Bydureon 2 mg prašek in vehikel za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
voda za injekcije 1,5 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Bydureon 2 mg
Zdravilo Bydureon je indicirano pri odraslih bolnikih, mladostnikih in otrocih, starih 10 let in več, ki imajo sladkorno bolezen tipa 2, za izboljšanje urejenosti glikemije v kombinaciji z drugimi zdravili za zniževanje glukoze vključno z bazalnim insulinom, če trenutno uporabljana zdravila (skupaj s prehrano in telesno dejavnostjo) ne zagotovijo ustrezne urejenosti glikemije.
Za rezultate študij glede kombinacij, učinkov na urejenost glikemije, srčno-žilne dogodke in proučevano populacijo glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1.
Odmerjanje
Priporočen odmerek je 2 mg eksenatida enkrat tedensko.
Bolniki, ki prehajajo od uporabe eksenatida v obliki s takojšnim sproščanjem (zdravilo Byetta) k eksenatidu v obliki s podaljšanim sproščanjem (zdravilo Bydureon ali Bydureon BCise), lahko občutijo prehodno zvišanje koncentracije glukoze v krvi, kar se navadno izboljša v prvih dveh tednih po začetku zdravljenja. Bolniki lahko prehajajo med zdravili, ki vsebujejo eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem (zdravilo Bydureon ali Bydureon BCise); ob tem ni pričakovati pomembnega vpliva na koncentracijo glukoze v krvi.
Kadar dodamo eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem k obstoječemu zdravljenju z metforminom in/ali tiazolidindionom, lahko nadaljujemo s predpisanim odmerkom metformina in/ali tiazolidindiona. Kadar dodamo zdravljenju s sulfonilsečnino, moramo premisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine, da zmanjšamo tveganje za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.4).
Kombinirano zdravljenje s tiazolidindionom so proučevali le pri odraslih bolnikih.
Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem se daje enkrat tedensko, na enak dan v tednu. Dan tedenske uporabe se po potrebi lahko zamenja, pri čemer pa mora biti zadnji odmerek uporabljen vsaj tri dni prej. Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem se lahko uporabi kadarkoli tekom dneva, s hrano ali brez nje.
V primeru zamujenega odmerka je tega potrebno dati čim prej, ko je to mogoče, a pod pogojem, da je do uporabe naslednjega rednega odmerka 3 dni ali več. Potem lahko bolnik nadaljuje uporabo po običajnemu urniku enkrat na teden.
V primeru, da bolnik izpusti odmerek, naslednji redni odmerek pa je na vrsti 1 ali 2 dneva pozneje, naj ne uporabi izpuščenega odmerka, temveč naj namesto tega nadaljuje z uporabo eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem na naslednji običajni dan uporabe zdravila po urniku.
Uporaba eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem ne zahteva dodatnega bolnikovega samonadzora. Bolnikov samonadzor glukoze v krvi pa je potreben za prilagajanje odmerka sulfonilsečnine in insulina, zlasti ob začetku zdravljenja z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem in zmanjšanju odmerka insulina. Priporoča se postopen pristop k zmanjševanju odmerka insulina.
Če se po končanem zdravljenju z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem začne zdravljenje z drugim antidiabetikom, je potrebno upoštevati podaljšan učinek tega zdravila (glejte poglavje 5.2).
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri starejših prilagajanja odmerka ni potrebno. Ker pa se delovanje ledvic z leti slabša, je pozornost potrebno posvetiti bolnikovemu delovanju ledvic (glejte Okvara ledvic) (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni potrebno prilagajati.
Uporaba eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem pri bolnikih s končno stopnjo bolezni ledvic ali hudo okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije [GFR] < 30 ml/min) ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter odmerka ni potrebno prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Za mladostnike in otroke, stare 10 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno. Za otroke, mlajše od 10 let podatkov ni (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Način uporabe subkutana uporaba
Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem si bolnik da sam. Vsak set je namenjen samo enemu bolniku in je za enkratno uporabo.
Zelo priporočljivo je, da zdravnik pred uvedbo eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem bolnike in njihove negovalce ustrezno usposobi. Natančno je treba upoštevati “Navodila za uporabnika”, ki so priložena v škatli.
Vsak odmerek moramo kot subkutano injekcijo dati v trebuh, stegno ali nadlaket takoj po pripravi suspenzije iz praška in vehikla.
Če se eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem uporablja skupaj z insulinom, je potrebno zdravili dati v dveh ločenih injekcijah.
Za navodila o pripravi suspenzije pred dajanjem glejte poglavje 6.6 in “Navodila za uporabnika”.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem ne smemo uporabljati pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 1 ali za zdravljenje diabetične ketoacidoze.
Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem ni nadomestilo za insulin. Pri bolnikih, odvisnih od insulina, so po hitri ukinitvi ali zmanjšanju odmerka insulina poročali o diabetični ketoacidozi (glejte poglavje 4.2).
Eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem ne smemo dati intravensko ali intramuskularno. Okvara ledvic
Pri bolnikih s končno stopnjo bolezni ledvic na dializi so odmerki eksenatida v obliki s takojšnim sproščanjem povečali pogostnost in resnost neželenih učinkov na prebavila. Uporaba eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem pri bolnikih s končno stopnjo bolezni ledvic ali hudo okvaro ledvic (GFR < 30 ml/min) ni priporočljiva.
Z eksenatidom so bili zabeleženi občasni primeri spremenjenega delovanja ledvic, vključno z zvišanjem kreatinina v serumu, okvaro ledvic, poslabšanjem kronične odpovedi ledvic in akutno odpovedjo ledvic, z občasno potrebo po hemodializi. Nekateri izmed teh dogodkov so se pojavili pri bolnikih, ki so izkusili stanja, ki lahko vplivajo na hidracijo, vključno z navzeo, bruhanjem in/ali diarejo in/ali so prejemali zdravila z učinkom na delovanje ledvic/stanje hidracije. Sočasno uporabljena zdravila so vključevala zaviralce angiotenzinske konvertaze, antagoniste angiotenzina II, nesteroidna protivnetna zdravila in diuretike. S podpornim zdravljenjem ter ukinitvijo potencialno vzročnih zdravil, vključno z eksenatidom, so opazili reverzibilnost spremenjenega delovanja ledvic.
Hude bolezni prebavil
Uporabe eksenatida v obliki podaljšanim sproščanjem pri bolnikih s hudo boleznijo prebavil, vključno z gastroparezo, niso preučevali. Uporabo zdravila pogosto povezujejo z neželenimi učinki na prebavila, vključno z navzeo, bruhanjem in drisko. Zato bolnikom s hudo boleznijo prebavil ne priporočamo uporabe eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem.
Akutni pankreatitis
Uporabo agonistov za GLP-1 receptorje povezujejo s tveganjem za razvoj akutnega pankreatitisa. V kliničnih študijah eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem se je akutni pankreatitis pojavil pri 0,3 % bolnikov. Obstajajo tudi spontana poročila o primerih akutnega pankreatitisa pri uporabi eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem. Ob podpornem zdravljenju so opažali izboljšanje pankreatitisa, vendar so opisani tudi zelo redki primeri nekrotizirajočega ali hemoragičnega pankreatitisa in/ali smrt. Bolnike je potrebno obvestiti o značilnih simptomih akutnega pankreatitisa: vztrajni, hudi bolečini v trebuhu. Če obstaja sum na pankreatitis, je potrebna ukinitev zdravljenja z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem. Če je akutni pankreatitis potrjen, se zdravljenja z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem ne sme ponovno uvesti. Pri bolnikih, ki so v preteklosti že imeli pankreatitis, je potrebna previdnost.
Sočasna uporaba zdravil
Sočasne uporabe eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem z derivati D-fenilalanina (meglitinidi), zaviralci alfa-glukozidaze, zaviralci dipeptil peptidaze-4 ali drugih zaviralcev receptorjev GLP-1 niso preučevali. Sočasne uporabe eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem in eksenatida v obliki s takojšnim sproščanjem niso preučevali in se ne priporoča.
Pomanjkanje učinkovitosti zaradi protiteles proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies) pri pediatričnih bolnikih
Pediatrični bolniki so verjetno bolj dovzetni k razvoju visokih titrov ADA, kot pa odrasli (glejte poglavje 4.8). Bolniki z višjim titrom protiteles imajo lahko oslabljen odziv na HbA1c.
