Xospata 40 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Xospata 40 mg
Zdravljenje z zdravilom Xospata mora začeti in spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo terapij za zdravljenje raka.
Pred jemanjem gilteritiniba je treba pri bolnikih s ponovljeno ali neodzivno AML z validirano preiskavo potrditi prisotnost mutacije FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) (notranja tandemska podvojitev (ITD – internal tandem duplication) v domeni tirozin kinaze (TKD – tyrosine kinase domain)).
Zdravilo Xospata je mogoče ponovno uvesti bolnikom po presaditvi krvotvornih matičnih celiac (PKMC) (glejte preglednico 1).
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek je 120 mg gilteritiniba (tri 40 mg tablete) enkrat dnevno.
Krvne preiskave kemijskih parametrov, vključno s kreatin fosfokinazo, je treba oceniti pred začetkom zdravljenja, na 15. dan in nato vsak mesec med zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).
Preiskavo z elektrokardiogramom (EKG) je treba opraviti pred začetkom zdravljenja z gilteritinibom, na 8. in 15. dan prvega ciklusa in pred začetkom naslednjih treh mesecev zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Ženskam v rodni dobi je treba priporočiti, naj v sedmih dneh pred začetkom zdravljenja z zdravilom Xospata opravijo test nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).
Zdravljenje se mora nadaljevati, dokler bolnik od uporabe zdravila Xospata nima več kliničnih koristi ali dokler ne pride do nedopustne toksičnosti. Odziv je lahko zakasnel: da se omogoči čas za klinični odziv, pride v poštev nadaljevanje zdravljenja v predpisanem odmerku še do 6 mesecev.
Prilagajanje odmerka
Preglednica 1. Priporočila o prekinitvi zdravljenja, zmanjšanju odmerka ter ustavitvi zdravljenja z zdravilom zdravila Xospata pri bolnikih s ponovljeno ali neodzivno AML
| Kriteriji | Odmerjanje zdravila Xospata |
| Sindrom diferenciacije |
|
| Sindrom posteriorne reverzibilneencefalopatije |
|
| Interval QTcF > 500 milisekund |
|
| Interval QTcF na EKG je 8. dan 1. ciklusa podaljšan za > 30 milisekund |
|
| Pankreatitis |
|
| Druge toksičnosti 3. stopnjea ali višje stopnje resnosti, ki so povezane z zdravljenjem. |
|
| Načrtovana PKMC |
|
a. 1. stopnja resnosti je blaga, 2. stopnja je zmerna, 3. stopnja je huda, 4. stopnja pa smrtno nevarna.
b. Dnevni odmerek je mogoče zmanjšati s 120 mg na 80 mg ali z 200 mg na 120 mg.
c. CRc je opredeljena kot delež remisije vseh CR (za opredelitev CR glejte poglavje 5.1), CRp [dosežen CR z izjemo nepopolnega okrevanja trombocitov (< 100 x 109/l)] in CRi (dosežena vsa merila za CR z izjemo nepopolnega hematološkega okrevanja z rezidualno nevtropenijo < 1 x 109/l, s popolnim okrevanjem trombocitov ali brez njega).
Zdravilo Xospata je treba aplicirati vsak dan ob približno istem času. Če bolnik odmerek pozabi ali ga ne vzame ob običajnem času, ga mora vzeti še isti dan, takoj ko je to mogoče, naslednji dan pa se mora vrniti na normalni urnik jemanja. Če bolnik po odmerjanju bruha, ne sme vzeti še enega odmerka, temveč mora zdravilo vzeti naslednji dan po običajnem razporedu.
Starejši
Pri bolnikih, starih 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago (Child-Pugh razred A) ali zmerno (Child-Pugh razred B) okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Zdravljenje z zdravilom Xospata ni priporočeno pri bolnikih s hudo (Child-Pugh razred C) okvaro jeter, ker varnost in učinkovitost za to populacijo nista bili ocenjeni (glejte
poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Xospata pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Pri in vitro preiskavah je prišlo do vezave na 5HT2B (glejte poglavje 4.5), zato zdravilo morda vpliva na razvoj srca pri bolnikih, mlajših od 6 mesecev.
Način uporabe
Zdravilo Xospata je namenjeno za peroralno uporabo.
Tablete se lahko jemljejo skupaj s hrano ali brez nje. Treba jih je pogoltniti cele skupaj z vodo in se jih ne sme zlomiti ali zdrobiti.
Zdravilo Xospata je treba vzeti vsak dan ob približno istem času. Če bolnik odmerek pozabi ali ga ne vzame ob običajnem času, ga mora vzeti še isti dan, takoj ko je to mogoče, naslednji dan pa se mora vrniti na normalni urnik jemanja. Če bolnik po odmerjanju bruha, ne sme vzeti še enega odmerka, temveč mora zdravilo vzeti naslednji dan po običajnem razporedu.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sindrom diferenciacije
Gilteritinib je povezan s sindromom diferenciacije (glejte poglavje 4.8). Sindrom diferenciacije je povezan s hitro proliferacijo in diferenciacijo celic mieloične vrste in je lahko življenje ogrožajoč ali smrten, če ni zdravljen. Simptomi in klinični dokazi sindroma diferenciacije vključujejo zvišano telesno temperaturo, dispnejo, plevralni izliv, perikardialni izliv, pljučni edem, hipotenzijo, hitro pridobivanje telesne mase, periferni edem, izpuščaje in disfunkcijo ledvic.
