ÚVOD

Karcinóm prsníka je celosvetovo najčastejšie sa vyskytujúca malignita u žien a súčasne druhá najčastejšia príčina úmrtia v ženskej populácii (1). Podľa štatistických údajov, bolo v Európe v roku 2018  diagnostikovaných viac ako 400 000 prípadov (2).  Karcinóm prsníka je považovaný za výrazne heterogénne ochorenie s mnohými podtypmi, ktoré sa navzájom odlišujú patologickými a molekulárnymi znakmi (1). Najčastejším podtypom malígnych nádorov prsníka sú nádory s pozitívnou expresiou hormónových receptorov (HR+), tzv. luminálne nádory (schéma č.1), ktoré predstavujú približne 75 % (3). Väčšina pacientov s včasným karcinómom prsníka (EBC) s HR+ je vyliečená chirurgiou, rádioterapiou (RT) a chemoterapiou (CHT), ak je to indikované, s následnou adjuvantnou endokrinnou liečbou (ET) počas 5–10 rokov (4). Stále však pretrváva riziko skorej aj neskorej recidívy HR+ EBC (5) a toto riziko koreluje so štádiom a biologickým podtypom (2). Napriek pokroku dosiahnutému v súčasnej lokoregionálnej terapii, systémovej CHT a ET HR+/EBC môže jedna pätina pacientok stále recidivovať počas prvých 10 rokov (6,7). Vzhľadom na pretrvávajúce dlhodobé riziko recidívy u niektorých pacientov sú potrebné nové  a efektívnejšie stratégie na zvýšenie ich šance na vyliečenie. V priebehu posledných rokov sme svedkami výrazného posunu vpred v liečbe luminálnych nádorov. Vnútrobunková dráha, ktorej súčasťou sú CDK4/6, je jednou z najčastejších mechanizmov vedúcich k endokrinnej rezistencii a progresii ochorenia počas endokrinnej liečby (8). Inhibítory cyklín-dependentných kináz 4/6 (iCDK4/6) sú inovatívnou liečbou, ktorá sa stala „prax meniacou“ terapiou. V klinickej  praxi sa v súčasnosti považujú za štandard starostlivosti v kombinácii s ET (NSAI alebo fulvestrant) v 1.  alebo 2. línii liečby pokročilého a metastatického HR+/HER2- karcinómu prsníka (9). Máme k dispozícii tri lieky: palbociklib, ribociklib a abemaciklib. Inhibítory CDK4/6 preukázali vysokú protinádorovú aktivitu s akceptovateľným profilom toxicity. Vzhľadom na tento významný pokrok  v liečbe pokročilého ochorenia  bolo následným logickým krokom zistiť, či pridanie iCDK 4/6 k adjuvantnej ET môže zlepšiť klinické výsledky u rizikových pacientok s diagnózou HR+/EBC (10).

Mechanizmus účinku iCDK4/6 (8,11,12,13) – obrázok č.1. Cyklín-dependentné kinázy (CDK) zohrávajú dôležitú úlohu v procese regulácie a kontroly bunkového delenia. CDK sú serín- treonínové kinázy, ktoré sú regulované ich interakciami s cyklínmi a iCDK. Väzba na ATP-väzbové miesto v proteínkinázach  vedie k blokáde fosforylácie tumor supresorového retinoblastómového proteínu (Rb) prostredníctvom komplexu Cyklín D - CDK4/6. Liečba iCDK4/6 vedie k blokovaniu fosforylácie Rb v nádorových bunkách. Nefosforylovaný Rb viaže neaktívny E2F, čím tento nie je schopný aktivovať expresiu génov, ktoré podporujú progresiu bunkového cyklu. Bunkové delenie nie je možné, bunka je zastavená v kontrolnom bode G1–S a nemôže pokračovať v delení (8-13). Palbociklib, ribociklib a abemaciklib sú perorálne biologicky dostupné, selektívne inhibítory CDK4 a CDK6.  Inhibítory CDK4/6 majú cytostatický efekt, v dôsledku zastavenia bunkového cyklu v G1 fáze, ich pôsobenie vedie k inhibícii rastu nádorových buniek (12, 13).

