Pifeltro 100 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij. Oznaka ATC: J05AG06

Mehanizem delovanja

Doravirin je piridinonski nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NNRTI) virusa HIV-1 in zavira replikacijo virusa HIV-1 z nekompetitivnim zavrtjem reverzne transkriptaze (RT) virusa HIV-1.

Doravirin ne zavira človeških celičnih DNA polimeraz α in β ali mitohondrijske DNA polimeraze γ.

Protivirusna aktivnost v celični kulturi

^{Vrednost EC}50 ^{(50 % maksimalne efektivne koncentracije) doravirina proti divjemu tipu} laboratorijskih sevov HIV-1, testirana v prisotnosti 100 % normalnega človeškega seruma z uporabo poročevalskih celic MT4-GFP, je bila 12,0 ± 4,4 nM. Doravirin je izkazal protivirusno aktivnost proti

^{obsežni skupini primarnih izolatov HIV}-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) z vrednostjo EC50 od 1,2 do 10,0 nM.

Protivirusna aktivnost v kombinaciji z drugimi protivirusnimi zdravili proti HIV

Protivirusna aktivnost doravirina ni bila antagonistična, če je bil uporabljen z NNRTI-ji delavirdinom, efavirenzem, etravirinom, nevirapinom ali rilpivirinom; NRTI-ji abakavirjem, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, dizoproksiltenofoviratom ali zidovudinom; zaviralcema proteaz darunavirjem ali indinavirjem; zaviralcem vstopanja v celice (spojitve) enfuvirtidom; CCR5 koreceptorskim antagonistom maravirokom ali zaviralcem prenosa zapisa integraze raltegravirjem.

Odpornost

Vcelični kulturi

Proti doravirinu odporni sevi so se selekcionirali v celični kulturi začenši z divjim tipom HIV-1 različnega izvora in podtipov, ter tudi s HIV-1, odpornim proti NNRTI. Opažene nastale

aminokislinske substitucije v RT so obsegale: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L in Y318F. Substitucije V106A, V106M, V108I, H221Y,

F227C, M230I, P236L in Y318F so povzročile 3,4-kratna do 70-kratna zmanjšanja občutljivosti za

doravirin. Y318F je v kombinaciji z V106A, V106M, V108I ali F227C povzročil večja zmanjšanja občutljivosti za doravirin kot sam Y318F, kar je povzročilo 10-kratno zmanjšanje občutljivosti za

doravirin. Pogosti mutaciji odpornosti proti NNRTI (K103N, Y181C) se v študiji in vitro nista selekcionirali. V106A (ki povzroči približno 19-kratno spremembo) se je pojavila kot začetna substitucija pri virusu podtipa B, V106A ali M pa pri podtipih virusa A in C. Kasneje se je poleg

substitucij V106 pojavila F227 (L/C/V) ali L234I (dvojna mutacija, ki povzroči > 100-kratno spremembo).

Vkliničnih preskušanjih

Še nezdravljeni odrasli preiskovanci

V študijah 3. faze DRIVE-FORWARD in DRIVE-AHEAD so bili vključeni predhodno še

nezdravljeni bolniki (n = 747); med merili za nevključitev v teh dveh študijah so bile naslednje z NNRTI povezane substitucije: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Naslednjo de novo odpornost so ugotovili v podskupini za analizo odpornosti (preiskovanci, ki so imeli HIV-1 RNA več kot 400 kopij/ml ob virološkem neuspehu ali ob zgodnjem prenehanju sodelovanja v študiji ter so zanje imeli podatke o odpornosti).

Nastale substitucije RT, povezane z odpornostjo proti doravirinu, so obsegale eno ali več od

naslednjih: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R in Y318Y/F.