V primeru suma na sindrom diferenciacije je treba uvesti kortikosteroidno terapijo s hemodinamičnim spremljanjem in jo izvajati do odprave simptomov. Če hudi znaki in/ali simptomi vztrajajo več kot
48 ur po začetku uporabe kortikosteroidov, je treba zdravljenje z gilteritinibom prekiniti, dokler znaki in simptomi niso več hudi (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Odmerek kortikosteroidov se lahko po odpravi simptomov zmanjša, dajati pa jih je treba vsaj 3 dni. Simptomi sindroma diferenciacije se lahko pri predčasni ustavitvi zdravljenja s kortikosteroidi ponovijo.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
Pri bolnikih, ki so prejemali gilteritinib, so poročali o sindromu posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome) (glejte poglavje 4.8). PRES je redka, reverzibilna nevrološka motnja, pri kateri so lahko prisotni simptomi, ki se hitro razvijajo in vključujejo epileptične napade, glavobol, zmedenost, motnje vida in nevrološke motnje, s pridruženo hipertenzijo in spremenjenim duševnim stanjem ali brez njiju. V primeru suma na PRES je treba to stanje potrditi s slikanjem možganov, najbolje z magnetno resonanco (MRI). Pri bolnikih, pri katerih se razvije PRES, se priporoča prekinitev zdravljenja z gilteritinibom (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Podaljšan interval QT
Gilteritinib je povezan s podaljšano repolarizacijo srčnih prekatov (interval QT) (glejte
poglavji 4.8 in 5.1). Podaljšanje intervala QT je mogoče opaziti v prvih treh mesecih zdravljenja z gilteritinibom. Preiskavo z elektrokardiogramom (EKG) je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, na 8. in 15. dan prvega ciklusa in pred začetkom naslednjih treh mesecev zdravljenja. Pri bolnikih z relevantno anamnezo težav s srcem je potrebna previdnost. Hipokaliemija ali hipomagneziemija lahko poveča tveganje za podaljšanje intervala QT. Hipokaliemijo ali hipomagneziemijo je torej treba odpraviti pred zdravljenjem z gilteritinibom in med njim.
Zdravljenje z gilteritinibom je treba prekiniti pri bolnikih, ki imajo vrednost QTcF > 500 milisekund (glejte poglavje 4.2).
Odločitev o ponovni uvedbi zdravljenja z gilteritinibom po pojavu podaljšanega intervala QT mora temeljiti na skrbni preučitvi glede koristi in tveganja. Če se zdravljenje z gilteritinibom znova uvede z zmanjšanim odmerkom, je treba preiskavo z elektrokardiogramom (EKG) izvesti po 15 dneh uporabe in pred začetkom naslednjih treh mesecev zdravljenja. V kliničnih študijah je imelo 12 bolnikov vrednost QTcF > 500 milisekund. Zdravljenje treh bolnikov so prekinili in znova uvedli, pri tem pa ni prišlo do ponovitve podaljšanja intervala QT.
Pankreatitis
Poročali so o pankreatitisu. Stanje bolnikov, pri katerih se razvijejo znaki in simptomi, ki kažejo na pankreatitis, je treba ovrednotiti in spremljati. Zdravljenje z gilteritinibom je treba prekiniti. Kasneje, ko se znaki in simptomi pankreatitisa odpravijo, se lahko zdravljenje nadaljuje z zmanjšanim odmerkom (glejte poglavje 4.2).
Huda okvara ledvic
Izpostavljenost gilteritinibu je lahko povečana pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic. Med dajanjem gilteritiniba je treba bolnike pozorno spremljati glede razvoja toksičnosti (glejte poglavje 5.2).
Medsebojno delovanje
Sočasna uporaba induktorjev CYP3A/P-gp lahko povzroči manjšo izpostavljenost gilteritinibu in posledično tveganje za pomanjkanje učinkovitosti. Zato se je treba izogibati hkratni uporabi gilteritiniba z močnimi induktorji CYP3A4/P-gp (glejte poglavje 4.5).
Pri hkratnem predpisovanju gilteritiniba z zdravili, ki so močni zaviralci CYP3A, P-gp in/ali proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistant protein), je potrebna previdnost, ker lahko povečajo izpostavljenost gilteritinibu. Razmisliti je treba o uporabi drugih zdravil, ki niso močni zaviralci aktivnosti encima CYP3A, P-gp in/ali BCRP. V primeru, da ustrezna nadomestna terapija ne obstaja, je treba bolnike med dajanjem gilteritiniba skrbno spremljati glede razvoja toksičnosti (glejte poglavje 4.5).
Gilteritinib lahko zmanjša učinke zdravil, ki tarčno delujejo na receptor 5HT2B ali nespecifične receptorje sigma. Sočasni uporabi gilteritiniba s temi zdravili se je treba izogibati, razen če je njihova uporaba bistvena za oskrbo bolnika (glejte poglavje 4.5).
