Pradaxa 150 mg trde kapsule

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF) in enim ali več izmed dejavnikov tveganja, kot so predhodna možganska kap ali prehodni ishemični napad (TIA), starost ≥ 75 let, srčno popuščanje (stopnja ≥ II po razvrstitvi Newyorške zveze za srce (NYHA)), sladkorna bolezen, hipertenzija.

Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovitve GVT in PE pri odraslih.

Zdravljenje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) in preprečevanje ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih od časa, ko je otrok zmožen pogoltniti mehko hrano, do manj kot 18. leta starosti.

Za glede na starost prilagojene oblike odmerjanja glejte poglavje 4.2.

Odmerjanje

Kapsule zdravila Pradaxa se lahko uporabljajo pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 8 let ali starejših, ki lahko pogoltnejo celo kapsulo. Obložena zrnca zdravila Pradaxa se lahko uporabljajo pri otrocih, mlajših od 12 let, takoj ko je otrok zmožen pogoltniti mehko hrano.

Pri menjavanju oblike zdravila bo morda treba spremeniti predpisani odmerek. Odmerek, naveden v ustrezni preglednici za odmerjanje za določeno obliko zdravila, je treba predpisati glede na telesno maso in starost otroka.

Preprečevanje možganske kapi in sistemskih emboličnih dogodkov pri odraslih bolnikih z NVAF in enim ali več dejavniki tveganja (SPAF)

Zdravljenje GVT in PE ter preprečevanje ponovitve GVT in PE pri odraslih (GVT/PE)

Priporočeni odmerki dabigatraneteksilata pri indikacijah za SPAF, GVT in PE so prikazani v preglednici 1.

Preglednica 1: Priporočila o odmerjanju pri SPAF, GVT in PE

Priporočilo o uporabi 220 mg dabigatraneteksilata pri GVT/PE, ki ga bolnik vzame kot eno kapsulo po 110 mg dvakrat na dan, temelji na farmakokinetičnih in farmakodinamičnih analizah in v takšnih kliničnih razmerah še ni raziskano. Glejte spodaj in poglavja 4.4, 4.5, 5.1 in 5.2.

Bolnike je treba poučiti, da se morajo v primeru neprenašanja dabigatraneteksilata nemudoma posvetovati s svojim zdravnikom, ki jim bo zdravilo zamenjal s sprejemljivim alternativnim zdravljenjem za preprečevanje možganske kapi in sistemskih emboličnih dogodkov ob sočasni atrijski fibrilaciji ali pri GVT/PE.

Ocena delovanja ledvic pred in med zdravljenjem z dabigatraneteksilatom

Vsi bolniki in zlasti starejši (> 75 let), ker je ledvična okvara pri tej starostni skupini pogosta:

• Delovanje ledvic je treba na podlagi izračuna kreatininskega očistka (CrCl) oceniti pred začetkom zdravljenja z dabigatraneteksilatom, da bi lahko izključili bolnike s hudo ledvično okvaro (tj. CrCl < 30 ml/min) (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
• Delovanje ledvic je treba oceniti pri sumu na njegovo poslabšanje med zdravljenjem (na primer pri hipovolemiji, dehidraciji in sočasnem jemanju nekaterih zdravil).

Dodatne zahteve pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro in starejših od 75 let:

• Med zdravljenjem z dabigatraneteksilatom je treba oceniti delovanje ledvic najmanj enkrat letno ali po potrebi pogosteje v nekaterih kliničnih razmerah, v katerih bi se lahko zmanjšalo ali poslabšalo (na primer pri hipovolemiji, dehidraciji in v primeru sočasne uporabe nekaterih zdravil).

Delovanje ledvic (CrCl v ml/min) je treba oceniti po Cockcroft-Gaultovi metodi.

Trajanje uporabe

Trajanje uporabe dabigatraneteksilata pri indikacijah za SPAF, GVT in PE je navedeno v preglednici 2.

Preglednica 2: Trajanje uporabe za SPAF in GVT/PE

Izpuščeni odmerek

Pozabljeni odmerek dabigatraneteksilata lahko bolnik vzame še do 6 ur pred naslednjim odmerkom. Ko manjka do naslednjega rednega odmerka 6 ur ali manj, je treba pozabljeni odmerek izpustiti.

Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.

Prenehanje jemanja dabigatraneteksilata

Dabigatraneteksilata se ne sme prenehati jemati brez posveta z zdravnikom. Bolnikom je treba naročiti, naj se posvetujejo z lečečim zdravnikom, če se pri njih razvijejo simptomi v prebavilih, kot je dispepsija (glejte poglavje 4.8).

Zamenjava zdravila

Zamenjava dabigatraneteksilata s parenteralnim antikoagulantom:

Priporočljivo je počakati 12 ur po zadnjem odmerku, preden boste zamenjali dabigatraneteksilat s parenteralnim antikoagulantom (glejte poglavje 4.5).

Zamenjava parenteralnega antikoagulanta z dabigatraneteksilatom:

Parenteralni antikoagulant je treba ukiniti in uvesti dabigatraneteksilat 0 do 2 uri pred naslednjim rednim odmerkom alternativnega zdravila ali ob njegovi ukinitvi, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (NFH)) (glejte poglavje 4.5).

Zamenjava dabigatraneteksilata z antagonisti vitamina K:

Začetek zdravljenja z antagonistom vitamina K je treba določiti na podlagi CrCl:

• CrCl ≥ 50 ml/min, zdravljenje z antagonistom vitamina K je treba začeti 3 dni pred ukinitvijo dabigatraneteksilata;
• CrCl ≥ 30-< 50 ml/min, zdravljenje z antagonistom vitamina K je treba začeti 2 dni pred ukinitvijo dabigatraneteksilata.

Dabigatraneteksilat lahko vpliva na mednarodno umerjeno razmerje (INR), zato bi bil učinek antagonista vitamina K z INR meritvijo merodajen šele 2 dni po ukinitvi dabigatraneteksilata. Do tedaj je treba vrednosti INR previdno interpretirati.

Zamenjava antagonistov vitamina K z dabigatraneteksilatom:

Antagoniste vitamina K je treba ukiniti. Dabigatraneteksilat lahko uvedemo, kakor hitro je INR < 2,0.

