Trocordis 62,5 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH) za izboljšanje obremenitvene zmogljivosti in simptomov pri bolnikih v III. funkcijskem razredu po SZO. Učinkovitost je dokazana pri:

• primarni (idiopatski in dedni) pljučni arterijski hipertenziji,

• pljučni arterijski hipertenziji zaradi skleroderme in brez pomembne intersticijske pljučne bolezni,

• pljučni arterijski hipertenziji, povezani s prirojenimi sistemsko-pljučnimi šanti in Eisenmengerjevo fiziologijo.

  Določeno izboljšanje so ugotovili tudi pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo v II. funkcijskem razredu po SZO (glejte poglavje 5.1).

  Bosentan je indiciran tudi za zmanjšanje števila novih razjed na prstih pri bolnikih s sistemsko sklerozo in trenutno prisotno boleznijo razjed prstov (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Pljučna arterijska hipertenzija

Zdravljenje sme uvesti in nadzorovati le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem pljučne arterijske hipertenzije.

Odrasli

Pri odraslih bolnikih je treba zdravljenje z zdravilom Trocordis začeti z odmerkom 62,5 mg dvakrat na dan 4 tedne, nato pa odmerek povečati na vzdrževalni odmerek 125 mg dvakrat na dan. Enaka priporočila

veljajo ob ponovni uvedbi zdravila Trocordis po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Pediatrični farmakokinetični podatki so pokazali, da je koncentracija bosentana v plazmi pri otrocih s PAH, starih od 1 do 15 let, v povprečju nižja kot pri odraslih bolnikih ter se ni zvišala s povečanjem odmerka bosentana nad 2 mg/kg telesne mase ali s povečanjem pogostnosti uporabe z dvakrat na trikrat na dan (glejte poglavje 5.2). Povečanje odmerka ali pogostnosti uporabe verjetno ne prinese dodatne klinične koristi.

Glede na te farmakokinetične rezultate je pri otrocih s PAH, starih 1 leto ali več, priporočeni začetni in vzdrževalni odmerek 2 mg/kg zjutraj in zvečer.

S tem zdravilom ni mogoče doseči odmerka 2 mg bosentana/kg pri otrocih lažjih od 31 kg in pri določenih drugih razponih telesne mase. Takšni bolniki potrebujejo tablete z manjšo jakostjo bosentana. Na voljo so druge blagovne znamke zdravil z bosentanom, ki jih je mogoče uporabiti.

Pri novorojenčkih s perzistentno pljučno hipertenzijo novorojenčkov (PPHN) korist bosentana v okviru standardnega zdravljenja ni dokazana. Priporočil za odmerjanje ni mogoče dati (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Vodenje kliničnega poslabšanja PAH

V primeru kliničnega poslabšanja (npr. zmanjšanja prehojene razdalje v 6-minutnem testu hoje za vsaj 10 % v primerjavi z meritvijo pred zdravljenjem) kljub vsaj 8-tedenski uporabi bosentana (vsaj 4 tedne s ciljnim odmerkom) je treba razmisliti o drugačnem zdravljenju. Toda nekateri bolniki, ki po 8 tednih zdravljenja z bosentanom ne pokažejo nobenega odziva, se lahko ugodno odzovejo po dodatnih 4 ali 8 tednih zdravljenja.

V primeru poznega kliničnega poslabšanja kljub zdravljenju z bosentanom (tj. po nekaj mesecih zdravljenja) je treba zdravljenje ponovno oceniti. Nekaterim bolnikom, ki se ne odzovejo dobro na odmerek 125 mg bosentana dvakrat na dan, se lahko obremenitvena zmogljivost nekoliko izboljša po povečanju odmerka na 250 mg dvakrat na dan. Natančno je treba oceniti korist in tveganje, upoštevaje, da je toksičnost za jetra odvisna od odmerka (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Prenehanje zdravljenja

Z nenadnim prenehanjem uporabe bosentana pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo je izkušenj malo. Znakov akutnega preobrata ("rebound") niso opažali. A da bi preprečili morebitno škodljivo klinično poslabšanje zaradi možnega preobratnega učinka, je treba odmerek zmanjševati postopoma (razpolavljanje odmerka od 3 do 7 dni). Med obdobjem zmanjševanja odmerka je priporočljivo intenzivnejše spremljanje.

V primeru odločitve za opustitev zdravila Trocordis jo je treba izvesti postopoma in med hkratnim uvajanjem drugega zdravljenja.

Sistemska skleroza s potekajočo boleznijo razjed prstov

Zdravljenje sme uvesti in nadzirati le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem sistemske skleroze.

Odrasli

Zdravljenje z zdravilom Trocordis je treba začeti z odmerkom 62,5 mg dvakrat na dan 4 tedne in odmerek nato povečati na vzdrževalni odmerek 125 mg dvakrat na dan. Enaka priporočila veljajo ob ponovni uvedbi zdravila Trocordis po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Izkušnje iz kontrolirane klinične študije pri tej indikaciji so omejene na 6 mesecev (glejte poglavje 5.1). Redno je treba ponovno ocenjevati bolnikov odziv na zdravilo in potrebo po nadaljevanju

zdravljenja. Skrbno je treba oceniti razmerje med koristjo in tveganjem, upoštevaje hepatotoksičnost bosentana (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pediatrična populacija

Podatkov o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih do 18. leta starosti ni. Farmakokinetičnih podatkov o zdravilu Trocordis pri majhnih otrocih s to boleznijo ni.