Virološko suprimirani odrasli preiskovanci

V študiji DRIVE-SHIFT so bili vključeni virološko suprimirani bolniki (N = 670), ki v anamnezi niso imeli neuspeha zdravljenja (glejte naslednje poglavje, Klinične izkušnje). Potrjena odsotnost genotipske odpornosti (pred začetkom prvega zdravljenja) proti doravirinu, lamivudinu in tenofovirju je bila del meril za vključitev pri bolnikih, ki so prešli iz sheme na osnovi zaviralcev proteaz

(PI - protease inhibitors) ali zaviralcev integraz (INI - integrase inhibitors). Nevključene z NNRTI povezane substitucije so navedene zgoraj (preskušanji DRIVE-FORWARD in DRIVE-AHEAD) z izjemo substitucij RT K103N, G190A in Y181C (vključene v preskušanje DRIVE-SHIFT). Pri

bolnikih, ki so prešli iz sheme na osnovi NNRTI, podatki o genotipski odpornosti pred začetkom

zdravljenja niso bili potrebni.

V kliničnem preskušanju DRIVE-SHIFT se med zdravljenjem z DOR/3TC/TDF pri nobenem preiskovancu v prvih 48 tednih (takojšen prehod, N = 447) ali 24 tednih (odložen prehod, N = 209) ni pojavila ne genotipska ne fenotipska odpornost proti DOR, 3TC ali TDF. Pri enem preiskovancu sta se

med zdravljenjem z izhodiščno shemo pojavili mutacija RT M184M/I in fenotipska odpornost proti 3TC in FTC. Pri nobenem od 24 preiskovancev (11 v skupini s takojšnim prehodom, 13 v skupini z odloženim prehodom), ki so imeli v izhodišču z NNRTI povezane mutacije (RT K103N, G190A ali Y181C), se do 48. tedna oz. ob času prenehanja ni pojavil virološki neuspeh.

Pediatrični preiskovanci

V kliničnem preskušanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) ni nihče izmed preiskovancev, ki so bili izhodiščno virološko suprimirani, izpolnjeval meril za analizo odpornosti. Razvoj odpornosti so ocenili pri enem še nezdravljenem preiskovancu, ki je izpolnjeval merila virološkega neuspeha,

opredeljenega po protokolu (opredeljen kot 2 zaporedna rezultata testa plazemske HIV-1

RNA ≥ 200 kopij/ml v ali po 24. tednu). Pojava genotipske ali fenotipske odpornosti proti doravirinu niso zaznali.

Navzkrižna odpornost

Doravirin so ovrednotili pri majhnem številu bolnikov z odpornostjo proti NNRTI (K103N n = 7, G190A n = 1); vsi bolniki so bili 48. teden suprimirani na < 40 kopij/ml. Mejna vrednost za zmanjšanje občutljivosti zaradi različnih z NNRTI povezanih substitucij, pri kateri pride do zmanjšanja klinične učinkovitosti, ni ugotovljena.

Laboratorijskim sevom HIV-1, ki imajo v RT pogoste z NNRTI povezane mutacije K103N, Y181C ali substitucije K103N/Y181C, se občutljivost za doravirin zmanjša manj kot 3-krat v primerjavi z divjim tipom virusa, ko je ocenjeno v prisotnosti 100 % normalnega človeškega seruma. V študijah in vitro je lahko doravirin v klinično pomembnih koncentracijah suprimiral z NNRTI povezane substitucije

K103N, Y181C in G190A.

Skupino 96 različnih kliničnih izolatov, ki so imeli z NNRTI povezane mutacije, so ovrednotili glede občutljivosti na doravirin v prisotnosti 10 % fetalnega govejega seruma. Klinični izolati s substitucijo Y188L ali substitucijami V106 v kombinaciji z A98G, H221Y, P225H, F227C ali Y318F so imeli več kot 100-krat manjšo občutljivost za doravirin. Druge ugotovljene z NNRTI povezane substitucije so povzročile od 5- do 10-kratno spremembo (G190S (5,7-kratno), K103N/P225H (7,9-kratno), V108I/Y181C (6,9-kratno), Y181V (5,1-kratno)). Klinični pomen od 5- do 10-kratnega zmanjšanja občutljivosti ni znan.

Med zdravljenjem nastale substitucije, povezane z odpornostjo proti doravirinu, lahko povzročijo navzkrižno odpornost proti efavirenzu, rilpivirinu, nevirapinu in etravirinu. Od 8 preiskovancev, ki se jim je v ključnih študijah pojavila visoka raven odpornosti proti doravirinu, jih je 6 imelo fenotipsko

odpornost proti efavirenzu in nevirapinu, 3 proti rilpivirinu, 3 pa so imeli na podlagi preizkusa

Monogram Phenosense delno odpornost proti etravirinu.