Embrio-fetalna toksičnost in kontracepcija
Nosečnice je treba obvestiti o morebitnem tveganju za plod (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Ženskam v rodni dobi je treba priporočiti, da sedem dni pred začetkom zdravljenja z gilteritinibom opravijo test nosečnosti ter da med zdravljenjem z gilteritinibom in vsaj 6 mesecev po njem uporabljajo učinkovito kontracepcijo. Ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, morajo hkrati uporabljati še pregradno
metodo kontracepcije. Moškim s partnericami v rodni dobi je treba priporočiti, da med zdravljenjem in vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku gilteritiniba uporabljajo učinkovito kontracepcijo.
Gilteritinib primarno presnavljajo encimi CYP3A, ki jih lahko inducira ali zavira več sočasno uporabljenih zdravil.
Učinki drugih zdravil na zdravilo Xospata
Induktorji CYP3A/P-gp
Sočasni uporabi zdravila Xospata z močnimi induktorji CYP3A/P-gp (npr. fenitoin, rifampicin in šentjanževka) se je treba izogibati, ker lahko zmanjšajo koncentracijo gilteritiniba v plazmi. Pri zdravih preiskovancih se je s sočasnim dajanjem rifampicina (600 mg), močnega induktorja CYP3A/P- gp, v stanju dinamičnega ravnovesja, in enkratnega odmerka 20 mg gilteritiniba povprečna vrednost Cmax zmanjšala za 27 %, povprečna vrednost AUCinf pa za 70 % v primerjavi s preiskovanci, ki so prejeli samo enkratni odmerek gilteritiniba (glejte poglavje 4.4).
Zaviralci CYP3A, P-gp in/ali BCRP
Močni zaviralci CYP3A, P-gp in/ali BCRP (kot so vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, klaritromicin, eritromicin, kaptopril, karvedilol, ritonavir, azitromicin) lahko povečajo koncentracijo gilteritiniba v plazmi. Z enkratnim odmerkom 10 mg gilteritiniba, danim zdravim preiskovancem skupaj z itrakonazolom (200 mg enkrat dnevno 28 dni), močnim zaviralcem CYP3A, P-gp in BCRP, se je povprečna vrednost Cmax povečala za približno 20 %, povprečna vrednost AUCinf pa za 2,2-krat v primerjavi s preiskovanci, ki so prejeli samo enkratni odmerek gilteritiniba. Ob sočasni uporabi gilteritiniba skupaj z močnim zaviralcem CYP3A, P-gp in/ali BCRP se je pri bolnikih s ponovljeno ali neodzivno AML izpostavljenost gilteritinibu povečala za približno 1,5-krat (glejte poglavje 4.4).
Učinki zdravila Xospata na druga zdravila
Gilteritinib kot zaviralec ali induktor
In vivo preiskave so pokazale, da gilteritinib ni niti zaviralec niti induktor encima CYP3A4 niti zaviralec MATE1. Farmakokinetika midazolama (občutljivega substrata CYP3A4) se po 15-dnevnem dajanju gilteritiniba (300 mg) enkrat na dan pri bolnikih s ponovljeno ali neodzivno AML z
mutacijo FLT3 ni bistveno spremenila (vrednosti Cmax in AUC sta se povečali za približno 10 %). Poleg tega se farmakokinetika cefaleksina (občutljivega substrata MATE1) ni bistveno spremenila (vrednosti Cmax in AUC sta se zmanjšali za manj kot 10 %) po 15-dnevnem dajanju
gilteritiniba (200 mg) enkrat na dan pri bolnikih s ponovljeno ali neodzivno AML z mutacijo FLT3. Gilteritinib je zaviralec P-gp, BCRP in OCT1 in vitro. Kliničnih podatkov o tej interakciji ni na voljo in zato ni mogoče izključiti, da terapevtski odmerek gilteritiniba zavira omenjene prenašalce.
Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi gilteritiniba in substratov P-gp (npr. digoksin ali dabigatraneteksilat), BCRP (npr. mitoksantron, metotreksat, rosuvastatin) in OCT1 (npr. metformin).
Receptor 5HT2B ali nespecifični receptor sigma
Glede na podatke in vitro preiskav lahko gilteritinib zmanjša učinke zdravil, ki ciljajo na
receptor 5HT2B ali nespecifični receptor sigma (selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina npr. escitalopram, fluoksetin, sertralin). Sočasni uporabi teh zdravil z gilteritinibom se je treba izogibati, razen če je njihova uporaba bistvena za oskrbo bolnika.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Priporoča se, da ženske v rodni dobi sedem dni pred zdravljenjem z gilteritinibom opravijo test nosečnosti. Priporoča se, da ženske v rodni dobi med zdravljenjem in do 6 mesecev po njem uporabljajo učinkovito kontracepcijo (metode, pri katerih je stopnja zanositve manjša od 1 %). Ni znano, ali lahko gilteritinib zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov, zato morajo ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, hkrati uporabljati še pregradno metodo kontracepcije. Moškim s
partnericami v rodni dobi je treba priporočiti uporabo učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku gilteritiniba (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Če se gilteritinib daje nosečnicam, lahko škoduje plodu. Podatkov o uporabi gilteritiniba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije reprodukcije pri podganah so pokazale, da gilteritinib zavira rast ploda, povzroča smrt zarodka oz. ploda in teratogenost (glejte poglavje 5.3). Gilteritiniba ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se gilteritinib oz. njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi podatki o testiranju na živalih kažejo, da se gilteritinib in njegovi presnovki izločajo v mleko podgan ter se prek vnosa z mlekom porazdeljujejo v tkivih podganjih mladičev (glejte poglavje 5.3).
