Rivaroksaban Grindeks 10 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Rivaroksaban 10 mg
Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi
kolka ali kolena.
Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 4.4 glede podatkov o uporabi zdravila pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih s PE).
Odmerjanje
Preprečevanje VTE pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena Priporočeni odmerek je 10 mg rivaroksabana peroralno enkrat na dan. Prvi odmerek naj bi bolnik prejel 6 do 10 ur po kirurškem posegu, če je zagotovljena ustrezna hemostaza.
Trajanje zdravljenja je odvisno od tveganja za vensko trombembolijo pri posameznem bolniku, kar je
določeno z vrsto ortopedskega kirurškega posega.
-
Pri bolnikih z opravljenim večjim kirurškim posegom na kolku se priporoča 5-tedensko zdravljenje.
-
Pri bolnikih z opravljenim večjim kirurškim posegom na kolenu se priporoča 2-tedensko zdravljenje.
Če bolnik izpusti odmerek, mora zdravilo Rivaroksaban Grindeks vzeti takoj, ko se spomni in naslednji dan nadaljevati z jemanjem enkrat na dan kot prej.
Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE
Priporočeni odmerek za začetno zdravljenje akutne GVT ali PE je prve tri tedne 15 mg dvakrat na dan, nato pa 20 mg enkrat na dan kot nadaljevanje zdravljenja in preprečevanje ponovne GVT in PE.
Pri bolnikih z GVT ali PE, izzvano s pomembnimi prehodnimi dejavniki tveganja (tj. nedavni večji kirurški poseg ali poškodba), je treba razmisliti o kratkotrajnem zdravljenju (vsaj 3-mesečnem). Pri bolnikih z izzvano GVT ali PE, ki ni povezana s pomembnimi prehodnimi dejavniki tveganja, neizzvano GVT ali PE ali s ponavljajočo GVT ali PE v anamnezi, je treba razmisliti o dolgotrajnešem zdravljenju.
Če je indicirano podaljšano preprečevanje ponovne GVT in PE (po zaključenem vsaj 6-mesečnem zdravljenju GVT ali PE), je priporočeni odmerek 10 mg enkrat na dan. Pri bolnikih, pri katerih je tveganje za ponovno GVT ali PE veliko, na primer pri tistih z zapletenimi sočasnimi boleznimi, ali pri tistih, ki so imeli ponovno GVT ali PE pri podaljšanem preventivnem zdravljenju z zdravilom Rivaroksaban Grindeks v odmerku 10 mg enkrat na dan, je treba razmisliti o uporabi zdravila Rivaroksaban Grindeks v odmerku 20 mg enkrat na dan.
Trajanje zdravljenja in izbiro odmerka je treba po skrbni oceni koristi zdravljenja in tveganja za krvavitve individualno prilagoditi (glejte poglavje 4.4).
Časovno obdobje Režim odmerjanja Skupni dnevni odmerek Zdravljenje inpreprečevanje ponovne GVT in PE 1. – 21. dan 15 mg dvakrat na dan 30 mg od 22. dne naprej 20 mg enkrat na dan 20 mg Preprečevanje ponovne GVT in PE po zaključku vsaj 6-mesečnega zdravljenja GVT ali PE 10 mg enkrat na dan ali 20 mg enkrat na dan 10 mgali 20 mg Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Rivaroksaban Grindeks v času zdravljenja, ko jemlje tablete v odmerku 15 mg dvakrat na dan (1. do 21. dan), ga mora vzeti takoj, ko se spomni, da je zagotovljen odmerek 30 mg zdravila Rivaroksaban Grindeks na dan. V tem primeru lahko vzame hkrati dve tableti po 15 mg. Bolnik naj naslednji dan nadaljuje z rednimi odmerki po 15 mg dvakrat na dan, kot je priporočeno.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Rivaroksaban Grindeks v času zdravljenja z jemanjem odmerka enkrat na dan, ga mora vzeti takoj, ko se spomni in nadaljevati naslednji dan z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.
Prehod z antagonistov vitamina K (AVK) na zdravilo Rivaroksaban Grindeks
Pri bolnikih, ki za zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE jemljejo AVK, je treba zdravljenje z AVK prenehati in uvesti zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Grindeks, ko je mednarodno umerjeno razmerje (INR – International Normalized Ratio) ≤ 2,5.
Vrednosti INR bodo pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z AVK na zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Grindeks, lažno povišane po jemanju zdravila Rivaroksaban Grindeks. INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulantne aktivnosti zdravila Rivaroksaban Grindeks, zato se ga ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.5).
Prehod z zdravila Rivaroksaban Grindeks na antagoniste vitamina K (AVK)
Obstaja možnost za neustrezno antikoagulacijo pri prehodu z zdravila Rivaroksaban Grindeks na AVK. Pri prehodu na drug antikoagulant je treba zagotoviti stalno ustrezno antikoagulacijo. Treba je poudariti, da lahko zdravilo Rivaroksaban Grindeks vpliva na povišanje vrednosti INR.
Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravila Rivaroksaban Grindeks na AVK, je treba AVK dajati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0. Prva dva dni po uvedbi AVK je treba uporabiti standardni začetni odmerek AVK, nato pa nadaljevati z odmerjanjem AVK glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki prejemajo hkrati zdravilo Rivaroksaban Grindeks in AVK, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku, vendar pa se morajo določiti pred naslednjim odmerkom zdravila
Rivaroksaban Grindeks. Ko se zdravilo Rivaroksaban Grindeks preneha uporabljati, se vrednosti INR
lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku (glejte poglavji 5.2).
Prehod s parenteralnega antikoagulacijskega zdravila na zdravilo Rivaroksaban Grindeks
Za bolnike, ki prejemajo parenteralno antikoagulacijsko zdravilo, se zdravljenje z zdravilom za parenteralno uporabo preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek zdravila za parenteralno uporabo (npr. nizkomolekularnih heparinov) ali ob ukinitvi zdravila za parenteralno uporabo, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede zdravilo Rivaroksaban Grindeks.
Prehod z zdravila Rivaroksaban Grindeks na parenteralno antikoagulacijsko zdravilo
Prvi odmerek parenteralnega antikoagulacijskega zdravila je treba dati takrat, ko je čas za naslednji
odmerek zdravila Rivaroksaban Grindeks.