Komercialno testiranje protiteles proti zdravilu ni na voljo, vendar če ciljna urejenost glikemije ni dosežena, kljub bolnikovi potrditvi, da je jemal zdravilo v skladu z navodili, bi morali zdravniki ne glede na razlog za pomanjkanje učinkovitosti razmisliti o alternativnem zdravljenju sladkorne bolezni.
Medsebojno delovanje z varfarinom
Ob sočasnem jemanju varfarina z eksenatidom so spontano poročali o primerih zvišane vrednosti INR (internacionalno normalizirano razmerje), ki je bila včasih povezana s krvavitvami (glejte
poglavje 4.5).
Hipoglikemija
V kliničnih študijah je bilo tveganje za hipoglikemijo povečano ob sočasni uporabi eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem s sulfonilsečnino. V kliničnih študijah pri bolnikih z blago okvaro ledvic, ki so jemali kombinacijo s sulfonilsečnino, je bila incidenca hipoglikemije večja v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo, povezano z uporabo sulfonilsečnine, je potrebno premisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine.
Hitra izguba telesne mase
Pri bolnikih, ki so se zdravili z eksenatidom, so poročali o hitri izgubi telesne mase, večji kot 1,5 kg tedensko. Takšna izguba telesne mase ima lahko škodljive posledice. Bolnike, ki hitro izgubljajo telesno maso, je treba spremljati glede znakov in simptomov holelitiaze.
Ukinitev zdravljenja
Po ukinitvi zdravljenja se lahko učinek eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem nadaljuje, saj koncentracija eksenatida v plazmi pada naslednjih 10 tednov. To je potrebno upoštevati pri izboru drugih zdravil in odmerkov, saj se lahko neželeni učinki nadaljujejo in učinkovitost se lahko vsaj delno ohranja do padca koncentracije eksenatida.
Aspiracija v povezavi s splošno anestezijo ali globoko sedacijo
Pri bolnikih, ki so prejemali agoniste receptorja GLP-1, ki so bili izpostavljeni splošni anesteziji ali globoki sedaciji, so poročali o primerih pljučne aspiracije. Zato je treba pred izvajanjem postopkov s splošno anestezijo ali globoko sedacijo upoštevati povečano tveganje za ostanke želodčne vsebine zaradi zapoznelega praznjenja želodca (glejte poglavje 4.8).
Pomožne snovi
Vsebnost natrija: Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.
Sulfonilsečnine
Zaradi povečane možnosti hipoglikemije, povezane z zdravljenjem s sulfonilsečnino, bo morda potrebno prilagoditi odmerek sulfonilsečnine (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Praznjenje želodca
Rezultati študije, pri kateri so kot kazalec praznjenja želodca uporabili paracetamol, so pokazali, da je učinek eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem na upočasnjeno praznjenje želodca minimalen in ni pričakovati, da bi povzročalo pomembne spremembe v hitrosti in obsegu absorpcije sočasno uporabljenih peroralnih zdravil. Zato ni potrebe po spreminjanju odmerka zdravil, ki so občutljiva na zakasnjeno praznjenje želodca.
Ko so bolnikom po 14-tedenskem zdravljenju z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem dali 1000 mg paracetamola, s hrano ali brez nje, niso opazili pomembnih sprememb v AUC v primerjavi s kontrolnim obdobjem. Cmax paracetamola se je zmanjšal za 16 % (na tešče) in 5 % (po jedi) in tmax se je podaljšal iz približno 1 ure v kontrolnem obdobju na 1,4 ure (na tešče) in 1,3 ure (po jedi).
Sledeče študije medsebojnega delovanja so bile narejene za uporabo 10 μg eksenatida v obliki s takojšnim sproščanjem, in ne za uporabo eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem:
Varfarin
Po dajanju varfarina 35 minut po eksenatidu s takojšnim sproščanjem so opazili podaljšanje tmax za približno 2 uri. Klinično pomembnih učinkov na Cmax ali AUC niso opazili. Ob sočasni uporabi varfarina in eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem so spontano poročali o zvišani vrednosti INR. Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin in/ali derivate kumarola je med uvajanjem zdravljenja eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem potrebno spremljati vrednosti INR (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Zaviralci hidroksimetilglutaril koencim A reduktaze
Ob dajanju eksenatida v obliki s takojšnim sproščanjem sočasno z enkratnim odmerkom lovastatina (40 mg) sta se vrednosti AUC in Cmax v primerjavi z dajanjem lovastatina samega zmanjšali za približno 40 % in 28 % in tmax se je podaljšal za približno 4 ure. V 30-tedenskih s placebom kontroliranih kliničnih študijah sočasna uporaba eksenatida v obliki s takojšnim sproščanjem in zaviralcev HMG CoA reduktaze ni bila povezana s stalnimi spremembami lipidnega profila (glejte poglavje 5.1). Vnaprejšnja prilagoditev odmerkov ni potrebna, zato pa je potrebno ustrezno nadzorovati lipidni profil.
Digoksin in liziniopril
V študijah medsebojnega delovanja učinka eksenatida v obliki s takojšnim sproščanjem na digoksin in lizinopril niso ugotovili nobenih klinično pomembnih učinkov na Cmax ali AUC. Opazili so podaljšanje tmax za 2 uri.
Etinilestradiol in levonorgestrel
Dajanje kombiniranega peroralnega kontraceptiva (30 μg etinilestradiola in 150 μg levonorgestrela) eno uro pred dajanjem eksenatida v obliki s takojšnim sproščanjem ni spremenilo AUC, Cmax ali Cmin etinilestradiola ali levonorgestrela. Dajanje peroralnega kontraceptiva 35 minut po dajanju eksenatida ni vplivalo na AUC, vendar je povzročilo znižanje Cmax etinildiestrola za 45 % in Cmax levonorgestrela za 27-41 % ter zakasnitev tmax za 2-4 ure zaradi upočasnjenega praznjenja želodca. Znižanje Cmax ima majhno klinično pomembnost, zato prilagoditev odmerjanja peroralnih kontraceptivov ni potrebna.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja z eksenatidom so izvedli le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi
Zaradi dolgega odstranjevanja eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem iz telesa morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem uporabljati kontracepcijo. Zdravljenje s tem zdravilom je treba prekiniti vsaj tri mesece pred načrtovano nosečnostjo.
Nosečnost
O uporabi eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem pri nosečih ženskah nimamo ustreznih podatkov. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Med nosečnostjo se eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem ne sme uporabljati in priporoča se uporaba insulina.
Dojenje
Ni znano, ali se eksenatid izloča v materino mleko. Eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem med dojenjem ne smemo uporabljati.
Plodnost
Študij plodnosti pri ljudeh niso izvedli.
Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Kadar eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem uporabljamo v kombinaciji s sulfonilsečnino, moramo bolnikom svetovati o previdnostnih ukrepih, da bi se med vožnjo in upravljanjem strojev izognili hipoglikemiji.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki pri odraslih so bili večinoma povezani s prebavili (navzea, ki je bila najpogostejši učinek, povezana je bila s pričetkom zdravljenja in se je sčasoma zmanjšala, ter driska). Pojavile so se tudi reakcije na mestu injiciranja (pruritus, noduli, eritrem), hipoglikemija (s sulfonilsečninami) in glavobol. Večina neželenih učinkov, povezanih z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem, je bila blaga do srednja huda.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Preglednica 1, spodaj, povzema pogostnost neželenih učinkov eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem, ugotovljenih v kliničnih študijah in na podlagi spontanih poročil pri odraslih (neopaženi v kliničnih študijah, neznana pogostnost).
V kliničnih študijah eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem pri odraslih so osnovna zdravljenja obsegala: dieto in fizično aktivnost, metformin, sulfonilsečnino, tiazolidindion, kombinacijo peroralnih antidiabetikov ali bazalni insulin.
