Lupkynis 7.9 mg - Capsule, soft
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Lupkynis 7.9 mg
Lupkynis е показан в комбинация с микофенолат мофетил за лечение на възрастни пациенти с активен лупусен нефрит (ЛН) клас III, IV или V (включително смесен клас III/V и IV/V).
Лечението с Lupkynis трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар с опит в диагностицирането и лечението на лупусен нефрит.
Дозировка
Препоръчителната доза е 23,7 mg (три меки капсули по 7,9 mg), два пъти дневно.
Препоръчва се Lupkynis да се прилага последователно, по възможност на 12 часа и с минимален интервал от 8 часа между всяка доза. Ако е пропусната доза, тя трябва да се приеме възможно най-скоро в рамките на 4 часа след времето на пропускане на дозата. След 4-часовия интервал следващата редовна доза трябва да се приеме в обичайното планирано време.
Следващата доза не трябва да се удвоява.
Lupkynis трябва да се използва в комбинация с микофенолат мофетил.
Лекарите трябва да оценят ефикасността на лечението след най-малко 24 седмици и да извършат подходящ анализ на съотношението полза/риск за продължаване на терапията.
Корекция на дозата въз основа на eGFR
Препоръчва се да се установи изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) на изходно ниво преди започване на лечение с воклоспорин и да се оценява на всеки две седмици през първия месец, а след това на всеки четири седмици.
Корекции на дозата се изискват за тези индивиди, при което е налице потвърдено намаляване на eGFR (т.е. две последователни оценки в рамките на 48 часа) и тя е под 60 ml/min/1,73 m2. Ако eGFR остава ≥ 60 ml/min/1,73 m2, не се изисква корекция на дозата (вж. Таблица 1).
Таблица 1: Препоръчителни корекции на дозата въз основа на eGFR
| Потвърдено намаляване на eGFR от изходно ниво1 | Препоръка |
| ≥ 30% намаляване | Спрете приложението на воклоспорин. Започнете отново лечение след възстановяване на еGFR със 7,9 mg (1 капсула) два пътидневно и увеличавайтев зависимост от поносимостта, въз основа на бъбречната функция. |
| > 20% и < 30%намаляване | Намалете дозата на воклоспорин със 7,9 mg (1 капсула) два пъти дневно.Повторете изследването в рамките на две седмици; ако намаляването на eGFR не е възстановено, намалете дозата с още 7,9 mg (една капсула) два пъти дневно. |
| ≤ 20% намаляване | Поддържайте настоящата доза и наблюдавайте. |
1 Ако eGFR остава ≥ 60 ml/min/1,73 m2, не се изисква действие.
Препоръчва се на пациентите, при които се изисква намаляване на дозата, да се направи повторна оценка на възстановяването на eGFR в рамките на две седмици. За пациенти, при които дозата е била намалена поради намаляване на eGFR, трябва да се обмисли увеличаване на дозата със 7,9 mg два пъти дневно за всяко измерване на eGFR, което е ≥ 80% от изходното ниво; началната доза не трябва да се превишава.
Едновременно приложение с умерени инхибитори на CYP3A4
При едновременно приложение на Lupkynis с умерени инхибитори на цитохром P450 (CYP)3A4 (напр. верапамил, флуконазол, дилтиазем) дневната доза трябва да се намали до 15,8 mg сутрин и 7,9 mg вечер (вж. точка 4.5).
Чернодробно увреждане
При пациенти с лека и умерена степен на чернодробно увреждане (съответно клас А и В по Child-Pugh) препоръчителната начална доза е 15,8 mg два пъти дневно. Ефектът на воклоспорин при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) не е оценяван и воклоспорин не се препоръчва за тази популация пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Препоръчва се внимателно наблюдение на бъбречната функция (вж. Таблица 1 и точка 4.4).
Данните за употребата на Lupkynis при пациенти с eGFR на изходно ниво от 30
до < 45 ml/min/1,73 m2 са ограничени. Препоръчва се Lupkynis да се използва при тези пациенти само ако ползата превишава риска и с начална доза 23,7 mg два пъти дневно.
Lupkynis не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане
(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) и не се препоръчва при тези пациенти, освен ако ползата превишава риска. Ако се използва, препоръчителната начална доза е 15,8 mg два пъти дневно (вж.
