in več, in -27,63 mmol/l
(95 % IZ -37,16; -18,10) pri bolnikih, starih 6 do 11 let. Dva bolnika, stara 12 in 17 let, sta bila
vključena v to študijo.
Klinična učinkovitost in varnost
Monoterapija z ivakaftorjem
Študiji 770-102 in 770-103: študiji pri bolnikih s CF z mutacijami spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane G551D
Učinkovitost ivakaftorja so ovrednotili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih multicentričnih študijah faze III, opravljenih na klinično stabilnih bolnikih s CF, ki so imeli mutacijo G551D v genu CFTR na vsaj enem alelu in FEV1 ≥ 40 % napovedane.
Bolnike v obeh študijah so randomizirali v razmerju 1:1 na 150 mg ivakaftorja ali placebo skupaj z obrokom, ki vsebuje maščobe, vsakih 12 ur za 48 tednov poleg njihovih predpisanih zdravljenj CF (npr. tobramicin, dornaza alfa). Uporaba hipertoničnega natrijevega klorida za inhaliranje ni bila dovoljena.
V študiji 770-102 so ovrednotili 161 bolnikov, ki so bili stari najmanj 12 let; 122 (75,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. V začetku študije so bolniki v skupini s placebom uporabljali nekatera zdravila pogosteje kot v skupini z ivakaftorjem. Ta zdravila so vključevala dornazo alfa (73,1 % proti 65,1 %), salbutamol (53,8 % proti 42,2 %), tobramicin (44,9 % proti
33,7 %) in salmeterol/flutikazon (41,0 % proti 27,7 %). V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV1
63,6 % (razpon: 31,6 % do 98,2 %), povprečna starost je bila 26 let (razpon: 12 do 53 let).
V študiji 770-103 so ovrednotili 52 bolnikov, ki so bili v času presejanja stari 6 do 11 let; povprečna (SD) telesna masa je bila 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV1 84,2 % (razpon: 44,0 % do 133,8 %), povprečna starost pa 9 let (razpon: 6 do 12 let); 8 (30,8 %) bolnikov v skupini s placebom in 4 bolniki (15,4 % bolnikov) v skupini z ivakaftorjem so imeli FEV1 manj od 70 % napovedanega v izhodišču.
Primarni cilj študije glede učinkovitosti v obeh študijah je bila povprečna absolutna sprememba od izhodišča v odstotkih napovedanega FEV1 v obdobju 24 tednov zdravljenja.
Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % IZ) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna je bila 10,6 odstotnih točk (8,6; 12,6) v študiji 770-102 in 12,5 odstotnih točk (6,6; 18,3) v študiji 770-103. Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno relativno spremembo (95 % IZ) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna je bila 17,1 % (13,9; 20,2) v študiji 770-102 in 15,8 % (8,4; 23,2) v študiji 770-103. Povprečna sprememba FEV1 (l) od izhodišča do 24. tedna je bila 0,37 l v skupini z ivakaftorjem in 0,01 l v skupini s placebom v študiji 770-102 in 0,30 l v skupini z ivakaftorjem in 0,07 l v skupini s placebom v študiji 770-103. V obeh študijah so izboljšanja FEV1 nastopila hitro (15. dne) in so trajala vseh 48 tednov.
Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 %
IZ) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, starih od 12 do 17 let, v
študiji 770-102 je bila 11,9 odstotne točke (5,9; 17,9). Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % IZ) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, ki so imeli v izhodišču napovedani FEV1 večji od 90 % v študiji 770-103, je bila 6,9 odstotne točke (-3,8; 17,6).
Rezultate za klinično pomembne sekundarne cilje študije kaže preglednica 6.