Posebne populacije

Bolniki z okvaro jeter

Zdravilo Trocordis je kontraindicirano pri bolnikih z zmerno do hudo motenim delovanjem jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2). Bolnikom z blago okvaro jeter (tj. Child-Pugh A) odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z okvaro ledvic

Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Bolnikom na dializi odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Starejša populacija

Bolnikom, starejšim od 65 let, odmerka ni treba prilagoditi. Način uporabe

Tablete je treba zaužiti zjutraj in zvečer, s hrano ali brez nje. Filmsko obložene tablete je treba zaužiti z vodo.

• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Zmerna do huda okvara jeter, tj. Child-Pugh B ali C (glejte poglavje 5.2).

• Izhodiščne vrednosti jetrnih aminotransferaz, tj. aspartat-aminotransferaze (AST) in/ali alanin-aminotransferaze (ALT), nad 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (glejte poglavje 4.4).

• Sočasna uporaba ciklosporina A (glejte poglavje 4.5).

• Nosečnost: (glejte poglavje 4.4 in 4.6).

• Ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcije (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.6).

Učinkovitost bosentana pri bolnikih s hudo pljučno arterijsko hipertenzijo ni ugotovljena. Če se klinično stanje poslabša (glejte poglavje 4.2), je treba razmisliti o prehodu na zdravljenje, priporočeno v hudem stadiju bolezni (npr. epoprostenol).

Pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo v I. funkcijskem razredu po SZO razmerje med koristjo in tveganjem zdravljenja z bosentanom ni ugotovljeno.

Zdravljenje z bosentanom se sme uvesti le, če je sistemski sistolični krvni tlak višji od 85 mmHg. Ni dokazano, da bi bosentan ugodno vplival na celjenje obstoječih razjed na prstih.

Delovanje jeter

Z bosentanom povezano zvišanje jetrnih aminotransferaz, tj. aspartat-aminotransferaze in alanin-aminotransferaze (AST in/ali ALT), je odvisno od odmerka. Spremembe jetrnih encimov se po navadi pojavijo v prvih 26 tednih zdravljenja, a se lahko pojavijo tudi pozneje med zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Ta zvišanja so delno lahko posledica kompetitivnega zavrtja izločanja žolčnih soli iz jetrnih celic, a verjetno so v pojav motenega delovanja jeter vpleteni še drugi mehanizmi, ki še niso

povsem razjasnjeni. Ni izključeno, da je vpleteno kopičenje bosentana v jetrnih celicah, ki lahko povzroči citolizo s potencialno hudo okvaro jeter, ali imunski mehanizem. Tveganje za moteno delovanje jeter je lahko večje, če so sočasno z bosentanom uporabljena zdravila, ki zavirajo iztočno črpalko žolčnih soli, npr. rifampicin, glibenklamid in ciklosporin A (glejte poglavji 4.3 in 4.5), a podatkov o tem je malo.

Jetrne aminotransferaze je treba kontrolirati pred začetkom zdravljenja in nato v mesečnih presledkih med celotnim obdobjem zdravljenja z zdravilom Trocordis. Poleg tega je treba jetrne aminotransferaze kontrolirati 2 tedna po vsakem povečanju odmerka.

Priporočila v primeru zvišanja ALT/AST

Raven ALT/AST Priporočila za zdravljenje in nadzor

• 3 in ≤ 5 × ZMN Rezultat je treba potrditi s ponovnim jetrnim testom; če je potrjen, se je treba individualno odločiti ali za nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Trocordis ali za zmanjšanje odmerka ali za prenehanje uporabe zdravila Trocordis (glejte poglavje 4.2). Aminotransferaze je treba še naprej kontrolirati vsaj vsaka 2 tedna. Če se aminotransferaze vrnejo na vrednosti pred zdravljenjem, pride v poštev nadaljevanje zdravljenja oz. ponovna uvedba zdravila Trocordis v skladu s spodaj opisanimi pogoji.

• 5 in ≤ 8 × ZMN Rezultat je treba potrditi s ponovnim jetrnim testom; če je potrjen, je treba zdravljenje prekiniti in vrednosti aminotransferaz kontrolirati vsaj na 2 tedna. Če se aminotransferaze vrnejo na vrednosti pred zdravljenjem, pride v poštev ponovna uvedba zdravila Trocordis v skladu s spodaj opisanimi pogoji.

• 8 × ZMN Zdravljenje je treba končati, zdravila Trocordis pa se ne sme ponovno uvesti.

V primeru spremljajočih kliničnih simptomov okvare jeter, tj. navzee, bruhanja, zvišane telesne temperature, bolečin v trebuhu, zlatenice, neobičajne letargije ali utrujenosti, ali gripi podobnega sindroma (bolečine v sklepih, bolečine v mišicah, zvišana telesna temperatura), je treba

zdravljenje končati, zdravila Trocordis pa se ne sme ponovno uvesti.

