Chronická lymfocytová leukémia (CLL): Aktualizovaný prehľad starostlivosti o pacienta

Chronická lymfocytová leukémia (CLL) je najčastejším typom indolentnej leukémie u dospelých, ktorá zvyčajne postihuje starších ľudí. Mnohí pacienti sú diagnostikovaní náhodne a nie vždy je potrebná včasná liečba. Moderná liečba zahŕňa cielenú terapiu a monoklonálne protilátky, ktoré sú prispôsobené stavu pacienta.

"Konečným cieľom liečby chronickej lymfocytárnej leukémie (CLL) by malo byť vyliečenie, ale zatiaľ sa ako reálnejší cieľ javí dlhodobá kontrola ochorenia, zmiernenie komplikácií, potenciálne nové a dostupné lieky umožňujúce zlepšenie celkového prežívania a prijateľný bezpečnostný profil. Zostávajú otázky týkajúce sa neúplného pochopenia dynamiky a evolúcie klonov, neistoty v súvislosti s dosiahnutím vyliečenia, úlohy udržiavacej liečby a rozhodnutí o liečbe na základe zistiteľnej minimálnej reziduálnej choroby (MRD), optimálnej liečby refraktérneho ochorenia a významu zachytenia monoklonálnej B lymfocytózy. V neposlednom rade by sa mala riešiť nerovnosť a rozdiely v zdravotnom stave v jednotlivých krajinách a medzi nimi."

"Musíme byť pripravení, musíme veľmi pozorne počúvať pacientov, čo nám hovoria, ale musíme byť aj jasní a vedecky presní. Nevykonávať nadmerné testy, kým to nie je nevyhnutné."

Aktualizovaný prehľad CLL

Základné informácie

Chronická lymfocytová leukémia (CLL) je najčastejším typom indolentnej leukémie u dospelých, ktorá postihuje predovšetkým B lymfocyty. Zvyčajne sa vyskytuje u starších ľudí (priemerný vek začiatku ochorenia je približne 70 rokov), s vyšším výskytom u mužov. Mnohí pacienti sú diagnostikovaní náhodne počas bežných krvných testov, ktoré odhalia vysoký počet bielych krviniek, najmä zvýšený počet lymfocytov.

Na rozdiel od akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL) CLL postupuje pomaly a väčšina pacientov je v čase diagnózy bez príznakov. Viac ako 80 % novodiagnostikovaných pacientov s CLL má asymptomatickú CLL vo včasnom štádiu. Viac ako polovica pacientov s CLL nevyžaduje okamžitú liečbu, pretože ochorenie môže zostať stabilné mnoho rokov. Nepreukázalo sa, že by včasná liečba zlepšila prežívanie, a všetky dostupné terapie majú potenciálne vedľajšie účinky. Preto hematológovia často prijímajú stratégiu „sledovania a vyčkávania“ (alebo aktívneho sledovania), ktorá zahŕňa pravidelné kontroly a monitorovanie bez toho, aby sa začala okamžitá liečba, pokiaľ choroba nevykazuje známky progresie.

Všeobecní lekári (GP) alebo iní lekári primárnej starostlivosti môžu zohrávať dôležitú úlohu pri priebežnej starostlivosti a sledovaní. Mali by si všímať príznaky progresie ochorenia, ako napr:

• rýchly nárast počtu lymfocytov v priebehu času,
• zväčšené lymfatické uzliny alebo splenomegália spôsobujúce nepríjemné pocity,
• anémia alebo trombocytopénia, zvyčajne v dôsledku postihnutia kostnej drene alebo sprievodné autoimunitné účinky (autoimunitná hemolýza alebo autoimunitná trombocytopénia),
• nevysvetliteľný úbytok hmotnosti, nočné potenie alebo pretrvávajúce horúčky.

Diagnostika

CLL sa zvyčajne diagnostikuje na základe krvných testov, pričom ďalšie testy vykonávajú špecialisti na potvrdenie a klasifikáciu ochorenia.

