Karcinóm prsníka je najčastejšia malignita u žien. Priemerný vek v čase diagnózy je 61 rokov, ale veľa pacientiek je diagnostikovaných aj v mladšom veku alebo výrazne v staršom veku. Hoci v porovnaní s inými malignitami je 5 ročné prežívanie s metastatickým ochorením dlhšie, považujeme ho stále za inkurabilné. (1) Nádory prsníka predstavujú heterogénnu skupinu ochorení s rôznymi morfologickými, molekulárnymi znakmi, odlišným biologickým správaním nádoru a rôznou odpoveďou na liečbu.

Faktory, ktoré ovplyvňujú správanie ochorenia v metastatickom štádiu možno rozdeliť do 3 skupín: 

Charakteristiky týkajúce sa pacienta, patologické a biologické vlastnosti nádoru. 

1. Charakteristiky pacienta

1.1 Vek pacienta

Vyšší vek pacientky s metastatickým karcinómom prsníka v čase diagnózy je spojený s horšou prognózou, kratším časom do progresie a celkovým prežívaním. V štúdii Enga a kol. sa hodnotilo 10 ročné prežívanie podľa veku. U žien mladších ako 40 rokov dosiahlo 15,7 %, medzi 41–50 rokov 14,9 % a medzi 51–70 rokov 11,7 %. (2) Pacientky vo vyššom veku mali horšiu prognózu nezávisle od biologického typu nádoru (Obr. 1). (3)

Vek pri stanovení diagnózy bol nezávislým prognostickým faktorom u pacientiek s metastatickým karcinómom prsníka.  Pri rozhodovaní o liečbe by len samotný vek nemal exkludovať pacientku od komplexnej liečby. Nutné je zhodnotenie geriatrického skóre a multidisciplinárny prístup. (4) 

Obr. 1 Celkové prežívanie a prežívanie s karcinómom prsníka v jednotlivých vekových kategóriach podľa typu nádoru. 

Porovnanie prežívania u pacientiek s karcinómom prsníka podľa stavu hormonálnych receptorv. V grafe sú  Kaplan – Meierove krivky  pre cekové prežívanie (OS) a prežívanie s karcinómom prsníka (BCSS) v rôznych podskupinách. U pacientiek s pozitívnymi hormonálnymi receptormi (A,B) sa prognóza zhoršovala s nárastom veku (P < 0,001). U pacientiek s negatívnymi hormonálnymi receptormi (C,D) mali pacientky stredného veku podobné prežívanie ako mladšie pacientky (P > 0,05), hoci staršie pacientky mali stále najhoršiu prognózu.

HoR+: pozitívny hormonálny receptor; HoR-: homonálne negatívny receptor.

1.2 Výkonnostný stav pacientky

Onkologické pacientky s nízkym výkonnostným stavom (ECOG 3–4) majú horšie prežívanie ako fit pacientky. Existuje významná súvislosť medzi výkonnostným stavom a kvalitou života. U pacientiek s karcinómom prsníka, plne aktívne pacientky majú aj lepšiu kvalitu života, lepšiu toleranciu liečby a dlhšie prežívanie. (5)

2. Biologické vlastnosti nádoru

2.1 Lokalizácia a počet metastáz

Pacientky s karcinómom prsníka iniciálne diagnostikované v metastatickom štádiu predstavujú 6–10 %. 20–30 %  pacientiek recidivuje vo forme diseminovaného ochorenia po primárnej liečbe. (6) Tie, ktoré majú de novo metastatické ochorenie, väčšinou lepšie reagujú na liečbu a majú lepšie prežívanie v porovnaní s pacientkami, u ktorých dôjde k recidíve ochorenia. 5-ročné prežívanie pri novo diagnostikovanom metastatickom karcinóme prsníka  sa zlepšilo z 28 % na 55 %, zatiaľ čo pri recidíve po adjuvantnej liečbe sa zhoršilo z 23 % na 13 %.

Najhoršie vychádza recidíva počas adjuvantnej liečby alebo do dvoch rokov od jej ukončenia. U týchto pacientiek sa často objavia CNS alebo hepatálne metastázy. Kostné postihnutie je zriedkavé. Predpokladáme, že za tým stojí rezistencia na liečbu, ktorú absolvovali v adjuvantnej intencii.  (7)

Miesto vzniku metastáz (viscerálne, neviscerálne postihnutie), počet postihnutých orgánov (oligometastatické ochorenie, multiorgánové postihnutie) tak isto ovplyvňujú prognózu pacientiek, ktorá je úzko prepojená s histologickým podtypom nádoru. 