Kardioverzija (SPAF)

Bolniki lahko med kardioverzijo nadaljujejo jemanje dabigatraneteksilata.

Katetrska ablacija zaradi atrijske fibrilacije (SPAF)

Katetrska ablacija je mogoča pri bolnikih, ki jemljejo 150 mg dabigatraneteksilata dvakrat na dan.

Zdravljenja z dabigatraneteksilatom ni potrebno prekinjati (glejte poglavje 5.1).

Perkutana koronarna intervencija (PKI) z vstavitvijo žilne opornice (SPAF)

Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so imeli PKI z vstavitvijo žilne opornice, se lahko zdravijo z dabigatraneteksilatom v kombinaciji z antitrombotiki, ko je dosežena hemostaza (glejte poglavje 5.1).

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Za spremembe odmerkov pri tej skupini bolnikov glejte preglednico 1 zgoraj.

Bolniki s povečanim tveganjem za krvavitve

Bolnike s povečanim tveganjem krvavitve (glejte poglavja 4.4, 4.5, 5.1 in 5.2) je treba natančno spremljati (da bi odkrili znake krvavitve ali anemije). O prilagoditvi odmerka se odloči zdravnik na podlagi ocene med možno koristjo in tveganjem tega zdravljenja pri posameznem bolniku (glejte preglednico 1 zgoraj). Pri odkrivanju bolnikov s povečanim tveganjem krvavitve zaradi povečane izpostavljenosti dabigatranu je lahko v pomoč koagulacijski test (glejte poglavje 4.4). Če je izpostavljenost dabigatranu pri bolnikih z velikim tveganjem krvavitve povečana, je zanje priporočen zmanjšan odmerek 220 mg, to je ena kapsula po 110 mg dvakrat na dan. Če se pojavi klinično pomembna krvavitev, je treba zdravljenje prekiniti.

Pri bolnikih z gastritisom, ezofagitisom ali gastroezofagealnim refluksom je treba zaradi povečanega tveganja večje krvavitve v prebavilih presoditi o zmanjšanju odmerka (glejte preglednico 1 zgoraj in poglavje 4.4).

Ledvična okvara

Zdravljenje bolnikov s hudo ledvično okvaro (CrCl < 30 ml/min) z dabigatraneteksilatom je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CrCl 50 - ≤ 80 ml/min) prilagajanje odmerka ni potrebno. Priporočeni odmerek dabigatraneteksilata za bolnike z zmerno ledvično okvaro (CrCl 30-50 ml/min) je prav tako 300 mg, to je po eno kapsulo po 150 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih z velikim tveganjem za krvavitve je treba presoditi o zmanjšanju odmerka dabigatraneteksilata na 220 mg, po eno kapsulo po 110 mg dvakrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Za bolnike z ledvično okvaro priporočajo natančen klinični nadzor.

Sočasna uporaba dabigatraneteksilata z blagimi do zmernimi zaviralci P-glikoproteina (P-gp), to so amjodaron, kinidin ali verapamil

Odmerka za sočasno uporabo z amjodaronom ali kinidinom ni treba prilagodit (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).

Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z verapamilom, je priporočeno zmanjšanje odmerka (glejte preglednico 1 zgoraj in poglavji 4.4 in 4.5). V tem primeru je treba jemati dabigatraneteksilat in verapamil hkrati.

Telesna masa

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2), toda priporočamo natančno klinično spremljanje pri bolnikih s telesno maso < 50 kg (glejte poglavje 4.4).

Spol

Odmerka ni potrebno prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Dabigatraneteksilat ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF.

Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih

Zdravljenje VTE je pri pediatričnih bolnikih treba uvesti po zdravljenju s parenteralnim antikoagulantom, ki je trajalo najmanj 5 dni. Za preprečevanje ponovitve VTE je treba zdravljenje uvesti po predhodnem zdravljenju.

Kapsule dabigatraneteksilata je treba jemati dvakrat na dan, en odmerek zjutraj in en odmerek zvečer, vsak dan približno ob istem času. Odmerni interval mora biti čim bližje 12 uram.

Priporočeni odmerek kapsul dabigatraneteksilata temelji na telesni masi in starosti bolnika, kot je prikazano v preglednici 3. Odmerek je treba v nadaljevanju zdravljenja prilagoditi glede na telesno maso in starost.

Za kombinacije telesne mase in starosti, ki niso navedene v preglednici odmerjanja, ni mogoče podati priporočil o odmerjanju.

Preglednica 3: Enkratni in skupni dnevni odmerki dabigatraneteksilata v miligramih (mg) glede na telesno maso bolnika v kilogramih (kg) in starost v letih

Enkratni odmerki, za katere so potrebne kombinacije z več kot eno kapsulo:

300 mg:       dve 150-mg kapsuli ali 

                    štiri 75-mg kapsule

260 mg:       ena 110-mg in ena 150-mg kapsula ali 

                    ena 110-mg in dve 75-mg kapsuli

220 mg:       dve 110-mg kapsuli

185 mg:       ena 75-mg in ena 110-mg kapsula 

150 mg:       ena 150-mg kapsula ali

                    dve 75-mg kapsuli

Ocena delovanja ledvic pred in med zdravljenjem

Pred uvedbo zdravljenja je treba s Schwartzevo formulo oceniti hitrost glomerulne filtracije (eGFR) (metodo, uporabljeno za oceno kreatinina, je treba preveriti pri lokalnem laboratoriju).

Zdravljenje pediatričnih bolnikov z eGFR < 50 ml/min/1,73 m² z dabigatraneteksilatom je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Bolnike z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² je treba zdraviti z odmerkom v skladu s preglednico 3.

V nekaterih kliničnih razmerah, ko obstaja sum, da bi se lahko delovanje ledvic zmanjšalo ali poslabšalo (na primer pri hipovolemiji, dehidraciji, v primeru sočasne uporabe nekaterih zdravil itd.), je med zdravljenjem treba ocenjevati delovanje ledvic.

Trajanje uporabe

Trajanje zdravljenja je treba po presoji med koristjo in tveganjem individualno prilagoditi.