Preglednica 6: Vpliv ivakaftorja na druge cilje učinkovitosti v študijah 770-102 in 770-103
| Cilj študije | Študija 770-102 | Študija 770-103 | ||
| Razlika zaradi zdravljenjaa (95 % IZ) | vrednost P | Razlika zaradi zdravljenjaa (95 % IZ) | vrednost P | |
| Povprečna absolutna sprememba od izhodišča na lestvici respiracijske domene CFQ-Rb(točke)c | ||||
| Obdobje do 24. tedna | 8,1 | < 0,0001 | 6,1 | 0,1092 |
| (4,7; 11,4) | (-1,4; 13,5) | |||
| Obdobje do 48. tedna | 8,6 | < 0,0001 | 5,1 | 0,1354 |
| (5,3; 11,9) | (-1,6; 11,8) | |||
| Relativno tveganje pljučne eksacerbacije | ||||
| Obdobje do 24. tedna | 0,40d | 0,0016 | NA | NA |
| Obdobje do 48. tedna | 0,46d | 0,0012 | NA | NA |
| Povprečna absolutna sprememba telesne mase (kg) od izhodišča | ||||
| V 24. tednu | 2,8 | < 0,0001 | 1,9 | 0,0004 |
| (1,8; 3,7) | (0,9; 2,9) | |||
| V 48. tednu | 2,7 | 0,0001 | 2,8 | 0,0002 |
| (1,3; 4,1) | (1,3; 4,2) | |||
| Povprečna absolutna sprememba indeksa telesne mase (ITM) (kg/m2) od izhodišča | ||||
| V 24. tednu | 0,94 | < 0,0001 | 0,81 | 0,0008 |
| (0,62; 1,26) | (0,34; 1,28) | |||
| V 48. tednu | 0,93 | < 0,0001 | 1,09 | 0,0003 |
| (0,48; 1,38) | (0,51; 1,67) | |||
| Povprečna sprememba od izhodišča v z-vrednostih | ||||
| telesna masa za starost z- | 0,33 | 0,0260 | 0,39 | < 0,0001 |
| vrednost v tednu 48e | (0,04; 0,62) | (0,24; 0,53) | ||
| ITM-za starost z-vrednost | 0,33 | 0,0490 | 0,45 | < 0,0001 |
| v tednu 48e | (0,002; 0,65) | (0,26; 0,65) | ||
IZ: interval zaupanja; NA: ni analizirano zaradi majhne pogostnosti dogodkov
a Razlika zaradi zdravljenja = učinek ivakaftorja – učinek placeba.
b CFQ-R: Vprašalnik za cistično fibrozo – revidirani (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) je za bolezen
specifično, z zdravjem povezano merilo kakovosti življenja za CF.
c Podatki študije 770-102 so bili združeni iz CFQ-R za odrasle/mladostnike in CFQ-R za otroke, stare 12 do13 let; podatki študije 770-103 so bili pridobljeni iz CFQ-R za otroke, stare 6 do 11 let.
d Razmerje ogroženosti za čas do prve pljučne eksacerbacije.
e Pri osebah, mlajših od 20 let (referenčne vrednosti rasti CDC).
Študija 770-111: študija pri bolnikih s CF z ne-G551D mutacijami spreminjanja prehodnosti
Študija 770-111 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana navzkrižna študija faze III v dveh delih (prvi del), ki ji je sledilo 16-tedensko odprto obdobje podaljšanja (drugi del) za vrednotenje učinkovitosti in varnosti ivakaftorja pri bolnikih s CF, starih 6 let in več, ki imajo G970R ali ne-G551D mutacijo spreminjanja prehodnosti v genu CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ali G1349D).
V prvem delu so bili bolniki randomizirani 1:1 na prejemanje bodisi 150 mg ivakaftorja bodisi placeba vsakih 12 ur z obrokom, ki vsebuje maščobe, 8 tednov dolgo, dodatno poleg svojih predpisanih zdravljenj za CF, nato so po 4- do 8-tedenskem obdobju spiranja za naslednjih 8 tednov prešli na
alternativno zdravljenje. Uporaba hipertonične fiziološke raztopine za inhaliranje ni bila dovoljena. V drugem delu so vsi bolniki še 16 dodatnih tednov prejemali ivakaftor v skladu z indikacijo v prvem delu. Neprekinjeno zdravljenje z ivakaftorjem je trajalo 24 tednov pri bolnikih, randomiziranih na zaporedjezdravljenja placebo/ivakaftor iz prvega dela, in 16 tednov pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja ivakaftor/placebo iz prvega dela.