Tveganja za dojene otroke ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z gilteritinibom in vsaj dva meseca po zadnjem odmerku mati ne sme dojiti.
Plodnost
Ni podatkov o učinku gilterinitiba na plodnost ljudi.
Gilteritinib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri bolnikih, ki so jemali gilteritinib, so poročali o omotici, kar je treba upoštevati pri ocenjevanju bolnikove sposobnosti vožnje ali upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Varnost zdravila Xospata so ovrednotili na podlagi 319 bolnikov s ponovljeno ali neodzivno AML, ki so prejeli vsaj en odmerek 120 mg gilteritiniba.
Najpogostejši neželeni učinki gilteritiniba so bili zvišanje ravni alanin
aminotransferaze (ALT) (82,1 %), zvišanje ravni aspartat aminotransferaze (AST) (80,6 %), zvišanje ravni alkalne fosfataze v krvi (68,7 %), zvišanje ravni kreatin fosfokinaze v krvi (53,9 %),
driska (35,1 %), utrujenost (30,4 %), navzea (29,8 %), zaprtje (28,2 %), kašelj (28,2 %), periferni edem (24,1 %), dispneja (24,1 %), omotica (20,4 %), hipotenzija (17,2 %), bolečina v
okončinah (14,7 %), astenija (13,8 %), artralgija (12,5 %) in mialgija (12,5 %).
Najpogostejši resni neželeni učinki so bili akutna poškodba ledvic (6,6 %), driska (4,7 %), zvišanje ravni ALT (4,1 %), dispneja (3,4 %), zvišanje ravni AST (3,1 %) in hipotenzija (2,8 %). Drugi klinično pomembni resni neželeni učinki so vključevali sindrom diferenciacije (2,2 %), podaljšan interval QT, izmerjen z elektrokardiogramom (0,9 %), in sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (0,6 %).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, opaženi med kliničnimi študijami, so navedeni spodaj glede na organski sistem po klasifikaciji MedDRA in glede na kategorijo pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene tako: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100); redki
(≥ 1/10 000 do < 1/1 000); zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2: Neželeni učinki
| Organski sistem po klasifikaciji MedDRAPrednostni izraz | Vsestopnje% | Stopnje≥ 3% | Kategorija pogostnosti |
| Bolezni imunskega sistema | |||
| anafilaktična reakcija | 1,3 | 1,3 | pogosti |
| Bolezni živčevja | |||
| omotica | 20,4 | 0,3 | zelo pogosti |
| sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije | 0,6 | 0,6 | občasni |
| Srčne bolezni | |||
| podaljšani interval QT, izmerjen z elektrokardiogramom | 8,8 | 2,5 | pogosti |
| perikardialni izliv | 4,1 | 0,9 | pogosti |
| perikarditis | 1,6 | 0 | pogosti |
| popuščanje srca | 1,3 | 1,3 | pogosti |
| Žilne bolezni | |||
| hipotenzija | 17,2 | 7,2 | zelo pogosti |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |||
| kašelj | 28,2 | 0,3 | zelo pogosti |
| dispneja | 24,1 | 4,4 | zelo pogosti |
| sindrom diferenciacije | 3,4 | 2,2 | pogosti |
| Bolezni prebavil | |||
| driska | 35,1 | 4,1 | zelo pogosti |
| navzea | 29,8 | 1,9 | zelo pogosti |
| zaprtje | 28,2 | 0,6 | zelo pogosti |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |||
| zvišanje ravni alanin aminotransferaze* | 82,1 | 12,9 | zelo pogosti |
| zvišanje ravni aspartat aminotransferaze* | 80,6 | 10,3 | zelo pogosti |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| zvišanje ravni kreatin fosfokinaze v krvi* | 53,9 | 6,3 | zelo pogosti |
| zvišanje ravni alkalne fosfataze v krvi* | 68,7 | 1,6 | zelo pogosti |
| bolečina v okončinah | 14,7 | 0,6 | zelo pogosti |
| artralgija | 12,5 | 1,3 | zelo pogosti |
| mialgija | 12,5 | 0,3 | zelo pogosti |
| mišično-skeletne bolečine | 4,1 | 0,3 | pogosti |
| Bolezni sečil | |||
| akutna okvara ledvic | 6,6 | 2,2 | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| utrujenost | 30,4 | 3,1 | zelo pogosti |
| periferni edem | 24,1 | 0,3 | zelo pogosti |
| astenija | 13,8 | 2,5 | zelo pogosti |
| splošno slabo počutje | 4,4 | 0 | pogosti |
* Pogostnost temelji na vrednostih centralnega laboratorija. Opis izbranih neželenih učinkov
Sindrom diferenciacije
Od 319 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xospata v kliničnih študijah, je pri 11 (3 %) prišlo do sindroma diferenciacije. Sindrom diferenciacije je povezan s hitro proliferacijo in diferenciacijo mieloičnih celic in je lahko življenjsko nevaren, če se ne zdravi. Simptomi in klinični dokazi sindroma diferenciacije so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xospata, vključevali zvišano telesno temperaturo, dispnejo, plevralni izliv, perikardialni izliv, pljučni edem, hipotenzijo, hitro pridobivanje telesne mase, periferni edem, izpuščaj in ledvično disfunkcijo. V nekaterih primerih je hkrati prišlo do akutne febrilne nevtrofilne dermatoze. Do sindroma diferenciacije je prišlo od 1 do 82 dni po začetku zdravljenja z zdravilom Xospata, z ali brez sočasne levkocitoze. Od 11 bolnikov, pri katerih je prišlo
do sindroma diferenciacije, si je 9 (82 %) bolnikov po zdravljenju ali po prekinitvi odmerjanja zdravila Xospata opomoglo. Za priporočila v primeru suma na sindrom diferenciacije glejte poglavji 4.2 in 4.4.