Neželeni učinki so navedeni kot MedDRA preferenčni izrazi glede na razred organskega sistema in absolutno pogostnost. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem, ugotovljeni v kliničnih študijah in na podlagi spontanih poročil pri odraslih
| Organski sistem/poimenovanjeneželenih učinkov | Pogostnost pojavljanja | |||||
| zelo pogosti | pogosti | občasni | redki | zelo redki | neznana pogostnost | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||||||
| z zdravili povzročena trombocitopenija | X4 | |||||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||||||
| holecistitis | X6 | |||||
| holelitiaza | X6 | |||||
| Bolezni imunskega sistema | ||||||
| anafilaktična reakcija | X1 | |||||
| Presnovne in prehranske motnje | ||||||
| hipoglikemija(s sulfonilsečnino) | X1 | |||||
| hipoglikemija (z insulinom) | X2,3 | |||||
| zmanjšanje teka | X1 | |||||
| dehidracija | X1 | |||||
| Bolezni živčevja | ||||||
| glavobol | X1 | |||||
| omotica | X1 | |||||
| dizgevzija | X1 | |||||
| Organski sistem/poimenovanjeneželenih učinkov | Pogostnost pojavljanja | |||||
| zelo pogosti | pogosti | občasni | redki | zelo redki | neznana pogostnost | |
| somnolenca | X1 | |||||
| Bolezni prebavil | ||||||
| intestinalna obstrukcija | X1 | |||||
| akutni pankreatitis (glejte poglavje 4.4). | X1 | |||||
| navzea | X1 | |||||
| bruhanje | X1 | |||||
| driska | X1 | |||||
| dispepsija | X1 | |||||
| bolečine v trebuhu | X1 | |||||
| gastroezofagealnarefluksna bolezen | X1 | |||||
| napihnjenost trebuha | X1 | |||||
| spahovanje | X1 | |||||
| zaprtost | X1 | |||||
| flatulenca | X1 | |||||
| upočasnjeno praznjenježelodca | X5 | |||||
| Bolezni kože in podkožja | ||||||
| makularen in papulozen izpuščaj | X4 | |||||
| srbenje in/ali urtikarija | X1 | |||||
| angionevrotični edem | X4 | |||||
| abscesi in celulitis na mestu injiciranja | X4 | |||||
| hiperhidroza | X1 | |||||
| alopecija | X1 | |||||
| Bolezni sečil | ||||||
| spremenjeno delovanje ledvic, vključno z akutno odpovedjo ledvic, poslabšanjem kronične odpovedi ledvic, okvaro ledvic, zvišanjem kreatinina v serumu(glejte poglavje 4.4) | X1 | |||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||||||
| srbenje na mestuinjiciranja | X1 | |||||
| utrujenost | X1 | |||||
| eritem na mestu injiciranja | X1 | |||||
| izpuščaj na mestuinjiciranja | X1 | |||||
| astenija | X1 | |||||
| občutek živčnosti | X1 | |||||
| Preiskave | ||||||
| Organski sistem/poimenovanjeneželenih učinkov | Pogostnost pojavljanja | |||||
| zelo pogosti | pogosti | občasni | redki | zelo redki | neznana pogostnost | |
| zvišanje mednarodnega umerjenega razmerja(glejte poglavje 4.4) | X4 | |||||
1 Pogostnost na podlagi dvanajstih dokončanih dolgoročnih študij učinkovitosti in varnosti eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem, n skupaj = 2868, (število bolnikov na sulfonilsečnini n = 1002).
2 Na podlagi hipoglikemij, ki 1. povzročijo izgubo zavesti, konvulzije ali komo in minejo po dajanju glukagona ali glukoze ALI 2. zaradi spremenjene zavesti ali vedenja za razrešitev zahtevajo pomoč nekoga tretjega ter jih spremlja koncentracija glukoze v krvi < 54 mg/dl (3 mmol/l) ALI 3. povzročijo simptome, značilne za hipoglikemijo, ter jih ob tem spremlja koncentracija glukoze pred zdravljenjem
< 54 mg/dl (3 mmol/l).
3 Pogostnost, zabeležena med 28-tedenskim kontroliranim obdobjem zdravljenja v študiji eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem kot dodatka insulinu glarginu (N = 231).
4 Pogostnost na podlagi podatkov spontanih poročil o eksenatidu v obliki s podaljšanim sproščanjem (neznan imenovalec).
5 Pogostnost na podlagi šestnajstih dokončanih dolgoročnih študij učinkovitosti in varnosti eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem, n skupaj = 4086.
6 Pogostnost na podlagi dokončanih študij varnosti in učinkovitosti zdravila BYDUREON (n skupaj = 3560); vključno s študijama DURATION 7 in DURATION 8.
Opis izbranih neželenih učinkov
Z zdravili povzročena trombocitopenija
V obdobju trženja zdravila so poročali o z zdravili povzročeni trombocitopeniji (DITP – drug-induced thrombocytopenia) z od eksenatida odvisnimi protitelesi proti trombocitom pri odraslih. DITP je imunska reakcija, ki jo povzročajo od zdravila odvisna, proti trombocitom reaktivna protitelesa. Ta protitelesa lahko povzročijo uničenje trombocitov v prisotnosti senzibilizirajočega zdravila.
Hipoglikemija
Incidenca hipoglikemije je bila zvišana ob uporabi eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem pri odraslih v kombinaciji s sulfonilsečnino (24,0 % proti 5,4 %) (glejte poglavje 4.4). Da se izognemo tveganju za hipoglikemijo, povezano z uporabo sulfonilsečnine, je potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
V primerjavi z bazalnim insulinom je bil eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem povezan z znatno nižjo incidenco epizod hipoglikemije pri bolnikih, ki so sočasno prejemali metformin (3 % proti 19 %) in pri bolnikih, ki so sočasno prejemali metformin in sulfonilsečnino (20 % proti 42 %).
V 12 študijah z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je bila večina epizod hipoglikemij (99,9, n = 649) blaga in rešena z dajanjem peroralnih ogljikovih hidratov. Pri enem bolniku so poročali o hujši hipoglikemiji, saj je bila pri njem vrednost glukoze v krvi nizka (2,2 mmol/l) in je potreboval pomoč peroralnih ogljikovih hidratov, kar je rešilo stanje.
Če je bil eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem dodan bazalnemu insulinu, začetnega odmerka insulina ni bilo treba prilagoditi. Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem v kombinaciji z bazalnim insulinom ni pokazal klinično pomembnih razlik v pojavnosti hipoglikemij v primerjavi z insulinom. V skupini, ki je prejemala eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem skupaj z insulinom, ni bilo hudih hipoglikemij.
Navzea
Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali pri odraslih, je bila navzea. Pri bolnikih, zdravljenih z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem, so na splošno v 20 % poročali o najmanj eni epizodi navzee v primerjavi s 34 % pri zdravljenju z eksenatidom v obliki s takojšnim
sproščanjem. Večina epizod navzee je bila blaga do zmerna. Z nadaljevanjem zdravljenja se je pogostnost pri večini bolnikov, ki so na začetku občutili navzeo, zmanjšala.
Incidenca prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov v 30-tedenski kontrolirani študiji je bila pri bolnikih, zdravljenih z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem, 6 % in pri bolnikih, zdravljenih z eksenatidom v obliki s takojšnim sproščanjem, 5 %. Najpogostejša neželena učinka, ki sta vodila do prekinitve pri obeh zdravljenih skupinah, sta bila navzea in bruhanje. Prekinitev zaradi navzee ali bruhanja je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem, < 1 %, in pri bolnikih, ki so se zdravili z eksenatidom v obliki s takojšnim sproščanjem, 1 %.
Reakcije na mestu injiciranja
V 6-mesečni kontrolirani fazi študij so ugotovili, da so bile reakcije na mestu injiciranja pri odraslih bolnikih, ki so se zdravili z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem, bolj pogoste kot pri zdravljenju s podobnimi zdravili (16 % proti 2-7 %). Te reakcije na mestu injiciranja so bile večinoma blage in niso vodile do prekinitve študije. Bolnikove simptome se lahko blaži ob nadaljevanju zdravljenja. Mesto injiciranja nadaljnjih injekcij naj bo vsak teden različno. V obdobju trženja zdravila so poročali o abscesih in celulitisu na mestu injiciranja.
V kliničnih študijah so se na mestu injiciranja zelo pogosto pojavili majhni podkožni noduli, kar je skladno z znanimi lastnostmi poli (D,L-laktid koglikolid) polimernih mikrosfernih formulacij. Večina nodulov je bila asimptomatska, ni vplivala na udeležbo v študiji in je izzvenela v 4 do 8 tednih.
Imunogenost
V skladu z morebitno imunogenimi lastnostmi beljakovinskih in peptidnih učinkovin, lahko bolniki po zdravljenju z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem razvijejo protitelesa proti eksenatidu.
Pri večini bolnikov, ki razvijejo protitelesa, se titri protiteles s časom zmanjšajo.
Prisotnost protiteles (visoki in nizki titri) ne napove glikemične kontrole pri posameznih bolnikih.