1. Počiatočné testy: Bežné krvné testy
• Často sa zistí náhodne pri kompletnom krvnom obraze (CBC), ktorý ukazuje lymfocytózu (absolútny počet lymfocytov > 5 × 10⁹/L; často oveľa vyšší).
• Červené krvinky a krvné doštičky sú pri diagnóze zvyčajne normálne.
2. Potvrdzujúce testy: Prietoková cytometria (imunofenotypizácia)
• Je nevyhnutná na potvrdenie diagnózy. Vykonáva sa na periférnej krvi a zisťuje klonálnu populáciu B-buniek na základe fyzikálnych vlastností a povrchových markerov (CD5+, CD19+, CD23+, reštrikcia ľahkých reťazcov (κ alebo λ)). Týmto testom sa CLL odlišuje aj od iných lymfoidných malignít (napríklad lymfómu z plášťových buniek).
• Vo väčšine prípadov sa na potvrdenie diagnózy nevyžaduje biopsia kostnej drene.
3. Testy s prevažne prognostickou hodnotou
   Cytogenetické a molekulárne testy sa spravidla vykonávajú po stanovení diagnózy. Okrem toho, že majú prognostickú hodnotu, môžu slúžiť ako usmernenia pre liečbu (tabuľka 1).

Biopsia kostnej drene, ktorá nie je rutinne potrebná na stanovenie diagnózy, sa môže vykonať pri výskyte nevysvetliteľnej anémie/trombocytopénie alebo pred určitou liečbou.

Zobrazovacie vyšetrenie (CT alebo ultrazvuk), ktoré sa pri diagnóze tiež rutinne nevyžaduje, sa môže použiť pri podozrení na objemné nodálne ochorenie, ako metóda určenia štádia pred liečbou alebo na zhodnotenie príznakov (napr. plnosť brucha, B príznaky).

Ktorých pacientov liečime?

Ak sa v dôsledku zvýšenej infiltrácie kostnej drene ochorením objavia určité príznaky, môže byť indikovaná liečba.

Podľa Binetovej klasifikácie, ktorá sa bežne používa v klinickej praxi v Európe, by sa pacienti s Binetovým štádiom A alebo B bez aktívneho ochorenia (zodpovedá Raiovmu štádiu 0, I a II bez aktívneho ochorenia) mali naďalej liečiť prístupom „sledovania a vyčkávania“ (tabuľka 2). Toto zostáva štandardom starostlivosti o asymptomatickú CLL vo včasnom štádiu.

Naopak, pacienti so štádiom A alebo B podľa Bineta s aktívnym ochorením alebo pacienti so štádiom C podľa Bineta (zodpovedá štádiám 0-II podľa Raia s aktívnym ochorením alebo štádiám III-IV podľa Raia) si vyžadujú liečbu podľa dvoch klinických postupov: liečba prvej línie a liečba relapsu/refraktérneho ochorenia.

U pacientov v Binetovom štádiu A sa môžu objaviť príznaky spôsobené zlyhaním kostnej drene vrátane novej alebo zhoršujúcej sa anémie a trombocytopénie. Rozsiahle ochorenie môže zhoršiť funkčný stav, s veľkými lymfatickými uzlinami (> 10 cm) alebo splenomegáliou (> 6 cm pod kostným okrajom pri fyzikálnom vyšetrení). Okrem toho sa môžu vyskytnúť autoimunitné komplikácie, ktoré nereagujú na kortikosteroidy. Okrem toho sú títo pacienti náchylnejší na infekcie. Napokon, dôležitým faktorom je výrazné zvýšenie lymfocytózy (> 50 % za 2 mesiace alebo zdvojnásobenie času < 6 mesiacov).

Okrem toho sa u pacientov môžu objaviť príznaky B, ktoré zahŕňajú:

• nevysvetliteľný úbytok hmotnosti (> 10 % v priebehu 6 mesiacov),
• nevysvetliteľné horúčky trvajúce > 14 dní
• a profúzne nočné potenie.