PRES
Od 319 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xospata v kliničnih študijah, je pri 0,6 % prišlo do sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). PRES je redka, reverzibilna nevrološka motnja, pri kateri so lahko prisotni simptomi, ki hitro napredujejo in vključujejo epileptične napade, glavobol, zmedenost, motnje vida in nevrološke motnje. S PRES je lahko povezana hipertenzija ali pa ne.
Simptomi so po prekinitvi zdravljenja izzveneli (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Podaljšanje intervala QT
Od 317 bolnikov, zdravljenih s 120 mg zdravila Xospata ter z izmerjeno vrednostjo QTC po izhodiščnem stanju v kliničnih študijah, je pri 4 bolnikih (1 %) prišlo do zvišanje vrednosti QTcF > 500 milisekund. Poleg tega je bila, ne glede na velikost odmerka, pri 12 bolnikih (2,3 %) s ponovljeno/neodzivno AML izmerjena najvišja vrednost intervala QTcF po izhodiščnem stanju, ki je bila višja od 500 milisekund (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Za zdravilo Xospata ne obstaja specifični antidot. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno zdravljenje z zdravilom Xospata prenehati. Bolnike je treba skrbno spremljati, če se pokažejo znaki ali simptomi neželenih učinkov, ter uvesti ustrezno simptomatsko in podporno zdravljenje, pri čemer je treba upoštevati dolg razpolovni čas, ki je ocenjen na 113 ur.
Farmakološke lastnosti - Xospata 40 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01EX13
Mehanizem delovanja
Gilteritinibijev fumarat je zaviralec receptorjev FLT3 in AXL.
Gilteritinib zavira signalizacijo prek receptorja FLT3 in proliferacijo celic z eksogeno ekspresijo FLT3, vključno s FLT3-ITD, FLT3-D835Y in FLT3-ITD-D835Y, ter na ta način inducira apoptozo levkemičnih celic, ki izražajo FLT3-ITD.
Farmakodinamični učinki
Pri bolnikih s ponovljeno ali neodzivno AML, ki so prejemali 120 mg gilteritiniba, je bilo znatno (> 90 %) zaviranje fosforilacije FLT3 hitro (v 24 urah po prvem odmerku) in dolgotrajno, kar je pokazal ex vivo preskus inhibicije aktivnosti v plazmi (PIA - plasma inhibitory activity).
Podaljšan interval QT
Od koncentracije odvisno zvišanje vrednosti QTcF glede na izhodiščno stanje so opazili pri vseh odmerkih gilteritiniba od 20 do 450 mg. Predvidena povprečna sprememba QTcF glede na izhodiščno vrednost, pri povprečni Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja (282,0 ng/ml) in 120 mg dnevnem
odmerku, je znašala 4,96 milisekund, pri čemer je zgornja meja enostranskega 95-odstotnega intervala zaupanja (IZ) znašala 6,20 milisekund.
Klinična učinkovitost in varnost
Ponovljena ali neodzivna AML
Učinkovitost in varnost sta bili ovrednoteni v okviru 3. faze z učinkovino kontrolirane študije (2215-CL-0301).