Izpuščeni odmerek

Pozabljeni odmerek dabigatraneteksilata lahko bolnik vzame še do 6 ur pred naslednjim odmerkom. Ko manjka do naslednjega rednega odmerka 6 ur ali manj, je treba pozabljeni odmerek izpustiti.

Nikoli se za nadomestitev izpuščenega odmerka ne sme vzeti dvojnega odmerka.

Prenehanje jemanja dabigatraneteksilata

Dabigatraneteksilata se ne sme prenehati jemati brez posveta z zdravnikom. Bolnikom ali njihovim skrbnikom je treba naročiti, naj se posvetujejo z lečečim zdravnikom, če se pri bolniku razvijejo simptomi v prebavilih, kot je dispepsija (glejte poglavje 4.8).

Zamenjava zdravila

Zamenjava dabigatraneteksilata s parenteralnim antikoagulantom:

Priporočljivo je počakati 12 ur po zadnjem odmerku, preden boste zamenjali dabigatraneteksilat s parenteralnim antikoagulantom (glejte poglavje 4.5).

Zamenjava parenteralnega antikoagulanta z dabigatraneteksilatom:

Parenteralni antikoagulant je treba ukiniti in uvesti dabigatraneteksilat 0 do 2 uri pred naslednjim rednim odmerkom alternativnega zdravila ali ob njegovi ukinitvi, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (NFH)) (glejte poglavje 4.5).

Zamenjava dabigatraneteksilata z antagonisti vitamina K:

Pri bolnikih je treba zdravljenje z antagonisti vitamina K začeti 3 dni pred ukinitvijo dabigatraneteksilata.

Dabigatraneteksilat lahko vpliva na mednarodno umerjeno razmerje (INR), zato bo ocena učinka antagonista vitamina K z meritvijo INR merodajna šele 2 dni po ukinitvi dabigatraneteksilata. Do tedaj je treba vrednosti INR interpretirati previdno.

Zamenjava antagonistov vitamina K z dabigatraneteksilatom:

Antagoniste vitamina K je treba ukiniti. Dabigatraneteksilat lahko uvedemo, kakor hitro je INR < 2,0. 

Način uporabe

To zdravilo je za peroralno uporabo.

Kapsule je možno jemati s hrano ali brez hrane. Kapsule je treba pogoltniti cele s kozarcem vode, da se olajša prehod v želodec.

Bolnike je treba poučiti, da kapsul ne smejo odpirati, ker se lahko poveča nevarnost krvavitve (glejte poglavji 5.2 in 6.6).

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• huda ledvična okvara (CrCl < 30 ml/min) pri odraslih bolnikih,

• eGFR < 50 ml/min/1,73 m² pri pediatričnih bolnikih,

• aktivna, klinično pomembna krvavitev;

• poškodba ali bolezensko stanje, ki se smatra kot večji dejavnik tveganja za večje krvavitve. To lahko vključuje obstoječo ali nedavno razjedo v prebavilih, maligne novotvorbe, pri katerih je velika verjetnost krvavitve; nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavno operacijo na možganih, hrbtenici ali očeh; nedavno intrakranialno krvavitev, znane varice požiralnika ali sum nanje, arteriovenske malformacije, žilne anevrizme ali večje intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti;

• sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom, npr. nefrakcioniranim heparinom (NFH), nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), peroralnimi anitkoagulanti (varfarin, rivaroksabana, apiksaban itd.), razen v določenih primerih. Ti so zamenjava antikoagulantne terapije (glejte poglavje 4.2), kadar je NFH apliciran v odmerkih, potrebnih za vzdrževanje odprtega centralnega venskega ali arterijskega katetra, ali kadar je NFH apliciran med katetrsko ablacijo zaradi atrijske fibrilacije (glejte poglavje 4.5);

• jetrna okvara ali jetrna bolezen, ki bi predvidoma lahko vplivala na preživetje;

• sočasno zdravljenje z naslednjimi močnimi zaviralci P-gp: sistemskim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom in fiksno kombinacijo glekaprevirja/pibrentasvirja (glejte poglavje 4.5);

• umetne srčne zaklopke, ki zahtevajo antikoagulantno zdravljenje (glejte poglavje 5.1).

Tveganje za krvavitev

Dabigatraneteksilat je treba previdno uporabljati pri stanjih s povečanim tveganjem krvavitve ali sočasni uporabi zdravil, ki vplivajo na hemostazo z zaviranjem agregacije trombocitov. Med zdravljenjem se lahko krvavitev pojavi na katerem koli mestu. Pri nepojasnjenem padcu hemoglobina in/ali hematokrita ali znižanju krvnega tlaka je treba iskati mesto krvavitve.

Za ukrepanje pri življenjsko nevarnih ali nenadzorovanih krvavitvah, ko je treba antikoagulacijski učinek dabigatrana hitro izničiti, je za odrasle bolnike na voljo specifična protiučinkovina idarucizumab. Učinkovitost in varnost idarucizumaba pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani. Dabigatran se lahko odstrani s hemodializo. Pri odraslih bolnikih so druge možnosti sveža polna kri ali sveža zamrznjena plazma, koncentriranje koagulacijskih faktorjev (aktivirano ali neaktivirano), rekombinantni faktor VIIa ali trombocitni koncentrati (glejte tudi poglavje 4.9).

V kliničnih preskušanjih je bila uporaba dabigatraneteksilata povezana z večjim odstotkom večjih krvavitev v prebavilih. Povečano tveganje so opazili pri starejših (≥ 75 let) pri odmerjanju 150 mg dvakrat na dan. Nadaljnji dejavniki tveganja (glejte tudi preglednico 4) so tudi sočasno zdravljenje z zaviralci agregacije trombocitov, kot sta klopidogrel in acetilsalicilna kislina (ASK), ali nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAR) in prisotnost ezofagitisa, gastritisa ali gastroezofagealnega refluksa.

Dejavniki tveganja

V preglednici 4 so povzeti dejavniki, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev.