Liečba

V posledných desaťročiach sa liečba chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) posunula od tradičnej chemoterapie k cielenej liečbe a monoklonálnym protilátkam. Medzi bežné moderné spôsoby liečby patria:

• inhibítory BTK (BTKis) (napr. ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib, pirtobrutinib),
• inhibítor BCL-2 (venetoklax)
• a protilátky proti CD20 (napr. rituximab, obinutuzumab).

Liečba je prispôsobená na základe viacerých faktorov vrátane výsledkov genetických testov (napr. del(17p), mutácie génu TP53, stavu mutácie génu IGHV), veku pacienta, komorbidít a životného štýlu alebo preferencií pacienta. Mutácia del(17p)/TP53 a stav génu IGHV môžu ovplyvniť rozhodnutie o liečbe prvej línie a sú dôležité aj pre dlhodobú prognózu.

Niektoré terapie sú časovo obmedzené, zatiaľ čo iné sú kontinuálne. Rozhodnutie o liečbe aj trvanie liečby by sa malo starostlivo prediskutovať s pacientom a zvážiť potenciálne riziká, prínosy a kvalitu života.

Nežiaduce udalosti

Bezpečnostné profily cytotoxickej liečby (chemoterapie) sú väčšinou známe. Okrem toho sú hematológovia vo všeobecnosti oboznámení s profilmi nežiaducich účinkov cielenej liečby, o ktorej pribúdajú dôkazy.

Monoterapia BTKi sa zvyčajne používa ako kontinuálna liečba až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Lieky triedy BTKi preukázali zlepšenú účinnosť v porovnaní s chemoterapiou a imunoterapiou s zvládnuteľným profilom toxicity, vrátane nežiaducich účinkov na kostnú dreň a infekcií. Pozorujú sa nežiaduce účinky špecifické pre liečbu BTKi, ako je krvácanie, hypertenzia, fibrilácia predsiení a zriedkavo fatálna komorová arytmia. BTKi 2. generácie (akalabrutinib, zanubrutinib alebo pirtobrutinib) preukázali v určitých aspektoch zlepšený kardiovaskulárny bezpečnostný profil v porovnaní s BTKi 1. generácie. U pacientov sa môže tiež vyvinúť arteriálna hypertenzia, preto sa odporúča pravidelné monitorovanie krvného tlaku a srdcovej frekvencie. BTKi tiež narušujú funkciu krvných doštičiek, čím zvyšujú riziko krvácania. Preto je pri plánovaní chirurgických zákrokov dôležité vopred dočasne prerušiť liečbu BTKi. Okrem toho je potrebná opatrnosť, ak je potrebná liečba antikoagulanciami.

Inhibítor BCL-2 venetoklax je časovo obmedzená liečba, často sa kombinuje s monoklonálnou protilátkou anti-CD20 a nedávno aj s BTKi. Hlavným problémom na začiatku liečby je riziko syndrómu lýzy nádoru (TLS), preto je potrebná postupná titrácia dávky.Počas liečby sa pomerne často vyskytuje cytopénia a pacienti potrebujú úpravu dávky.

Ďalšie odporúčania

Pacienti s CLL vykazujú imunosupresiu, ktorá ich predisponuje k vyššiemu výskytu infekcií. Jedným z dôvodov je nízka produkcia imunoglobulínov. Preto niektorí pacienti, najmä tí, ktorí trpia opakovanými infekciami, pravidelne dostávajú substitučné imunoglobulíny intravenózne alebo subkutánne. Preto sa dôrazne odporúča rutinné očkovanie, najmä proti chrípke, pneumokokom, SARS-CoV-2 alebo RSV. Okrem toho sú pacienti s CLL vystavení zvýšenému riziku sekundárnych malignít, najčastejšie kolorektálneho karcinómu a karcinómu prsníka.

TAKE-HOME-MESSAGE PRE LEKÁROV PRIMÁRNEJ STAROSTLIVOSTI

Nie všetci pacienti s diagnózou CLL vyžadujú okamžitú liečbu; aktívne sledovanie sa považuje za vhodné a bezpečné.
Pravidelne sledujte príznaky progresie alebo zmeny v kompletnom krvnom obraze (CBC).
Mnohí pacienti s CLL môžu očakávať priaznivú prognózu a takmer normálnu dĺžku života.
Spolupracujte s hematológmi na koordinácii starostlivosti a podpory.