Posebne populacije Okvara ledvic
Omejeni klinični podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 ml/min – 29 ml/min) kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v plazmi pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Rivaroksaban Grindeks pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporaba ni priporočena pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 5.2).
-
Za preprečevanje VTE pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena bolnikom z blago (očistek kreatinina 50 ml/min – 80 ml/min) ali zmerno (očistek kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
-
Za zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE: bolnikom z blago (očistek kreatinina 50 ml/min – 80 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Za bolnike z zmerno (očistek kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) ali hudo (očistek kreatinina 15 ml/min – 29 ml/min) okvaro ledvic: bolniki morajo prve 3 tedne prejemati odmerek 15 mg dvakrat na dan. Ko je priporočeni odmerek 20 mg enkrat na dan, je smiselno razmisliti o zmanjšanju odmerka z 20 mg enkrat na dan na 15 mg enkrat na dan, če je pri bolniku ocenjeno tveganje za krvavitve večje od tveganja za ponovno GVT in PE. Uporaba priporočenega
15 mg odmerka temelji na farmakokinetičnem modeliranju in ga niso preučevali v tem kliničnem programu (glejte poglavja 5.2).
Če je priporočeni odmerek 10 mg enkrat na dan, odmerka ni treba prilagajati.
Okvara jeter
Zdravilo Rivaroksaban Grindeks je kontraindicirano pri bolnikih z boleznijo jeter, ki je povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavji 5.2).
Starejši bolniki
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Telesna masa
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Spol
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Rivaroksaban Grindeks 10 mg tablete pri otrocih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo, zato se uporabe zdravila Rivaroksaban Grindeks 10 mg tablete pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne priporoča.
Način uporabe
Zdravilo Rivaroksaban Grindeks je namenjeno za peroralno uporabo.
Tablete se lahko vzame skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavji 5.2).
Drobljenje tablet
Bolnikom, ki ne morejo pogoltniti celih tablet, se lahko tableto zdravila Rivaroksaban Grindeks tik
pred uporabo zdrobi in zmeša z vodo ali jabolčno čežano ter vzame peroralno.
Zdrobljeno tableto se lahko daje tudi po želodčni sondi (glejte poglavji 5.2 in 6.6).
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Aktivna klinično pomembna krvavitev.
Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje aktivno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.
Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom npr. nefrakcioniranim heparinom (NFH), nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), antikoagulanti za peroralno uporabo (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban in drugi) razen v posebnih primerih zamenjave antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Bolezen jeter povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).
Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja
antikoagulacijskega zdravljenja.
Tveganje za krvavitve
Kot pri uporabi drugih antikoagulantov, je treba bolnike, ki jemljejo rivaroksaban, skrbno nadzorovati glede znakov krvavitve. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja previdno, če je tveganje za krvavitve povečano. Uporabo rivaroksabana je treba prekiniti, če se pojavijo hude krvavitve (glejte
poglavje 4.9).
V kliničnih študijah so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo kot pri zdravljenju z AVK. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev lahko laboratorijsko določijo vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.
Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Te bolnike je treba po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban za preprečevanje VTE po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena, je to mogoče doseči z rednimi kliničnimi pregledi bolnikov, natančnim opazovanjem sekrecije iz kirurške rane in občasnimi
meritvami hemoglobina. Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je
treba iskati izvor krvavitve.
Čeprav zdravljenje z rivaroksabanom ne zahteva rutinskega spremljanja izpostavljenosti, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o izpostavljenosti rivaroksabanu pomagali pri klinični odločitvi npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu, v pomoč določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-faktor Xa (glejte poglavji 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (povprečno 1,6-krat), kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih z očistkom kreatinina 15 ml/min – 29 ml/min je pri uporabi rivaroksabana potrebna previdnost. Uporaba ni priporočena pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.5).
Interakcije z drugimi zdravili
Uporaba rivaroksabana se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno (povprečno 2,6-krat) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).
Če se bolniki sočasno zdravijo z zdravili, ki vplivajo na hemostazo, kot so nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID - Non-Steroidal Anti-Inflammatory medicinal products), acetilsalicilno kislino (ASA) in zaviralci agregacije trombocitov ali selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) in zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI - Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors), je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavje 4.5).
Drugi dejavniki tveganja za krvavitve
Tako kot pri drugih antitrombotikih, se uporaba rivaroksabana ne priporoča pri bolnikih s povečanim
tveganjem za krvavitve, če imajo/so imeli:
-
prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,
-
neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,
-
druge bolezni prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami (npr.
vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),
-
okvare žil na mrežnici,
-
bronhiektazije ali anamnezo krvavitev v pljučih.
Bolniki z rakom
Pri bolnikih z maligno boleznijo lahko hkrati obstaja večje tveganje za krvavitve in trombozo. Za vsakega posameznika je treba pretehtati korist zdravljenja z antitrombotiki in tveganje za krvavitve pri bolnikih z aktivno rakavo boleznijo, odvisno od lokacije tumorja, antineoplastičnega zdravljenja in stadija bolezni. Pri bolnikih s tumorji v prebavilih ali urogenitalnem traktu obstaja med zdravljenjem z rivaroksabanom povezava s povečanim tveganjem za krvavitve.
Pri bolnikih z malignimi novotvorbami z visokim tveganjem za krvavitve je uporaba rivaroksabana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Bolniki z umetnimi zaklopkami
Rivaroksabana se ne sme uporabljati za tromboprofilakso pri bolnikih, ki so pred kratkim prestali transkatetrsko zamenjavo aortne zaklopke (TAVR - Transcatheter Aortic Valve Replacement).
Varnosti in učinkovitosti rivaroksabana niso preučevali pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami,
zato ni podatkov, ki bi potrdili, da uporaba rivaroksabana zagotavlja ustrezno antikoagulacijo pri tej
populaciji bolnikov. Zdravljenja z rivaroksabanom se pri teh bolnikih ne priporoča.
Bolniki z antifosfolipidnim sindromom
Uporaba antikoagulantov za peroralno uporabo z neposrednim delovanjem (DOACs - Direct acting Oral Anticoagulants), vključno z rivaroksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma, ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje z DOACs v primerjavi z zdravljenjem z AVK lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.
Kirurški poseg pri zlomu kolka
Intervencijskih kliničnih študij o učinkovitosti in varnosti rivaroksabana pri bolnikih s kirurškim
posegom zaradi zloma kolka niso izvedli.
Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo ali pljučno
embolektomijo
Rivaroksabana se ne priporoča kot nadomestno zdravljenje nefrakcioniranemu heparinu pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamsko nestabilni ali bodo morda potrebovali trombolizo ali pljučno embolektomijo, ker varnost in učinkovitost rivaroksabana v teh kliničnih stanjih nista bili dokazani.
Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija
Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma, ki lahko povzroči dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno nadzorovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motnje delovanja črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevraksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulante ali pri bolnikih, ki bodo prejemali antikoagulante za tromboprofilakso.
Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitve, povezanega z nevraksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antikoagulacijski učinek rivaroksabana majhen (glejte poglavje 5.2).
Od zadnjega odmerka rivaroksabana do odstranitve epiduralnega katetra mora preteči vsaj 18 ur. Po
odstranitvi katetra mora preteči vsaj 6 ur do naslednjega odmerka rivaroksabana.
V primeru travmatske punkcije je treba uporabo rivaroksabana premakniti za 24 ur.
Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi ter po njih razen pri
načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena
Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, zdravljenje z rivaroksabanom v odmerku 10 mg prenehati vsaj 24 ur pred posegom. Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega. Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba rivaroksaban ponovno uvesti takoj, ko je mogoče glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki
S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavje 5.2).
Reakcije na koži
V obdobju trženja zdravila so poročali o resnih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu/toksični epidermalni nekrolizi in sindromu DRESS, ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na
začetku zdravljenja, v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka preobčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah.
Informacije o pomožnih snoveh
Zdravilo Rivaroksaban Grindeks vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Zaviralci CYP3A4 in P-gp
Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (odmerek 400 mg enkrat na dan) ali ritonavirja (odmerek 600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7- oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, kar pomembno poveča farmakodinamične učinke, in tako lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz HIV se uporaba rivaroksabana ne priporoča. Te učinkovine so močni zaviralci CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).
Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (odmerek 500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. Medsebojno delovanje s klaritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (bolniki z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).
Eritromicin (odmerek 500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje z eritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem.
Eritromicin (odmerek 500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).
Flukonazol (odmerek 400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje s flukonazolom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).
Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi z rivaroksabanom.
Antikoagulanti
Po kombinirani uporabi enoksaparina (enkratni odmerek 40 mg) in rivaroksabana (enkratni odmerek 10 mg) so opazili dodatno zaviranje faktorja Xa, brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana.
Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s katerim koli drugim
antikoagulantom, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4). NSAID/zaviralci agregacije trombocitov
Po sočasni uporabi rivaroksabana (15 mg) in 500 mg naproksena niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši.
Med sočasno uporabo rivaroksabana in 500 mg acetilsalicilne kisline niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Med klopidogrelom (300 mg začetni odmerek in nato 75 mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. V podskupini bolnikov se je pomembno podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.
Pri sočasni uporabi z NSAID (tudi acetilsalicilno kislino) in zaviralci agregacije trombocitov je potrebna previdnost, ker ta zdravila povečajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).
SSRI/SNRI
Tako kot pri drugih antikoagulantih se lahko zaradi učinka na trombocite, o katerem so poročali, pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo SSRI ali SNRI, poveča tveganje za krvavitve. Kadar so jih v kliničnem programu za rivaroksaban uporabljali sočasno, so pri vseh skupinah bolnikov pogosteje opazili velike ali klinično pomembne majhne krvavitve.
Varfarin
Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ali z rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (Neoplastin) več kot aditivno (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina aditivni.
Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost anti-faktor Xa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.
Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem vnosu rivaroksabana), saj v tem času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.
Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno AUC rivaroksabana za približno 50 %, ter hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke.
Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)). Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.
Druga sočasna zdravljenja
Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4.
Klinično pomembnih interakcij s hrano niso opazili (glejte poglavje 4.2).
Laboratorijske vrednosti
Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov način delovanja (glejte poglavje 5.1).
Nosečnost
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so
pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega
škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban prehaja skozi placento, je uporaba rivaroksabana med nosečnostjo kontraindicirana (glejte
poglavje 4.3).
Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem z rivaroksabanom izogibajo zanositvi.
Dojenje
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko. Uporaba rivaroksabana je zato med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. vzdržati se zdravljenja.
Plodnost
Posebnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in
samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Rivaroksaban ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati strojev.
Povzetek podatkov o varnosti zdravila
Varnost rivaroksabana so ocenili v trinajstih ključnih kliničnih študijah III. faze (glejte preglednico 1).
Skupno je bilo rivaroksabanu izpostavljenih 69 608 odraslih bolnikov v devetnajstih študijah III. faze in 488 pediatričnih bolnikov v dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze.
Preglednica 1: Število bolnikov vključenih v študijo, skupni dnevni odmerek in najdaljši čas zdravljenja v kliničnih študijah III. faze pri odraslih in otrocih
| Indikacija | Številobolnikov* | Skupni dnevni odmerek | Najdaljši časzdravljenja |
| Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurškizamenjavi kolka ali kolena | 6097 | 10 mg | 39 dni |
| Preprečevanje VTE pri internističnih bolnikih | 3997 | 10 mg | 39 dni |
| Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT), pljučne embolije (PE) in preprečevanje ponovitev | 6790 | 1. – 21. dan: 30 mg22. dan in naprej: 20 mgpo vsaj 6 mesecih: 10 mgali 20 mg | 21 mesecev |
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri donošenih novorojenčkih in otrocih, mlajših od 18 let, po uvedbi standardnega antikoagulacijskega zdravljenja | 329 | na telesno maso prilagojeni odmerek za doseganje podobne izpostavljenosti, kot je bila opažena pri odraslih, zdravljenih zaradi GVT z 20 mg rivaroksabana enkrat na dan | 12 mesecev |
| Preprečevanje možganske kapi insistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 7750 | 20 mg | 41 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS) | 10 225 | 5 mg oz. 10 mg, sočasno z ASA ali kombinacijo ASA in klopidogrela alitiklopidina | 31 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih s KAB/PAB | 18 244 | 5 mg sočasno z ASA ali 10 mg v monoterapiji | 47 mesecev |
| 3256** | 5 mg sočasno z ASA | 42 mesecev |
* bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana
** iz študije VOYAGER PAD
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile
krvavitve (glejte poglavje 4.4 in »Opis izbranih neželenih učinkov«, spodaj) (preglednica 2). Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali, so bile epistaksa (4,5 %) in krvavitve iz prebavil (3,8 %).