Vključenih je bilo 39 bolnikov (povprečna starost 23 let) z izhodiščnim FEV1 ≥ 40 % napovedanega (povprečni FEV1 78 % napovedanega [razpon: 43 % do 119 %]). Dvainšestdeset odstotkov (24/39) od njih je imelo mutacijo F508del CFTR na drugem alelu. Vsega skupaj 36 bolnikov je nadaljevalo v drugi del (18 na posamezno zaporedje zdravljenja).
V prvem delu študije 770-111 je bil povprečni FEV1 v odstotkih, napovedan v izhodišču pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 79,3 %, medtem ko je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z ivakaftorjem, ta vrednost 76,4 %. Povprečna celotna vrednost po izhodišču je bila 76,0 % oziroma 83,7 %. Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 8. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (primarni cilj učinkovitosti) je bila 7,5 % v obdobju prejemanja ivakaftorja in -3,2 % v obdobju prejemanja placeba. Opažena razlika zaradi zdravljenja (95 % IZ) med ivakaftorjem in placebom je bila 10,7 % (7,3; 14,1) (P < 0,0001).
Učinek ivakaftorja v celotni populaciji študije 770-111 (vključno s sekundarnima ciljema absolutna sprememba indeksa telesne mase (ITM) po 8 tednih zdravljenja in absolutna sprememba rezultata v respiracijski domeni CFQ-R po 8 tednih zdravljenja) in po posameznih mutacijah (absolutna sprememba kloridov v znoju in v odstotkih napovedanega FEV1 v 8. tednu) kaže preglednica 7. Na podlagi kliničnih (napovedani FEV1 v odstotkih) in farmakodinamičnih (kloridi v znoju) odzivov na ivakaftor učinkovitosti pri bolnikih z mutacijo G970R niso mogli dokazati.
Preglednica 7: Učinek ivakaftorja na spremenljivke učinkovitosti v celotni populaciji in po
specifičnih mutacijah CFTR
| Absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 | ITM(kg/m2) | Rezultat respiracijske domene CFQ-R (točke) | ||
| do 8. tedna | v 8. tednu | do 8. tedna | ||
| Vsi bolniki (N = 39)Rezultati so prikazani kot povprečna (95 % IZ) sprememba od izhodišča bolnikov, zdravljenih z ivakaftorjem, proti bolnikom, ki so prejemali placebo: | ||||
| 10,7 (7,3; 14,1) | 0,66 (0,34; 0,99) | 9,6 (4,5; 14,7) | ||
| Bolniki, razporejeni po vrstah mutacij (n)Rezultati so prikazani kot povprečna (minimum, maksimum) sprememba od izhodišča pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, v 8. tednu*: | ||||
| Mutacija (n) | a sprememba kloridov v znoju (mmol/l) | Absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1(odstotne točke) | ||
| v 8. tednu | v 8. tednu | |||
| G1244E (5) | -55 (-75, -34) | 8 (-1, 18) | ||
| G1349D (2) | -80 (-82, -79) | 20 (3, 36) | ||
| G178R (5) | -53 (-65, -35) | 8 (-1, 18) | ||
| G551S (2) | -68† | 3† | ||
| G970R # (4) | -6 (-16, -2) | 3 (-1, 5) | ||
| S1251N (8) | -54 (-84, -7) | 9 (-20, 21) | ||
| S1255P (2) | -78 (-82, -74) | 3 (-1, 8) | ||
| S549N (6) | -74 (-93, -53) | 11 (-2, 20) | ||
| S549R (4) | -61†† (-71, -54) | 5 (-3, 13) | ||
* Zaradi majhnega števila posameznih mutacij statistično testiranje ni bilo opravljeno.
† Zrcali rezultate pri enem bolniku z mutacijo G551S s podatki, pridobljenimi v časovni točki 8 tednov.