Preglednica 4: Dejavniki, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev

• zmerna ledvična okvara pri odraslih bolnikih (30-50 ml/min CrCl)

• močni zaviralci P-gp (glejte poglavji 4.3 in 4.5)

• sočasno jemanje blagih do zmernih zaviralcev P-gp (npr. amjodarona, verapamila, kinidina in ticagrelorja; glejte poglavje 4.5)

• majhna telesna masa (< 50 kg) pri odraslih bolnikih

• ASK in drugi zaviralci agregacije trombocitov, kot je klopidogrel

• NSAR

• SSRI ali SNRI

• druga zdravila, ki lahko povzročijo motnje hemostaze

• prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi

• trombocitopenija ali okvare delovanja trombocitov

• nedavna biopsija, večja poškodba

• bakterijski endokarditis

• ezofagitis, gastritis ali gastroezofagealni refluks

O odraslih bolnikih s telesno maso pod 50 kg je malo podatkov (glejte poglavje 5.2).

Sočasne uporabe dabigatraneteksilata z zaviralci P-gp pri pediatričnih bolnikih niso raziskovali, vendar lahko poveča tveganje za krvavitev (glejte poglavje 4.5).

Previdnostni ukrepi in ravnanje pri zapletih zaradi krvavitve

Glede ravnanja pri zapletih zaradi krvavitve glejte tudi poglavje 4.9.

Ocena koristi in tveganj

Pri poškodbah, bolezenskih stanjih, postopkih in/ali zdravljenju z zdravili (kot so NSAR, antitrombotiki, SSRI in SNRI, glejte poglavje 4.5), ki pomembno povečajo nevarnost večje krvavitve, je treba natančno presoditi o koristi in tveganju. Dabigatraneteksilat uvedemo le, če je korist večja od tveganj krvavitev.

Za pediatrične bolnike z dejavniki tveganja, vključno z bolniki z aktivnim meningitisom, encefalitisom in znotrajlobanjskim abscesom (glejte poglavje 5.1), je na voljo malo kliničnih podatkov. Pri teh bolnikih dabigatraneteksilat uvedemo le, če je pričakovana korist večja od tveganj krvavitev.

Natančen kliničen nadzor

Za odkrivanje znakov krvavitev ali anemije, priporočamo pozorno spremljanje ves čas zdravljenja, še zlasti pri kombinaciji dejavnikov tveganja (glejte zgornjo preglednico 4). Posebna previdnost je potrebna pri sočasni uporabi dabigatraneteksilata skupaj z verapamilom, amjodaronom, kinidinom ali klaritromicinom (zaviralci P-gp), predvsem ob pojavu krvavitve, še posebej pri bolnikih z zmanjšanim ledvičnim delovanjem (glejte poglavje 4.5).

Za odkrivanje znakov krvavitev priporočamo pozorno spremljanje pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z NSAR (glejte poglavje 4.5).

Prenehanje jemanja dabigatraneteksilata

Bolniki, pri katerih se razvije akutna ledvična odpoved, morajo dabigatraneteksilat prenehati jemati (glejte tudi poglavje 4.3).

Če se pojavi huda krvavitev, moramo zdravljenje ukiniti, preiskati izvor krvavitve in presoditi o morebitni uporabi specifične protiučinkovine (idarucizumab) pri odraslih bolnikih. Učinkovitost in varnost idarucizumaba pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani. Dabigatran se lahko odstrani s hemodializo.

Uporaba zaviralcev protonske črpalke

Za preprečevanje krvavitev iz prebavil je smotrno presoditi o uporabi zaviralca protonske črpalke. V primeru pediatričnih bolnikov je treba upoštevati lokalna priporočila iz informacij o zdravilu za zaviralce protonske črpalke.

Laboratorijski parametri za koagulacijo

Čeprav pri uporabi tega zdravila na splošno ni treba rutinsko spremljati antikoagulacije, je merjenje dabigatranovega antikoagulacijskega učinka lahko v pomoč pri odkrivanju prevelike izpostavljenosti dabigatranu, kadar so prisotni dodatni dejavniki tveganja.

Koristne podatke je možno pridobiti z razredčitvenim preskusom za določanje trombinskega časa (dTT – diluted thrombin time), ekarinskim časom koagulacije (EKT) in aktiviranim delnim tromboplastinskim časom (aPTČ), vendar je treba njihove rezultate razlagati previdno zaradi variabilnosti med testi (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih, ki se zdravijo z dabigatraneteksilatom, je izid določanja mednarodnega normaliziranega razmerja (INR – international normalised ratio) nezanesljiv. Poročali so o lažno pozitivnem povečanju INR, zato tega preskusa ne priporočajo.

Preglednica 5 kaže najnižje mejne vrednosti koagulacijskih preskusov pri odraslih bolnikih, ki lahko kažejo na povečano tveganje krvavitve. Ustrezne mejne vrednosti za pediatrične bolnike niso znane (glejte poglavje 5.1)

Preglednica 5: Najnižje mejne vrednosti koagulacijskih testov pri odraslih bolnikih, ki lahko kažejo na zvečano tveganje za krvavitev

Uporaba fibrinolitičnih zdravil za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi

O uporabi fibrinolitičnih zdravil za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi je treba presoditi, če bolnikove vrednosti dTT, EKT ali aPTČ niso večje od zgornje meje normalne vrednosti glede na lokalni razpon referenčnih vrednosti.

Kirurški in drugi medicinski posegi

Pri bolnikih, ki jemljejo dabigatraneteksilat, obstaja med kirurškimi posegi ali invazivnimi postopki povečano tveganje krvavitve. Zato je treba jemanje dabigatraneteksilata včasih zaradi kirurških posegov začasno prekiniti.

Bolniki lahko med kardioverzijo nadaljujejo jemanje dabigatraneteksilata. Zdravljenja z

dabigatraneteksilatom (150 mg dvakrat na dan) pri bolnikih, pri katerih bo izvedena katetrska ablacija zaradi atrijske fibrilacije, ni potrebno prekinjati (glejte poglavje 4.2).

Če zdravljenje zaradi posega začasno prekinemo, sta potrebna previdnost in zagotovljeno spremljanje antikoagulacijskega učinka. Pri bolnikih z ledvično insuficienco se lahko podaljša dabigatranov očistek (glejte poglavje 5.2). To je treba upoštevati pred vsakim postopkom. V teh primerih lahko s koagulacijskim testom (glejte poglavji 4.4 in 5.1) preverimo, ali je hemostaza še neustrezna.