Ponovna uvedba zdravljenja

Ponovna uvedba zdravljenja z zdravilom Trocordis je dovoljena le, če možne koristi zdravljenja z zdravilom Trocordis odtehtajo možna tveganja ter če so vrednosti jetrnih aminotransferaz v okviru vrednosti pred zdravljenjem. Priporočljiv je posvet s hepatologom. Pri ponovni uvedbi zdravljenja je treba upoštevati smernice, opisane v poglavju 4.2. Vrednosti aminotransferaz je nato treba preveriti v 3 dneh po ponovni uvedbi zdravila, nato čez nadaljnja 2 tedna, pozneje pa v skladu z zgornjimi priporočili.

ZMN = zgornja meja normalne vrednosti Koncentracija hemoglobina

Zdravljenje z bosentanom je bilo povezano z od odmerka odvisnim znižanjem koncentracije hemoglobina (glejte poglavje 4.8). V študijah, kontroliranih s placebom, z bosentanom povezana znižanja koncentracije hemoglobina niso napredovala in so se po prvih 4–12 tednih zdravljenja ustalila. Koncentracijo hemoglobina je priporočljivo izmeriti pred začetkom zdravljenja, nato vsak mesec prve 4 mesece zdravljenja, pozneje pa na tri mesece. V primeru klinično pomembnega znižanja koncentracije hemoglobina je treba opraviti dodatne preiskave, da bi ugotovili vzrok in potrebo po specifičnem zdravljenju. V obdobju po prihodu zdravila na trg so bili opisani primeri anemije, zaradi katere je bila potrebna transfuzija eritrocitov (glejte poglavje 4.8).

Ženske v rodni dobi

Ker je zaradi jemanja zdravila Trocordis hormonska kontracepcija lahko neučinkovita, in upoštevaje tveganje, da se pljučna arterijska hipertenzija med nosečnostjo poslabša, pa tudi upoštevaje teratogene učinke, opažene pri živalih:

• Se zdravila Trocordis ne sme uvesti ženskam v rodni dobi, razen če uporabljajo zanesljivo kontracepcijo in imajo pred zdravljenjem negativen izvid testa nosečnosti.

• Hormonski kontraceptivi se med zdravljenjem z zdravilom Trocordis ne smejo uporabljati kot edini način kontracepcije.

• Med zdravljenjem je priporočljivo teste nosečnosti izvajati vsak mesec, da bi morebitno nosečnost ugotovili zgodaj.

Za več informacij glejte poglavji 4.5 in 4.6. Pljučna venookluzivna bolezen

Pri bolnikih s pljučno venookluzivno boleznijo so bili med uporabo vazodilatatorjev (predvsem prostaciklinov) opisani primeri pljučnega edema. Če se bolniku s PAH med uporabo bosentana pojavijo znaki pljučnega edema, je zato treba upoštevati možnost, da ima bolnik spremljajočo venookluzivno bolezen. V obdobju po prihodu zdravila na trg so bili opisani redki primeri pljučnega edema pri bolnikih, zdravljenih z bosentanom, pri katerih je obstajal sum na pljučno venookluzivno bolezen.

Bolniki s pljučno arterijsko hipertenzijo in sočasnim popuščanjem levega prekata

Specifičnih študij pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo in sočasnim motenim delovanjem levega prekata niso bile izvedene. Toda v študiji (s placebom kontrolirana študija AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]) so povprečno 1,5 leta zdravili 1.611 bolnikov s hudim kroničnim srčnim popuščanjem (804 so dobivali bosentan, 807 jih je dobivalo placebo). V tej študiji so ugotovili večjo incidenco sprejemov v bolnišnico zaradi kroničnega srčnega popuščanja v prvih 4 do 8 tednih zdravljenja z bosentanom, kar bi lahko bila posledica zastajanja tekočine. V tej študiji se je zastajanje tekočine kazalo z zgodnjim povečanjem telesne mase, znižanjem koncentracije hemoglobina in večjo incidenco edemov nog. Ob koncu te študije med prejemniki bosentana in prejemniki placeba ni bilo razlike ne v skupnem številu sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja ne v umrljivosti. Zato je bolnike priporočljivo kontrolirati glede znakov zastajanja tekočine (npr. povečanja telesne mase), še zlasti če imajo hkrati hudo sistolično disfunkcijo. Če se to zgodi, je priporočljivo uvesti zdravljenje z diuretiki ali povečati odmerek že uporabljanega diuretika. Pri bolnikih, ki imajo znake zastajanja tekočine že pred začetkom zdravljenja z zdravilom Trocordis, je treba razmisliti o zdravljenju z diuretiki.