Na koncu kliničnih študij z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem pri odraslih, je imelo približno 45 % bolnikov nizke titre protiteles proti eksenatidu. Celostno je bil odstotek bolnikov s pozitivnimi protitelesi v kliničnih študijah podoben. Celostno je bil nivo glikemične kontrole (HbA1c) primerljiv s tistim, ki so ga opazili pri bolnikih brez titra protiteles. V študijah III. faze je imelo povprečno 12 % bolnikov visok titer protiteles. Pri deležu je bil glikemični odziv na eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem ob koncu kontroliranih študij odsoten; 2,6 % bolnikov ni pokazalo izboljšanja glukoze z višjimi titri protiteles, 1,6 % bolnikov pa ni pokazalo izboljšanja, ko so bili negativni za protitelesa.
Pri bolnikih, ki so razvili protitelesa proti eksenatidu, se je pogosteje pojavila reakcija na mestu injiciranja (na primer rdečica na koži in srbenje), sicer pa so imeli podobne deleže in vrste neželenih učinkov kot tisti brez protiteles proti eksenatidu.
Incidenca možno imunogenih reakcij na mestu injiciranja (najpogosteje pruritis z ali brez eritrema) pri odraslih bolnikih, zdravljenih z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem, je bila v 30-tedenski in dveh 26-tedenskih študijah 9 %. Te reakcije so bile manj pogoste pri bolnikih brez titrov protiteles (4 %) v primerjavi z bolniki s prisotnimi protitelesi (13 %), z večjo incidenco pri tistih z višjim titrom protiteles.
Preiskava vzorcev s pozitivnimi protitelesi ni pokazala značilne navzkrižne reaktivnosti s podobnimi endogenimi peptidi (glukagon ali GLP-1).
Hitra izguba telesne mase
V 30-tedenski študiji z odraslimi, je približno 3 % (n = 4/148) bolnikov, ki so se zdravili z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem, v vsaj enem časovnem obdobju izkusilo hitro izgubo telesne mase (izmerjena izguba telesne mase med dvema zaporednima obiskoma večja od
1,5 kg/teden).
Zvišan srčni utrip
V združenih kliničnih študijah z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem pri odraslih, so opazili povprečno zvišanje srčnega utripa za 2,6 utripa na minuto v primerjavi z začetno vrednostjo (74 utripov na minuto). Petnajst odstotkov bolnikov, zdravljenih z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem, je imelo povprečno zvišanje srčnega utripa za ≥ 10 utripov na minuto; v drugih zdravljenih skupinah je imelo povprečno zvišanje srčnega utripa za več kot ≥ 10 utripov na minuto približno 5 % do 10 % preiskovancev.
Pediatrična populacija
Varnostni profil eksenatida v klinični študiji z mladostniki in otroki, starimi 10 let in več (glejte poglavje 5.1), je bil podoben tistemu, ki so ga opazili v študijah pri odraslih.
V pediatrični študiji ni bilo večjih hipoglikemičnih dogodkov.
V 24-tedenskem dvojno slepem obdoju zdravljenja, sta imela en bolnik (1,7 %) v skupini z eksenatidom s podaljšanim sproščanjem in en bolnik (4,3 %) v skupini s placebom manjšo hipoglikemijo (opredeljeno, kot ne-veliki hipoglikemični dogodek, ki je imel simptome, ki ustrezajo hipoglikemiji in vrednostim glukoze manj od 3 mmol/l [54 mg/dl] pred zdravljenjem epizode). Oba bolnika sta kot osnovno zdravljenje prejemala insulin.
O drugih hipoglikemičnih dogodkih, epizodah, ki niso izpolnjevale večjih ali manjših meril, je preiskovalec poročal pri 8 bolnikih (13,6 %) iz skupine, ki je prejemala eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem in pri 1 bolniku (4,3 %) iz skupine, ki je prejemala placebo. Od teh je
6 bolnikov iz skupine, ki je prejemala eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem in 1 bolnik iz skupine, ki je prejemala placebo, prejela insulin kot osnovno zdravljenje.
V pediatrični študiji je bil največji titer protiteles, ki je bil dosežen kadar koli med študijo, nizek (< 625) pri 29,3 % bolnikov in visok (≥ 625) pri približno 63,8 % bolnikov. Odstotek bolnikov s pozitivnimi titri protiteles je dosegel najvišjo vrednost pri približno 12. tednu. Ko se je študija
nadaljevala do 52. tedna, se je odstotek bolnikov z visokimi titri zmanjšal (30,4 %) in povečal se je odstotek bolnikov z nizkimi titri (41,3 %). Bolniki z višjim titrom protiteles imajo lahko oslabljen odziv na HbA1c (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Učinki prevelikega odmerjanja eksenatida (na osnovi kliničnih študij z eksenatidom v obliki s takojšnim sproščanjem) so vključevali hudo navzeo, hudo bruhanje in hitro padanje koncentracije glukoze v krvi. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno začeti z ustreznim podpornim zdravljenjem glede na bolnikove klinične znake in simptome.
Farmakološke lastnosti - Bydureon 2 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, analogi glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), oznaka ATC: A10BJ01.
Mehanizem delovanja
Eksenatid je agonist na receptorju za glukagonu podobnem peptidu-1 (GLP-1), ki kaže nekaj antihiperglikemičnih učinkov glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1). Aminokislinsko zaporedje eksenatida se delno prekriva z zaporedjem humanega GLP-1. Pokazali so, da se eksenatid in vitro veže na in aktivira znani humani receptor GLP-1, katerega mehanizem delovanja posreduje ciklični AMP in/ali druge znotrajcelične poti sporočanja.
V odvisnosti od glukoze eksenatid poveča izločanje insulina iz beta celic trebušne slinavke. Ko se koncentracija glukoze v krvi zniža, izločanje insulina upade. Ko so eksenatid uporabljali v kombinaciji z metforminom in/ali tiazolidindionom, niso opazili povečanja incidence hipoglikemije glede na placebo v kombinaciji z metforminom in/ali tiazolidindionom, kar je lahko zaradi tega od glukoze odvisnega insulinotropnega mehanizma (glejte poglavje 4.4).
Eksenatid zavre izločanje glukagona, ki je pri bolnikih z diabetesom tipa 2 neustrezno povečano. Nižje koncentracije glukagona vodijo v manjše sproščanje jetrne glukoze. Vendar eksenatid ne poslabša običajnega odgovora glukagona in ostalih hormonov na hipoglikemijo.
Eksenatid upočasni praznjenje želodca, s čimer zmanjša hitrost, s katero se glukoza iz obroka pojavi v krvnem obtoku.
Ugotovili so, da uporaba eksenatida zaradi zmanjšanega apetita in povečanega občutka sitosti zmanjša vnos hrane.
Farmakodinamični učinki
Eksenatid izboljša glikemični nadzor s takojšnjimi in trajnimi učinki zniževanja tako postprandialne koncentracije glukoze kot koncentracije glukoze na tešče pri bolnikih z diabetesom tipa 2. V nasprotju z nativnim GLP-1 ima eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem tak farmakokinetični in farmakodinamični profil pri ljudeh, da je primeren za uporabo enkrat tedensko.
Farmakodinamične študije eksenatida so pokazale, da se pri bolnikih z diabetesom tipa 2 (n = 13) popravi prva faza izločanja insulina in izboljša druga faza izločanja insulina v odzivu na bolus injekcije glukoze.
Klinična učinkovitost in varnost
Rezultati dolgotrajnih kliničnih študij z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem so prikazani spodaj. Te študije so vključevale 1356 odraslih oseb zdravljenih z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem, 52 % moških in 48 % žensk; 230 oseb (17 %) je bilo starih ≥ 65 let.
Poleg tega je dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija srčno-žilnih izidov (EXSCEL) zajela 14.752 odraslih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in kakršno koli ravnjo srčno-žilnega tveganja, po dodatku k trenutnemu običajnemu zdravljenju.
Glikemična kontrola
Dve študiji z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem pri odraslih 2 mg enkrat tedensko sta bili primerjani z eksenatidom v obliki s takojšnim sproščanjem 5 µg dvakrat dnevno 4 tedne, čemur je sledil eksenatid v obliki s takojšnim sproščanjem 10 µg dvakrat dnevno. Ena študija je trajala
24 tednov (n = 252), druga pa 30 tednov (n = 295), čemur je sledilo odprto podaljšanje, kjer so bili vsi bolniki zdravljeni z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem 2 mg enkrat tedensko nadaljnjih 7 let (n = 258). V obeh študijah je prišlo do znižanja HbA1c pri obeh skupinah že pri prvem merjenju HbA1c po začetku zdravljenja (4. in 6. teden).
Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem je v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili z eksenatidom v obliki s takojšnim sproščanjem, statistično značilno znižalo HbA1c (Preglednica 2).
Klinično pomemben učinek na HbA1c je bil opažen pri bolnikih, ki so se zdravili z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem ali eksenatidom v obliki s takojšnim sproščanjem, neodvisno od osnovnega antidiabetičnega zdravljenja, v obeh študijah.
Klinično in statistično značilno več oseb, ki so se zdravile z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem, je v primerjavi z eksenatidom v obliki s takojšnim sproščanjem doseglo znižanje HbA1c
≤ 7 % ali < 7 % v obeh študijah (p < 0,05 in p ≤ 0,0001).
Tako bolniki, ki so se zdravili z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem kot tudi bolniki, ki so se zdravili z eksenatidom v obliki s takojšnim sproščanjem, so dosegli zmanjšanje telesne mase v primerjavi z osnovno, čeprav razlike pri obeh načinih zdravljenja niso bile značilne.
V podaljšani nekontrolirani študiji so ovrednoteni bolniki, ki so v 30. tednu (n = 121) prešli iz eksenatida v obliki s takojšnjim sproščanjem na eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem, v
52. tednu dosegli enako izboljšanje HbA1c v vrednosti -2,0 % v primerjavi z izhodiščem kot bolniki, ki so se zdravili z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem.
Pri vseh bolnikih, ki so zaključili 7-letno nekontrolirano podaljšano študijo (n = 122 od 258 bolnikov, ki so bili vključeni v podaljšano fazo), se je HbA1c skozi obdobje od 52. tedna naprej postopno povečeval, toda po 7 letih je bil še vedno znižan v primerjavi z izhodiščem (-1,5 %). Pri teh bolnikih je bila izguba telesne mase v 7 letih vzdrževana.
Preglednica 2: Rezultati dveh študij z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem proti eksenatidu v obliki s takojšnim sproščanjem v kombinaciji z dieto in fizično aktivnostjo samima, metforminom in/ali sulfonilsečnino in metforminom in/ali tiazolidindionom (bolniki z-namenom- zdravljenja)
| 24-tedenska študija | Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem 2 mg | Eksenatid v obliki s takojšnim sproščanjem 10 µgdvakrat dnevno |
| N | 129 | 123 |
| Povprečna vrednost HbA1c (%) | ||
| Izhodišče | 8,5 | 8,4 |
| Sprememba v HbA1c glede na izhodišče (± SE) | -1,6 (±0,1)** | -0,9 (±0,1) |
| Povprečna vrednost spremembe od izhodiščne vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) | -0,67 (-0,94; -0,39) ** | |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c ≤ 7 % | 58 | 30 |
| Sprememba v glukozi na tešče (mmol/l) (±SE) | -1,4 (±0,2) | -0,3 (±0.2) |
| Povprečna telesna masa (kg) | ||
| Izhodišče | 97 | 94 |
| Sprememba glede na izhodišče (±SE) | -2,3 (±0,4) | -1,4 (± 0,4) |
| Povprečna vrednost spremembe od izhodiščne vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) | -0,95 (-1,91; 0,01) | |
| 30-tedenska študija | ||
| N | 148 | 147 |
| Povprečna vrednost HbA1c (%) | ||
| Izhodišče | 8,3 | 8,3 |
| Sprememba v HbA1c glede na izhodišče (±SE) | -1,9 (±0,1)* | -1,5 (±0,1) |
| Povprečna vrednost spremembe od izhodiščne vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) | -0,33 (-0,54; -0,12) * | |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c ≤ 7 % | 73 | 57 |
| Sprememba v glukozi na tešče (mmol/l) (±SE) | -2,3 (±0,2) | -1,4(±0,2) |
| Povprečna telesna masa (kg) | ||
| Izhodišče | 102 | 102 |
| Sprememba glede na izhodišče ( ± SE) | -3,7 (±0,5) | -3,6 (±0,5) |
| Povprečna vrednost spremembe od izhodiščne vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) | -0,08 (-1,29; 1,12) | |
SE = standardna napaka (standard error), IZ= interval zaupanja, *p< 0,05, **p< 0,0001
V 26-tedenski študiji so pri odraslih primerjali 2 mg eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem z insulinom glarginom enkrat dnevno. V primerjavi z insulinom glarginom je zdravljenje z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem pokazalo večjo spremembo v HbA1c, značilno znižalo srednjo vrednost telesne mase in je bilo povezano z redkejšimi hipoglikemičnimi dogodki (Preglednica 3).
Preglednica 3: Rezultati 26-tedenske študije z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem v primerjavi z insulinom glarginom v kombinaciji z metforminom samim ali metforminom in
sulfonilsečnino (bolniki z-namenom-zdravljenja)
| Eksenatid v oblikis podaljšanim sproščanjem 2 mg | Insulin glargin1 | |
| N | 233 | 223 |
| Povprečna vrednost HbA1c (%) | ||
| Izhodišče | 8,3 | 8,3 |
| Sprememba v HbA1c glede na izhodišče (±SE) | -1,5 (± 0.1)* | -1,3 (± 0,1)* |
| Povprečna vrednost spremembe od izhodiščne vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) | -0,16 (-0,29; -0,03)* | |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c ≤ 7 % | 62 | 54 |
| Sprememba v glukozi na tešče (mmol/l) (±SE) | -2,1 (± 0,2) | -2,8 (± 0,2) |
| Povprečna telesna masa (kg) | ||
| Izhodišče | 91 | 91 |
| Sprememba glede na izhodišče (±SE) | -2,6 (± 0,2) | +1,4 (±0,2) |
| Povprečna vrednost spremembe od izhodiščne vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) | -4,05 (-4,57; -3,52) * | |
SE = standardna napaka (standard error), IZ= interval zaupanja, *p < 0,05
1Insulin glargin je bil odmerjen do ciljne koncentracije glukoze med 4,0 in 5,5 mmol/l (72 do
100 mg/dl). Srednja vrednost odmerka insulina glargina na začetku zdravljenja je bila 10,1 i.e./dan in je narasla na 31,1 i.e./dan pri bolnikih, zdravljenih z insulinom glarginom.
Rezultati po 156 tednih so bili skladni s tistimi, ki so bili predhodno poročani v vmesnem poročilu po 26 tednih. Zdravljenje z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je trajno izboljšalo urejenost glikemije in nadzorovanje telesne mase, v primerjavi z zdravljenjem z insulinom glarginom.
Ugotovitve o varnosti po 156 tednih so bile skladne s tistimi, ki so bile poročane po 26 tednih.
V 26-tedenski dvojno slepi študiji so eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem primerjali z največjim dnevnim odmerkom sitagliptina in pioglitazona pri odraslih bolnikih, ki so jemali metformin. Pri vseh zdravljenih skupinah je prišlo do značilnega znižanja HbA1c v primerjavi z začetno vrednostjo. Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem je bil v spremembi HbA1c od začetne vrednosti boljši od sitagliptina in pioglitazona.
Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem je pokazal značilno večje znižanje telesne mase v primerjavi s sitagliptinom. Bolniki na pioglitazonu so pridobili na telesni masi (Preglednica 4).