Nujna operacija ali nujni posegi

Dabigatraneteksilat je treba začasno ukiniti. Za hitro izničenje antikoagulacijskega učinka dabigatrana je za odrasle bolnike na voljo specifična protiučinkovina (idarucizumab). Učinkovitost in varnost idarucizumaba pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani. Dabigatran se lahko odstrani s hemodializo.

Po izničenju učinka dabigatrana so bolniki izpostavljeni tveganju za trombotične dogodke, ki jih lahko povzroči njihova osnovna bolezen. Dabigatraneteksilat lahko bolnik ponovno prejme 24 ur po dajanju idarucizumaba, če je njegovo klinično stanje stabilno in je zagotovljena ustrezna hemostaza.

Subakutna operacija ali subakutne intervencije

Dabigatraneteksilat je treba začasno ukiniti. Kadar je možno, je treba operacijo oziroma intervencijo odložiti, dokler od zadnjega odmerka ne poteče najmanj 12 ur. Če operacije ni mogoče odložiti, lahko obstaja povečano tveganje krvavitve. O tem tveganju krvavitve je treba presoditi glede na nujnost intervencije.

Načrtovana operacija

Kadar je možno, je treba dabigatraneteksilat ukiniti najmanj 24 ur pred invazivnim ali kirurškim posegom. Pri bolnikih s povečanim tveganjem krvavitve in pri velikih operacijah, pri katerih je lahko potrebna popolna hemostaza, je treba presoditi o ukinitvi dabigatraneteksilata 2 do 4 dni pred operacijo.

V preglednici 6 so zbrana navodila o ukinitvi zdravila pred invazivnimi ali kirurškimi posegi pri odraslih bolnikih.

Preglednica 6: Postopek ukinjanja zdravila pred invazivnimi ali kirurškimi posegi pri odraslih bolnikih

Postopek ukinjanja zdravila pred invazivnimi ali kirurškimi posegi pri pediatričnih bolnikih je povzet v preglednici 7.

Preglednica 7: Postopek ukinjanja zdravila pred invazivnimi ali kirurškimi posegi pri pediatričnih bolnikih

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Pri postopkih, kot je spinalna anestezija, je potrebna popolna hemostazna funkcija.

Tveganje za spinalni ali epiduralni hematom je lahko povečano pri travmatski ali ponovljeni punkciji in daljši uporabi epiduralnih katetrov. Po odstranitvi katetra morata pred prvim odmerkom dabigatraneteksilata preteči najmanj 2 uri. Bolnike je treba pogosto spremljati, da bi odkrili nevrološke znake in simptome spinalnih ali epiduralnih hematomov.

Pooperativno obdobje

Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravljenje z dabigatraneteksilatom nadaljevati/uvesti takoj, ko nam klinične razmere omogočajo in je vzpostavljena primerna hemostaza.

Bolnike, ki jih ogroža krvavitev ali pri katerih obstaja nevarnost prevelike izpostavljenosti, predvsem tiste z zmanjšanim ledvičnim delovanjem (glejte tudi preglednico 4), je treba zdraviti previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Bolniki z velikim tveganjem umrljivosti med operacijo in intrinzičnimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke

O učinkovitosti in varnosti dabigatraneteksilata pri teh bolnikih je malo podatkov, zato jih je treba zdraviti previdno.

Jetrna okvara

Bolnike s povečanimi jetrnimi encimi na več kot 2-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN) so iz glavnih kliničnih preskušanj izključili. Za to podskupino bolnikov z zdravljenjem ni izkušenj, zato uporabe dabigatraneteksilata za to skupino bolnikov ne priporočamo. Jetrna okvara ali jetrna bolezen, ki bi lahko vplivala na preživetje, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Interakcija z induktorji P-gp

Pri sočasnem dajanju induktorjev P-gp je pričakovano zmanjšanje koncentracije dabigatrana v plazmi in se jih je treba izogibati (glejte poglavji 4.5 in 5.2)

Bolniki z antifosfolipidnim sindromom

Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z dabigatraneteksilatom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti z neposrednim delovanjem v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.

Miokardni infarkt (MI)

V študiji faze III RE-LY (SPAF) je skupna pojavnost miokardnih infarktov na leto med zdravljenjem z

dabigatraneteksilatom v odmerkih po 110 mg dvakrat na dan dosegla 0,82 %, dabigatraneteksilatom v odmerkih po 150 mg dvakrat na dan 0,81 %, in varfarinom 0,64 %, kar pomeni numerično povečanje relativnega tveganja ob dabigatranu za 29 % in 27 % v primerjavi z varfarinom (glejte poglavje 5.1). Absolutno tveganje miokardnega infarkta je bilo ne glede na zdravljenje največje pri podskupinah bolnikov, pri katerih je bilo relativno tveganje podobno. To so bolniki s prebolelim miokardnim infarktom, stari 65 let in starejši, s sladkorno boleznijo ali koronarno arterijsko boleznijo, z iztisnim deležem levega prekata < 40 %, in bolniki z zmerno ledvično disfunkcijo. Tveganje miokardnega infarkta je bilo prav tako povečano pri bolnikih, ki so sočasno jemali acetilsalicilno kislino in klopidogrel ali samo klopidogrel.

V treh študijah faze III GVT/PE, v katerih so za kontrolo uporabili aktivno zdravilo, je bila stopnja pojavnosti miokardnega infarkta pri bolnikih, ki so jemali dabigatraneteksilat, večja kot pri tistih, ki so prejemali varfarin: 0,4 % v primerjavi z 0,2 % v kratkotrajnih študijah RE-COVER in RE-COVER II ter 0,8 % v primerjavi z 0,1 % v dolgotrajni študiji RE-MEDY V slednji je bilo povečanje statistično značilno p = 0,022.

V študiji RE-SONATE, v kateri so dabigatraneteksilat primerjali s placebom, je bila stopnja pojavnosti miokardnega infarkta 0,1 % pri bolnikih, ki so jemali dabigatraneteksilat, in 0,2 % pri tistih, ki so jemali placebo.