точка 5.2).
Старческа възраст
Данните за пациенти с ЛН на възраст > 65 години са ограничени и липсват данни за пациенти на възраст > 75 години. Lupkynis не се препоръчва при пациенти на възраст > 75 години (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Lupkynis при деца и юноши на възраст от 5 до 18 години все още не са установени. Липсват данни. Няма съответна употреба на Lupkynis при деца на възраст под 5 години за лупусен нефрит.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Меките капсули трябва да се поглъщат цели и могат да се приемат със или без храна. Препоръчва се Lupkynis да не се приема с грейпфрут или сок от грейпфрут (вж. точка 4.5).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно приложение на воклоспорин със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) (вж. точка 4.5).
Лимфоми и други злокачествени заболявания
Имуносупресорите увеличават риска от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата. Препоръчва се пациентите да бъдат посъветвани да избягват или ограничат излагането на слънце и УВ светлина без предпазни средства.
Сериозни инфекции
Имуносупресорите, включително воклоспорин, могат да увеличат риска от развитие на бактериални, вирусни, гъбични и протозойни инфекции, в това число опортюнистични инфекции, които може да са сериозни или летални (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за инфекции по време на лечение с воклоспорин. При поява на инфекция трябва да се оцени ползата от воклоспорин с оглед на риска от продължително приложение.
Бъбречна токсичност
Както при други инхибитори на калциневрин, наблюдавани са нежелани реакции на остро влошаване на бъбречната функция или намалявания на eGFR при пациенти, лекувани с воклоспорин. През първите четири седмици на лечение с воклоспорин са наблюдавани хемодинамични намалявания на eGFR (вж. точка 4.8). Това може да се управлява чрез корекции на дозата. Препоръчва се редовно наблюдение на нивата на eGFR (вж. точка 4.2).
Придобита (чиста) аплазия на червените кръвни клетки
Съобщава се за случаи на придобита (чиста) аплазия на червените кръвни клетки (pure red cell aplasiax, PRCA) при пациенти, лекувани с различен инхибитор на калциневрин. Всички тези пациенти са имали рискови фактори за PRCA като инфекция с парвовирус В19, първично заболяване или съпътстващи лечения, свързани с PRCA. Механизмът на PRCA, дължащ се на инхибитори на калциневрин, не е изяснен. При диагностициране на PRCA трябва да се обмисли прекратяване на Lupkynis.
Хиперкалиемия
Съобщава се за хиперкалиемия, която може да бъде сериозна и да изисква лечение, при
инхибитори на калциневрин, включително воклоспорин (вж. точка 4.8). Съпътстващата употреба на лекарствени продукти, свързани с хиперкалиемия (напр. калий-съхраняващи диуретици, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), блокери на рецептора на ангиотензин (ARB)), може да увеличи риска от хиперкалиемия. Препоръчва се периодично наблюдение на нивата на серумен калий на пациентите по време на лечение.
Хипертония
Воклоспорин може да причини или да влоши системна хипертония (вж. точка 4.8). Кръвното налягане трябва да се следи на всеки две седмици през първия месец след започване на воклоспорин и както е клинично показано след това. В случай на клинично значимо повишено кръвно налягане трябва да се спазват препоръките в Таблица 2.
Таблица 2: Препоръки за лечение на хипертония
| Кръвно налягане | Препоръка |
| Систолно налягане > 130 и ≤ 165 mmHgиДиастолно налягане > 80 и ≤ 105 mmHg | Може да се започне/коригира антихипертензивна терапия |
| Кръвно налягане > 165/105 mmHg, със симптоми на хипертония | Спрете приложението на воклоспорин и започнете/коригирайте антихипертензивната терапия |
Удължаване на QT интервала
Употребата на воклоспорин в комбинация с други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc, може да доведе до клинично значимо удължаване на QT интервала.
Определени обстоятелства може да увеличат риска от поява на torsade de pointes и/или внезапна смърт във връзка с употребата на лекарствени продукти, които удължават QTc интервала, включително брадикардия; хипокалиемия или хипомагнезиемия; съпътстваща употреба на други лекарствени продукти, които удължават QTc интервала; и наличието на вродено удължаване на QT интервала.