Inhibítory CDK v adjuvantnej liečbe EBC (9): Štyri veľké štúdie (tabuľka 1) skúmali úlohu iCDK4/6 v adjuvantnej terapii EBC. Tri z nich, PENELOPE B (14)  a PALLAS (15)  hodnotiace palbociklib a monarchE (16) skúmajúca abemaciklib, už pred časom priniesli a zverejnili  výsledky. Záverečné analýzy štúdie NATALEE (17,18) s ribociklibom boli prezentované len nedávno na konferencii ASCO 2023. Prvou štúdiou s iCDK 4/6 bola PALLAS, prospektívna, randomizovaná, otvorená štúdia fázy III (19). Zaradené boli pacientky s HR+  EBC v štádiu II (N+) alebo III (po operácii prsníka a neo/adjuvantnej CHT, do 6 mesiacov od začatia adjuvantnej ET). Pacienti boli randomizovaní na liečbu palbociklibom počas 2 rokov (125 mg  1x denne, 21 dní na liečbe/7 dní bez liečby v 28-dňovom cykle) popri štandardnej ET alebo na  štandardnú ET. Primárnym cieľom štúdie bolo prežívanie bez invazívneho ochorenia (iDFS). Po mediáne sledovania 23,7 mesiaca štúdia PALLAS nesplnila svoj primárny cieľ -  zlepšenie iDFS [3-ročné iDFS 88,2 % pre palbo + ET oproti 88,5 % pre ET, pomer rizika (HR) 0,93 ; P=0,51] (20). V konečnej analýze s mediánom sledovania 31 mesiacov,  boli dosiahnuté podobné výsledky (4-ročné iDFS 84,2 % oproti 84,5 %, HR 0,96; P = 0,65) (19). Neboli pozorované žiadne významné rozdiely v sekundárnych cieľoch - prežitie bez vzdialenej recidívy (DRFS) a celkového prežívania (OS) a analýza podskupín nepreukázala žiadne rozdiely v účinnosti na základe nízkej alebo vysokej - rizikovosti pacientov. Celkovo 44,9 % pacientov prerušilo palbociklib predčasne, 27,1 % pre nežiaducu udalosť (AE), pričom 55,2 % a 33,4 % pacientov vyžadovalo zníženie dávky palbociklibu na 100 a 75 mg (19). Nežiaduce účinky stupňa 3/4 pozorované najčastejšie v ramene s palbociklibom zahŕňali neutropéniu (61,3 %), leukopéniu (30,2 %) a únavu (2,1 %). Úplne negatívne výsledky z veľkej adjuvantnej štúdie PALLAS pri predbežnej (20) aj konečnej (19) analýze boli sklamaním a prekvapením. Možné vysvetlenia zahŕňali vysokú mieru prerušenia liečby (44 %) naznačujúcu suboptimálnu expozíciu lieku, ako možný dôvod negatívnych výsledkov. Ďalším možným vysvetlením je, že populácia liečená v PALLAS mala nižšie riziko recidívy, ako sa očakávalo, takže žiadny účinok liečby v prvých rokoch nebolo možné pozorovať z dôvodu nízkej miery výskytu sledovaných príhod. Populácia v skúšaní bola heterogénna s množstvom pacientov s nižším rizikom. Až 18 %  malo T1 (< 2 cm), 13 % malo N-, 67 % malo G1 alebo G2  ochorenie a 17,5 % bolo bez adjuvantnej alebo neoadjuvantnej CHT (19). Avšak ani u vysokorizikových pacientov (definovaných buď ako > 4 uzliny, alebo ak 1–3+ uzliny a G3, a/alebo veľké nádory veľkosti T3 alebo T4), ktorí tvorili 59 % pacientov v PALLAS, nebol pozorovaný prínos pri pridaní palbociklibu (HR = 0,89, 95 % CI: 0,70–1,13) v porovnaní s pacientmi s nízkym rizikom (HR = 0,93, 95 % CI: 0,61–1,43) (20). V druhej menšej štúdii PENELOPE-B, ktorá skúmala palbociklib len počas 1 roka v porovnaní s placebom pri vysokorizikovej chorobe definovanej ako reziduálna choroba po neoadjuvantnej CHT bolo oveľa menej prerušení liečby (iba 17,5 %). Podobne