Bolniki z aktivnim rakom (GVT/PE, pediatrični bolniki z VTE)

Učinkovitost in varnost zdravila pri bolnikih z GVT ali PE in aktivnim rakom še nista raziskani. O učinkovitosti in varnosti pri pediatričnih bolnikih z aktivnim rakom je na voljo malo podatkov.

Pediatrična populacija

Pri nekaterih zelo specifičnih pediatričnih bolnikih, npr. bolnikih z boleznijo tankega črevesa, pri kateri je lahko prizadeta absorpcija, je treba razmisliti o uporabi antikoagulanta, ki se daje parenteralno.

S prenašalcem povezane interakcije

Dabigatraneteksilat je substrat za efluksni prenašalec P-gp. Sočasno dajanje zaviralcev P-gp (glejte preglednico 8) predvidoma poveča koncentracijo dabigatrana v plazmi.

Če ni posebej opisano drugače, je treba sočasno dajanje dabigatrana in močnih zaviralcev P-gp natančno klinično spremljati (zaradi odkrivanja znakov krvavitve ali anemije). V kombinaciji z nekaterimi zaviralci P-gp so lahko potrebna zmanjšanja odmerkov (glejte poglavja 4.2, 4.3, 4.4 in 5.1).

Preglednica 8: S prenašalcem povezane interakcije

Antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov

Ni izkušenj ali je malo izkušenj z jemanjem naslednjih zdravil, ki lahko povečajo tveganje krvavitve, če se jih uvede sočasno z dabigatraneteksilatom: antikoagulanti, kot so nefrakcionirani heparin (NFH), nizkomolekularni heparini (NMH) in derivati heparina (fondaparinuksa, desirudina); trombolitiki in antagonisti vitamina K, rivaroksaban ali drugi peroralni antikoagulanti (glejte poglavje 4.3) ter zaviralci agregacije trombocitov, kot so antagonisti receptorjev GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, ticagrelor, dekstran in sulfinpirazon (glejte poglavje 4.4).

Podatki iz III. faze študije RE-LY (glejte poglavje 5.1) kažejo, da se pri sočasni uporabi drugih peroralnih in parenteralnih antikoagulantov za približno 2,5-krat poveča število večjih krvavitev, tako pri dabigatraneteksilatu kot varfarinu, predvsem pri zamenjavi enega antikoagulanta z drugim (glejte poglavje 4.3). Poleg tega se pri sočasni uporabi antitrombotikov, ASK ali klopidogrela približno podvoji število večjih krvavitev, tako pri dabigatraneteksilatu kot varfarinu (glejte poglavje 4.4).

NFH smemo dajati v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra ali med katetrsko ablacijo zaradi atrijske fibrilacije (glejte poglavji 4.3).

Preglednica 9: Medsebojno delovanje z antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov

Druga medsebojna delovanja

Preglednica 10: Druga medsebojna delovanja

Interakcije, povezane z dabigatraneteksilatom in presnovnimi lastnostmi dabigatrana

Dabigatraneteksilat in dabigatran se ne presnavljata prek sistema citokroma P450 ter in vitro ne vplivata na encime človeškega citokroma P450. Zato tovrstnih interakcij z drugimi zdravili pri dabigatranu ne pričakujemo.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi ne smejo zanositi med zdravljenjem z zdravilom Pradaxa. Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila Pradaxa pri nosečnicah je malo.

Študije na živalih so pokazale škodljive vplive na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano.

Zdravila Pradaxa ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Dojenje

Ni kliničnih podatkov o vplivu dabigatrana na dojenčke med dojenjem. Med zdravljenjem z zdravilom Pradaxa mora ženska prenehati dojiti.

Plodnost

Ni razpoložljivih podatkov pri ljudeh.

V študijah na živalih se je učinek na plodnost samic pokazal v obliki manjšega števila implantacij in večje predimplantacijske izgube po odmerku 70 mg/kg (5-krat več, kot je pri bolnikih izpostavljenost zdravilu v plazmi). Drugih učinkov na plodnost samic niso ugotovili. Ni bilo vpliva na plodnost

samcev. Pri odmerkih, ki so bili toksični za samice (5- do 10-krat več, kot je pri bolnikih izpostavljenost zdravilu v plazmi), so pri podganah in kuncih zasledili manjšo telesno maso plodov in manjšo viabilnost zarodkov in plodov ter pogostnejše spremembe plodov. Študija o obdobju pred porodom in po njem je odkrila povečano umrljivost plodov po odmerkih, ki so bili toksični za samice (po odmerkih, pri katerih je izpostavljenost zdravilu v plazmi 4-krat večja kot pri bolnikih).

Dabigatraneteksilat nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnih značilnosti

Dabigatraneteksilat so ocenjevali v kliničnih preskušanjih pri skupno približno 64 000 bolnikih, od tega se je približno 35 000 bolnikov zdravilo z dabigatraneteksilatom.

Skupno so se neželeni učinki pojavili pri 22 % bolnikov z atrijsko fibrilacijo, ki so zdravilo jemali za preprečitev možganske kapi in sistemskih emboličnih dogodkov (dolgotrajno zdravljenje do 3 leta), pri 14 % bolnikov, ki so se zdravili zaradi GVT/PE in pri 15 % bolnikov, ki so zdravljenje prejemali za preprečitev GVT/PE.

Dogodki, o katerih najpogosteje poročajo, so krvavitve, ki so se pojavile pri približno 16,6 % bolnikov z atrijsko fibrilacijo, ki dolgotrajno jemljejo zdravilo za preprečitev možganske kapi in sistemskih emboličnih dogodkov, in pri 14,4 % odraslih bolnikov, ki se zdravijo zaradi GVT/PE. Nadalje se je krvavitev pojavila pri 19,4 % bolnikov, ki so zdravilo jemali za preprečitev GVT/PE v preskušanju RE-MEDY (odrasli bolniki), in pri 10,5 % bolnikov, ki so zdravilo jemali za preprečitev GVT/PE v preskušanju RE-SONATE (odrasli bolniki).

Ker populaciji bolnikov, ki prejemajo zdravljenje pri teh treh indikacijah, niso primerljive in sodijo krvavitve v več skupin organskih sistemov, je povzetek velikih in vseh krvavitev razdeljen po indikacijah. Podan je v preglednicah 12-15.