Невротоксичност
Пациентите, получаващи имуносупресивни терапии, включително воклоспорин, са с увеличен риск от невротоксичност (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за нова поява или влошаване на неврологични симптоми, включително припадъци, тремор или признаци и симптоми, предполагащи синдром на обратима задна енцефалопатия (PRES), и трябва да се обмисли намаляване или прекратяване на воклоспорин, ако се появят такива.
Чернодробно увреждане
Воклоспорин не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) и следователно не се препоръчва за употреба в тази популация пациенти.
Ваксинация
Имуносупресорите може да повлияят на реакцията към ваксинация и ваксинация по време на лечение с воклоспорин може да не е толкова ефективна. Трябва да се избягва употребата на живи атенюирани ваксини.
Съпътстваща употреба с други лекарствени продукти
Едновременното приложение на воклоспорин с умерени или силни индуктори на CYP3A4 не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Безопасността и ефикасността на воклоспорин не са установени в комбинация с циклофосфамид.
Помощни вещества
Етанол
Този лекарствен продукт съдържа 21,6 mg алкохол (етанол) във всяка мека капсула. Следователно една доза 23,7 mg Lupkynis съдържа 64,8 mg етанол. Количеството във всяка доза 23,7 mg на този лекарствен продукт е еквивалентно на по-малко от 2 ml бира или 1 ml вино.
Малкото количество алкохол в този лекарствен продукт няма да има някакви забележими ефекти.
Сорбитол
Този лекарствен продукт съдържа 28,7 mg сорбитол във всяка мека капсула. Трябва да се има предвид адитивният ефект на съпътстващо прилагани продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), както и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза). Съдържанието на сорбитол в лекарствени продукти за перорално приложение може да повлияе на бионаличността на други перорални лекарствени продукти, които се прилагат съпътстващо.
Соев лецитин (потенциален остатък от производствен процес)
Този лекарствен продукт може да съдържа следи от соев лецитин. Пациентите, които са имали анафилактични реакции към соя или фъстъци, не трябва да използват този лекарствен продукт.
Воклоспорин се метаболизира от CYP3A4 и е инхибитор на Р-гликопротеин (P-gp) и на транспортиращия органични аниони полипептид (OATP)1B1 и OATP1B3.
Потенциал на други лекарствени продукти да влияят на експозицията на воклоспорин
Воклоспорин се метаболизира от CYP3A4. Съпътстващата употреба на лекарствени продукти или билкови средства, за които се знае, че инхибират или индуцират CYP3A4, може да повлияе на метаболизма на воклоспорин и да повиши или понижи нивата на воклоспорин в кръвта.
Инхибитори на CYP3A4
Експозицията на воклоспорин е 18,6 пъти по-висока в присъствието на силния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол в сравнение с воклоспорин, приложен самостоятелно. Едновременното приложение на воклоспорин със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) е противопоказано (вж. точка 4.3).
Експозицията на воклоспорин е 2,71 пъти по-висока в присъствието на умерения инхибитор на CYP3A4 верапамил в сравнение с воклоспорин, приложен самостоятелно. При едновременно приложение на воклоспорин с умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. верапамил, флуконазол, еритромицин, дилтиазем, грейпфрут и сок от грейпфрут, вж. точка 4.2) намалете дозата до 15,8 mg сутрин и 7,9 mg вечер.
Слаби инхибитори на CYP3A4 може да повишат експозицията на воклоспорин, но не е провеждано in-vivo проучване. Не се налага корекция на дозата, когато воклоспорин се прилага едновременно със слаби инхибитори на CYP3A4, но се препоръчва допълнително наблюдение при започване на лечение със слаб инхибитор на CYP3A4.
Индуктори на CYP3A4
Експозицията на воклоспорин е 87% по-ниска, а максималната концентрация (Cmax) е 68%
по-ниска в присъствието на силния индуктор на CYP3A4 рифампицин (600 mg веднъж дневно за 10 поредни дни) в сравнение с воклоспорин, приложен самостоятелно. Очаква се едновременното приложение на многократни дози на умерени индуктори на CYP3A4 също да доведе до клинично значими понижения на експозицията на воклоспорин.
Не се препоръчва съпътстващо прилагане на воклоспорин със силни и умерени индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, жълт кантарион, ефавиренц) (вж. точка 4.4). Слаби индуктори на CYP3A4 може също да доведат до понижена експозиция и вероятно намален ефект, но клиничната значимост е неизвестна.