Súčasný stav a perspektívy liečby CLL pre hematológov

Základné informácie

Chronická lymfocytová leukémia (CLL) je indolentná forma malobunkovej zrelej B-lymfocytovej leukémie, ktorá postihuje prevažne staršie osoby. Je to najčastejší typ leukémie v západných krajinách s priemerným vekom pri stanovení diagnózy 72 rokov. 

Používanie inhibítorov Brutonovej tyrozínkinázy (BTKis) spôsobilo revolúciu v liečbe CLL. Brutonova tyrozínkináza (BTK) je kritická molekula, ktorá prepája signalizáciu B-bunkového antigénového receptora (BCR) a je dôležitá pre proliferáciu, funkciu a prežívanie leukemických B lymfocytov.

Cieľom tohto článku je načrtnúť úlohu BTKis pri liečbe CLL a riešiť súčasné klinické výzvy pri jej liečbe.

Inhibítory Brutonovej tyrozínkinázy

BTK je nereceptorová tyrozínkináza, ktorá sa zvyčajne nachádza v cytoplazme, ale po aktivácii sa môže dočasne premiestniť do bunkovej membrány. Aktivácia BTK sa zúčastňuje na rôznych signálnych dráhach vrátane signalizácie B-bunkového receptora (BCR). BTK je vysoko exprimovaná v širokej škále imunitných buniek v rámci myeloidnej línie, čo z nej robí vhodný liekový cieľ so sľubnou protinádorovou a protizápalovou aktivitou. BTK ako také spôsobili revolúciu v liečbe viacerých hematologických malignít.

Prvá generácia BTKi, ibrutinib, preukázala vo viacerých randomizovaných štúdiách prevahu nad štandardnými chemoimunoterapeutickými režimami a spôsobila revolúciu v liečbe so všeobecne zvládnuteľným profilom toxicity vrátane nežiaducich účinkov na kostnú dreň a infekcií. Pozorované sú aj špecifické nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou ako krvácanie, hypertenzia, fibrilácia predsiení a zriedkavo fatálna komorová arytmia.

Cieľom BTK druhej generácie je vyriešiť tento problém tým, že majú vyššiu špecifickosť pre BTK s nižšou inhibíciou kináz mimo cieľa ako ibrutinib. Do tejto triedy patria akalabrutinib, zanubrutinib, tirabrutinib a orelabrutinib. Akalabrutinib a zanubrutinib sa porovnávali s ibrutinibom v priamych štúdiách (ELEVATE-RR v relabovanej/refraktérnej CLL, ALPINE v relabovanej/refraktérnej CLL a ASPEN v štúdiách Waldenstromovej makroglobulinémie). Obe preukázali v určitých aspektoch lepší kardiovaskulárny bezpečnostný profil.

BTK prvej aj druhej generácie dosahujú kontinuálnu inhibíciu BTK ireverzibilnou (kovalentnou) väzbou na BTK na zvyšok cysteínu 481 (C481). Mutácia na tomto mieste predstavuje > 90 % mutácií BTK a vedie k strate kovalentnej väzby pre všetky BTK prvej a druhej generácie. Riešením mutácie C481 je vývoj nových BTK, ktoré sa neviažu na miesto C481. Reverzibilné (nekovalentné) BTKis viažu BTK reverzibilne na iné miesto ako C481. Liek, ktorý je v najpokročilejšom klinickom vývoji, je pirtobrutinib. Pirtobrutinib sa komplexuje s divokým typom a C481S-mutovanou BTK. V súčasnosti ho Európska lieková agentúra povolila používať u dospelých pacientov s relapsom alebo refraktérnou CLL, ktorí boli predtým liečení inou BTKi. Výsledky nedávnych klinických štúdií naznačujú, že nekovalentné inhibítory BTK, ako je pirtobrutinib, sú vhodné pre pacientov s neznášanlivosťou alebo rezistenciou voči konvenčným inhibítorom BTK.