Študija ADMIRAL (2215-CL-0301)
Študija ADMIRAL je odprta, multicentrična, randomizirana klinična študija 3. faze pri odraslih bolnikih s ponovljeno ali neodzivno AML z mutacijo FLT3, določeno z LeukoStrat® CDx analizo mutacije FLT3. V tej študiji je bilo 371 bolnikov randomiziranih tako, da so v razmerju 2 : 1 prejemali gilteritinib ali eno od naslednjih reševalnih zdravljenj s kemoterapijo (247 v skupini zdravljenja z gilteritinibom in 124 v skupini reševalnega zdravljenja s kemoterapijo):
-
20 mg citarabina dvakrat dnevno, 10 dni apliciranega s subkutano injekcijo (SC) ali intravensko infuzijo (IV) (od 1. do 10. dne) (LoDAC);
-
75 mg/m2 azacitidina enkrat dnevno, 7 dni apliciranega subkutano ali intravensko (od 1. do
7. dne);
-
8 mg/m2 mitoksantrona, 100 mg/m2 etopozida in 1.000 mg/m2 citarabina enkrat dnevno, 5 dni apliciranih intravensko (od 1. do 5. dne) (MEC);
-
300 μg/m2 granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja enkrat dnevno, 5 dni apliciranega subkutano (od 1. do 5. dne), 30 mg/m2 fludarabina enkrat dnevno, 5 dni apliciranega intravensko (od 2. do 6. dne), 2.000 mg/m2 citarabina enkrat dnevno, 5 dni apliciranega intravensko (od
2. do 6. dne), 10 mg/m2 idarubicina enkrat dnevno, 3 dni apliciranega intravensko (od 2. do 4. dne) (FLAG-Ida).
Vključeni bolniki so obsegali bolnike s ponovljeno ali neodzivno boleznijo po prvi liniji zdravljenja AML in so bili stratificirani glede na odziv na prejšnje zdravljenje AML in glede na predhodno izbrano kemoterapijo, tj. visokointenzivno ali nizkointenzivno. Študija je sicer vključila bolnike z različnimi citogenetskimi nenormalnostmi, povezanimi z AML, izključeni so bili bolniki z akutno promielocitno levkemijo (APL) ali bolniki z AML, povezano z zdravljenjem.
Šestnajst bolnikov randomiziranih v študijo se ni zdravilo (1 bolnik v skupini zdravljenja z gilteritinibom in 15 bolnikov v skupini zdravljenja s kemoterapijo). Gilteritinib so prejemali peroralno z začetnim odmerkom 120 mg na dan, do ugotovljene nedopustne toksičnosti ali odsotnosti klinične koristi. Zmanjšanje odmerka je bilo dovoljeno za obvladovanje neželenih učinkov, povečanje odmerka pa je bilo dovoljeno za tiste bolnike, ki se niso odzvali na začetni odmerek 120 mg.
Od bolnikov, ki so bili predhodno izbrani za reševalno zdravljenje s kemoterapijo, jih je bilo 60,5 % randomiziranih v skupino zdravljenja z visoko intenzivno, 39,5 % pa v skupino zdravljenja z nizko intenzivno kemoterapijo. Zdravljenji z MEC in FLAG-Ida sta se glede na odziv v prvem ciklu izvajali največ dva cikla. Zdravljenji z LoDAC in azacitidinom sta se izvajali v neprekinjenih 4-tedenskih ciklih, do ugotovljene nedopustne toksičnost ali odsotnosti klinične koristi.
Demografske in izhodiščne lastnosti so bile med obema skupinama zdravljenja dobro uravnotežene. Mediana starosti ob randomizaciji je bila 62 let (razpon od 20 do 84 let) v skupini zdravljenja z gilteritinibom in 62 let (razpon od 19 do 85 let) v skupini reševalnega zdravljenja s kemoterapijo. V študiji je bilo 42 % bolnikov starih 65 let ali več, 12 % pa jih je bilo starih 75 let ali več. 54 % bolnikov je bilo žensk. Največ bolnikov v študiji je bilo belcev (59,3 %), 27,5 % jih je bilo
Azijcev, 5,7 % črne rase, 4 % bolnikov je bilo druge rase, za 3,5 % pa podatek ni znan. Večina bolnikov (83,8 %) je imela po lestvici ECOG oceno stanja zmogljivosti 0 ali 1. Pri bolnikih so bile potrjene naslednje mutacije: samo FLT3-ITD (88,4 %), samo FLT3-TKD (8,4 %) ali FLT3-ITD in FLT3-TKD skupaj (1,9 %). 12 % bolnikov se je predhodno zdravilo z drugim zaviralcem receptorja FLT3. Večina bolnikov je imela AML s citogenetsko zmernim tveganjem (73 %),
10 % bolnikov je imelo neugodno tveganje, 1,3 % bolnikov je imelo ugodno tveganje, 15,6 % pa
citogenetsko nerazvrščeno tveganje.
Pred zdravljenjem z gilteritinibom je imelo 39,4 % bolnikov primarno neodzivno AML in večina teh bolnikov je bila po 1 ciklusu indukcijskega zdravljenja s kemoterapijo opredeljena kot neodzivnih, 19,7 % jih je imelo ponovljeno AML po alogeni presaditvi krvotvornih matičnih celic (PKMC), 41 % pa ponovljeno AML brez alogene PKMC.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti za končno analizo je bilo celokupno preživetje (OS – overall survival) pri populaciji z namenom zdravljenja (ITT – intent-to-treat), merjeno od datuma randomizacije do smrti iz katerega koli vzroka (število analiziranih dogodkov je bilo 261). Čas preživetja bolnikov, randomiziranih v skupino zdravljenja z gilteritinibom, je bil bistveno daljši v primerjavi s časom preživetja bolnikov v skupini zdravljenja s kemoterapijo (razmerje ogroženosti (HR – hazard ratio): 0,637; 95 % IZ: 0,490–0,830; enostranska p-vrednost: 0,0004). Mediana celokupnega preživetja je bila 9,3 meseca pri bolnikih, ki so prejemali gilteritinib, in
5,6 meseca pri bolnikih, ki so prejemali kemoterapijo. Učinkovitost sta še nadaljnje podpirali stopnja popolne remisije (CR – complete remission)/popolne remisije z delnim hematološkim
okrevanjem (CRh – complete remission with partial haematologic recovery) (preglednica 3, slika 1).