†† n = 3 za analizo absolutne spremembe kloridov v znoju.
# Povzroči cepitveni defekt, ta pa povzroči, da je na celični površini malo ali nič beljakovine CFTR.
V drugem delu študije 770-111 je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 po 16 tednih (bolniki, ki so bili v prvem delu randomizirani na zaporedje zdravljenja ivakaftor/placebo) neprekinjenega zdravljenja z ivakaftorjem 10,4 % (13,2 %). Pri kontrolnem pregledu 4 tedne po koncu odmerjanja z ivakaftorjem je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 iz 16. tedna drugega dela -5,9 % (9,4 %). Pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja placebo/ivakaftor v prvem delu, so po dodatnih 16 tednih zdravljenja z ivakaftorjem ugotovili še dodatno povprečno (SD) spremembo 3,3 % (9,3 %) napovedanega FEV1 v odstotkih. Pri kontrolnem pregledu 4 tedne po koncu odmerjanja ivakaftorja je bila povprečna (SD) absolutna sprememba napovedanega FEV1 v odstotkih od 16. tedna drugega dela
-7,4 % (5,5 %).
Študija 770-104: študija pri bolnikih s CF z mutacijo F508del v genu CFTR
Študija 770-104 (del A) je bila 16-tedenska, v razmerju 4:1 randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija ivakaftorja (150 mg vsakih 12 ur) faze II s paralelnimi skupinami pri 140 bolnikih s CF, starih 12 let in več, ki so bili homozigotni za mutacijo F508del v genu CFTR in ki so imeli FEV1
≥ 40 % napovedanega.
Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 16. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (primarni cilj študije glede učinkovitosti) je bila 1,5 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in -0,2 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja za ivakaftor proti placebu je bila 1,7 odstotne točke (95 % IZ: -0,6; 4,1); ta razlika ni bila statistično značilna (P = 0,15).
Študija 770-105: odprta podaljšana študija
V študiji 770-105 so bolniki, ki so dokončali zdravljenje v študijah 770-102 in 770-103 s placebom, prešli na ivakaftor, medtem ko so bolniki, ki so prejemali ivakaftor, to zdravilo prejemali še najmanj 96 tednov, t.j. dolžina zdravljenja z ivakaftorjem je bila pri bolnikih v skupini s placebom in ivakaftorjem vsaj 96 tednov, v skupini z ivakaftorjem in ivakaftorjem pa vsaj 144 tednov.
Sto štiriinštirideset (144) bolnikov iz študije 770-102 je nadaljevalo v študijo 770-105, 67 v skupino placebo/ivakaftor in 77 v skupino ivakaftor/ivakaftor. Oseminštirideset (48) bolnikov iz študije 770-103 je nadaljevalo v študijo 770-105, 22 v skupino placebo/ivakaftor in 26 v skupino ivakaftor/ivakaftor.
Preglednica 8 kaže rezultate povprečne (SD) absolutne spremembe v odstotkih napovedanega FEV1 za obe skupini bolnikov. Za bolnike v skupini placebo/ivakaftor je izhodiščni odstotni napovedani FEV1 tisti iz študije 770-105, medtem ko je za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor izhodiščna vrednost tista iz študij 770-102 in 770-103.
Preglednica 8: Vpliv ivakaftorja na spremembe v odstotkih napovedanega FEV1 v študiji 770-105
| Originalna študija in skupinazdravljenja | Trajanje zdravljenja z ivakaftorjem(tedni) | Absolutna sprememba od izhodišča v odstotkih napovedanega FEV1 (odstotne točke) | |
| N | Povprečje (SD) | ||
| Študija 770-102 | |||
| Ivakaftor | 48* | 77 | 9,4 (8,3) |
| 144 | 72 | 9,4 (10,8) | |
| Placebo | 0* | 67 | -1,2 (7,8)† |
| 96 | 55 | 9,5 (11,2) | |
| Študija 770-103 | |||
| Ivakaftor | 48* | 26 | 10,2 (15,7) |
| 144 | 25 | 10,3 (12,4) | |
| Placebo | 0* | 22 | -0,6 (10,1)† |
| 96 | 21 | 10,5 (11,5) |
* Zdravljenje med slepo, nadzorovano 48-tedensko študijo faze III.