však nebol pozorovaný žiaden iDFS prínos [HR 0,93, 95 % CI: 0,74–1,17] pre palbociklib po mediáne sledovania 42,8 mesiacov (14). Ani v štúdii PALLAS (pre- a postmenopauzálne ženy alebo muži so štádiom II alebo štádiom III EBC), ani v štúdii PENELOPE B (ženy s HR+/HER2− EBC, ktoré sa považujú za pacientky s vysokým rizikom relapsu po neoadjuvantnej CHT) nebol preukázaný  štatisticky signifikantný rozdiel v iDFS v ramene palbociklib+ ET v porovnaní so samotnou ET (14,15). Ďalšia veľká globálna adjuvantná štúdia fázy III (MonarchE) skúmala abemaciclib v kombinácii s adjuvantnou ET (21). Boli zaradení pacienti s HR+, HER2- EBC, ktori mali pozitívne uzliny a boli tiež definovani ako pacienti s vysokým rizikom (t. j. ≥ 4 uzliny, alebo ak 1-3 uzliny, potom buď tumor G3 alebo tumor ≥ 5 cm alebo vysoký proliferačný index Ki67 ≥ 20 %). Pacienti boli liečení štandardnou ET s/bez 2-ročného abemaciklibu (150 mg dvakrát denne), ktorý sa na rozdiel od palbociklibu alebo ribociklibu podáva kontinuálnym dávkovaním kvôli nižšiemu profilu hematologickej toxicity. Po mediáne sledovania 15,5 mesiaca pri druhej priebežnej analýze pridanie abemaciclibu významne zvýšilo 2-ročný iDFS v porovnaní so samotnou endokrinnou liečbou (92,2 % vs. 88,7 %, HR 0,75, 95 % CI: 0,60–0,93). Konzistentný prínos sa vyskytol vo všetkých podskupinách pacientov a abemaciclib znížil riziko vzdialenej recidívy o 28 % (21). Abemaciclib preukázal 33,6 % zníženie rizika recidívy (iDFS) so zvýšením absolútneho prínosu pre iDFS v 4-ročnom sledovaní o 6,5 % v porovnaní s 2 a 3-ročnými mierami iDFS o 2,8 % a 4,8 %, v uvedenom poradí (16, 22, 23). Navyše 2, 3- a 4-ročné prežívanie bez recidívy (dRFS) sa líšilo o 2,5 %, 4,1 % a 5,9 %,  s 34,1 % znížením relatívneho rizika invazívneho ochorenia (22,23). Zatiaľ čo údaje o OS zostávajú po 4 rokoch nezrelé, pre abemaciclib plus ET sa pozorovalo menej úmrtí v porovnaní so samotnou ET (23). Je zaujímavé, že liečba abemaciclib + ET znížila výskyt kostných metastáz na polovicu a metastáz v pečeni o jednu tretinu, zatiaľ čo na pľúcne metastázy nebol žiadny vplyv (22). Pri následnej aktualizovanej analýze po mediáne sledovania 27 mesiacov sa miera rizika pre  iDFS udáva 0,70 (95 % CI: 0,59–0,82) a u vysokorizikových pacientov s pozitívnymi uzlinami, ktorí mali Ki-67 % > 20 %, bolo zníženie rizika recidívy o 37 % (23). Najčastejšími AEs pri abemaciklibe boli gastrointestinálne príhody (hnačka, nauzea, bolesť brucha), únava a cytopénie (24,23), pričom najčastejšími príhodami stupňa 3/4 boli neutropénia (19,1 %), hnačka (7,7 %) a únava (2,8 %). Tromboembolické príhody a intersticiálna choroba pľúc (ILD) sa vyskytli u 2,4 % a 2,9 %. Prerušenie liečby z akéhokoľvek dôvodu sa vyskytlo u 27,7 % pacientov, pričom iba 17,2 % prerušilo liečbu kvôli AE (24,23). Výsledky hlásené pacientmi a kvalita života súvisiaca so zdravím boli podobné medzi oboma liečebnými ramenami (25). Pozitívne výsledky v štúdii monarchE viedli ku globálnemu schváleniu adjuvantného abemaciklibu v kombinácii s ET u vysoko rizikových N+ pacientok s HR+ včasným karcinómom prsníka, pričom v niektorých krajinách, ako sú USA