Úspešná inhibícia mutantov C481S však môže viesť k vzniku variantných mutantov v dôsledku selektívneho tlaku. Prebieha výskum, či by tieto viaceré mutácie BTK mohli byť riadené novou triedou liekov zameraných na BTK: degradátormi proteínu BTK. Na rozdiel od tradičných inhibítorov, ktoré iba blokujú aktívne miesto enzýmu, degradátory BTK sa môžu viazať na BTK a rekrutovať E3 ubikvitín ligázy, ktoré označujú BTK na deštrukciu proteazómom. Výsledkom je úplnejšie a trvalejšie zníženie hladín BTK. Degradéry BTK majú výhody oproti tradičným inhibítorom BTK. Môžu sa zamerať na divoké aj mutované formy BTK, vrátane tých s mutáciou C481S, čo je bežný mechanizmus rezistencie voči kovalentným inhibítorom BTK, ako je ibrutinib. Degradácia celého proteínu BTK môže potenciálne znížiť vedľajšie účinky a zvýšiť bezpečnosť. Degradéry BTK sa však stále nachádzajú v ranom štádiu klinického vývoja a pretrvávajú určité výzvy. Primárnym problémom je zvládanie nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytujú počas liečby. Výsledky klinických štúdií fázy I týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti sú povzbudivé, štúdie fázy II sú v súčasnosti v procese.

Pochopenie rozdielu medzi liečbou s pevne stanoveným trvaním a kontinuálnou liečbou

V prípade CLL zahŕňajú stratégie liečby kontinuálne a časovo obmedzené prístupy. Kontinuálna liečba, ako napríklad monoterapia BTKi, sa podáva neobmedzene dlho až do progresie ochorenia alebo neznášanlivosti, pričom ponúka trvalú kontrolu ochorenia, ale je spojená s kumulatívnou toxicitou a nákladmi. Naopak, časovo obmedzená liečba (príkladom sú režimy založené na venetoklaxe v nasledujúcej kapitole) poskytuje liečbu s pevne stanoveným trvaním, ktorej cieľom je dosiahnutie dlhých remisií a intervalov bez liečby. Tento prístup môže znížiť dlhodobú toxicitu a potenciálne zlepšiť kvalitu života pacientov. Hoci sa časovo obmedzené stratégie čoraz viac zvažujú v podmienkach prvej línie, kontinuálna liečba BTKi zostáva dôležitá pre vysokorizikových pacientov ako liečba prvej línie a sú tiež platnou možnosťou pre elokovaných pacientov, ktorí môžu uprednostňovať kontinuálnu liečbu.

Aktuálne zmeny v usmerneniach pre liečbu CLL

Európska spoločnosť pre lekársku onkológiu (ESMO) vydala v septembri 2024 priebežnú aktualizáciu svojich usmernení pre klinickú prax v prípade chronickej lymfocytovej leukémie (CLL), ktorá odráža významný pokrok v cielenej liečbe v prvej línii (obrázok 1) aj v prípade relapsu (obrázok 2).

Liečba v prvej línii

Kľúčové aktualizácie

Odporúča sa, aby hodnotenie pred liečbou zahŕňalo stav IGHV, stav TP53 a delécie v chromozóme 17p [del(17p)], ako aj charakteristiky pacienta; komorbidity (najmä hodnotenie srdca pri plánovaní použitia BTKi), sprievodné lieky, preferencie, prístup k lieku a očakávanú adherenciu k liečbe.

Časovo obmedzená kombinácia ibrutinibu a venetoklaksu alebo venetoklaksu a protilátky proti CD20 (napr. obinutuzumabu) u pacientov, ktorí doteraz neboli liečení, má za cieľ dosiahnuť hlbokú remisiu v rámci definovaného obdobia liečby a znížiť dlhodobú toxicitu. Podľa autorov boli pozorované dlhodobé obdobia bez liečby, najmä u pacientov s CLL s priaznivým rizikovým profilom.