Klinične izkušnje

Še nezdravljeni odrasli preiskovanci

Ugotovitve o učinkovitosti doravirina temeljijo na analizah 96-tedenskih podatkov dveh randomiziranih, multicentričnih, dvojno slepih, z učinkovino nadzorovanih preskušanj 3. faze (DRIVE-FORWARD in DRIVE-AHEAD), v kateri so bili vključeni s HIV-1 okuženi bolniki, ki

predhodno še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja (n = 1494). Za informacije o substitucijah, povezanih z NNRTI, ki so bile del meril za nevključitev, glejte poglavje Odpornost.

V preskušanju DRIVE-FORWARD je bilo randomiziranih 766 preiskovancev in prejeli so vsaj

1 odmerek bodisi 100 mg doravirina bodisi kombinacije darunavirja + ritonavirja 800 + 100 mg enkrat na dan, oboje v kombinaciji z emtricitabinom/dizoproksiltenofoviratom (FTC/TDF) ali z

abakavirjem/lamivudinom (ABC/3TC) po izbiri raziskovalca. V izhodišču je bila mediana starost

preiskovancev 33 let (razpon: od 18 do 69 let), 86 % jih je imelo število celic T CD4⁺ več kot

200 celic/mm³, 84 % je bilo moških, 27 % je bilo nebelcev, 4 % so imeli sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C, 10 % je imelo v anamnezi aids, 20 % je imelo koncentracijo HIV-1 RNA več kot 100 000 kopij/ml, 13 % jih je prejemalo ABC/3TC in 87 % jih je prejemalo FTC/TDF; te značilnosti

so bile med terapevtskima skupinama podobne.

V preskušanju DRIVE-AHEAD je bilo randomiziranih 728 preiskovancev in prejeli so vsaj 1 odmerek bodisi kombinacije doravirin/lamivudin/dizoproksiltenofovirat 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) bodisi efavirenz/emtricitabin/dizoproksiltenofovirat (EFV/FTC/TDF) enkrat na dan. V izhodišču je

bila mediana starost preiskovancev 31 let (razpon: od 18 do 70 let), 85 % je bilo moških, 52 % je bilo

nebelcev, 3 % so imeli sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C, 14 % je imelo v anamnezi aids, 21 % je imelo HIV-1 RNA > 100 000 kopij/ml in 12 % jih je imelo število celic T

CD4⁺ < 200 celic/mm³; te značilnosti so bile med terapevtskima skupinama podobne.

Izidi v preskušanjih DRIVE-FORWARD in DRIVE-AHEAD 48. in 96. teden so prikazani v preglednici 4. Shemi zdravljenja na osnovi doravirina sta bili dosledno učinkoviti po vseh demografskih in izhodiščnih prognostičnih dejavnikih.

* Pri analizi za 96. teden so bili določeni preiskovanci z manjkajočim HIV-1 RNA izkjučeni iz analize.

P007 je bilo preskušanje faze 2b pri odraslih, okuženih s HIV-1, ki predhodno še niso prejemali

protiretrovirusnega zdravljenja (n = 340).

V I. delu so preiskovance randomizirali na prejemanje enega od 4 odmerkov doravirina ali EFV, obeh v kombinaciji s FTC/TDF. Po 24. tednu so vsi preiskovanci, ki so bili randomizirani na prejemanje

doravirina, prešli na (ali so še naprej uporabljali) 100 mg doravirina. V II. delu so dodatne

preiskovance randomizirali na prejemanje bodisi 100 mg doravirina bodisi EFV, obeh v kombinaciji s FTC/TDF. V obeh delih preskušanja sta bila doravirin in EFV uporabljena kot slepljeno zdravljenje, kombinacija FTC/TDF pa je bila uporabljena odprto.