Preglednica 4: Rezultati 26-tedenske študije z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem v primerjavi s sitagliptinom in v primerjavi s pioglitazonom v kombinaciji z metforminom (bolniki z-namenom-zdravljenja)
| Eksenatid v obliki s podaljšanimsproščanjem 2 mg | Sitagliptin 100 mg | Pioglitazon 45 mg | |
| N | 160 | 166 | 165 |
| Povprečna vrednost HbA1c (%) | |||
| Izhodišče | 8,6 | 8,5 | 8,5 |
| Sprememba v HbA1c glede na izhodišče (±SE) | -1,6 (±0,1)* | -0,9 (±0,1)* | -1,2 (±0,1)* |
| Povprečna vrednost spremembe odizhodiščne vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) proti sitagliptinu | -0,63 (-0,89; -0,37)** | ||
| Povprečna vrednost spremembe od izhodiščne vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) proti pioglitazonu | -0,32 (-0,57; -0,06)* | ||
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c ≤ 7 % | 62 | 36 | 49 |
| Sprememba v glukozi na tešče (mmol/l)(±SE) | -1,8 (±0,2) | -0,9 (±0,2) | -1,5 (±0,2) |
| Povprečna telesna masa (kg) | |||
| Izhodišče | 89 | 87 | 88 |
| Sprememba glede na Izhodišče (±SE) | -2,3 (±0,3) | -0,8 (±0,3) | +2,8 (±0,3) |
| Povprečna vrednost spremembe odizhodiščne vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) proti sitagliptinu | -1,54 (-2,35; -0,72)* | ||
| Povprečna vrednost spremembe od začetne vrednosti med zdravljenji (95 % IZ) proti pioglitazonu | -5,10 (-5,91; -4,28)** | ||
SE = standardna napaka (standard error), IZ= interval zaupanja, *p< 0,05, **p< 0,0001
V 28-tedenski dvojno slepi študiji so pri odraslih kombinacijo eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem in dapagliflozina primerjali z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem samim in dapagliflozinom samim pri bolnikih, ki so uporabljali tudi metformin. V primerjavi z izhodiščem se je HbA1c znižal v vseh zdravljenih skupinah. Bolniki, ki so prejemali eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem in dapagliflozin, so dosegli boljše znižanje HbA1c v izhodišču v primerjavi s tistimi, ki so prejemali ali sam eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem ali sam dapagliflozin (preglednica 5).
S kombinacijo eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem in dapagliflozina je bilo dokazano značilno večje zmanjšanje telesne mase kot z eno ali drugo učinkovino samo (preglednica 5).
Preglednica 5: Rezultati 28-tedenske študije kombinacije eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem in dapagliflozina v primerjavi s samim eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem in s samim dapagliflozinom v kombinaciji z metforminom (bolniki z-namenom- zdravljenja)
| 2 mg eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem enkratna teden+10 mg dapagliflozina enkrat na dan | 2 mg eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem enkratna teden+placebo enkrat na dan | 10 mg dapagliflozina enkrat na dan+placebo enkrat na teden | |
| N | 228 | 227 | 230 |
| Povprečna vrednost HbA1c (%) | |||
| Izhodišče | 9,3 | 9,3 | 9,3 |
| Sprememba v HbA1c glede na izhodišče (±SE)a | -2,0 (±0,1) | -1,6 (±0,1) | -1,4 (±0,1) |
| Povprečna razlika v spremembi od izhodišča med kombinacijo in samostojnimzdravljenjem z učinkovino (95 % IZ) | -0,38*(-0,63; -0,13) | -0,59**(-0,84; -0,34) | |
| Bolniki (%), ki so dosegliHbA1c < 7 % | 45 | 27 | 19 |
| Povprečna razlika od izhodišča v glukozi na tešče (mmol/l) (±SE) | -3,7 (±0,2) | -2,5 (±0,2) | -2,7 (±0,2) |
| Povprečna razlika v spremembi od izhodišča med kombinacijo in samostojnim zdravljenjem z učinkovino(95 % IZ) | -1,12**(-1,55; -0,68) | -0,92**(-1,36; -0,49) | |
| Povprečna razlika od izhodišča v postprandialni koncentraciji glukoze v plazmi po 2 urah (mmol/l)(±SE) a | -4,9 (±0,2) | -3,3 (±0,2) | -3,4 (±0,2) |
| Povprečna razlika v spremembi od izhodišča med kombinacijo in samostojnimzdravljenjem z učinkovino (95 % IZ) | -1,54**(-2,10; -0,98) | -1,49**(-2,04; -0,93) | |
| Povprečna telesna masa (kg) | |||
| Izhodišče | 92 | 89 | 91 |
| Sprememba glede na izhodišče (±SE)a | -3,6 (±0,3) | -1,6 (±0,3) | -2,2 (±0,3) |
| Povprečna razlika v spremembi od izhodišča med kombinacijo in samostojnimzdravljenjem z učinkovino (95 % IZ) | -2,00**(-2,79; -1,20) | -1,33**(-2,12; -0,55) | |
SE = standardna napaka (standard error), IZ = interval zaupanja, N = število bolnikov.
aPrilagojena povprečja po metodi najmanjših kvadratov (povprečja po LS - least squares) in razlika(e) sprememb vrednosti od izhodišča po 28. tednih med zdravljenimi skupinami so modelirali z uporabo mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM – mixed model with repeated measures), v
katerem so bili zdravljenje, regija, izhodiščni stratum HbA1c (< 9,0 % ali ≥ 9,0 %), teden in tedenska primerjava zdravljenja vključeni kot fiksni dejavniki in izhodiščna vrednost kot sospremenljivka.
*p < 0,001, **p < 0,01.
Vse vrednosti p so vrednosti p, prilagojene za večkratno testiranje.
Analize ne vključujejo meritev po rešilnem zdravljenju in po predčasnem prenehanju uporabe raziskovanega zdravila.
V 28-tedenski dvojno slepi študiji so pri odraslih eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem, dodan insulinu glarginu samemu ali skupaj z metforminom, primerjali s placebom, dodanem insulinu glarginu samemu ali skupaj z metforminom. Odmerek insulina glargina je bil določen s ciljno koncentracijo glukoze v plazmi na tešče od 4,0 do 5,5 mmol/l (72 do 99 mg/dl). Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem je v primerjavi s placebom dokazano bolj znižal HbA1c od izhodišča do
28. tedna (preglednica 6).
Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem je v primerjavi s placebom bolj zmanjšal telesno maso do 28. tedna (preglednica 6).
Preglednica 6: Rezultati 28-tedenske študije eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem v primerjavi s placebom v kombinaciji z insulinom glarginom samim ali skupaj z metforminom (bolniki z-namenom-zdravljenja)
| 2 mg eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem+ insulin glargina | Placebo+ insulin glargina | |
| N | 230 | 228 |
| Povprečna vrednost HbA1c (%) | ||
| Izhodišče | 8,5 | 8,5 |
| Sprememba v HbA1c glede na izhodišče (± SE)b | -1,0 (± 0,1) | -0,2 (± 0,1) |
| Povprečna razlika v spremembi od izhodišča | -0,74* | |
| med zdravljenjema (95 % IZ) | (-0,94; -0,54) | |
| Bolniki (%), ki so dosegli HbA1c ≤ 7 %c | 33* | 7 |
| Povprečna telesna masa (kg) | ||
| Izhodišče | 94 | 94 |
| Sprememba glede na izhodišče (± SE)b | -1,0 (± 0,3) | 0,5 (± 0,3) |
| Povprečna razlika v spremembi od izhodišča | -1,52* | |
| med zdravljenjema (95 % IZ) | (-2,19; -0,85) | |
| Sprememba postprandialne koncentracijeglukoze v plazmi (mmol/l) 2 uri po obroku glede na izhodišče (± SE)b,d | -1,6 (± 0,3) | -0,1 (± 0,3) |
| Povprečna razlika v spremembi od izhodišča | -1,54* | |
| med zdravljenjema (95 % IZ) | (-2,17; -0,91) | |
N = število bolnikov v vsaki zdravljeni skupini, SE = standardna napaka (standard error), IZ = interval zaupanja. *Vrednost p < 0,001 (korigirana za večkratne primerjave).
a. Povprečna sprememba po metodi LS povprečnega dnevnega odmerka insulina je bila 1,6 enote v skupini z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem in 3,5 enote v skupini s placebom.
b. Prilagojena povprečja po metodi LS in razlika(e) sprememb vrednosti od izhodišča po 28. tednih med zdravljenimi skupinami so modelirali z uporabo mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM), v katerem so bili zdravljenje, regija, izhodiščni stratum HbA1c (< 9,0 % ali
≥ 9,0 %), izhodiščni stratum glede uporabe sulfonilsečnine (da ali ne), teden in tedenska primerjava zdravljenja vključeni kot fiksni dejavniki in izhodiščna vrednost kot sospremenljivka. Absolutna sprememba postprandialne koncentracije glukoze v plazmi 2 uri po obroku po 28 tednih je modelirana podobno z uporabo ANCOVA.
c. Vsi bolniki, ki niso imeli podatkov o opazovanem dogodku, so bili obravnavani kot neodzivni.
d. Po tolerančnem testu s standardnim obrokom.
Analize ne vključujejo meritev po rešilnem zdravljenju in po predčasnem prenehanju uporabe raziskovanega zdravila.