Čeprav je bila v kliničnih študijah sicer redka, se lahko pojavi večja ali huda krvavitev in ne glede na mesto krvavitve lahko povzroči invalidnost, življenjsko ogroženost ali je celo usodna.

Seznam neželenih učinkov

V preglednici 11 so navedeni neželeni učinki iz študij in podatki iz obdobja trženja za indikacije preprečevanja trombembolične možganske kapi in sistemskih emboličnih dogodkov pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, zdravljenja GVT/PE in preprečevanja GVT/PE. Razvrščeni so po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 11: Neželeni učinki

Opis izbranih neželenih učinkov

Krvavitve

Zaradi farmakološkega načina delovanja je lahko uporaba dabigatraneteksilata povezana s povečanim tveganjem prikrite ali odkrite krvavitve iz katerega koli tkiva ali organa. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta in stopnje ali obsega krvavitve in/ali anemije. V kliničnih preskušanjih so pogosteje opazili sluznične krvavitve (npr. iz prebavil, urogenitalnega sistema) med dolgotrajnim zdravljenjem z dabigatraneteksilatom, kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Zato je poleg ustreznega kliničnega nadzora koristno tudi laboratorijsko preverjanje ravni hemoglobina/hematokrita, da se zazna morebitne prikrite krvavitve. Tveganje za krvavitve se lahko poveča pri določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro in/ali pri sočasnem zdravljenju, ki vpliva na hemostazo, ali sočasnem zdravljenju z močnimi zaviralci P-gp (glejte poglavje 4.4 Tveganje za krvavitve). Zapleti s krvavitvami se lahko pokažejo kot oslabelost, bledica, omotica, glavobol ali nepojasnjeno otekanje, dispneja in nepojasnjen šok.

Za dabigatraneteksilat so poročali o znanih zapletih zaradi krvavitve, kot sta utesnitveni sindrom in akutna ledvična odpoved zaradi hipoperfuzije, in z antikoagulantnim zdravljenjem povezana nefropatija pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki tveganja. Zato je možnost krvavitve treba upoštevati pri ocenjevanju stanja pri katerem koli bolniku, ki se zdravi z antikoagulanti. Za odrasle bolnike je v primeru krvavitve, ki je ni mogoče nadzorovati, na voljo specifična protiučinkovina za dabigatran – idarucizumab (glejte poglavje 4.9).

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo z enim ali več dejavniki tveganja (SPAF)

V preglednici 12 so navedene krvavitve, razdeljene na večje in vse krvavitve, iz ključne študije, v kateri so proučevali preprečevanje trombembolične možganske kapi in sistemskih emboličnih dogodkov pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo.

Preglednica 12: Dogodki krvavitev v študiji, v kateri so proučevali preprečevanje

trombembolične možganske kapi in sistemskih emboličnih dogodkov pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo

Pri preizkušancih, ki so bili naključno razvrščeni na zdravljenje z dabigatraneteksilatom po 110 mg dvakrat na dan ali 150 mg dvakrat na dan, je bilo tveganje življenjsko nevarnih krvavitev in intrakranialne krvavitve značilno manjše kot pri tistih, ki so jemali varfarin [p < 0,05]. Pri obeh jakostih dabigatraneteksilata je bil statistično značilno manjši tudi odstotek vseh krvavitev. Pri preizkušancih, ki so bili naključno uvrščeni v zdravljenje z dabigatraneteksilatom po 110 mg dvakrat na dan, je bilo tveganje večjih krvavitev značilno manjše kot v skupini, ki je jemala varfarin (razmerje ogroženosti 0,81 [p = 0,0027]). Pri preizkušancih, naključno uvrščenih v zdravljenje z dabigatraneteksilatom po 150 mg dvakrat na dan, je bilo tveganje večjih krvavitev v prebavilih značilno večje kot v skupini, ki je jemala varfarin (razmerje ogroženosti 1,48 [p = 0,0005]). Ta učinek so pretežno opazili pri 75-letnih bolnikih ali starejših.

Klinična korist zdravljenja z dabigatranom ostaja nespremenjena pri preprečitvi možganske kapi in sistemskih emboličnih dogodkov ter zmanjšanju tveganja intrakranialne krvavitve v primerjavi z varfarinom v posameznih podskupinah z boleznimi, kot so: ledvična okvara, starost, sočasna zdravila, na primer protitrombocitna zdravila ali zaviralci P-gp. Medtem ko se pri določenih podskupinah bolnikov med zdravljenjem z antikoagulantom poveča tveganje velikih krvavitev, k povečanju krvavitev pri uporabi dabigatrana prispevajo krvavitve v prebavilih, ki se značilno pojavljajo prve 3 do 6 mesecev po začetku zdravljenja z dabigatraneteksilatom.

Zdravljenje GVT in PE ter preprečevanje ponovitev GVT in PE pri odraslih (zdravljenje GVT/PE)

V preglednici 13 so združeni podatki o krvavitvah iz ključnih študij RE-COVER in RE-COVER II, v katerih so zdravilo preskušali v zdravljenju GVT in PE. Po združenih podatkih iz obeh študij so bili primarni opazovani dogodki velika krvavitev, velika ali klinično pomembna krvavitev in vse krvavitve značilno redkejši kot pri varfarinu, na 5-odstotni nominalni ravni alfa.

Preglednica 13: Dogodki krvavitev v študijah RE-COVER in RE-COVER II, v katerih so proučevali zdravljenje GVT in PE

Podatke o krvavitvah so za obe zdravili začeli zbirati od prvega dajanja dabigatraneteksilata ali varfarina po končanem parenteralnem zdravljenju (v obdobju, ko so bolniki prejemali samo peroralno zdravljenje). Zajemajo vse krvavitve, ki so se pojavile med zdravljenjem z dabigatraneteksilatom.

Zajete so tudi vse krvavitve, ki so se pojavile med zdravljenjem z varfarinom, razen reakcij v obdobju prekrivanja zdravljenja z varfarinom in parenteralnega zdravljenja.