Postihnutie iba skeletu je často pozorované u HR+ nádorov a je spojené s lepšou prognózou. (8, 9)

Naopak CNS mts sa vyskytujú hlavne u HR- HER2 + a TNBC a majú najhoršiu prognózu zo všetkých. Nepriaznivou lokalitou sú aj heptálne metastázy. Samozrejme multiviscerálne postihnutie oproti oligometastatickej chorobe je nepriaznivé. (10) Veľakrát zostáva otázkou, či má byť operovaný primárny tumor, ak má pacientka pokročilé ochorenie. Dáta sú rozplnuplné a výsledky štúdii sa rôznia. Kedysi za hygienickou mastektómiou stála snaha zvládnuť komplikácie exulcerovaného tumoru ako krvácanie alebo infekcia. V súčasnosti možno zvážiť operáciu primárneho tumoru na základe rozhodnutia multidisciplinárneho tímu, ak pacientka dobre odpovedá na systémovú liečbu. (11)

3. Nádorové biomarkery

Biomarker je charakteristika, ktorá sa používa na objektívne meranie normálnych biologických procesov, patologických procesov, reakcii na farmakologickú intervenciu, predpovedá výskyt alebo výsledok ochorenia. (12) Existuje niekoľko kategórií biomarkerov. Diagnostické biomarkery sa používajú na odlíšenie chorých od zdravých jedincov, zatiaľ čo prediktívne, prognostické a terapeutické biomarkery môžu ovplyvniť terapeutické rozhodovanie a stratégiu manažmentu s cieľom personalizovanej medicíny. (13)

Vyšetrenie biomarkerov – estrogénových receptorov, progesteronových receptorov, HER2 a Ki67 sa stalo dôležitou súčasťou histologického nálezu pacientiek s karcinómom prsníka. Všetky pacientky s novo diagnostikovaným alebo rekurentným karcinómom prsníka by mali byť bioptované za účelom zistenia stavu ER, PR, HER2 a Ki67 z metastázy. Pokiaľ je tom- to možné, mali by sme sa vyhnúť histologizácii kostných metastáz. V dôsledku dekalcifikácie tkaniva pri spracovaní vzorky dochádza k skresleniu biomarkerov. Použitie endokrinnej a antiHER2 liečby by sme mali zvážiť, ak aspoň jedna vzorka, odobratá hocikedy v priebehu ochorenia,  bola na príslušné biomarkery pozitívna. (4)

3.1 HER2 pozitívne nádory

HER 2 pozitívne nádory predstavujú asi 20 % zo všetkých nádorov a pred zavedením trastuzuambu, ktorý blokuje tento receptor mali najhoršiu prognózu bez ohľadu na to, či boli hormonálne pozívne alebo negatívne. Zavedením liekov, ktoré blokujú HER2 receptor sa liečba metastatického ochorenia zmenila na chronickú a dokonca tu máme skupinu pacientiek tzv non – progresorov, u ktorých sa od objavenia sa metastáz na liečbe nezaznamenal nárast ochorenia minimálne 5 rokov. (14)

Pacientky,  ktoré dostávali adjuvantný Trastuzumab pred rozvojom metastatického ochorenia, mali kratšie OS v porovnaní s de novo metastatickými pacientmi, ktorí prvýkrát dostali trastuzumab v rámci prvej línii liečby. 

Podľa Vaz –Luisa a kol. pozitivita hormonálnych receptorov (HR) pri HER2 poztívnych karcinómoch je nezávislým prognostickým faktorom pre dlhšie PFS, čo dokazuje 35 % predĺženie mediánu PFS a vyššiu pravdepodobnosť dlhodobého prežitia u HR-pozitívnych vs HR-negatívnych pacientov. (15)

3.2 Hormonálne pozitívne nádory

Pacientky s hormonálne pozitívnymi nádormi predstavujú asi 70 % nádorov. Zo všetkých biologických podtypov sa vyznačujú najmenšou agresivitou. Často metastázujú do kostí. Základom liečby je hormonálna liečba. Zavedením nových preparátov sa zvýraznila chronickosť tohto ochorenia a predĺžilo sa prežívanie.

Progesteronový receptor sa exprimuje u > 50 % ER-pozitívnych nádorov prsníka, ale zriedkavo sa vyskytuje u ER-negatívnych nádorov prsníka. PR je prognostický biomarker pri karcinóme prsníka, pričom celkové prežívanie, čas do progresie sú kratšie pri negatívnom alebo nízkom progesterónovom receptore. 