• U pacientov s CLL s mutáciou TP53 a/alebo del(17p) sa uprednostňuje kontinuálna liečba prvej línie s BTKis vzhľadom na pozorovaný PFS (prežívanie bez progresie) podľa súčasných dôkazov.
• Pri zohľadnení stavu IGHV môžu mať pacienti s nemutovaným stavom IGHV liečení časovo obmedzenou liečbou kratší PFS v porovnaní s kontinuálnou liečbou. Prínos celkového prežívania medzi rôznymi možnosťami liečby pre túto skupinu pacientov sa ešte musí stanoviť.
• Schválenie zanubrutinibu: Zanubrutinib, BTKi novej generácie, bol schválený na použitie ako kontinuálna liečba u predtým neliečených pacientov, ako aj u pacientov s relabujúcou/refraktérnou chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL). Ponúka alternatívu s potenciálne lepším bezpečnostným profilom v porovnaní s predchádzajúcou generáciou inhibítorov BTK.
• Liečba na základe minimálnej reziduálnej choroby (MRD): Meranie MRD sa zatiaľ neodporúča ako rutinný klinický test pri CLL na klinické rozhodovanie. Dosiahnutie nedetekovateľnej MRD môže poskytnúť informácie o trvaní liečby a pomôcť prispôsobiť intenzitu liečby, čo potenciálne umožní ukončenie liečby u niektorých pacientov, čo sa môže v budúcnosti zaviesť pre podskupiny pacientov.

Relapsovaná alebo refraktérna CLL

Kľúčové aktualizácie:

• Výber liečby na základe predchádzajúcej terapie: Usmernenia poskytujú odporúčania pre výber následnej liečby na základe typu a trvania predchádzajúcej liečby, času do recidívy, ako aj charakteristík pacienta, ako sú komorbidity, sprievodné lieky, preferencie a tiež prístup. Tento personalizovaný prístup zohľadňuje faktory, ako je predchádzajúca expozícia inhibítorom BTKis alebo BCL-2 a odpoveď pacienta na tieto terapie.
• Dôraz na genetické markery: Prítomnosť genetických abnormalít, ako sú del(17p) alebo mutácie TP53, naďalej zohráva kľúčovú úlohu pri výbere liečby, pretože tieto markery sa spájajú s horšou prognózou a môžu ovplyvniť účinnosť niektorých liečebných postupov. Zatiaľ čo stav IGHV určený pri diagnóze sa v priebehu ochorenia CLL nemení, aberácie TP53 (mutácie a delécie) by sa mali prehodnotiť pred každou líniou liečby, čo umožní ďalšie najvhodnejšie rozhodnutia o liečbe.

Neuspokojené potreby v klinickej praxi CLL

Manažment CLL prešiel za posledné desaťročie nevídanými zmenami. Symptomatickí pacienti, ktorí boli predtým liečení liečbou založenou na BTKi a venetoklaxe, však predstavujú novú neuspokojenú potrebu v oblasti CLL. Skupina pacientov s del(17p) a/alebo aberantným TP53 zostáva významnou neuspokojenou potrebou. Je u nich vyššia pravdepodobnosť skoršieho relapsu pri všetkých dostupných terapiách. Aj u pacientov s nemutovaným IGHV, najmä ak sú mladí, existuje významná neuspokojená potreba, pretože táto skupina má tendenciu rýchlejšie prejsť do štádia liečby a potom má tendenciu skôr recidivovať. Na dosiahnutie priemernej dĺžky života u týchto pacientov budú potrebné nové možnosti liečby. Týchto pacientov možno ľahko identifikovať a mali by byť prednostne zaradení do klinických štúdií.

Richterova transformácia sa považuje za jednu z najrozšírenejších neuspokojených potrieb pacientov s CLL, pričom pre túto skupinu neexistuje štandardná liečba a žiadny stanovený liečebný plán. 

Dvojito rezistentná CLL označuje ochorenie, u ktorého sa vyvinula rezistencia na inhibítory BTK aj BCL-2, čo predstavuje veľmi náročný klinický scenár s obmedzenými terapeutickými možnosťami a zlou prognózou. Táto podskupina pacientov si často vyžaduje zaradenie do klinických štúdií alebo použitie nových liečebných postupov, ako sú nekovalentné BTKi, CAR T-bunková terapia alebo bispecifické protilátky.