Virološko suprimirani odrasli preiskovanci

Učinkovitost prehoda z izhodiščne sheme (ki je obsegala dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze v kombinaciji z zaviralcem proteaz, ojačenim z ritonavirjem ali kobicistatom, ali z elvitegravirjem, ojačenim s kobicistatom, ali z nekim NNRTI) na DOR/3TC/TDF so ocenili v randomiziranem, odprtem preskušanju (DRIVE-SHIFT) pri virološko suprimiranih odraslih, okuženih s HIV-1. Preiskovanci so morali biti med uporabo svoje izhodiščne sheme virološko suprimirani (HIV-1 RNA < 40 kopij/ml) vsaj 6 mesecev pred vključitvijo v preskušanje, v anamnezi niso smeli

imeti virološkega neuspeha, in so morali imeti potrjeno odsotnost substitucij RT, ki povzročajo

odpornost proti doravirinu, lamivudinu in tenofovirju (glejte poglavje Odpornost). Preiskovance so randomizirali bodisi na prehod na DOR/3TC/TDF izhodiščno [N = 447, skupina s takojšnjim prehodom (ISG – Immediate Switch Group)] bodisi na nadaljevanje izhodiščne sheme do 24. tedna, ko so prešli na DOR/3TC/TDF [N = 223, skupina z odloženim prehodom (DSG – Delayed Switch Group)]. Izhodiščno je bila mediana starost preiskovancev 43 let, 16 % je bilo žensk in 24 %

preiskovancev ni bilo belcev.

Preskušanje DRIVE-SHIFT je pokazalo, da takojšen prehod na DOR/3TC/TDF po 48 tednih ni bil

inferioren nadaljevanju izhodiščne sheme po 24 tednih, kar je bilo ocenjeno z deležem preiskovancev

s HIV-1 RNA < 40 kopij/ml. Rezultati zdravljenja so prikazani v preglednici 6. V 24. tednu so bili rezultati med obema terapevtskima skupinama primerljivi.

Prenehanje uporabe zaradi neželenih učinkov

V združeni analizi, ki je zajela podatke dveh preskušanj pri predhodno še nezdravljenih bolnikih (P007

in DRIVE-AHEAD), je bil delež preiskovancev, ki so z zdravljenjem do 48. tedna prenehali zaradi kakšnega neželenega učinka, manjši v združenih terapevtskih skupinah z doravirinom (100 mg) (2,8 %) kakor v združeni terapevtski skupini z EFV (6,1 %) (razlika med zdravljenjema -3,4 %,

vrednost p 0,012).

Pediatrična populacija

Učinkovitost doravirina so ocenili v kombinaciji z lamivudinom in dizoproksiltenofoviratom (kombinacija DOR/3TC/TDF) v odprtem preskušanju z eno preiskovano skupino pri pediatričnih bolnikih, starih od 12 do manj kot 18 let, okuženih s HIV-1 (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).

V izhodišču je bila mediana starost preiskovancev 15 let (razpon: od 12 do 17), 58 % je bilo žensk, 78 % Azijcev in 22 % črncev, mediana števila CD4+ T-celic pa je bila 713 celic na mm³ (razpon: od 84 do 1397). Po prehodu na kombinacijo DOR/3TC/TDF je po 24. tednih 95 % (41/43) virološko

suprimiranih preiskovancev ostalo suprimiranih (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml), po 48. tednih pa je ostalo suprimiranih (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) 93 % (40/43).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z doravirinom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1). Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte

poglavje 4.2.

Absorpcija

Farmakokinetiko doravirina so proučevali pri zdravih osebah in preiskovancih, okuženih s HIV-1. Farmakokinetika doravirina je pri zdravih osebah in preiskovancih, okuženih s HIV-1, podobna. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo na splošno doseženo 2. dan odmerjanja enkrat na dan; razmerja ^{kopičenjaza AUC}0-24^{, C}max ^{in C}24 ^{so bila med 1,2 in 1,4. Spodaj je prikazana farmakokinetika} doravirina v stanju dinamičnega ravnovesja po uporabi 100 mg enkrat na dan pri preiskovancih, okuženih s HIV-1, na podlagi populacijske farmakokinetične analize.

Po peroralni uporabi je bila največja koncentracija v plazmi dosežena v 2 urah po odmerku. Ocenjena

absolutna biološka uporabnost doravirina v 100-mg tabletah je približno 64 %. Vpliv hrane na peroralno absorpcijo

Uporaba ene tablete doravirina z zelo mastnim obrokom je pri zdravih osebah povzročila povečanje

AUC doravirina za 16 % in njegove C24 za 36 %, Cmax pa se ni bistveno spremenila. Porazdelitev

Na podlagi uporabe intravenskega mikroodmerka je volumen porazdelitve doravirina 60,5 l. Doravirin

je približno v 76 % vezan na beljakovine v plazmi. Biotransformacija

Na podlagi podatkov in vitro se doravirin v prvi vrsti presnovi s CYP3A.