Pljučna arterijska hipertenzija, povezana z okužbo s HIV

Iz kliničnih študij je malo izkušenj o uporabi bosentana pri bolnikih s PAH, povezano z okužbo s HIV, ki dobivajo protiretrovirusna zdravila (glejte poglavje 5.1). Študija medsebojnega delovanja med bosentanom ter kombinacijo lopinavirja in ritonavirja pri zdravih prostovoljcih je pokazala zvišanje koncentracije bosentana v plazmi z največjo koncentracijo v prvih 4 dneh zdravljenja (glejte poglavje 4.5). V primeru uvedbe zdravljenja z zdravilom Trocordis pri bolnikih, ki potrebujejo z ritonavirjem ojačene zaviralce proteaz, je treba prenašanje zdravila Trocordis skrbno nadzirati in na začetku uvajanja je treba posebno pozornost nameniti tveganju za hipotenzijo in testom delovanja jeter. Med uporabo bosentana v kombinaciji z protiretrovirusnimi zdravili ni mogoče izključiti povečanja dolgoročnega tveganja za hepatotoksične in hematotoksične neželene učinke. Zaradi možnih medsebojnih delovanj, povezanih z indukcijskim učinkom bosentana na CYP450 (glejte poglavje 4.5), ki bi lahko vplivala na učinkovitost protiretrovirusnega zdravljenja, je treba bolnike skrbno kontrolirati tudi glede okužbe s HIV.

Sekundarna pljučna hipertenzija zaradi kronične obstruktivne pljučne bolezni (KOPB)

Varnost in prenašanje bosentana so raziskali v eksplorativni, nekontrolirani 12-tedenski študiji pri 11

bolnikih s sekundarno pljučno hipertenzijo zaradi hude KOPB (III. stadij po razvrstitvi GOLD). Opazili so povečanje minutne ventilacije in zmanjšanje nasičenosti s kisikom, najpogostejši neželeni učinek pa je bila dispneja, ki je minila po prenehanju uporabe bosentana.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Sočasna uporaba zdravila Trocordis in ciklosporina A je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Sočasna uporaba zdravila Trocordis in glibenklamida, flukonazola in rifampicina ni priporočljiva. Za dodatne podrobnosti glejte poglavje 4.5.

Sočasni uporabi zaviralcev CYP3A4 in CYP2C9 z zdravilom Trocordis se je treba izogibati ( glejte poglavje 4.5).

Bosentan inducira izoencima CYP2C9 in CYP3A4 citokroma P450 (CYP). Podatki in vitro nakazujejo tudi indukcijo CYP2C19. Med sočasno uporabo zdravila Trocordis se zato lahko znižajo plazemske koncentracije snovi, ki jih presnavljajo ti izoencimi. Upoštevati je treba možnost spremenjene učinkovitosti zdravil, ki jih presnavljajo ti izoencimi. Ob uvedbi zdravila Trocordis, po spremembi njegovega odmerka ali po prenehanju njegove sočasne uporabe je lahko potrebna prilagoditev odmerjanja teh zdravil.

Bosentan presnavljata izoencima CYP2C9 in CYP3A4. Zavrtje teh izoencimov lahko zviša koncentracijo bosentana v plazmi (glejte ketokonazol). Vpliv zaviralcev CYP2C9 na koncentracijo bosentana ni raziskan. Takšne kombinacije je treba uporabljati previdno.

Flukonazol in drugi zaviralci CYP2C9 in CYP3A4: Sočasna uporaba s flukonazolom, ki zavira predvsem CYP2C9, do neke mere pa tudi CYP3A4, lahko močno zviša koncentracijo bosentana v plazmi. Ta kombinacija ni priporočljiva. Iz istega razloga ni priporočljiva sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola ali ritonavirja) ali zaviralcev CYP2C9 (npr. vorikonazola) in zdravila Trocordis.

Ciklosporin A: Sočasno dajanje zdravila Trocordis in ciklosporina A (zaviralec kalcinevrina) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Med njuno sočasno uporabo je bila začetna najnižja koncentracija bosentana približno 30-krat višja kot med uporabo bosentana samega. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila koncentracija bosentana v plazmi od 3- do 4-krat višja kot med uporabo bosentana samega.

Mehanizem tega medsebojnega delovanja je najverjetneje zavrtje privzema bosentana v jetrne celice s transportno beljakovino, ki ga povzroči ciklosporin. Koncentracija ciklosporina A (substrat CYP3A4) v krvi se je znižala za približno 50 %. To je najverjetneje posledica indukcije CYP3A4 z bosentanom.

Takrolimus, sirolimus: Sočasna uporaba takrolimusa in sirolimusa z bosentanom pri človeku ni raziskana. Toda sočasna uporaba takrolimusa ali sirolimusa in zdravila Trocordis lahko zviša koncentracijo bosentana v plazmi, tako kot sočasna uporaba s ciklosporinom A. Sočasna uporaba zdravila Trocordis lahko zniža koncentracijo takrolimusa in sirolimusa v plazmi. Zato sočasna uporaba zdravila Trocordis in takrolimusa ali sirolimusa ni priporočljiva. Bolnike, ki to kombinacijo potrebujejo, je treba skrbno kontrolirati glede neželenih učinkov zdravila Trocordis in glede koncentracije takrolimusa in sirolimusa v krvi.