a Čína, sa obmedzili len na tých, ktorí majú tiež vysoký index Ki-67 (25), hoci usmernenia ASCO liečbu odporúčajú pre všetkých vysoko rizikových pacientov s pozitívnymi uzlinami podľa populácie štúdie monarchE (26). NATALEE je globálna, multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy III, u žien bez ohľadu na menopauzálny stav a u mužov s HR+/HER2− EBC (27) . Štúdia NATALEE hodnotí účinnosť a bezpečnosť ribociklibu so štandardnou adjuvantnou ET oproti štandardnej adjuvantnej ET samotnej. Pacienti  mali  ochorenie v štádiu IIA, IIB alebo III. Pacienti boli randomizaní 1:1 na ribociklib 400  mg/deň (3 týždne s liečbou/1 týždeň bez liečby) + ET (letrozol 2,5 mg/deň alebo anastrozol 1 mg/deň +/- goserelín [muži alebo ženy pred menopauzou]) alebo samotná ET. Dĺžka liečby ribociklibom bola 36 mesiacov. Primárnym cieľom bolo  iDFS. Trvanie liečby ribociklibom v NATALEE je predĺžené v porovnaní s trvaním v iných štúdiách s iCDK4/6 z dôvodu maximalizácie účinnosti v dôsledku dlhšieho trvania inhibície CDK4/6. V porovnaní s dávkou 600 mg/deň používanou pri pokročilom karcinóme prsníka môže znížená dávka ribociklibu zlepšiť znášanlivosť pri zachovaní účinnosti. NATALEE zahŕňa najširšiu populáciu pacientov s HR+/HER2− EBC v akejkoľvek štúdii fázy III, ktorá v súčasnosti hodnotí adjuvantnú liečbu iCDK4/6 (17, 27) . Výsledky prezentoval Dennis Slamon na konferencii ASCO 2023 (18). Ribociklib dosiahol vysoko významný prínos v iDFS. 3-ročná miera iDFS je 90,4 % s ribociklibom oproti 87,1 % s ET, HR (CI 95 %) je 0,748 (0,618-0,906), čo je štatisticky významné s hodnotou p 0,0014. Absolútny prínos iDFS s RIB+NSAI pri 3 rokoch je 3,3 %.

Riziko invazívneho ochorenia sa znížilo o 25,2 %. Medián sledovania je 27,7 mesiaca. Prínos iDFS bol konzistentný v rámci kľúčových vopred špecifikovaných podskupín. Došlo tiež ku konzistentnému zlepšeniu DDFS s ribociklibom (DDFS – prežívanie bez vzdialeného ochorenia) – 90,8 % oproti 88,6 %, hodnota p bola 0,0017. Absolútny prínos pre DDFS pre ribociklib po 3 rokoch bol 2,2 %. Riziko vzdialeného ochorenia sa znížilo o 26,1 %. Ribockclib tiež ukázal trend ku zlepšeniu OS. Medián sledovania pre OS bol 30,4 mesiaca. Ribociklib v dávke 400 mg bol bezpečný a dobre tolerovaný. Najčastejšími AE všetkého stupňa, ktoré viedli k diskontonuácii, boli AE súvisiace s pečeňou (8,9 % oproti 0,1 %) a atralgia (1,3 % oproti 1,9 %). Neutropénia akéhokoľvek stupňa bola pozorovaná u 62,1 % oproti 4,5 % pri samotnej ET+ stupeň 3 a vyšší bol u 43,8 % pacientov. ILD bola hlásená u 1,5 % pacientov a nevyskytla sa žiadna ILD pneumonitída stupeň 3 a vyššie. Predĺženie QTc intervalu bolo u 4,2 % pacientov a stupeň 3 alebo vyšší len u 0,2 % v ramene s ribocikibom. Ribociklib pri začiatočnej dávke 400 mg vykazoval nižšie miery od dávky závislej toxicity (neutropénia a predĺženie QTc). Len 19 % pacientov prerušilo liečbu ribociklibom (18). Kvalita života (QoL) pacientov s HR+/HER2− EBC bola zachovaná pridaním ribociklibu k štandardnej ET. Spolu s údajmi o účinnosti NATALEE výsledky QoL  podporujú benefit v pomere rizika a prínosu pridania ribociklibu k ET v širokej