† Sprememba od izhodišča prejšnje študije po 48 tednih dajanja placeba.
Če povprečno (SD) absolutno spremembo v odstotkih napovedanega FEV1 primerjamo iz izhodišča študije 770-105 za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor (n = 72), ki so nadaljevali iz študije 770-102, je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 0,0 % (9,05), medtem ko je bila za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor (n = 25), ki so nadaljevali iz študije 770-103, ta številka 0,6 % (9,1). To kaže, da so bolniki v skupini ivakaftor/ivakaftor ohranjali izboljšanje, ugotovljeno v 48. tednu začetne študije (od dneva 0 do konca 48. tedna) v odstotkih napovedanega FEV1 do 144. tedna. V študiji 770-105 (od 48. tedna do konca 144. tedna) ni bilo dodatnih izboljšanj.
Za bolnike v skupini placebo/ivakaftor iz študije 770-102 je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, večja v začetni študiji, ko so bili bolniki na placebu (1,34 dogodka/leto), kakor med naslednjo študijo 770-105, ko so bolniki nadaljevali na ivakaftor (0,48 dogodka/leto v obdobju od 1. dne do 48. tedna in 0,67 dogodka/leto v obdobju od 48. do 96. tedna). Za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor iz študije 770-102 je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, 0,57 dogodka/leto od 1. dne do 48. tedna, ko so bili bolniki na ivakaftorju. Ko so nadaljevali v študijo 770-105, je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, 0,91 dogodka/leto v obdobju med 1. dnem in 48. tednom in 0,77 dogodka/leto v obdobju med 48. in 96. tednom.
Za bolnike, ki so nadaljevali iz študije 770-103, je bilo število dogodkov na splošno majhno.
Študija 770-110: študija pri bolnikih s CF z mutacijo R117H v genu CFTR
V študiji 770-110 so ovrednotili 69 bolnikov, ki so bili stari 6 let in več; 53 (76,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. Potrjena varianta poli-T R117H je bila 5T pri 38 bolnikih in 7T pri 16 bolnikih. V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV1 73 % (razpon: 32,5 % do 105,5 %), povprečna starost je bila 31 let (razpon: 6 do 68 let). Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do
24. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (primarni cilj študije glede učinkovitosti) je bila
2,57 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in 0,46 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena
razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu je bila 2,1 odstotne točke (95 % IZ: -1,1; 5,4).
Vnaprej načrtovano analizo podskupin so opravili pri bolnikih, starih 18 let in več (26 bolnikov na placebu in 24 bolnikov na ivakaftorju). Zdravljenje z ivakaftorjem je povzročilo povprečno absolutno spremembo v odstotkih napovedanega FEV1 do 24. tedna 4,5 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in -0,46 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu je bila 5,0 odstotne točke (95 % IZ: 1,1; 8,8).
V analizi podskupin pri bolnikih s potrjeno genetsko varianto R117H-5T je bila razlika v povprečni absolutni spremembi od izhodišča do 24. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 med ivakaftorjem in placebom 5,3 % (95 % IZ: 1,3; 9,3). Pri bolnikih s potrjeno genetsko varianto R117H-7T je bila razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom 0,2 % (95 % IZ: -8,1; 8,5).
Za sekundarne učinkovitostne spremenljivke niso ugotovili nobenih razlik zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu v absolutni spremembi ITM od izhodišča v 24. tednu ali času do prve pljučne eksacerbacije. Razlike zaradi zdravljenja so ugotovili v absolutni spremembi respiracijske domene CFQ-R do 24. tedna (razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu je bila 8,4 [95 % IZ: 2,2; 14,6] točke) in povprečni spremembi kloridov v znoju od izhodišča (glejte Farmakodinamični učinki).