Glibenklamid: 5-dnevna sočasna uporaba 125 mg bosentana dvakrat na dan je znižala koncentracijo glibenklamida (ki je substrat CYP3A4) v plazmi za 40 %; to pomeni možno pomembno zmanjšanje učinka na znižanje glukoze v krvi. Tudi koncentracija bosentana v plazmi se je znižala za 29 %.

Poleg tega je bila med bolniki, ki so sočasno jemali obe zdravili, večja incidenca zvišanja aminotransferaz. Glibenklamid in bosentan zavirata iztočno črpalko žolčnih soli in to lahko pojasni zvišanje aminotransferaz. Te kombinacije se ne sme uporabljati. Podatkov o medsebojnem delovanju zdravil za druge sulfonilsečnine ni.

Rifampicin: 7-dnevna sočasna uporaba 125 mg bosentana dvakrat na dan in rifampicina (ki je močan induktor CYP2C9 in CYP3A4) je pri 9 zdravih preiskovancih znižala koncentracijo bosentana v plazmi za 58 %, v enem primeru pa je bilo to znižanje skoraj 90 %. Zato je treba med sočasno uporabo z rifampicinom pričakovati bistveno manjši učinek bosentana. Sočasna uporaba rifampicina in bosentana ni priporočljiva. Podatkov o drugih induktorjih CYP3A4, npr. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenitoinu in šentjanževki, ni, a pričakovati je treba, da njihova sočasna uporaba zmanjša sistemsko izpostavljenost bosentanu. Klinično pomembnega zmanjšanja učinkovitosti ni mogoče izključiti.

Kombinacija lopinavirja in ritonavirja (in drugi z ritonavirjem ojačeni zaviralci proteaz): Sočasna uporaba 125 mg bosentana dvakrat na dan s kombinacijo lopinavirja in ritonavirja (400 + 100 mg) dvakrat na dan 9,5 dneva je pri zdravih prostovoljcih približno 48-krat zvišala začetno najnižjo koncentracijo bosentana v primerjavi z uporabo bosentana samega. Deveti dan je bila koncentracija bosentana v plazmi približno 5-krat višja kot med uporabo bosentana samega. To medsebojno delovanje je najverjetneje posledica tega, da ritonavir zavre s transportno beljakovino posredovani privzem bosentana v jetrne celice in zavre CYP3A4, s čimer zmanjša očistek bosentana. Med sočasno uporabo kombinacije lopinavirja in ritonavirja ali drugih zaviralcev proteaz, ojačenih z ritonavirjem, je treba nadzirati bolnikovo prenašanje zdravila Trocordis.

Po 9,5-dnevni sočasni uporabi bosentana se je izpostavljenost lopinavirju in ritonavirju v plazmi zmanjšala (izpostavljenost prvemu za približno 14 % in drugemu za približno 17 %); zmanjšanje ni bilo klinično pomembno. Toda popolna indukcija z bosentanom morda še ni bila dosežena in nadaljnjega znižanja zaviralcev proteaz ni mogoče izključiti. Priporočljivo je ustrezno nadziranje zdravljenja HIV. Podobne učinke je mogoče pričakovati z drugimi zaviralci proteaz, ojačenimi z ritonavirjem (glejte poglavje 4.4).

Druga protiretrovirusna zdravila: Specifičnih priporočil glede drugih razpoložljivih protiretrovirusnih zdravil ni mogoče dati, ker ni podatkov. Zaradi izrazite hepatotoksičnosti nevirapina, ki lahko dodatno poveča hepatotoksičnost bosentana, ta kombinacije ni priporočljiva.

Hormonski kontraceptivi: Sočasna 7-dnevna uporaba 125 mg bosentana dvakrat na dan z enim samim odmerkom peroralnega kontraceptiva z 1 mg noretisterona in 35 mcg etinilestradiola je zmanjšala AUC noretisterona za 14 % in etinilestradiola za 31 %. V posameznih primerih se je izpostavljenost noretisteronu zmanjšala celo za 56 % in etinilestradiolu za 66 %. Zato samo hormonska kontracepcija (ne glede na pot uporabe – tj. peroralna, v injekcijah, transdermalna ali v vsadkih) ni zanesljiv način kontracepcije (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Varfarin: Sočasna 6-dnevna uporaba 500 mg bosentana dvakrat na dan je znižala plazemsko koncentracijo S-varfarina (ki je substrat CYP2C9) za 29 % in R-varfarina (ki je substrat CYP3A4) za 38 %. Klinične izkušnje s sočasno uporabo bosentana in varfarina pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo niso pokazale klinično pomembnih sprememb internacionalnega normaliziranega razmerja ali odmerka varfarina (izhodiščni odmerek v primerjavi s končnim odmerkom v kliničnih študijah).

Poleg tega je bila v študijah pogostnost sprememb odmerka varfarina zaradi sprememb INR ali neželenih učinkov podobna pri bolnikih, ki so dobivali bosentan, in bolnikih, ki so dobivali placebo. Ob uvedbi zdravljenja z bosentanom odmerka varfarina in podobnih peroralnih antikoagulansov ni treba prilagoditi, priporočljive pa so pogostejše kontrole INR, zlasti med obdobjem uvajanja in povečevanja odmerka bosentana.