populácii pacientov s HR+/HER2− EBC v štádiu II alebo III s vysokým rizikom recidívy (28). Klinické štúdie s rôznymi iCDK4/6 priniesli protichodné výsledky. Diskutuje sa o možných príčinách rozdielnych výsledkov. Je dôvodom rozdiel v trvaní liečby medzi post-neoadjuvantnou štúdiou PENELOPE B, kde boli pacienti s reziduálnym ochorením liečení po neoadjuvantnej liečbe počas 1 roka, a štúdiami PALLAS a monarchE, kde boli pacienti vystavení CDK4/6i počas 2 rokov a NATALEE, kde sa trvanie liečby predĺžilo na 3 roky?  Okrem toho bol rozdiel v spolupráci pacientok, v miere prerušenia liečby pred dokončením 1- alebo 2-ročnej liečby alebo 3-ročnej liečby v NATALEE z iných dôvodov, ako je recidíva ochorenia. V štúdii monarchE 25,8 % prestalo užívať abemaciklib (vrátane 18,5 % v dôsledku nežiaducich účinkov) pred plánovaným 2-ročným trvaním (22,23). V štúdii PALLAS 42,2 % prestalo užívať palbociklib (vrátane 27,2 % v dôsledku nežiaducich účinkov) pred plánovaným 2-ročným trvaním (15). PENELOPE B preukázal mieru prerušenia liečby 19,6 % (vrátane 5,3 % v dôsledku nežiaducich účinkov) pred dokončením 1-ročnej liečby palbociklibom (14). V NATALEE 19 % vysadilo ribociklib pred plánovaným 3-ročným trvaním (18). Z hľadiska farmakologických rozdielov sa ukázalo, že ribociklib a abemaciklib majú väčšiu inhibičnú aktivitu na CDK4 ako CDK6 a abemaciklib má aj aktivitu proti CDK2 a CDK9 (17, 22,23). Naďalej prebieha výskum, ktorý dúfajme napomôže nájsť odpoveď. Medzi prebiehajúce štúdie patrí štúdia ADAPTcycle (NCT04055493) hodnotiaca ribociklib+ ET v porovnaní so štandardnou CHT, po ktorej nasleduje adjuvantná ET, a štúdia ADAPTlate (NCT04565054), kde pacienti s vysokým rizikom relapsu podľa Oncotype®, po  štandardnej CHT, sú randomizovaní buď na abemaciklib+ ET, alebo na ET samotnú (9,29,30).

iCDK4/6 v neoadjuvantnej liečbe: Od roku 2016 sa skúmala účinnosť iCDK4/6 s neoadjuvantnou ET, v porovnaní so samotnou ET, alebo oproti štandardnej CHT u pacientov s HR+/HER2− EBC. Účinnosť sa odhadovala indexom Ki67, úplným zastavením bunkového cyklu (CCCA; kde Ki67 ≤ 2,7 %), predoperačného endokrinného prognostického indexu (PEPI) a/alebo miery  dosiahnutej odpovede na liečbu (9). MonaLEEsa-1 je štúdia fázy II, s ribociklibom, kde všetci zaradení pacienti, ktorí dostali ET s ribociklibom alebo bez neho pred operáciou, zaznamenali zníženie Ki67, hoci nepreukázali definitívnu výhodu (9).  Štúdia FELINE porovnávala ET s alebo bez ribociklibu podávaného kontinuálne alebo prerušovane. Pacienti s Ki67> 10 % po 2 týždňoch boli vyradení zo štúdie, pretože táto populácia má zvýšené riziko recidívy. Pridanie ribociklibu k ET neviedlo k vyššiemu percentu dosiahnutia skóre PEPI 0. Aj keď existovala numerická výhoda kombinácie z hľadiska klinickej odpovede (31). Štúdia fázy II neoMONARCH hodnotila účinky abemaciklibu s/bez ET v porovnaní s ET. Väčšie zníženie mediánu hladín Ki67 po 2 týždňoch sa pozorovalo pri samotnom abemaciklibe (-91 %) alebo pri kombinácii s anastrozolom (-93 %) v porovnaní so samotným anastrozolom (-63 %). Podobne bola CCCA častejšie  v ramenách s abemaciclibom (32). DxCARTES, štúdia fázy 