Потенциал на воклоспорин да влияе на експозицията на други лекарствени продукти
Субстрати на P-gp
Воклоспорин е инхибитор на Р-гликопротеин (P-gp). Съпътстващото приложение на воклоспорин с многократни дози дигоксин повишава Cmax и площта под кривата (AUC) на дигоксин съответно с 1,51 пъти и 1,25 пъти. Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на воклоспорин с чувствителни субстрати на P-gp, особено тези с тесен терапевтичен индекс (напр. дигоксин, дабигатран етексилат, фексофенадин), като пациентите трябва да се наблюдават по подходящ начин, както е посочено в съответната продуктова информация.
Субстрати на OATP1B1/OATP1B3
Воклоспорин е инхибитор на транспортерите OATP1B1 и OATP1B3. В едно клинично проучване съпътстващото приложение на единична 40 mg доза симвастатин с 23,7 mg BID воклоспорин повишава Cmax и AUC на активния метаболит симвастатинова киселина (чувствителен субстрат на OATP1B1/OATP1B3) съответно 3,1 пъти и 1,8 пъти. В същото проучване експозицията на основното лекарство симвастатин (който също е субстрат на BCRP) не е засегната по отношение на AUC, докато Cmax се повишава 1,6 пъти, което потенциално може да се припише на взаимодействие между интестинален BCRPи воклоспорин. Пациентите трябва да се наблюдават за нежелани събития, като миопатия и рабдомиолиза, когато субстрати на OATP1B1/OATP1B3 (напр. симвастатин, аторвастатин, правастатин, розувастатин) се използват съпътстващо с воклоспорин.
Субстрати на BCRP
Воклоспорин инхибира протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro. Не може да се изключи клинично значимо инхибиране на интестинален BCRP и воклоспорин може да повиши концентрацията на тези субстрати in vivo. Наблюдавайте употребата на субстрати на BCRP, където малки промени на концентрацията може да доведат до сериозна токсичност (напр. розувастатин), когато се използват съпътстващо с воклоспорин.
MMF
Едновременното приложение на воклоспорин с микофенолат мофетил (MMF) не е имало клинично значимо въздействие върху концентрациите на микофенолова киселина (MPA) в кръвта.
Субстрати на CYP3A4
Многократното приложение на воклоспорин перорално (0,4 mg/kg два пъти дневно) не е имало клинично значим ефект върху фармакокинетиката на чувствителния субстрат на CYP3A4 мидазолам.
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на воклоспорин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Lupkynis не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
В проучване при 12 кърмещи участнички, най-високата изчислена доза воклоспорин, поета от кърмаче, хранено изцяло с кърма, е 1,4% от коригираната спрямо теглото на майката доза (вж. точка 5.2). Ефектът на воклоспорин при новородени/кърмачета не е известен.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Lupkynis, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на воклоспорин върху фертилитета при хора. В проучвания при животни са наблюдавани свързани с воклоспорин промени в мъжката репродуктивна система (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при употреба на воклоспорин са намалена eGFR (26,2%) и хипертония (19,1%).
Най-често съобщаваните сериозни нежелани реакции при употреба на воклоспорин са инфекции (10,1%), остро бъбречно увреждане (3%) и хипертония (1,9%).
През първите 4 седмици на лечение с воклоспорин обикновено се наблюдават хемодинамични намалявания на eGFR, които впоследствие се стабилизират дори ако лечението продължи (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, които възникват при пациенти с ЛН, получаващи препоръчителната доза воклоспорин, с медиана на продължителността на лечение 1 година в две
плацебо-контролирани клинични проучвания и/или в условия на постмаркетингова употреба са обобщени в Таблица 3.