Simvastatin: Med sočasno 5-dnevno uporabo s 125 mg bosentana dvakrat na dan se je plazemska koncentracija simvastatina (ki je substrat CYP3A4) znižala za 34 %, njegovega aktivnega ß-hidroksikislinskega presnovka pa za 46 %. Sočasna uporaba simvastatina ni vplivala na koncentracijo bosentana v plazmi. Razmisliti je treba o kontroliranju koncentracije holesterola in morebitni prilagoditvi odmerka.

Ketokonazol: Med 6-dnevno sočasno uporabo 62,5 mg bosentana dvakrat na dan s ketokonazolom (ki je močan zaviralec CYP3A4) se je koncentracija bosentana v plazmi zvišala za približno 2-krat.

Odmerka zdravila Trocordis ni treba prilagoditi. Podobno zvišanje koncentracije bosentana v plazmi je mogoče pričakovati z drugimi močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. z itrakonazolom ali ritonavirjem),

čeprav študije in vivo tega niso pokazale. Pri osebah, kjer je presnova s CYP2C9 slaba, obstaja v kombinaciji z zaviralcem CYP3A4 tveganje za še večje zvišanje koncentracije bosentana v plazmi; to lahko povzroči potencialno škodljive neželene učinke.

Epoprostenol: Maloštevilni podatki iz študije AC-052-356 [BREATHE-3], v kateri je 10 pediatričnih bolnikov dobivalo kombinacijo bosentana in epoprostenola, kažejo, da sta bili Cmax in AUC bosentana po enkratnem in večkratnem odmerjanju podobni pri bolnikih s stalno infuzijo epoprostenola in tistih brez nje (glejte poglavje 5.1).

Sildenafil: 6-dnevna sočasna uporaba 125 mg bosentana dvakrat na dan (stanje dinamičnega ravnovesja) in sildenafila 80 mg trikrat na dan (v stanju dinamičnega ravnovesja) je pri zdravih prostovoljcih povzročila 63 % zmanjšanje AUC sildenafila in 50 % povečanje AUC bosentana. V primeru sočasne uporabe je priporočljiva previdnost.

Digoksin: 7-dnevna sočasna uporaba 500 mg bosentana dvakrat na dan skupaj z digoksinom je zmanjšala AUC digoksina za 12 %, njegovo Cmax za 9 % in njegovo Cmin za 23 %. Mehanizem tega medsebojnega delovanja je morda indukcija P-glikoproteina. Ni verjetno, da bi bilo to medsebojno delovanje klinično pomembno.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

V študijah na živalih so ugotovili reproduktivne toksične učinke (teratogenost, embriotoksičnost, glejte poglavje 5.3). Zanesljivih podatkov o uporabi bosentana pri nosečnicah ni. Možno tveganje za človeka še ni znano. Zdravilo Trocordis je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Uporaba pri ženskah v rodni dobi

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Trocordis je treba pri ženskah v rodni dobi izključiti nosečnost, jim ustrezno svetovati o zanesljivih načinih kontracepcije in začeti morajo uporabljati zanesljivo kontracepcijo. Bolnica in zdravnik, ki zdravilo predpiše se morata zavedati, da je hormonska kontracepcija lahko neučinkovita zaradi možnih farmakokinetičnih interakcij z zdravilom Trocordis (glejte poglavje 4.5). Zato ženske v rodni dobi ne smejo uporabljati hormonske kontracepcije (vključno s peroralnimi in transdermalnimi oblikami, injekcijami ali vsadki) kot edinega načina kontracepcije, temveč morajo uporabljati dodatno ali drugo zanesljivo metodo kontracepcije. V primeru dvomov o tem, kakšno kontracepcijo naj uporablja posamezna bolnica, je priporočljiv posvet z ginekologom. Zaradi možne odpovedi hormonske kontracepcije med zdravljenjem z zdravilom Trocordis in upoštevaje tveganje, da se pljučna hipertenzija med nosečnostjo močno poslabša, je med zdravljenjem z zdravilom priporočljivo izvajati teste nosečnosti vsak mesec, da bi morebitno nosečnost ugotovili zgodaj.

Dojenje

Ni znano, ali se bosentan pri človeku izloča v materino mleko. Med zdravljenjem z zdravilom Trocordis dojenje ni priporočljivo.

Plodnost

Študije na živalih so pokazale učinke na moda (glejte poglavje 5.3). V študiji učinkov bosentana na delovanje mod pri moških bolnikih s PAH so po 3 ali 6 mesecih zdravljenja z bosentanom pri 8 od 24 bolnikov ugotovili zmanjšanje koncentracije semenčic za vsaj 42 % v primerjavi z izhodiščem. Na podlagi teh izsledkov in na podlagi predkliničnih podatkov ni mogoče izključiti možnega neugodnega vpliva bosentana na spermatogenezo pri moških. Pri otrocih moškega spola ni mogoče izključiti dolgoročnega vpliva na plodnost po zdravljenju z bosentanom.