Preglednica 2: Pogostnost krvavitev* in anemij pri bolnikih, izpostavljenih rivaroksabanu v
zaključenih študijah III. faze pri odraslih in otrocih
| Indikacija | Katera koli krvavitev | Anemija |
| Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka alikolena | 6,8 % bolnikov | 5,9 % bolnikov |
| Preprečevanje venske trombembolije pri internističnih bolnikih | 12,6 % bolnikov | 2,1 % bolnikov |
| Zdravljenje GVT, PE in preprečevanjeponovitev | 23 % bolnikov | 1,6 % bolnikov |
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri donošenih novorojenčkih in otrocih, mlajših od 18 let, po uvedbi standardnegaantikoagulacijskega zdravljenja | 39,5 % bolnikov | 4,6 % bolnikov |
| Preprečevanje možganske kapi insistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 28 na 100 bolnik let | 2,5 na 100 bolnik let |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS | 22 na 100 bolnik let | 1,4 na 100 bolnik let |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih s KAB/PAB | 6,7 na 100 bolnik let | 0,15 na 100 bolnik let** |
| 8,38 na 100 bolnik let# | 0,74 na 100 bolnik let***# |
* Zbrali, poročali in presojali so o vseh krvavitvah iz vseh študij z rivaroksabanom.
** V študiji COMPASS je nizka incidenca anemije, ker je bil uporabljen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov.
*** Uporabljen je bil selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov.
# iz študije VOYAGER PAD
Seznam neželenih učinkov
Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z rivaroksabanom pri odraslih in pediatričnih bolnikih, so povzete v preglednici 3 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.
Pogostnosti so opredeljene kot sledi:
zelo pogosti (≥ 1/10)
pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
zelo redki (< 1/10 000)
neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
Preglednica 3: Vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih v kliničnih študijah III. faze ali v obdobju trženja zdravila* ter dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze pri pediatričnih bolnikih
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||||
| anemija (tudi ustrezni laboratorijski parametri) | trombocitoza (vključno s povečanim številomtrombocitov)A, trombocitopenija | |||
| Bolezni imunskega sistema | ||||
| alergijska reakcija, alergijski dermatitis,angioedem in alergijski edem | anafilaktične reakcije vključno z anafilaktičnim šokom | |||
| Bolezni živčevja | ||||
| omotica, glavobol | cerebralna in intrakranialnakrvavitev, sinkopa | |||
| Očesne bolezni | ||||
| krvavitev v očesu (tudi krvavitve v očesno veznico) | ||||
| Srčne bolezni | ||||
| tahikardija | ||||
| Žilne bolezni | ||||
| hipotenzija, hematom | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||
| epistaksa, hemoptiza | eozinofilna pljučnica | |||
| Bolezni prebavil | ||||
| krvavitve iz dlesni, krvavitve iz prebavil (tudi rektalne krvavitve), bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija, navzea, zaprtjeA, driska,bruhanjeA | suha usta | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||||
| povečane vrednosti transaminaz | okvara jeter, povečane vrednosti bilirubina, povečane vrednostialkalne fosfataze v | zlatenica, povečane vrednosti konjugiranegabilirubina (z ali | ||
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Akrvi , povečaneAvrednosti GGT | brez sočasnega povečanja vrednosti ALT), holestaza, hepatitis (vključno shepatocelularno poškodbo) | |||
| Bolezni kože in podkožja | ||||
| pruritus (tudi občasni primeri generaliziranega pruritusa), izpuščaj, ekhimoza, krvavitve v koži inpodkožju | urtikarija | Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, sindrom DRESS | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||||
| bolečine v okončinahA | hemartroza | krvavitve v mišicah | utesnitveni sindrom, sekundarno po krvavitvi | |
| Bolezni sečil | ||||
| krvavitve v urogenitalnem traktu (tudi hematurija inBmenoragija ),okvara ledvic (tudi povečane vrednosti kreatinina v krvi, povečanevrednosti sečnine v krvi) | odpoved ledvic/ sekundarna akutna odpoved ledvic po krvavitvi, ki povzroči hipoperfuzijo, z antikoagulantim zdravljenjem povezana nefropatija | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||||
| zvišana telesnaAtemperatura ,periferni edem, splošna oslabelost in pomanjkanje energije (tudi utrujenost,astenija) | slabo počutje (tudi oslabelost) | Alokalizirani edem | ||
| Preiskave | ||||
| povečane vrednosti LDHA, povečaneAvrednosti lipaze ,povečane vrednostiAamilaze | ||||
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | ||||
| krvavitev po posegu (tudi pooperativnaanemija in | vaskularnaCpsevdoanevrizma | |||
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| krvavitev iz rane), kontuzija,Asekrecija iz rane |
A: opaženi pri preprečevanju VTE po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena pri odraslih
bolnikih
B: opaženi zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE in preprečevanju ponovitev C: opaženi občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po
perkutanem koronarnem posegu)
* Uporabljen je bil predhodno določen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov v izbranih študijah III. faze. Po analizi teh študij se pogostnost neželenih učinkov ni povečala in niso opazili nobenega novega neželenega učinka na zdravilo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo rivaroksabana spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.4
»Tveganje za krvavitve«). Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša.
Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.
Pri uporabi rivaroksabana so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije, ali z antikoagulantim zdravljenjem povezani nefropatiji. Zato je treba pri ocenjevanju stanja pri katerem koli bolniku, ki jemlje antikoagulante, upoštevati možnost krvavitve.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 1960 mg. V primeru prevelikega odmerjanja, je treba bolnike skrbno spremljati glede zapletov s krvavitvijo ali drugih neželenih učinkov (glejte poglavje »Ukrepi pri krvavitvah«). Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več.
Na voljo je specifična protiučinkovina (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za andeksanet alfa).
Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.
Ukrepi pri krvavitvah
Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana je približno 5 do 13 ur (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitev, nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.
Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi učinkovine andeksanet alfa, ki je specifično zdravilo za odpravo učinka zaviralcev faktorja Xa in izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana ali specifične prokoagulacijske učinkovine, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APCC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa (rFVIIa). Do sedaj je zelo malo izkušenj z uporabo teh zdravil pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na omejenem številu predkliničnih podatkov.
Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega faktorja VIIa; odmerek je odvisen od izboljšanja kazalcev koagulacije. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru velikih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulacijskim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).
Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulantno delovanje rivaroksabana. Pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksaminsko kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo. Zaradi visoke vezave na beljakovine v plazmi ni pričakovati, da bi se rivaroksaban lahko dializiral.
Farmakološke lastnosti - Rivaroksaban 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01 Mehanizem delovanja
Rivaroksaban je zelo selektiven direkten zaviralec faktorja Xa s peroralno biološko razpoložljivostjo. Zaviranje faktorja Xa zmoti intrinzično in ekstrinzično pot koagulacije krvi, kar zavira tvorbo trombina in s tem nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.
Farmakodinamični učinki
Pri ljudeh so opazili od odmerka odvisno zaviranje aktivnosti faktorja Xa. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (vrednost r je 0,98), če se za določitev vsebnosti uporablja reagent Neoplastin. Drugi reagenti bi lahko dali drugačne rezultate. Protrombinski čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulantov. Pri bolnikih z velikimi ortopedskimi kirurškimi posegi je bil 5/95 percentil za PČ (reagent Neoplastin) 2 do 4 ure po zaužitju tablete (v času največjega učinka) od 13 do 25 sekund (izhodiščne vrednosti pred kirurškim posegom so bile 12 do 15 sekund).
V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 i.e./kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n = 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal srednje vrednosti PČ (reagent Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno 3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in
hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 5.2).
Klinična učinkovitost in varnost
Preprečevanje VTE pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena
Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana pri preprečevanju VTE, tj. proksimalne in distalne globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE), pri bolnikih z velikimi ortopedskimi kirurškimi posegi na spodnjih okončinah. V kontrolirane, randomizirane dvojno slepe klinične študije III. faze, program RECORD je bilo vključenih več kot 9500 bolnikov (7050 z zamenjavo kolka in 2531 z zamenjavo kolena).
Primerjali so delovanje rivaroksabana v odmerku 10 mg enkrat na dan in enoksaparina v odmerku 40 mg enkrat na dan. Bolniki niso prejeli prvega odmerka rivaroksabana prej kot 6 ur po kirurškem posegu, odmerek enoksaparina enkrat na dan pa so prejeli 12 ur pred kirurškim posegom.
V vseh treh kliničnih študijah III. faze (glejte preglednico 4) je rivaroksaban značilno zmanjšal delež vseh VTE (z venografijo potrjene ali simptomatske GVT, PE brez smrtnega izida in smrti), kakor tudi težjih oblik VTE (proksimalne GVT, PE brez smrtnega izida in smrti, povezane z VTE), kar so bili vnaprej določeni primarni in pomembni sekundarni cilji študije. Delež simptomatskih VTE (simptomatske GVT, PE brez smrtnega izida, s smrtjo povezane VTE) je bil v vseh treh kliničnih študijah manjši pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban v primerjavi z bolniki, ki so prejemali enoksaparin.
Delež bolnikov z velikimi krvavitvami, ki so predstavljale glavni varnostni opazovani dogodek, je bil med bolniki, ki so prejemali rivaroksaban v odmerku 10 mg oz. enoksaparin v odmerku 40 mg, primerljiv.
Preglednica 4: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti v kliničnih preskušanjih III. faze
| Študija RECORD 1 | Študija RECORD 2 | Študija RECORD 3 | |||||||
| Populacija preiskovan cev | 4541 bolnikov z zamenjavo kolka | 2509 bolnikov z zamenjavo kolka | 2531 bolnikov z zamenjavo kolena | ||||||
| odmerek zdravila in trajanje prejemanja po kirurškem posegu | rivarok saban 10 mg enkrat na dan 35 ± 4dni | enoksa parin 40 mg enkrat na dan 35 ± 4dni | p | rivaroksa ban10 mg enkrat na dan35 ± 4dni | enoksapa rin40 mg enkrat na dan12 ± 2dni | p | rivaroksaba n10 mg enkrat na dan12 ± 2 dni | enoksa parin40 mg enkrat na dan12 ± 2dni | p |
| vse VTE | 18 | 58 | < 0,001 | 17 | 81 | < 0, | 79 | 166 | < 0,001 |
| (1,1 %) | (3,7 %) | (2,0 %) | (9,3 %) | 001 | (9,6 %) | (18,9 % | |||
| ) | |||||||||
| težje oblike VTE | 4(0,2 %) | 33(2,0 %) | < 0,001 | 6(0,6 %) | 49(5,1 %) | < 0,001 | 9(1,0 %) | 24(2,6 %) | 0,01 |
| simptomats ke VTE | 6(0,4 %) | 11(0,7 %) | 3(0,4 %) | 15(1,7 %) | 8(1,0 %) | 24(2,7 %) | |||
| večje | 6 | 2 | 1 | 1 | 7 | 6 | |||
| krvavitve | (0,3 %) | (0,1 %) | (0,1 %) | (0,1 %) | (0,6 %) | (0,5 %) | |||
Skupna analiza izsledkov iz vseh študij III. faze je potrdila podatke posameznih študij o zmanjšanju pogostnosti vseh VTE, težjih oblik VTE in simptomatskih VTE z rivaroksabanom v odmerku 10 mg enkrat na dan v primerjavi z enoksaparinom v odmerku 40 mg enkrat na dan.
Poleg kliničnega programa III. faze RECORD je bila po pridobitvi dovoljenja za promet pri 17 413 bolnikih, ki so imeli velik ortopedski kirurški poseg na kolku ali kolenu, izvedena neintervencijska, odprta kohortna študija (XAMOS). V študiji so primerjali delovanje rivaroksabana z drugim farmakološkim zdravljenjem za preprečevanje VTE (standardna oskrba) v vsakdanjih pogojih.
Simptomatska VTE se je pojavila pri 57 (0,6 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban
(n = 8778) in pri 88 (1,0 %) bolnikih v skupini s standardno oskrbo (n = 8635; razmerje ogroženosti (HR) 0,63; 95 % interval zaupanja 0,43–0,91; populacija iz študije varnosti). Velike krvavitve so se pojavile pri 35 (0,4 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban in pri 29 (0,3 %) bolnikih v skupini s standardno oskrbo (razmerje ogroženosti (HR) 1,10; 95 % interval zaupanja (IZ) 0,67–1,80). Rezultati so bili skladni z rezultati ključnih randomiziranih študij.
Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE
Klinični program za rivaroksaban je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana v začetnem in nadaljevalnem zdravljenju akutne GVT in PE ter pri preprečevanju ponovne GVT in PE. V štiri randomizirane nadzorovane klinične študije III. faze (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension in Einstein Choice) je bilo vključenih več kot 12 800 bolnikov. Dodatno je bila narejena vnaprej določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in Einstein PE. V vseh kliničnih študijah je skupno trajanje zdravljenja znašalo do 21 mesecev.
V klinični študiji Einstein DVT so preučevali 3449 bolnikov z akutno GVT pri zdravljenju GVT in preprečevanju ponovne GVT in PE (bolniki, ki so imeli simptomatsko PE, so bili izključeni iz te študije). Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.
Prve 3 tedne zdravljenja akutne GVT so bolniki prejemali odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.
V klinični študiji Einstein PE so preučevali 4832 bolnikov z akutno PE pri zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.
Prve 3 tedne zdravljenja akutne PE so bolniki prejemali odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa so nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.
V obeh kliničnih študijah, Einstein DVT in Einstein PE, so kot primerjalni režim zdravljenja uporabili kombinacijo enoksaparina, vsaj 5 dni, in AVK dokler ni PČ/INR dosegel terapevtske vrednosti (≥ 2,0). Nato se je zdravljenje nadaljevalo samo z AVK v odmerkih, prilagojenih za vzdrževanje vrednosti PČ/INR znotraj terapevtskih vrednosti od 2,0 do 3,0.
V klinični študiji Einstein Extension so preučevali 1197 bolnikov z GVT ali PE pri preprečevanju ponovne GVT in PE. Zdravljenje je trajalo dodatnih 6 ali 12 mesecev pri bolnikih, ki so predhodno zaključili 6 ali 12 mesecev zdravljenja zaradi venske trombembolije odvisno od klinične presoje raziskovalca. Rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan so primerjali s placebom.
V kliničnih študijah Einstein DVT, PE in Extension so uporabili enake predhodno opredeljene primarne in sekundarne izide učinkovitosti. Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida. Sekundarni izid učinkovitosti je bil sestavljen iz ponovne GVT, PE brez smrtnega izida in smrti zaradi vseh vzrokov. V študiji Einstein Choice so pri 3396 bolnikih s potrjeno simptomatsko GVT in/ali PE, ki so končali 6–12 mesečno zdravljenje z antitrombotikom preučevali preprečevanje PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida ali ponovne simptomatske GVT ali PE brez smrtnega izida. Bolniki z indikacijo za nadaljevanje terapevtsko odmerjane antikoagulacije so bili iz študije izključeni. Zdravljenje je trajalo do 12 mesecev, odvisno od individualnega dneva randomizacije (mediana: 351 dni). Rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan in rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan so primerjali z odmerkom 100 mg acetilsalicilne kisline enkrat na dan.
Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali PE s smrtnim izidom ali PE brez smrtnega izida.
V klinični študiji Einstein DVT (glejte preglednico 5) se je v primarnem izidu učinkovitosti pokazalo,
da je rivaroksaban neinferioren zdravljenju z enoksaparinom/AVK (p < 0,0001 (test neinferiornosti);
razmerje ogroženosti (HR - Hazard Ratio): 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (test superiornosti)). Vnaprej določena čista klinična korist zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) je bila v korist rivaroksabana z razmerjem ogroženosti 0,67 ((95 % IZ: 0,47–0,95), nominalna vrednost p
= 0,027). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 60,3 % časa zdravljenja z varfarinom pri povprečnem trajanju zdravljenja 189 dni in 55,4 %, 60,1 % in 62,8 % časa pri 3, 6 oziroma 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/AVK, ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenco ponovne VTE (p = 0,932 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,69 (95 % IZ: 0,35 do 1,35).
Incidence za primarni (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) in sekundarni varnostni izid
(velike krvavitve) so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne.
Preglednica 5: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein DVT
| Populacija preiskovancev | 3449 bolnikov s simptomatsko akutno globoko vensko trombozo | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | rivaroksabana)3, 6 ali 12 mesecevN = 1731 | enoksaparin/AVKb) 3, 6 ali 12 mesecevN = 1718 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 36 (2,1 %) | 51 (3,0 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 20 (1,2 %) | 18 (1,0 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 14 (0,8 %) | 28 (1,6 %) |
| Simptomatska PE in GVT | 1 (0,1 %) | 0 |
| PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogoče izključiti | 4 (0,2 %) | 6 (0,3 %) |
| Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve | 139 (8,1 %) | 138 (8,1 %) |
| Velike krvavitve | 14 (0,8 %) | 20 (1,2 %) |
-
rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z antagonisti vitamina K in enoksaparinom in
nadaljevanje zdravljenja z AVK
* p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (superiornost)
V klinični študiji Einstein PE (glejte preglednico 6) je bilo prikazano, da je rivaroksaban neinferioren v primerjavi z zdravljenjem z enoksaparinom/AVK za primarni izid učinkovitosti (p = 0,0026 (test neinferiornosti); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)). O predhodno opredeljeni čisti klinični koristi (izid primarne učinkovitosti in velike krvavitve) so poročali z razmerjem ogroženosti 0,849 ((95 % IZ: 0,633–1,139), nominalna vrednost p = 0,275). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 63 % časa pri povprečnem trajanju zdravljenja 215 dni in 57 %, 62 % in 65 % časa pri 3, 6, in 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/AVK ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenci ponovne VTE (p = 0,082 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje ogroženosti z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,642 (95 % IZ: 0,277–1,484).
Incidenca za primarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bila rahlo nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (10,3 % (249/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/AVK (11,4 % (274/2405)). Incidenca sekundarnega varnostnega izida (velike krvavitve) je bila nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (1,1 % (26/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/AVK (2,2 % (52/2405)) z razmerjem ogroženosti 0,493 (95 % IZ: 0,308–0,789).