V neposlednom rade si v štúdiách CLL vydobyla miesto minimálna reziduálna choroba (MRD), keďže novšie liečby poskytujú predĺžené remisie, čo vedie k oneskorenému odčítaniu tradičných výsledkov, ako je prežívanie bez progresie a celkové prežívanie. S nárastom počtu koncových bodov zameraných na MRD sa objavili výzvy pri určovaní spôsobu, ako začleniť hodnotenie MRD do klinickej praxe.

10 TAKE-HOME-MESSAGE PRE HEMATOLÓGOV

1. Ďalšia diagnostika pred začatím liečby
   Pred začatím liečby chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) je nevyhnutné dôkladné diagnostické vyšetrenie vrátane klinického štádia, hodnotenia výkonnostného stavu a laboratórnych vyšetrení na posúdenie záťaže ochorenia a komorbidít pacienta.
2. Význam molekulárneho profilovania
   Molekulárne profilovanie - najmä hodnotenie stavu mutácií IGHV, mutácií TP53, del(17p) a komplexného karyotypu - je rozhodujúce pri určovaní prognózy a usmerňovaní terapeutického rozhodovania pri CLL.
3. Očakávania a preferencie pacientov
   Zahrnutie hodnôt a životného štýlu pacientov, cieľov liečby a preferencií do procesu klinického rozhodovania je základom poskytovania individualizovanej a na pacienta zameranej starostlivosti.
4. Liečba prvej línie
   Liečba prvej línie CLL by mala byť individualizovaná na základe klinických a molekulárnych rizikových faktorov, pričom u väčšiny pacientov by sa mali uprednostniť cielené látky pred chemoimunoterapiou z dôvodu lepšej účinnosti a bezpečnostného profilu.
5. Terapia s fixným trvaním a monoterapia inhibítorom BTK
   Účinnými možnosťami prvej línie sú režimy s fixným trvaním (napr. kombinácie na báze venetoklaxu) aj kontinuálna monoterapia inhibítorom BTK; výber by sa mal riadiť charakteristikami ochorenia, komorbiditami pacienta a jeho preferenciami.
6. Selektivita inhibítorov BTK a nežiaduce udalosti
   Inhibítory BTK druhej generácie vykazujú vyššiu cieľovú selektivitu a spájajú sa s priaznivejším profilom nežiaducich udalostí, čo zlepšuje znášanlivosť a bezpečnosť.
7. Liečba relabovaného/refraktérneho ochorenia
   Liečba relabovanej alebo refraktérnej CLL si vyžaduje zohľadnenie predchádzajúcej liečby, mechanizmov rezistencie a faktorov špecifických pre pacienta, pričom nové cielené terapie ponúkajú v tomto prípade lepšie výsledky.
8. Dvojito rezistentná/refraktérna choroba
   CLL, ktorá je refraktérna na inhibítory BTK aj na inhibítory BCL-2, predstavuje významnú terapeutickú výzvu, ktorá si často vyžaduje zaradenie do klinických štúdií alebo použitie nových skúmaných terapií.
9. Budúce terapeutické perspektívy
   Nové modality - vrátane liečby T-bunkami s chimérickým antigénovým receptorom (CAR), nekovalentných inhibítorov BTK, degradátorov BTK a CDAC - ponúkajú sľubné možnosti pre pacientov s vysoko rizikovou alebo na liečbu rezistentnou CLL.
10. Dôsledné monitorovanie
    Hoci sa dôsledné monitorovanie v súčasnosti najčastejšie praktizuje v rámci klinických štúdií, uvidíme, či sa v budúcnosti v rutinnej klinickej starostlivosti budú čoraz viac uplatňovať stratégie prispôsobené odpovedi. To môže zahŕňať využívanie monitorovania na informovanie o intenzifikácii liečby, včasnom opätovnom začatí liečby alebo skrátení liečby na základe biomarkerov, ako je kinetika ochorenia a stav minimálnej reziduálnej choroby (MRD).