Specifičnih študij za oceno neposrednega učinka bosentana na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Toda zdravilo Trocordis lahko povzroči hipotenzijo z omotico ali sinkopo in to lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

V 20 s placebom kontroliranih študijah pri različnih terapevtskih indikacijah so 2.486 bolnikov zdravili z bosentanom v dnevnih odmerkih od 100 mg do 2000 mg, 1.838 bolnikov pa je dobivalo placebo.

Povprečno je zdravljenje trajalo 45 tednov. Neželeni učinki so bili opredeljeni kot dogodki, ki so se pojavili pri vsaj 1 % prejemnikov bosentana in s pogostnostjo, ki je bila vsaj 0,5 % večja kot pri prejemnikih placeba. Najpogostejši neželeni učinki so bili glavobol (11,5 %), edem/zastajanje tekočine (13,2 %), nenormalni testi jetrnega delovanja (10,9 %) in anemija/znižanje hemoglobina (9,9 %).

Zdravljenje z bosentanom je bilo povezano z zvišanjem jetrnih aminotransferaz in znižanjem koncentracije hemoglobina, ki sta bila odvisna od odmerka zdravila (glejte poglavje 4.4, Posebna opozorila in previdnostni ukrepi).

Neželeni učinki, zabeleženi v 20 študijah, kontroliranih s placebom, ter po prihodu bosentana na trg, so razvrščeni po pogostnosti upoštevaje naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Med celotnim naborom podatkov in odobrenimi indikacijami niso opazili klinično pomembnih razlik v neželenih učinkih.

1 Podatki, zbrani po prihodu zdravila na trg; pogostnosti temeljijo na statističnem modeliranju podatkov kliničnih preskušanj, kontroliranih s placebom.

2 Preobčutljivostne reakcije so zabeležili pri 9,9 % prejemnikov bosentana in pri 9,1 % prejemnikov placeba.

3 Glavobol so zabeležili pri 11,5 % prejemnikov bosentana in 9,8 % prejemnikov placeba.

4 Te vrste neželenih učinkov so lahko povezane tudi z osnovno boleznijo.

5 Edeme ali zastajanje tekočine so zabeležili pri 13,2 % prejemnikov bosentana in pri 10,9 % prejemnikov placeba.

V obdobju po prihodu zdravila na trg so po dolgotrajnem zdravljenju z bosentanom pri bolnikih z več sočasnimi boleznimi in sočasno uporabljanimi zdravili zabeležili redke primere nepojasnjene ciroze jeter. Opisani so bili tudi redki primeri odpovedi jeter. Ti primeri še poudarjajo, kako pomembno je strogo upoštevanje mesečne sheme kontrol delovanja jeter med celotnim trajanjem zdravljenja z zdravilom Trocordis (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Nekontrolirane klinične študije pri pediatričnih bolnikih:

Varnostne značilnosti, ugotovljene v prvi izvedeni nekontrolirani pediatrični študiji s filmsko obloženimi tabletami (BREATHE-3: n = 19, mediana starost 10 let [razpon: od 3 do 15 let], odprta študija uporabe bosentana 2 mg/kg dvakrat na dan; trajanje zdravljenja 12 tednov) so bile podobne kot v ključnih študijah pri odraslih bolnikih s PAH. V študiji BREATHE-3 so bili najpogostejši neželeni učinki zardevanje (21 %), glavobol (16 %) in nenormalni izvidi delovanja jeter (16 %).

Kumulativna analiza nekontroliranih pediatričnih študij pri PAH z 32 mg bosentana v obliki disperzibilnih tablet (študije FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension) je zajela skupno 100 otrok, ki so dobivali bosentan v odmerkih 2 mg/kg dvakrat na dan (n = 33), 2 mg/kg trikrat na dan (n = 31 ali 4 mg/kg dvakrat na dan (n = 36). Ob vključitvi je bilo 6 bolnikov starih od 3 mesece do 1 leto, 15 otrok od 1 leto do manj kot 2 leti in 79 otrok od 2 leti do 12 let. Povprečno je zdravljenje trajalo 71.8 tednov (razpon: od 0,4 do 258 tednov).

Varnostne značilnosti, ugotovljene v tej kumulativni analizi nekontroliranih pediatričnih študij, so bile podobne kot v ključnih preskušanjih pri odraslih bolnikih s PAH, razen okužb, ki so bile pri otrocih pogostejše kot pri odraslih (69,0 % v prim. z 41,3 ). Razlika v pogostnosti okužb je morda deloma posledica daljše mediane izpostavljenosti zdravilu pri pediatričnih bolnikih (mediana 71,8 tedna) kot pri odraslih bolnikih (mediana 17,4 tedna). Najpogostejši neželeni učinki so bile okužbe zgornjih dihal (25 %), pljučna (arterijska) hipertenzija (20 %), nazofaringitis (17 %), zvišana telesna temperatura (15

%), bruhanje (13 %), bronhitis (10 %), bolečine v trebuhu (10 %) in driska (10 %). Med bolniki, mlajšimi od 2 let, in bolniki, starejšimi od 2 let, ni bilo pomembnih razlik v pogostnosti neželenih učinkov, vendar pa ta ugotovitev temelji le na podatkih za 21 otrok, mlajših od 2 let, vključno s 6 bolniki, starimi od 3 mesece do 1 leto. Neželeni učinek jetrnih nepravilnosti se je pojavil pri 9 % bolnikov, anemija/znižanje hemoglobina pa pri 5 % bolnikov.