Preglednica 3: Celokupno preživetje in popolna remisija v okviru študije ADMIRAL pri bolnikih s ponovljeno ali neodzivno AML
| Gilteritinib(N = 247) | Kemoterapija(N = 124) | |
| Celokupno preživetje | ||
| smrti, N (%) | 171 (69,2) | 90 (72,6) |
| mediana v mesecih (95 % IZ) | 9,3 (7,7; 10,7) | 5,6 (4,7; 7,3) |
| razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 0,637 (0,490; 0,830) | |
| p-vrednost (enostranska) | 0,0004 | |
| stopnja preživetja po 1 letu, % (95 %IZ) | 37,1 (30,7; 43,6) | 16,7 (9,9; 25) |
| Popolna remisija | ||
| CRa (95 % IZb) | 21,1 % (16,1; 26,7) | 10,5 % (5,7; 17,3) |
| CRhc (95 % IZb) | 13 % (9; 17,8) | 4,8 % (1,8; 10,2) |
| CR/CRh (95 % IZb) | 34 % (28,1; 40,3) | 15,3 % (9,5; 22,9) |
IZ: interval zaupanja
-
CR je bila opredeljena kot: absolutno število nevtrofilcev ≥ 1,0 x 109/l, število trombocitov
≥ 100 x 109/l, diferencialna krvna slika normalnega kostnega mozga z manj kot 5 % blastov, neodvisnost od transfuzije eritrocitov in trombocitov ter brez dokazov ekstramedularne levkemije.
-
Raven 95-odstotnega IZ se je izračunala z natančno metodo na podlagi binominalne distribucije.
-
CRh je bila opredeljena kot: manj kot 5 % blastov v kostnem mozgu, delno hematološko okrevanje z absolutnim številom nevtrofilcev ≥ 0,5 x 109/l in številom trombocitov ≥ 50 x 109/l, brez dokazov ekstramedularne levkemije, obenem pa je ni bilo mogoče razvrstiti kot CR.
Slika 1: Kaplan-Meierjev diagram celokupnega preživetja v študiji ADMIRAL
Pri bolnikih, ki so dosegli CR/CRh, je bila mediana časa do prvega odziva 3,7 meseca (razpon od
0,9 do 10,6 meseca) v skupini zdravljeni z gilteritinibom in 1,2 meseca (razpon od 1 do 2,6 meseca) v skupini reševalnega zdravljenja s kemoterapijo. Mediana časa do najboljšega odziva pri CR/CRh je bila 3,8 meseca (razpon od 0,9 do 16 mesecev) v skupini zdravljenja z gilteritinibom in 1,2 meseca (razpon od 1 do 2,6 meseca) v skupini reševalnega zdravljenja s kemoterapijo.
Študija CHRYSALIS (2215-CL-0101)
Podporna študija 1./2. faze 2215-CL-0101 s povečevanjem odmerkov je vključila 157 bolnikov, ki so imeli AML z mutacijo FLT3, zdravljenih ali z 1 ali > 1 predhodno linijo zdravljenja v skupini s kombiniranim odmerkom (tj. 80 mg, 120 mg ali 200 mg); 31,2 % jih je prejemalo 1 predhodno linijo zdravljenja in 68,8 % jih je prejemalo > 1 predhodno linijo zdravljenja.
Delež odziva (CR/CRh) v študiji 2215-CL-0101 pri bolnikih, ki so prejeli več kot 1 linijo predhodnega zdravljenja, je bil z odmerkom 120 mg 21,4 % in s kombiniranimi ravnmi odmerkov 15,7 %. Mediano celokupno preživetje (OS) je bilo z odmerkom 120 mg 7,2 meseca in s kombiniranimi ravnmi odmerkov 7,1 meseca.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Xospata za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje akutne mieloične levkemije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po peroralnem dajanju gilteritiniba so najvišje plazemske koncentracije opažene pri mediani vrednosti tmax približno 4–6 ur pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s ponovljeno ali neodzivno AML. Gilteritinib je podvržen absorpciji prvega reda, pri čemer ocenjena hitrost absorpcije (ka) na podlagi populacijske farmakokinetične analize znaša 0,43 h-1, s časovnim zamikom 0,34 ure. Po odmerjanju 120 mg gilteritiniba enkrat na dan znaša mediana najvišje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmax) 282,0 ng/ml (CV% = 50,8), površina pod krivuljo plazemske koncentracije v 24-urnem intervalu odmerjanja (AUC0–24) pa 6.180 ng·h/ml (CV% = 46,4). Plazemske ravni v stanju dinamičnega ravnovesja se dosežejo v 15 dneh pri odmerjanju enkrat na dan, s približno 10-kratnim kopičenjem.