Srčno-žilno ovrednotenje
Študija EXSCEL je bila pragmatična študija srčno-žilnih (SŽ) izidov pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kakršno koli ravnjo SŽ tveganja. Skupno 14.752 bolnikov so v razmerju 1:1 randomizirali ali na 2 mg eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem enkrat na teden ali na placebo; eden ali drugi sta bila dodana trenutnemu običajnemu zdravljenju, ki je lahko vključevalo zaviralce SGLT2. Bolnike so nato spremljali tako kot v redni klinični praksi, in sicer mediano
38,7 meseca in z medianim trajanjem zdravljenja 27,8 meseca. Vitalno stanje je bilo ob koncu študije znano za 98,9 % bolnikov v skupini z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem in za 98,8 % bolnikov v skupini s placebom. Povprečna starost ob vstopu v študijo je bila 62 let (8,5 % bolnikov je bilo starih ≥ 75 let). Približno 62 % bolnikov je bilo moških. Povprečni ITM je bil 32,7 kg/m2 in povprečno trajanje sladkorne bolezni 13,1 leta. Povprečni HbA1c je bil 8,1 %. Približno 49,3 % bolnikov je imelo blago okvaro ledvic (ocenjena hitrost glomerularne filtracije [eGFR] ≥ 60 do
≤ 89 ml/min/1,73 m2) in 21,6 % jih je imelo zmerno okvaro ledvic (eGFR ≥ 30 do
≤ 59 ml/min/1,73 m2). V celoti ni imelo 26,9 % bolnikov nobenega predhodnega SŽ dogodka, 73,1 % pa jih je imelo vsaj en predhoden SŽ dogodek.
Primarni opazovani dogodek varnosti (neinferiornost) in učinkovitosti (superiornost) v študiji EXSCEL je bil čas do prvega potrjenega hudega srčnega neželenega dogodka (MACE – Major Adverse Cardiac Event): smrti zaradi SŽ vzroka, miokardnega infarkta (MI) brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida. Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila uvodni ocenjevani sekundarni opazovani dogodek.
Eksenatid s podaljšanim sproščanjem pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v primerjavi s placebom ni povečal srčno-žilnega tveganja, če je bil dodan trenutnemu običajnemu zdravljenju (Rog: 0,91,
95 % IZ: 0,832; 1,004, p < 0,001 za neinferiornost); glejte sliko 1. V vnaprej določeni analizi podskupin v študiji EXSCEL je bilo Rog za MACE 0,86 (95 % IZ: 0,77-0,97) pri bolnikih z izhodiščnim eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 in 1,01 (95 % IZ: 0,86-1,19) pri bolnikih z izhodiščnim eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2. Rezultati primarnega sestavljenega dogodka in sekundarnih srčno-žilnih opazovanih dogodkov so prikazani na sliki 2.
Število izpostavljenih tveganju
Meseci od randomizacije
eksenatid
placebo
eksenatid v primerjavi s placebom:
ROg (95 % IZ) 0,91 (0,832; 1,004)
eksenatid placebo
Bolniki z dogodkom (%)
Slika 1: Čas do prvega presojenega dogodka MACE (bolniki z-namenom-zdravljenja)
Rog = razmerje ogroženosti, IZ = interval zaupanja
Slika 2: Drevesni diagram: Analiza primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov (bolniki z-namenom-zdravljenja)
Razmerje ogroženosti eksenatid placebo
MACE
Smrt zaradi vseh vzrokov
Smrt zaradi SŽ vzroka Miokardni infarkt
Možganska kap
Sprejem v bolnišnico zaradi AKS
n (%) Delež dogodkov n (%) Delež dogodkov ROg (95 % IZ)1
)
Sprejem v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja
<-V korist eksenatida- -V korist placeba->
AKS = akutni koronarni sindrom, IZ = interval zaupanja, SŽ = srčno-žilen, SP = srčno popuščanje,
Rog = razmerje ogroženosti, MACE = hud srčni neželen dogodek, MI = miokardni infarkt, n = število bolnikov z dogodkom, N = število bolnikov v terapevtski skupini.
1 Razmerje ogroženosti (učinkovina/placebo) in IZ temeljijo na Coxovem modelu sorazmernih ogroženosti, stratificiranem glede na predhoden SŽ dogodek in s terapevtsko skupino zgolj kot razlagalno spremenljivko.
Potreba po dodatnem antihiperglikemičnem zdravilu se je v skupini z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem zmanjšala za 33 % (za izpostavljenost korigirana pojavnost 10,5 na 100 bolnikov-let) v primerjavi s placebom (za izpostavljenost korigirana pojavnost 15,7 na
100 bolnikov-let). Med preskušanjem so opažali znižanje HbA1c; celotna razlika med terapevtskima skupinama je bila -0,53 % (eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem v primerjavi s placebom).
Telesna masa
Pri vseh študijah z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je prišlo do znižanja telesne mase v primerjavi z izhodiščem. V 4 s primerjalnimi zdravili kontroliranih študijah je bilo to znižanje telesne mase pri bolnikih, ki so se zdravili z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem, neodvisno od pojava navzee, bilo pa je večje pri skupini z navzeo (povprečno znižanje -2,9 kg
do -5,2 kg z navzeo proti -2,2 kg do -2,9 kg brez navzee).
V 4 s primerjalnimi zdravili kontroliranih študijah je bil delež bolnikov, pri katerih je prišlo do zmanjšanja telesne mase in HbA1c, med 70 in 79 % (delež bolnikov, pri katerih je prišlo do zmanjšanja HbA1c je bil 88 do 96 %).
Glukoza v plazmi/serumu
Zdravljenje z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem je značilno vplivalo na znižanje koncentracije glukoze v plazmi/serumu na tešče. Znižanje so opazili že od 4. tedna naprej. V študiji z insulinom glarginom, kontrolirani s placebom, je bila sprememba koncentracije glukoze v plazmi na tešče od izhodišča do 28. tedna v skupini z eksenatidom v obliki s podaljšanim
sproščanjem -0,7 mmol/l in v skupini s placebom -0,1 mmol/l.
Opazili so tudi nadaljnje znižanje v koncentraciji glukoze po jedi. Izboljšanje v koncentraciji glukoze v plazmi na tešče je trajalo vseh 52 tednov.
Delovanje beta celic
Klinične študije z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem so pokazale izboljšano delovanje beta celic, kar je bilo dokazano z metodami kot je ocenjevanje homeostaznega modela (HOMA-B). Učinek na beta celice je trajal vseh 52 tednov.
Krvni tlak
V 4, s primerjalnimi zdravili kontroliranih, študijah z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem, so opazili znižanje sistoličnega krvnega tlaka (2,9 mmHg do 4,7 mmHg). V 30-tedenski primerjalni študiji z eksenatidom v obliki s takojšnim sproščanjem sta tako eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem kot eksenatid v obliki s takojšnim sproščanjem značilno znižala sistolični krvni tlak v primerjavi z začetnim (4,7±1,1 mmHg in 3,4±1,1 mmHg). Razlika med obema zdravljenjema ni bila signifikantna. Izboljšanje krvnega tlaka je trajalo vseh 52 tednov.
V študiji z insulinom glarginom, kontrolirani s placebom, je bila sprememba sistoličnega krvnega tlaka od izhodišča do 28. tedna v skupini z eksenatidom v obliki s podaljšanim
sproščanjem -2,6 mmHg in v skupini s placebom -0,7 mmHg.
Zdravljenje s kombinacijo eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem in dapagliflozina je v
28. tednu doseglo značilno znižanje povprečnega sistoličnega krvnega tlaka za -4,3±0,8 mmHg v primerjavi z -1,2±0,8 mmHg (p < 0,01) za eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem, uporabljen samostojno in -1,8±0,8 mmHg (p < 0,05) za dapagliflozin, uporabljen samostojno.
Lipidi na tešče
Za eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem niso ugotovili nobenega neugodnega učinka na parametre lipidov.
Pediatrična populacija
Učinkovitost in varnost eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem 2 mg enkrat na teden ali placeba, so ocenili v randomizirani, dvojno slep, s placebom kontrolirani študiji vzporednih skupin pri mladostnikih in otrocih starih 10 let in več, s sladkorno boleznjo tipa 2, zdravljenih samo z dieto in telesno vadbo ali v kombinaciji s stalnim odmerkom peroralnih antidiabetikov in/ali insulina.
Eksenatid s podaljšanim sproščanjem je bil pri znižanju HbA1c po 24 tednih boljši v primerjavi s placebom (preglednica 7).