Preglednica 6: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein PE
| Populacija preiskovancev | 4832 bolnikov z akutno simptomatsko PE | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | arivaroksaban | benoksaparin/AVK |
| 3, 6 ali 12 mesecevN = 2419 | 3, 6 ali 12 mesecevN = 2413 | |
| Simptomatska ponovna VTE* | 50 (2,1 %) | 44 (1,8 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 23 (1,0 %) | 20 (0,8 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 18 (0,7 %) | 17 (0,7 %) |
| Simptomatska PE in GVT | 0 | 2 (< 0,1 %) |
| PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogoče izključiti | 11 (0,5 %) | 7 (0,3 %) |
| Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve | 249 (10,3 %) | 274 (11,4 %) |
| Velike krvavitve | 26 (1,1 %) | 52 (2,2 %) |
-
rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje
zdravljenja z AVK
* p < 0,0026 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 2,0); razmerje ogroženosti: 1,123 (0,749–1,684)
Narejena je bila predhodno določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in PE
(glejte preglednico 7).
Preglednica 7: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz analize zbranih podatkov iz kliničnih študij III. faze Einstein DVT in Einstein PE
| Populacija preiskovancev | 8281 bolnikov z akutno simptomatsko GVT ali PE | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | arivaroksaban3, 6 ali 12 mesecevN = 4150 | benoksaparin/AVK3, 6 ali 12 mesecevN = 4131 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 86 (2,1 %) | 95 (2,3 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 43 (1,0 %) | 38 (0,9 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 32 (0,8 %) | 45 (1,1 %) |
| Simptomatska PE in GVT | 1 (< 0,1 %) | 2 (< 0,1 %) |
| PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogoče izključiti | 15 (0,4 %) | 13 (0,3 %) |
| Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve | 388 (9,4 %) | 412 (10,0 %) |
| Velike krvavitve | 40 (1,0 %) | 72 (1,7 %) |
-
rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan
-
enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje
zdravljenja z AVK
* p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje ogroženosti 1,75); razmerje ogroženosti: 0,886 (0,661–1,186)
O vnaprej določeni čisti klinični koristi zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) analize zbranih podatkov so poročali z razmerjem ogroženosti 0,771 ((95 % IZ: 0,614–0,967), nominalna vrednost p = 0,0244).
V klinični študiji Einstein Extension (glejte preglednico 8) je bil rivaroksaban boljši od placeba glede na primarni in sekundarni izid učinkovitosti. Primarni varnostni izid (velike krvavitve) je bil neznačilno pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom. Sekundarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bil pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom.
Preglednica 8: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein
Extension
| Populacija preiskovancev | 1197 bolnikov z nadaljevalnim zdravljenjem in preprečevanje ponovne venske trombembolije | |
| Odmerek in trajanje zdravljenja | arivaroksaban6 ali 12 mesecevN = 602 | placebo6 ali 12 mesecevN = 594 |
| Simptomatska ponovna VTE* | 8 (1,3 %) | 42 (7,1 %) |
| Simptomatska ponovna PE | 2 (0,3 %) | 13 (2,2 %) |
| Simptomatska ponovna GVT | 5 (0,8 %) | 31 (5,2 %) |
| PE s smrtnim izidom/smrt, prikateri PE ni mogoče izključiti | 1 (0,2 %) | 1 (0,2 %) |
| Velike krvavitve | 4 (0,7 %) | 0 (0,0 %) |
| Klinično pomembne majhne krvavitve | 32 (5,4 %) | 7 (1,2 %) |
-
rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan
*) p < 0,0001 (superiornost); razmerje ogroženosti: 0,185 (0,087–0,393)
V študiji Einstein Choice (glejte preglednico 9) sta bila rivaroksaban v odmerku 20 mg in 10 mg superiorna glede na odmerek 100 mg acetilsalicilne kisline za primarni izid učinkovitosti. Glavni varnostni izid (velike krvavitve) je bil podoben za bolnike, zdravljene z rivaroksabanom v odmerkih 20 mg in 10 mg enkrat na dan v primerjavi z odmerkom 100 mg acetilsalicilne kisline.
Preglednica 9: Rezultati glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein
Choice
| Populacija preiskovancev | 3396 bolnikov z nadaljevalnim preprečevanjem ponovne venske trombembolije | ||
| Odmerek | rivaroksaban 20 mg enkrat na danN = 1107 | rivaroksaban 10 mg enkrat na danN = 1127 | acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na danN = 1131 |
| Mediana trajanja zdravljenja [interkvartilnirazpon] | 349 [189-362] dni | 353 [190-362] dni | 350 [186-362] dni |
| Simptomatska ponovna VTE | 17 (1,5 %)* | 13 (1,2 %)** | 50 (4,4 %) |
| Simptomatskaponovna PE | 6 (0,5 %) | 6 (0,5 %) | 19 (1,7 %) |
| Simptomatskaponovna GVT | 9 (0,8 %) | 8 (0,7 %) | 30 (2,7%) |
| PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogočeizključiti | 2 (0,2 %) | 0 | 2 (0,2 %) |
| Simptomatska ponovna VTE, miokardni infarkt, možganska kap ali sistemska embolija izvenosrednjega živčevja | 19 (1,7 %) | 18 (1,6 %) | 56 (5,0 %) |
| Velike krvavitve | 6 (0,5 %) | 5 (0,4 %) | 3 (0,3 %) |
| Klinično pomembne majhne krvavitve | 30 (2,7 %) | 22 (2,0 %) | 20 (1,8 %) |
| Simptomatska ponovna VTE ali velika krvavitev (čista klinična korist) | 23 (2,1 %)+ | 17 (1,5 %)++ | 53 (4,7 %) |
* p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,34 (0,20-0,59)
** p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti= 0,26 (0,14-0,47)
+ rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominalno)
++ rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino v odmerku
100 mg enkrat na dan; razmerje ogroženosti = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominalno)
Poleg programa III. faze EINSTEIN je bila izvedena prospektivna, neintervencijska, odprta kohortna študija (XALIA) z osrednjo obravnavo izidov ponovnih VTE, velikih krvavitev in smrti. V študijo je bilo vključenih 5142 bolnikov z akutno GVT, pri katerih so ocenjevali varnost dolgotrajnega zdravljenja z rivaroksabanom v primerjavi s standardnim antikoagulantnim zdravljenjem v klinični praksi. Odstotek velikih krvavitev, ponovnih VTE in smrti zaradi vseh vzrokov je bil pri uporabi rivaroksabana 0,7 %, 1,4 % oziroma 0,5 %. Bolniki so se razlikovali v osnovnih značilnostih, kot so na primer starost, rakava obolenja in okvara ledvic. S pomočjo predhodno opredeljene stratificirane analize nagnjenja so bile upoštevane opažene razlike v značilnostih vključenih bolnikov, vendar pa bi kljub temu lahko preostali dejavniki vplivali na izsledke. Prilagojeno razmerje ogroženosti rivaroksabana v primerjavi s standardnim zdravljenjem za velike krvavitve, ponovno VTE in smrt zaradi vseh vzrokov je bilo 0,77 (95 % IZ 0,40–1,50), 0,91 (95 % IZ 0,54–1,54) oziroma 0,51 (95 % IZ 0,24–1,07). Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.