Učinek hrane
Pri dajanju enkratnega odmerka 40 mg gilteritiniba skupaj z obrokom z visoko vsebnostjo maščob zdravim odraslim se je, v primerjavi z izpostavljenostjo gilteritinibu na tešče, vrednost Cmax zmanjšala za približno 26 %, vrednost AUC pa za manj kot 10 % . Ob dajanju gilteritiniba z obrokom z visoko vsebnostjo maščob se je mediana vrednosti tmax zamaknila za 2 uri.
Porazdelitev
Ocenjeni porazdelitveni volumen v centralnem in perifernem prostoru pri populaciji je znašal 1092 l oziroma 1100 l. Ti podatki nakazujejo, da se gliteritinib obširno porazdeli zunaj plazme, kar lahko kaže na obsežno porazdelitev v tkivih. Pri ljudeh je in vivo vezava na beljakovine v plazmi približno 90 %, gilteritinib pa se primarno veže na albumin.
Biotransformacija
Na podlagi podatkov in vitro preiskav se gilteritinib primarno presnavlja z encimom CYP3A4. Primarni presnovki pri ljudeh vključujejo M17 (tvori se z N-dealkilacijo in oksidacijo), M16 in M10 (oba se tvorita z N-dealkilacijo) in so bili opaženi pri živalih. Noben od teh treh presnovkov ni presegel 10 % skupne izpostavljenosti starševske spojine. Farmakološka aktivnost presnovkov proti receptorjema FLT3 in AXL ni znana.
Medsebojno delovanje zdravil, ki vplivajo na prenašalce
In vitro poskusi so pokazali, da je gilteritinib substrat P-gp ter BCRP. Gilteritinib lahko morda zavira BCRP, P-gp in OCT1 pri klinično pomembnih koncentracijah (glejte poglavje 4.5).
Izločanje
Po enkratnem odmerku [14C]-gilteritiniba se je gilteritinib primarno izločal z blatom, pri čemer se je z blatom izločilo 64,5 % skupnega prejetega odmerka. Približno 16,4 % skupnega odmerka se je izločilo z urinom v obliki nespremenjenega zdravila in presnovkov. Plazemske koncentracije gilteritiniba so se zmanjšale bieksponentno, pri čemer je bil ocenjen povprečni razpolovni čas 113 ur. Ocenjeni navidezni očistek (CL/F) na podlagi populacijske farmakokinetične analize je 14,85 l/h.
Linearnost/nelinearnost
Na splošno je bila po dajanju enkratnega in večkratnih odmerkov med 20 in 450 mg bolnikom s ponovljeno ali neodzivno AML ugotovljena linearna farmakokinetika gilteritiniba, sorazmerna z velikostjo odmerka.
Posebne populacije
Populacijska farmakokinetična analiza je bila izvedena za vrednotenje učinka intrinzičnih in ekstrinzičnih spremenljivk na predvideno izpostavljenost gilteritinibu pri bolnikih s ponovljeno ali neodzivno AML. Analiza spremenljivk je pokazala, da sta starost (od 20 let do 90 let) in telesna masa (od 36 kg do 157 kg) statistično pomembna, vendar pa je bila predvidena sprememba izpostavljenosti gilteritinibu manj kot 2-kratna.
Okvara jeter
Učinek okvare jeter na farmakokinetiko gilteritiniba so preiskovali pri bolnikih z blago (Child-Pugh razred A) in zmerno (Child-Pugh razred B) okvaro jeter. Rezultati kažejo, da je izpostavljenost nevezanemu gilteritinibu pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter primerljiva z izpostavljenostjo pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Vpliv blage okvare jeter (po klasifikaciji NCI-ODWG) na izpostavljenost gilteritinibu je bil ocenjen tudi s populacijsko farmakokinetično analizo, rezultati pa kažejo majhne razlike v predvideni izpostavljenosti gilteritinibu v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi s tipičnim bolnikom s ponovljeno ali neodzivno AML in normalnim delovanjem jeter.
Zdravljenje z gilteritinibom ni bilo preiskovano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C).
Okvara ledvic
Farmakokinetika gilteritiniba je bila ovrednotena pri 5 bolnikih s hudo okvaro ledvic
(CrCL 15– < 30 ml/min) in pri 4 bolnikih s končno odpovedjo ledvic (CrCL < 15 ml/min). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (n = 8) so pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic za gilteritinib opazili 1,4-kratno povečanje vrednosti Cmax oziroma 1,5-kratno povečanje AUCinf(glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Farmacevtski podatki - Xospata 40 mg
Jedro tablete
manitol (E421) hidroksipropilceluloza
hidroksipropilceluloza, nizko substituirana magnezijev stearat
Filmska obloga
hipromeloza smukec makrogol titanov dioksid
rumeni železov oksid (E172)
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Pretisni omoti OPA/aluminij/PVC/aluminij, ki vsebujejo po 21 filmsko obloženih tablet. Eno pakiranje vsebuje 84 filmsko obloženih tablet.