Preglednica 7: Rezultati 24-tedenske študije eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem v primerjavi s placebom pri mladostnikih in pediatričnih bolnikih, starih 10 let in več (bolniki z- namenom-zdravljenja)
| 2 mg eksenatida v obliki s podaljšanimsproščanjemenkrat na teden | Placebo enkrat na teden | |
| Populacija z-namenom-zdravljenja(N) | 58 | 24 |
| Povprečna vrednost HbA1c (%) | ||
| Izhodišče | 8,11 | 8,22 |
| Sprememba v HbA1c glede na izhodišče (± SE) | -0,36 (0,18) | 0,49 (0,27) |
| Povprečna razlika v spremembi od izhodišča med zdravljenjema (95 %IZ)a | -0,85 (-1,51; -0,19)* | |
| Povprečna vrednost glukoze v plazmi na tešče (mmol/l) | ||
| Izhodišče | 9,24 | 9,08 |
| Sprememba v HbA1c glede naizhodišče (± SE) | -0,29 (0,424) | 0,91 (0,63) |
| Povprečna razlika v spremembi od izhodišča med zdravljenjema (95 %IZ)b | -1,2 (-2,72; 0,32) | |
| 2 mg eksenatida v obliki s podaljšanimsproščanjemenkrat na teden | Placebo enkrat na teden | |
| Povprečna telesna masa (kg) | ||
| Izhodišče | 100,33 | 96,96 |
| Sprememba v HbA1c glede naizhodišče (± SE) | -0,59 (0,67) | 0,63 (0,98) |
| Povprečna razlika v spremembi od izhodišča med zdravljenjema (95 %IZ)b | -1,22 (-3,59; 1,15) | |
| Dosežen delež HbA1c < 7,0 % | 31,0 % | 8,3 % |
| Dosežen delež HbA1c ≤ 6,5 % | 19,0 % | 4,2 % |
| Dosežen delež HbA1c < 6,5 % | 19,0 % | 4,2 % |
*p = 0,012
a Prilagojena povprečna vrednost LS in razlika v skupini zdravljenja v spremembi glede na izhodiščne vrednosti ob vsakem obisku sta modelirani z uporabo mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM), vključno s skupino zdravljenja, regijo, obiskom, interakcijo skupine zdravljenja in obiska, izhodiščnim HbA1c in interakcijo izhodiščnega HbA1c in obiska, kot fiksni učinki z uporabo nestrukturirane kovariančne matrike.
b Prilagojena povprečna vrednost LS in razlika v skupini zdravljenja v spremembi glede na izhodiščne vrednosti ob vsakem obisku sta modelirani z uporabo mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM), vključno s skupino zdravljenja, regijo, obiskom, interakcijo skupine zdravljenja in obiska, izhodiščnim HbA1c, presejalnim HbA1c (< 9,0 % ali ≥ 9,0 %) in interakcije izhodiščne vrednosti in obiska, kot fiksni učinki z uporabo nestrukturirane kovariančne matrike.
Absorpcijske lastnosti eksenatida odražajo podaljšano sproščanje eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem. Ko se eksenatid absorbira v krvožilni sistem, se porazdeli in izloči skladno z znanimi sistemskimi farmakokinetičnimi lastnostmi (kot je opisano v tem poglavju).
Absorpcija
Ob tedenskem dajanju 2 mg eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem je povprečna koncentracija eksenatida v dveh tednih presegla minimalno učinkovito koncentracijo (~ 50 pg/ml), s postopnim povečevanjem povprečne plazemske koncentracije eksenatida preko 6 do 7 tednov. Po tem je koncentracija eksenatida ostala na približno 151-265 pg/ml, kar je znak, da je bilo doseženo stanje dinamičnega ravnovesja. Koncentracija eksenatida v stanju dinamičnega ravnovesja se tekom enotedenskega intervala med odmerki ohranja, z minimalnim nihanjem (med največjo in najmanjšo koncentracijo) od te povprečne terapevtske koncentracije.
Porazdelitev
Povprečni navidezni volumen porazdelitve eksenatida po subkutanem dajanju enkratnega odmerka eksenatida je 28 l.
Biotransformacija in izločanje
Predklinične študije so pokazale, da se eksenatid izloča pretežno z glomerulno filtracijo z nadaljnjo proteolitično razgradnjo. Povprečni navidezni očistek eksenatida je 9 l/h. Te farmakokinetične značilnosti eksenatida so neodvisne od odmerka. Približno 10 tednov po prenehanju zdravljenja z eksenatidom v obliki s podaljšanim sproščanjem srednja vrednost plazemske koncentracije eksenatida pade pod minimalno zaznavno koncentracijo.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Populacijska farmakokinetična analiza bolnikov z okvaro ledvic, ki so prejemali 2 mg eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem, kaže, da lahko pride do zvišane sistemske izpostavljenosti pri približno 74 % in 23 % (predvideni srednji vrednosti v vsaki skupini) bolnikih z zmerno (n = 10) in blago (n = 56) okvaro ledvic, v primerjavi z bolniki z normalnim (n = 84) delovanjem ledvic.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter farmakokinetičnih študij niso opravili. Eksenatid se izloča zlasti preko ledvic, zato ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na koncentracije eksenatida v krvi.
Spol, rasa in telesna masa
Spol, rasa in telesna masa nimajo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko eksenatida.
Starejši
Podatkov o uporabi pri starejših je malo, vendar pa s staranjem vse do približno 75. leta ne kažejo izrazitih sprememb v izpostavljenosti eksenatidu.
V farmakokintetični študiji na bolnikih z diabetesom tipa 2, ki so prejemali eksenatid v obliki s takojšnim sproščanjem, je bila povprečna vrednost AUC pri 15 osebah, starih med 75 in 85 let, za 36 % večja v primerjavi s 15 osebami, starimi med 45 in 65 let. To je bilo zelo verjetno povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic pri starejših (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Farmakokinetična analiza pri populaciji mladostnikov in otrok, z nizkim titrom ADA, starih 10 let in več, s sladkorno boleznijo tipa 2 je pokazala, da je uporaba eksenatida s podaljšanim sproščanjem
(2 mg) pozročila podobno izpostavljenost, kot so to opazili pri odraslih.
Farmacevtski podatki - Bydureon 2 mg
Prašek
poli (d,l-laktid koglikolid) saharoza
Vehikel
natrijev karmelozat natrijev klorid polisorbat 20
natrijev dihidrogen fosfat monohidrat natrijev hidrogen fosfat heptahidrat voda za injekcije
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
3 leta
Po suspendiranju
Suspenzija mora biti injicirana nemudoma po mešanju praška in vehikla.
Shranjujte v hladilniku (2 ºC - 8 ºC). Ne zamrzujte.
Set je lahko pred uporabo do 4 tedne shranjen na temperaturi do 30 ºC. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po mešanju zdravila glejte poglavje 6.3.
Prašek se nahaja v 3-mililitrski viali iz stekla tipa I s klorobutilnim gumijastim batom in aluminijastim pokrovčkom s plastičnim zamaškom.
Vehikel se nahaja v 1,5-mililitrski injekcijski brizgi iz stekla tipa I, z bromobutilnim gumijastim zamaškom in gumijastim batom.
Vsak enoodmerni set vsebuje eno vialo z 2 mg eksenatida za suspenzijo za injiciranje, eno predhodno napolnjeno injekcijsko brizgo z 0,65 ml vehikla za injiciranje, en povezovalnik viale in dve injekcijski igli (ena dodatna).
Velikosti pakiranja so 4 enoodmerni seti in veliko pakiranje, ki vsebuje 12 (3 pakiranja po 4) enoodmernih setov. Na trgu morda ni obeh navedenih pakiranj.
Bolnika naučite, da brizgo po vsakem injiciranju varno zavrže, pri čemer naj bo igla po injiciranju pritrjena. Bolniku ni treba prihraniti nobenega dela seta za enkratno uporabo.
Vehikel je pred uporabo potrebno dobro vizualno pregledati. Vehikel se lahko uporabi le v primeru, ko je bister in ne vsebuje delcev. Po pripravi se lahko mešanico uporabi le, če je bela do belkasta in motna.
Eksenatid v obliki s podaljšanim sproščanjem je potrebno po pripravi suspenzije praška in vehikla nemudoma injicirati.
Eksenatida v obliki s podaljšanim sproščanjem, ki je bil zamrznjen, ne smete uporabiti. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.