V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet, ki je zajela več kot 40 000 bolnikov brez anamneze raka iz štirih držav, je bil rivaroksaban predpisan za zdravljenje ali preprečevanje GVT in PE. Pogostnost dogodkov na 100 bolnik-let za simptomatske/klinične VTE/trombembolične dogodke, ki privedejo do hospitalizacije, je bila od 0,64 (95 % IZ 0,40–0,97) v Združenem kraljestvu do
2,30 (95 % IZ 2,11–2,51) v Nemčiji. Pogostnost krvavitev na 100 bolnik-let, ki so privedle do hospitalizacije, je bila 0,31 (95 % IZ 0,23–0,42) za intrakranialne krvavitve, 0,89 (95 % IZ 0,67–1,17)
za gastrointestinalne krvavitve, 0,44 (95 % IZ 0,26–0,74) za urogenitalne krvavitve in 0,41 (95 % IZ 0,31–0,54) za druge krvavitve.
Bolniki z visoko tveganim trojno pozitivnim antifosfolipidnim sindromom
V randomizirani, odprti multicentrični študiji s slepo presojo opazovanega dogodka, ki so jo sponzorirali raziskovalci, so rivaroksaban primerjali z varfarinom pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ter z visokim tveganjem za trombembolične dogodke (pozitivnih pri vseh treh antifosfolipidnih preiskavah: za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I). Študijo so po vključitvi 120 bolnikov predčasno prekinili zaradi prevelikega števila dogodkov pri bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban. Povprečno trajanje spremljanja je bilo 569 dni. 59 bolnikov so naključno razporedili v skupino, kjer so prejemali rivaroksaban v odmerku 20 mg (15 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), 61 pa v skupino, kjer so prejemali varfarin (INR 2,0–3,0). V skupini bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban so se trombembolični dogodki pojavili pri 12 % bolnikov (4 ishemične možganske kapi in 3 miokardni infarkti). Pri bolnikih, ki so prejemali varfarin, niso poročali o nobenem dogodku. V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, se je večja krvavitev pojavila pri
4 bolnikih (7 %), v skupini, ki je prejemala varfarin, pa pri 2 bolnikih (3 %).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z rivaroksabanom za vse podskupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombemboličnih dogodkov (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju
tablete.
Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in peroralna biološka uporabnost tablete v odmerku 2,5 mg in 10 mg je visoka (80–100 %), ne glede na to ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg in 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana. Tablete v odmerku po 2,5 mg in 10 mg rivaroksabana se lahko jemljejo skupaj s hrano ali brez nje.
Farmakokinetika rivaroksabana je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta. To je bolj izrazito pri jemanju rivaroksabana na tešče kot skupaj s hrano. Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (CV %) je od 30 % do 40 %, razen na dan kirurškega posega in naslednji dan, ko je variabilnost izpostavljenosti visoka (70 %).
Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.
Biološka uporabnost (AUC in Cmax) rivaroksabana v odmerku 20 mg, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete.
Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.
Porazdelitev
Vezava na beljakovine v plazmi je pri ljudeh velika (približno 92 do 95 %). V glavnem se veže na
serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.
Biotransformacija in izločanje
Približno dve tretjini uporabljenega odmerka se presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v urinu, v glavnem z aktivnim izločanjem preko ledvic.
Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (P-glikoprotein) in Bcrp (Breast cancer resistance protein).
V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v krvnem obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1 mg odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme
izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom 11
do 13 ur pri starejših.
Posebne skupine bolnikov
Spol
Med bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki.
Starejši bolniki
Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših, povprečna AUC je bila približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.
Skupine glede na telesno maso
Ekstremne vrednosti telesne mase (< 50 kg ali > 120 kg) so le malo (manj kot 25 %) vplivale na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.
Razlike med etničnimi skupinami
Med kavkazijci, Afroameričani, Latinoameričani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.
Okvara jeter
Pri bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic.
Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.
Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz strmejše krivulje PK/PD razmerja med koncentracijo in PČ. Uporaba rivaroksabana je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda B in C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 4.3).
Okvara ledvic
Povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi je bilo povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50 ml/min – 80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30 ml/min – 49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro (očistek kreatinina 15 ml/min – 29 ml/min) 1,6-kratno povečanje. Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro
2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih z ledvičnim očistkom < 15 ml/min ni na voljo. Ker se rivaroksaban v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral.
Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15 ml/min – 29 ml/min (glejte poglavje 4.4).
Farmakokinetični podatki pri bolnikih
Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan za preprečevanje VTE, je bila dnevna geometrična srednja koncentracija (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 24 ur po odmerku (kar v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki), 101 mikrogramov/l (7 mikrogramov/l – 273 mikrogramov/l) oz. 14 mikrogramov/l
(4 mikrogramov/l – 51 mikrogramov/l).
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi opazovanimi dogodki (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5 mg – 30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisano z modelom Emax. Za PČ je bolj primeren linearni model. Krivulje se pomembno razlikujejo glede na različne uporabljene PČ reagente. Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do
4 s/(100 mikrogramov/l). Rezultati PK/PD analiz iz kliničnih študij II. in III. faze so skladni z rezultati, ki so jih ugotovili pri zdravih osebah. Pri bolnikih vplivajo na izhodiščne vrednosti faktorja Xa in PČ kirurški posegi, kar se kaže v različnih krivuljah PČ v odvisnosti od koncentracije med dnevom po kirurškem posegu in dinamičnim ravnovesjem.
Pediatrična populacija
Za primarno preprečevanje VTE pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, varnost in učinkovitost
nista bili dokazani.