Izločanje

R^{azpolovni čas izločanja} (t1/2^{) doravirina je približno 15} ur. Doravirin se v prvi vrsti odstrani z oksidativno presnovo preko CYP3A4. Biliarno izločanje nespremenjenega zdravila lahko pripomore k

izločanju doravirina, vendar ni pričakovati, da bi bila to pomembna pot za odstranjevanje. Izločanje

nespremenjenega zdravila z urinom je majhno. Okvara ledvic

Ledvično izločanje doravirina je majhno. V študiji, v kateri so primerjali 8 preiskovancev s hudo okvaro ledvic in 8 preiskovancev brez okvare ledvic, je bila izpostavljenost po enkratnem odmerku doravirina pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic za 31 % večja. V populacijski farmakokinetični

analizi, ki je vključevala preiskovance z očistkom kreatinina med 17 in 317 ml/min, delovanje ledvic

ni klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko doravirina. Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic odmerka zdravila ni treba prilagoditi. Doravirin ni raziskan pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic ali pri bolnikih na dializi (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Doravirin se v prvi vrsti presnovi in odstrani v jetrih. Rezultati študije, v kateri so primerjali

8 preiskovancev z zmerno okvaro jeter (uvrščenih v skupino Child-Pugh B predvsem zaradi zvišane

ocene encefalopatije in ascitesa) in 8 preiskovancev brez okvare jeter, niso ugotovili klinično pomembne razlike v farmakokinetiki doravirina. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Doravirin ni raziskan pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Povprečne izpostavljenosti doravirinu so bile pri 54 pediatričnih bolnikih, starih od 12 do manj kot

18 let, s telesno maso vsaj 35 kg, ki so v preskušanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) prejeli doravirin ali kombinacijo doravirin/lamivudin/dizoproksiltenofovirat, podobne kot pri odraslih po uporabi doravirina ali kombinacije doravirin/lamivudin/dizoproksiltenofovirat (preglednica 7).

Starejše osebe

Čeprav je bilo vključenih le malo preiskovancev, starih 65 let ali več (n = 36), v preskušanju 1. faze

oz. v populacijski farmakokinetični analizi niso ugotovili klinično pomembnih razlik v

farmakokinetiki doravirina med preiskovanci, starimi vsaj 65 let, in preiskovanci, mlajšimi od 65 let. Odmerka ni treba prilagoditi.

Spol

V farmakokinetiki doravirina niso ugotovili klinično pomembnih razlik med moškimi in ženskami.

Rasa

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize doravirina pri zdravih osebah in preiskovancih,

okuženih s HIV-1, niso ugotovili klinično pomembnih rasnih razlik v farmakokinetiki doravirina.

Jedro tablete

premreženi natrijev karmelozat (E468)

hipromeloza acetat sukcinat laktoza monohidrat magnezijev stearat (E470b) mikrokristalna celuloza (E460)

silicijev dioksid, koloidni brezvodni (E551) Filmska obloga

karnauba vosek (E903) hipromeloza (E464) laktoza monohidrat titanov dioksid (E171) triacetin (E1518)

Navedba smiselno ni potrebna.

30 mesecev

Po prvem odprtju plastenke zdravilo uporabite v 35 dneh.

Shranjujte v originalni plastenki. Plastenko shranjujte dobro zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago. Ne odstranite sušila. Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila glede temperature. Za navodila glede shranjevanja po prvem odprtju plastenke glejte poglavje 6.3.

Vsaka škatla vsebuje plastenko iz polietilena velike gostote (HDPE) s polipropilensko, za otroke varno

zaporko in silicijevim dioksidom kot sušilom.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranj:

• 1 plastenka s 30 filmsko obloženimi tabletami

• 90 filmsko obloženih tablet (3 plastenke po 30 filmsko obloženih tablet)

  Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.