2, hodnotila biologickú a klinickú aktivitu palbociklibu+ ET ako neoadjuvantnej liečby pri HR+/HER2− EBC so skóre rekurencie Oncotype DX (RS) ≥ 18 (kohorta A RS 18–25, kohorta B, RS 26–100). Prekvapivo, primárny cieľ bol splnený iba v kohorte B, pričom > 50 % dosiahlo RS ≤ 25 alebo pCR (33). V PALLET, štúdii fázy II, pridanie palbociklibu k ET neovplyvnilo klinickú odpoveď, ale došlo k výraznému potlačeniu proliferácie malígnych buniek (zmeny indexu Ki67). Nezistili sa však žiadne rozdiely medzi palbociklibom + ET a samotným ET v miere pCR alebo miere prsník záchovných výkonov (34). Štúdia NeoPalAna fázy II nielenže preukázala silný antiproliferatívny účinok palbociklibu, keď bola odpoveď na samotnú ET neúplná, navyše priniesla informácie o stave proliferácie nádorových buniek po vysadení palbociklibu. Umožnil to dizajn štúdie s mediánom „vymývacieho“ obdobia 29 dní pred operáciou pre palbociklib, zatiaľ čo ET pokračovala až do operácie. Je zaujímavé, že Ki67 bol významne vyšší v čase operácie po vymytí palbociklibu (po 4. cykle), ale významne sa nelíšil od pôvodných hladín. Proliferačný index Ki67 bol nižší pri operácii, keď sa palbociklib (cyklus 5) podával až do operácie. Toto zistenie naznačuje, že antiproliferatívny účinok palbociklibu je reverzibilný napriek 4 mesiacom liečby. Preto inhibícia proliferácie palbociklib+ ET môže byť biologicky odlišná od účinku dosiahnutého samotnou ET (35). Štúdia NeoPAL je štúdia fázy II s palbociklibom (54-36).  CORALLEEN, štúdia fázy 2 s paralelnými ramenami, hodnotí ribociklib. Obe štúdie ukázali, že miera pCR a miera klinickej odpovede boli podobné v oboch skupinách. Numericky vyšší podiel pacientov v ramene s CHT v porovnaní s iCDK4/6+ ET dosiahol odpovede nádoru RCB 0–I  [47, 50]. Okrem toho, s mediánom sledovania 40 mesiacov v NeoPAL, nebol medzi týmito dvoma ramenami štúdie žiadny rozdiel v PFS a iDFS, čo naznačuje, že neoadjuvantná  liečba iCDK4/6+ ET môže u niektorých pacientov umožniť vynechanie CHT, pričom stále umožňuje priaznivé dlhodobé výsledky. Rozhodne sú však potrebné rozsiahlejšie potvrdzujúce štúdie (36). Štúdia CORALLEEN preukázala konverziu podtypu z luminálneho A na  B v oboch kohortách v súlade s primárnym cieľom, ktorým bol podiel pacientov s ochorením PAM 50 s nízkym rizikom relapsu (37). Celkovo štúdie konzistentne ukázali zníženú proliferáciu po neoadjuvantnej terapii iCDK4/6 plus ET, ktorá bola výraznejšia ako pri samotnej ET, ale pozorovali sa „rebound“ fenomény. Klinická aktivita iCDK4/6 plus ET bola podobná v porovnaní s CHT, hoci tieto výsledky je potrebné ďalej skúmať vo väčších štúdiách fázy III s dlhodobým sledovaním (9).

ZÁVER

Pacientom s HR+ EBC (s N+) s vysokým rizikom recidívy, schválenie abemaciclibu na základe štúdie monarchE ponúklo liečbu, ktorá môže zlepšiť ich dlhodobé prežívanie.  Navyše máme k dispozícii aj pozitívne výsledky štúdie NATALEE s ribociklibom. Je však nutné, aby  prebiehajúci výskum pokračoval s cieľom definovať skupinu pacientov, ktorí majú z liečby ciklibmi v adjuvancii najväčší  prínos. Ďalšou otvorenou otázkou je úloha  inhibítorov CDK 4/6  v neoadjuvantnej liečbe.