Farmakokinetika ivakaftorja pri zdravih odraslih prostovoljcih in bolnikih s CF je podobna.
Po peroralni uporabi enega samega 150-miligramskega odmerka zdravim prostovoljcem po obroku je bilo povprečje (± SD) za AUC in Cmax 10,60 (5,26) µg∙h/ml oziroma 0,768 (0,233) µg/ml. Po odmerjanju vsakih 12 ur so plazemske koncentracije ivakaftorja dosegle stanje dinamičnega
ravnovesja v 3 do 5 dneh, pri tem je bilo akumulacijsko razmerje od 2,2 do 2,9.
Absorpcija
Po večkratnih uporabah peroralnega odmerka ivakaftorja se je izpostavljenost ivakaftorju na splošno zvečala z odmerkom od 25 mg vsakih 12 ur do 450 mg vsakih 12 ur. Ko so ga dajali skupaj z obrokom, ki je vseboval maščobe, se je izpostavljenost ivakaftorju zvečala približno 2,5- do 4-krat. Ko so ga dajali skupaj s tezakaftorjem in eleksakaftorjem, je bilo zvečanje AUC podobno (približno
3-kratno oziroma 2,5- do 4-kratno). Zato je treba ivakaftor, ki ga dajemo v obliki monoterapije ali v kombinirani shemi s tezakaftorjem/ivakaftorjem ali ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, dajati skupaj s hrano, ki vsebuje maščobe. Mediana (razpon) tmax je približno 4,0 (3,0; 6,0) ur pri polnem želodcu.
Zrnca ivakaftorja (vrečice z 2 × 75 mg) so imela podobno biološko uporabnost kot 150-miligramske tablete, ko so jih z obrokom hrane, ki vsebuje maščobe, dajali zdravim odraslim preiskovancem.
Geometrijska sredina razmerja najmanjših kvadratov (90 % IZ) za zrnca v primerjavi s tabletami jebilo 0,951 (0,839; 1,08) za AUC0-∞ in 0,918 (0,750; 1,12) za Cmax. Učinek hrane na absorpcijo ivakaftorja je podoben pri obeh farmacevtskih oblikah, t.j. tabletah in zrncih.
Porazdelitev
Približno 99 % ivakaftorja se veže na plazemske beljakovine, predvsem na alfa 1-kisli glikoprotein in albumin. Ivakaftor se ne veže na humane rdeče krvničke. Po peroralni uporabi ivakaftorja v odmerku 150 mg vsakih 12 ur 7 dni dolgo zdravim prostovoljcem po obroku hrane je bilo povprečje (± SD) navideznega porazdelitvenega volumna 353 l (122).
Biotransformacija
Ivakaftor se pri ljudeh izdatno presnavlja. Podatki in vitro in in vivo kažejo, da ivakaftor presnavlja predvsem CYP3A. Dva poglavitna presnovka ivakaftorja pri ljudeh sta M1 in M6. M1 ima približno šestino jakosti ivakaftorja in se šteje kot farmakološko aktiven. M6 ima manj kot eno petdesetinko jakosti ivakaftorja in ne velja za farmakološko aktivnega.
Učinek heterozigotnega genotipa CYP3A4*22 na izpostavljenost ivakaftorju, tezakaftorju in eleksakaftorju se sklada z učinkom sočasnega dajanja šibkega zaviralca CYP3A4, ki ni klinično pomemben. Ocenjuje se, da prilagajanje odmerka ivakaftorja, tezakaftorja ali eleksakaftorja ni potrebno. Pričakuje se, da bo učinek pri bolnikih s homozigotnim genotipom CYP3A4*22 močnejši. Vendar za take bolnike podatki niso na voljo.