V preglednici 14 so podatki o krvavitvah v ključni študiji RE-MEDY, študiji o preprečevanju GVT in PE. Nekatere krvavitve (večje krvavitve/klinično pomembne krvavitve; vse krvavitve) so bile na

5-odstotni nominalni ravni alfa značilno redkejše pri bolnikih, ki so prejemali dabigatraneteksilat, kot pri zdravljenih z varfarinom.

Preglednica 14: Dogodki krvavitev v študiji RE-MEDY, v kateri so proučevali preprečevanje GVT in PE

*Razmerja ogroženosti ni mogoče oceniti, ker v nobeni kohortni skupini/zdravljenju ni bilo nikakršnega dogodka.

V preglednici 15 so podatki o krvavitvah v ključni študiji RE-SONATE, študiji o preprečevanju GVT in PE. Stopnja kombinacije velikih krvavitev/klinično pomembnih krvavitev in stopnja vseh krvavitev je bila na 5-odstotni nominalni ravni alfa značilno nižja pri bolnikih, ki so prejemali placebo, kot pri zdravljenih z dabigatraneteksilatom.

Preglednica 15: Dogodki krvavitev v študiji RE-SONATE, v kateri so proučevali preprečevanje GVT in PE

*Razmerja ogroženosti ni mogoče oceniti, ker pri nobenem zdravljenju ni bilo nikakršnega dogodka.

Agranulocitoza in nevtropenija

V obdobju trženja po odobritvi dabigatraneteksilata so zelo redko poročali o agranulocitozi in nevtropeniji. O neželenih učinkih v obdobju trženja je poročano iz nedoločljive velikosti populacije, zato pogostnosti teh neželenih učinkov ni mogoče zanesljivo določiti. Stopnja poročanja je bila ocenjena kot 7 dogodkov na 1 milijon bolnikov-let za agranulocitozo in 5 dogodkov na 1 milijon bolnikov-let za nevtropenijo.

Pediatrična populacija

Varnost dabigatraneteksilata pri zdravljenju VTE in preprečevanju ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih so raziskovali v dveh preskušanjih faze III (DIVERSITY in 1160.108). Skupno se je z dabigatraneteksilatom zdravilo 328 pediatričnih bolnikov. Bolniki so prejeli glede na starost in telesno maso prilagojene odmerke dabigatraneteksilata v obliki, primerni starosti.

Na splošno se pri otrocih pričakuje enak profil varnosti kot pri odraslih.

Skupno so se neželeni učinki pojavili pri 26 % pediatričnih bolnikov, ki so dabigatraneteksilat prejemali za zdravljenje VTE in preprečevanje ponovitve VTE.

Seznam neželenih učinkov

V preglednici 16 so navedeni neželeni učinki iz študij zdravljenja VTE in preprečevanja ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih. Razvrščeni so po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti

(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 16: Neželeni učinki

Krvavitve

V dveh preskušanjih faze III za indikacijo zdravljenje VTE in preprečevanje ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih se je pri skupno 7 bolnikih (2,1 %) pojavila velika krvavitev, pri 5 bolnikih (1,5 %) klinično pomembna ne-velika krvavitev in pri 75 bolnikih (22,9 %) manjša krvavitev.

Pogostnost krvavitev je bila na splošno večja v najstarejši skupini (od 12 do < 18 let: 28,6 %) v primerjavi z mlajšima skupinama (od rojstva do < 2 let: 23,3 %; od 2 do < 12 let: 16,2 %). Velika ali huda krvavitev lahko ne glede na mesto krvavitve povzroči invalidnost, življenjsko ogroženost ali je celo usodna.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Odmerki dabigatraneteksilata, ki so večji od priporočenega odmerka, povečajo nevarnost krvavitve.

Pri sumu na preveliko odmerjanje lahko s koagulacijskimi testi določimo tveganje krvavitve (glejte poglavji 4.4 in 5.1). S kalibriranim kvantitativnim testom dTT ali ponovljenimi meritvami dTT lahko napovemo čas, v katerem bo dosežena določena raven dabigatrana (glejte poglavje 5.1), tudi po uvajanju dodatnih ukrepov, na primer dialize.

Pri prekomerni antikoagulaciji je včasih treba zdravljenje z dabigatraneteksilatom prekiniti. Ker se dabigatran pretežno izloča preko ledvic, moramo vzdrževati ustrezno diurezo. Zaradi majhne vezave na beljakovine je dabigatran mogoče dializirati, vendar je le malo kliničnih izkušenj, ki bi kazale na tovrstno uporabnost v kliničnih študijah (glejte poglavje 5.2).

Ravnanje pri zapletih zaradi krvavitve

Pri zapletih zaradi krvavitve moramo zdravljenje z dabigatraneteksilatom prekiniti in ugotoviti njen izvor. Glede na klinično situacijo naj zdravnik, ki je zdravilo predpisal, uvede ustrezno podporno zdravljenje, kot je kirurška hemostaza in nadomeščanje krvnega volumna.

V razmerah, ko je potrebno hitro izničenje angikoagulacijskega učinka dabigatrana, je za odrasle bolnike na voljo specifična protiučinkovina (idarucizumab), ki deluje kot antagonist farmakodinamičnih učinkov dabigatrana. Učinkovitost in varnost idarucizumaba pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani (glejte poglavje 4.4).

Uporabiti je možno koncentrate koagulacijskih faktorjev (aktivirane ali neaktivirane) ali rekombinantni faktor VIIa. Na voljo je nekaj eksperimentalnih podatkov, ki kažejo na možen pomen teh zdravil pri odpravi antikoagulacijskega učinka dabigatrana, zelo malo podatkov pa je o njihovi uporabnosti v klinični rabi in možnem tveganju povratne trombembolije. Po dajanju predlaganih koncentratov koagulacijskih faktorjev so lahko preskusi koagulacije nezanesljivi. Izvide preskusov je treba razlagati previdno. Kadar se pojavi trombocitopenija ali če je bolnik prejel dolgodelujoče antitromobotike, je treba presoditi tudi o uporabi trombocitnih koncentratov. Vse ukrepe simptomatičnega zdravljenja je treba uvajati po zdravnikovi presoji.

Glede na lokalne možnosti se je treba pri pojavu večje krvavitve posvetovati s specialistom za koagulacijo.