Nízka/chýbajúca expresia PR u ER-pozitívnych nádorov prsníka je spojená agresívnejším ochorením a horšou prognózou, zatiaľ čo PR-pozitívne/ER-pozitívne nádory majú priaznivejšie klinicko-patologické parametre a výsledky liečby. (16)

3.3 Triple negatívne nádory prsníka (TNBC)

Predstavujú heterogénnu skupinu nádorov. Vyskytujú sa častejšie u mladých žien, Afro-Američaniek. Často sú hereditárne, podmienené mutáciami v génoch BRCA1, BRCA2, PALB. (17) 

Mávajú agresívny priebeh a zlú prognózu. Na základe génovej expresie ich môžeme rozdeliť na basal-like (BL1 a  BL2), mezenchymálne (M), mesenchymáne stem-like (MSL), immunomodulatórne (IM) a luminal s androgénovým receptorom (LAR). (18)

Klinický význam týchto podtypov stále nie je jasný a je potrebný ďalší výskum na objasnenie jeho vplyvu na rozhodnutia o liečbe TNBC. Osobitnú skupinu tvorí Claudin – low podtyp.  Prognosticky sa nelíši od iných agresívnych typov nádorov. Charakteristický je nízkou expresiou génov súvisiacich s bunkovou adhéziou  a naopak vysokou expresiou génov súvisacich s epiteliálno mezenchýmovým prechodom. (19)

3.4 Klasifikácia nádoru

Názory na to, ako ovplyvňuje histologický podtyp prežívanie sa rôznia. V prípade včasných karcinómov považujeme za priaznivé prognostické typy tubulárne, mucinózne, cribriformné, medulárne a papilárne, zatiaľ čo zlé prognostické typy zahŕňajú metaplastické, apokrinné, mikropapilárne a neuroendokrinné nádory.

Pacientky s metastatickým invazívny lobulárny karcinómom majú horšie prežívanie ako pacientky s duktálnym karcinómom. Vieme si to vysvetliť tým, že lobulárny karcinóm vytvára metastázy v atypických lokalitách ako je tráviaci trakt alebo serózne blany v dôsledku straty E cadherinu. (20, 21) 

3.5 Stupeň diferenciácie Grade

Vysoký grade je spojený s negatívnou prognózou. Málo diferencované nádory sa šíria do viscerálnych orgánov a pacientky kratšie žijú. 

3.6 Ki67

Protein Ki67 je proteín kodovaný MKI67 génom. Prvýkrát  ho popísal Grede a Scholzer u Hodgkinovho lymfómu. Hladina Ki67 je výsledkom syntézy  a  odbúravania  tohoto proteínu. Je syntetizovaný  počas M fázy aj G1, S a G2 fázy bunkového cyklu. Jeho hladina výrazne klesá počas Go fázy, kedy je bunka v kľudovom stave. Práve preto je Ki 67 excelentný prognostický biomarker proliferačnej aktivity nádoru.(22) Ki67 sa od roku 2011 na základe St Gallen konsenzu stal dôležitým biomarkerom, ktorý odlíšil luminal A a luminal B typ nádoru prsníka. (23)

Nádory s Ki67 vyšším ako 20 % sa prejavujú agresívnejším správaním, predstavujú luminal B podtyp a pacientky viac benefitujú z podania chemoterapie. (24) 

3.6.1 Triple negatívne karcinóm prsníka a Ki 67

Vysoká expresia PD-L1 svedčí o „úniku“ nádoru z imunitnej odpovede hostiteľa (25) Nádory so zvýšenou mutačnou záťažou majú pravdepodobnejšie vysoké hladiny expresie antigénu Ki-67 (26); a budú následne s väčšou pravdepodobnosťou profitovať z liečby inhibítorov kontrolných bodov.  Preukázala sa silná korelácia medzi vysokou expresiou PD-L1 s agresívnymi mikroskopickými znakmi nádoru, ako je negativita ER a PR a zvýšená expresia Ki-67 v bunkách nádoru prsníka.

4. Záver

Poznanie biomarkerov, lokalizáciu, počet metastáz, predchádzajúcej liečby, výkonnostný stav pacienta a jeho komorbidity ovplyvňujú rozhodnutie, akým spôsobom manažovať liečbu. 

Pri rýchlo progredujúcom ochorení potrebujeme promptnú odpoveď, preto vyberáme preparáty s rýchlym nástupom účinku a vysokou mierou odpovedí na liečbu.  Naopak pri indolentom priebehu nádorového ochorenia s dobrou odpoveďou na dovtedajšiu systémovú liečbu zvažujeme lokálnu liečbu primárneho tumoru prípadne metastáz. Multidisciplinárna spolupráca je aj v prípade metastatického karcinómu prsníka nevyhnutná. Cieľom liečby napriek inkurabilite je dosiahnutie dlhého prežívania a zachovanie kvality života.