Izločanje
Po peroralni uporabi pri zdravih prostovoljcih se je večina ivakaftorja (87,8 %) po presnovni pretvorbi odstranila iz telesa z blatom. Poglavitna presnovka M1 in M6 sta predstavljala približno 65 % celotnega odstranjenega odmerka, od tega 22 % kot M1 in 43 % kot M6. Ivakaftor kot nespremenjena izhodna snov se je izločal v urinu v zanemarljivih količinah. Navidezni končni razpolovni čas je bil po enkratnem odmerku na poln želodec približno 12 ur. Navidezni očistek (CL/F) ivakaftorja je bil pri zdravih preiskovancih in bolnikih s CF podoben. Povprečje (± SD) CL/F za enkratni 150-miligramski odmerek je bilo pri zdravih preiskovancih 17,3 (8,4) l/h.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika ivakaftorja je na splošno linearna, kar se tiče časa ali odmerka med 25 mg in 250 mg. Posebne populacije
Okvara jeter
Po enkratnem odmerku 150 mg ivakaftorja so odrasli bolniki z zmerno zmanjšano funkcijo jeter
(razred B po klasifikaciji Child-Pugh, rezultat 7 do 9) imeli podobno Cmax ivakaftorja (povprečje [±
SD]0,735 [0,331] µg/ml), a približno 2-krat večjo AUC0-∞ ivakaftorja (povprečje [± SD]
16,80 [6,14] µg∙h/ml) kot zdravi preiskovanci z enakimi demografskimi podatki. Simulacije napovedovanja izpostavljenosti ivakaftorju v stanju dinamičnega ravnovesja so pokazale, da bi z zmanjšanjem odmerka s 150 mg na 12 ur na 150 mg enkrat na dan imeli odrasli bolniki z zmerno okvaro jeter primerljive vrednosti Cmin v stanju dinamičnega ravnovesja kot tiste, ki jih dobimo z odmerkom 150 mg na 12 ur pri odraslih bolnikih brez okvare jeter.
Pri osebah z zmerno okvarjeno funkcijo jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh, 7-9 točk) se je AUC ivakaftorja zvečala za približno 50 % po večkratnih odmerkih tezakaftorja in ivakaftorja ali ivakaftorja, tezakaftorja in eleksakaftorja, ki so jih dajali 10 dni.
Vpliva hude okvare jeter (razred C po klasifikaciji Child-Pugh, rezultat 10 do 15) na farmakokinetiko ivakaftorja niso raziskovali. Ni znano, kako veliko je zvečanje izpostavljenosti pri teh bolnikih, vendar pričakujemo, da je večje kot pri bolnikih z zmerno okvaro jeter.
Za smernice glede ustrezne uporabe in spreminjanja odmerka glejte preglednico 3 v poglavju 4.2.
Okvara ledvic
Farmakokinetičnih študij z ivakaftorjem pri bolnikih z okvaro ledvic niso opravili. V farmakokinetični študiji na ljudeh z monoterapijo z ivakaftorjem je bilo odstranjevanje ivakaftorja in njegovih presnovkov iz telesa z urinom minimalno (v urinu so prestregli samo 6,6 % celotne radioaktivnosti). V obliki nespremenjene izhodne snovi se je ivakaftor izločal v urinu v zanemarljivi količini (manj kot 0,01 % po enkratnem peroralnem odmerku 500 mg).
Pri blagi in zmerni okvari ledvic se prilagajanje odmerkov ne priporoča. Priporočljiva pa je previdnost, kadar se ivakaftor daje bolnikom s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina manj ali enako 30 ml/min) ali s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Rasa
Rasa nima klinično pomembnega učinka na FK ivakaftorja pri belcih (n = 379) in bolnikih drugih ras (n = 29) na podlagi populacijske FK analize.
Spol
Farmakokinetični parametri ivakaftorja so podobni pri moških in ženskah.
Starejši bolniki
V klinične študije z ivakaftorjem ni bilo vključenih dovolj bolnikov, starih 65 let in več, da bi
ugotovili, ali so farmakokinetični parametri podobni tistim pri mlajših odraslih ali ne.
Farmakokinetični parametri ivakaftorja v kombinaciji s tezakaftorjem pri starejših bolnikih (65-72 let) so primerljivi s tistimi pri mlajših odraslih.