V randomizirani, s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih s PPHN (FUTURE-4) so skupno 13 novorojenčkov zdravili z bosentanom v obliki disperzibilnih tablet v odmerku 2 mg/kg dvakrat na dan (8 bolnikov je dobivalo placebo). Mediano je uporaba bosentana trajala 4,5 dneva (razpon: od 0,5 do 10,0 dni) in uporaba placeba 4,0 dni (razpon: od 2,5 do 6,5 dneva). Najpogostejši neželeni učinki v skupini z bosentanom oziroma s placebom so bili anemija in znižanje hemoglobina (7 oziroma 2 bolnika), splošni edemi (3 oziroma 0 bolnikov) in bruhanje (2 oziroma 0 bolnikov).

Nenormalni rezultati laboratorijskih preiskav

Nenormalni rezultati jetrnih testov

V kliničnem programu so se od odmerka odvisna zvišanja jetrnih aminotransferaz na splošno pojavila v prvih 26 tednih zdravljenja; po navadi so se razvila postopoma in so bila v glavnem asimptomatska. Po prihodu zdravila na trg so zabeležili redke primere ciroze jeter in odpovedi jeter.

Mehanizem tega neželenega učinka ni pojasnjen. Zvišanje aminotransferaz lahko spontano izgine med nadaljevanjem zdravljenja z vzdrževalnim odmerkom bosentana ali po znižanju odmerka, lahko pa je potrebna prekinitev ali prenehanje zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

V 20 integriranih s placebom kontroliranih študijah so zvišanje jetrnih aminotransferaz na ≥ 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ZMN) zabeležili pri 11,2 % prejemnikov bosentana in pri 2,4 % prejemnikov placeba. Zvišanja do ≥ 8 × ZMN so zabeležili pri 3,6 % prejemnikov bosentana in pri 0,4

% prejemnikov placeba. Zvišanja aminotransferaz so bila povezana z zvišanjem bilirubina (≥ 2 × ZMN) brez znakov biliarne obstrukcije pri 0,2 % (5 bolnikih) z bosentanom in 0,3 % (6 bolnikov) s placebom.

V kumulativni analizi nekontroliranih pediatričnih študij FUTURE 1/2 in FUTURE 3/Extension pri 100 bolnikih s PAH so zvišanje jetrnih aminotransferaz na ≥ 3 × ZMN zabeležili pri 2 % bolnikov.

V študiji FUTURE-4, ki je zajela 13 novorojenčkov s PPHN, zdravljenih z bosentanom v odmerku

2 mg/kg dvakrat na dan manj kot 10 dni (razpon: od 0,5 do 10,0 dni), med zdravljenjem ni bilo zvišanj jetrnih aminotransferaz na ≥3 × ZMN, pojavil pa se je en primer hepatitisa, in sicer 3 dni po koncu zdravljenja z bosentanom.

Hemoglobin

V s placebom kontrolirani študiji pri odraslih so poročali o znižanju koncentracije hemoglobina na manj kot 10 g/dl od izhodišča pri 8,0 % prejemnikov bosentana in pri 3,9 % prejemnikov placeba (glejte poglavje 4.4).

V kumulativni analizi nekontroliranih pediatričnih študij FUTURE 1/2 in FUTURE 3/Extension pri 100 bolnikih s PAH so znižanje koncentracije hemoglobina na manj kot 10 g/dl od izhodišča zabeležili pri 10,0 % bolnikov. Znižanj pod 8 g/dl ni bilo.

V študiji FUTURE-4 se je hemoglobin z izhodiščne vrednosti, ki je bila v mejah referenčnega območja, med zdravljenjem znižal pod spodnjo mejo normale pri 6 od 13 novorojenčkov s PPHN, zdravljenih z bosentanom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za zastrupitve, Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana, faks: + 386 (0)1 434 76 46, e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si.

Bosentan so uporabljali v enkratnem odmerku do 2.400 mg pri zdravih osebah in do 2.000 mg/dan

2 meseca pri bolnikih, ki so imeli druge bolezni, ne pljučne hipertenzije. Najpogostejši neželeni učinek je bil blag do zmeren glavobol.

Zelo močno preveliko odmerjanje lahko povzroči izrazito hipotenzijo, ki zahteva aktivno kardiovaskularno podporo. Med obdobjem po prihodu zdravila na trg je bil opisan en primer prevelikega odmerjanja z 10.000 mg bosentana pri moškem bolniku-mladostniku. Bolnik je imel navzeo, bruhanje, hipotenzijo, omotico, znojenje in zamegljen vid. Ob podpori krvnemu tlaku je v 24 urah povsem okreval. Upoštevajte, da se bosentan z dializo ne odstrani.