Pediatrična populacija
Napovedana izpostavljenost ivakaftorju, ki temelji na koncentracijah ivakaftorja v študijah II in III faze, ugotovljenih z analizo predelkov, je prikazana po starostnih skupinah v preglednici 9.
Preglednica 9: Povprečna (SD) izpostavljenost ivakaftorju po starostnih skupinah
| Starostna skupina | Odmerek | Cmin, ss(µg/ml) | AUC0-12h, ss(µg∙h/ml) |
| 1 mesec do manj kot 2 meseca(≥ 3 kg)⁎ | 13,4 mg na 24 ur | 0,300 (0,221)† | 5,84 (2,98)† |
| 2 meseca do manj kot 4 mesece(≥ 3 kg)⁎ | 13,4 mg na 12 ur | 0,406 (0,266)† | 6,45 (3,43)† |
| 4 mesece do manj kot 6 mesecev(≥ 5 kg)⁎ | 25 mg na 12 ur | 0,371 (0,183) | 6,48 (2,52) |
| 6 mesecev do manj kot 12 mesecev (≥5 kg do < 7 kg)‡ | 25 mg na 12 ur | 0,336 | 5,41 |
| 6 mesecev do manj kot 12 mesecev (7 kg do < 14 kg) | 50 mg na 12 ur | 0,508 (0,252) | 9,14 (4,20) |
| 12 mesecev do manj kot24 mesecev (7 kg do < 14 kg) | 50 mg na 12 ur | 0,440 (0,212) | 9,05 (3,05) |
| 12 mesecev do manj kot24 mesecev (≥ 14 kg do < 25 kg) | 75 mg na 12 ur | 0,451 (0,125) | 9,60 (1,80) |
| 2 do 5 let stari otroci(< 14 kg) | 50 mg na 12 ur | 0,577 (0,317) | 10,50 (4,26) |
| 2 do 5 let stari otroci(≥ 14 kg do < 25 kg) | 75 mg na 12 ur | 0,629 (0,296) | 11,30 (3,82) |
| 6 do 11 let stari otroci§(≥ 14 kg do < 25 kg) | 75 mg na 12 ur | 0,641 (0,329) | 10,76 (4,47) |
| 6 do 11 let stari otroci§(≥ 25 kg) | 150 mg na 12 ur | 0,958 (0,546) | 15,30 (7,34) |
| 12 do 17 let stari mladostniki | 150 mg na 12 ur | 0,564 (0,242) | 9,24 (3,42) |
| Odrasli (stari ≥ 18 let) | 150 mg na 12 ur | 0,701 (0,317) | 10,70 (4,10) |
⁎ Bolniki, stari od 1 meseca do manj kot 6 mesecev, so bili gestacijske starosti ≥ 37 tednov.
† Izpostavljenosti za 1 mesec do manj kot 4 mesece starosti so napovedi na podlagi simulacij iz FK modela na podlagi fiziologije, ki vključuje podatke iz dane starostne skupine.
‡ Vrednosti na podlagi podatkov enega samega bolnika; o standardni deviaciji niso poročali.
§ Izpostavljenosti pri 6 do 11 let starih otrocih so napovedi na podlagi simulacij iz populacijskega FK modela z uporabo podatkov, dobljenih pri tej starostni skupini.
Farmacevtski podatki - Ivakaftor 150 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza laktoza monohidrat hipromelozaacetat sukcinat premrežen natrijev karmelozat natrijev lavrilsulfat
silicijev dioksid, koloidni, brezvodni magnezijev stearat
Filmska obloga tablete
polivinilalkohol laktoza monohidrat makrogol
smukec
Pretisni omoti iz PVC/PE/PVDC-Alu in navzkrižno perforirani deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki iz PVC/PE/PVDC-Alu.
Na voljo so naslednje velikosti pakiranj:
-
Pretisni omoti, ki vsebujejo 28 ali 56 filmsko obloženih tablet.
-
Navzkrižno perforirani deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki, ki vsebujejo 28 x 1 ali 56 x
1 filmsko obloženo tableto.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.