Всички нежелани реакции са изброени по системо-органни класове (СОК) и честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000
до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и неизвестни (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на горните дихателни пътища1 | Пневмония ГрипХерпес зостер Гастроентерит Инфекция на пикочните пътища | |
| Нарушения на кръвта илимфната система | Анемия | ||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствите лност | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хиперкалиемия Понижен апетит | ||
| Нарушения на нервнатасистема | Главоболие | ПрипадъкТремор | |
| Съдови нарушения | Хипертония2 | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Диария Коремна болка3 | Гадене Гингивална хиперплазия4 Диспепсия Улцерации вустната кухина | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Алопеция Хипертрихоза5 | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Намалена скорост нагломерулна филтрация6,7 | Остро бъбречно заболяване6Остро бъбречно увреждане6 | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора |
1 Включва следните предпочитани термини (ПТ): вирусна инфекция на горните дихателни пътища и бактериална инфекция на горните дихателни пътища
2 Включва следните ПТ: повишено кръвно налягане, повишено диастолно кръвно налягане, диастолна хипертония
3 Включва следните ПТ: болка в горната част на корема, коремен дискомфорт
4 Включва следните ПТ: гингивит, гингивално кървене, гингивална хипертрофия, гингивално подуване
5 Включва следните ПТ: хипертрихоза, хирзутизъм
6 Включва ПТ бъбречно увреждане
7 Включва ПТ повишен креатинин в кръвта
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции
Общата честота на инфекции е била 62,2% в групата на воклоспорин и 54,9% в групата на плацебо. Инфекциите, възникващи при най-малко 5% от пациентите, получаващи воклоспорин, и поне с 1% по-често, отколкото при пациентите, получаващи плацебо, са били инфекции на пикочните пътища, вирусни инфекции на горните дихателни пътища, херпес зостер и гастроентерит. Сериозни инфекции са възникнали при 10,1% от пациентите на воклоспорин и при 10,2% от пациентите на плацебо; най-честите са били пневмония (4,1% при воклоспорин, 3,8% при плацебо), гастроентерит (1,5% при воклоспорин, 0,4% при плацебо) и инфекции на
пикочните пътища (1,1% при воклоспорин, 0,4% при плацебо). Сериозни опортюнистични инфекции са възникнали при 1,1% от пациентите на воклоспорин и при 0,8% от пациентите на плацебо. Инфекции с летален изход са възникнали при 0,7% от пациентите, получаващи воклоспорин, и при 0,8% от пациентите, получаващи плацебо (вж. точка 4.4).
Бъбречна токсичност
Нежеланите реакции, предполагащи бъбречна токсичност, които са възникнали с честота ≥ 1% по-висока при воклоспорин в сравнение с плацебо, са били намалена eGFR (26,2% спрямо 9,4%), бъбречно увреждане (5,6% спрямо 2,6%), остро бъбречно увреждане (3,4% спрямо 0,8%) и хиперкалиемия (1,9% спрямо 0,8%). За сериозни нежелани реакции се съобщава при 5,2% от пациентите на воклоспорин и при 3,4% от пациентите на плацебо.
Най-честите нежелани реакции, водещи до модификация на дозата (намаляване на дозата или временно преустановяване), са били намалена eGFR (23,6% при воклоспорин, 6,8% при плацебо), бъбречно увреждане (3,0% при воклоспорин, 0,8% при плацебо) и остро бъбречно увреждане (0,7% при воклоспорин, 0 при плацебо). Най-честите нежелани реакции, водещи до постоянно преустановяване на лекарствения продукт, са били намаления на eGFR (3,7% при воклоспорин, 1,9% при плацебо) и бъбречно увреждане (1,9% при воклоспорин, 1,5% при плацебо). След намаляване на eGFR медианата на времето до възстановяване е била 49 дни за пациенти на воклоспорин с намаляване на eGFR ≥ 20%. Подобно, за пациенти на воклоспорин с намаляване на eGFR ≥ 30% медианата на времето до възстановяване е била 102 дни.
Хипертония
За хипертония се съобщава при 19,1% от пациентите на воклоспорин и при 8,6% от пациентите на плацебо. Честотата на хипертония е била по-висока през първите 4 седмици на лечение с воклоспорин и намалява след това. Хипертонията е била тежка при 1,1% от пациентите на воклоспорин и при 0,8% от пациентите на плацебо. Сериозна хипертония е възникнала при 1,9% от пациентите на воклоспорин и при 0,4% от пациентите на плацебо.
Дългосрочна експозиция (до 36 месеца)
Моделът на нежелани реакции при продължително лечение (от 12 до 36 месеца) е бил в съответствие с този, наблюдаван през първата година на лечение. Въпреки това честотата на преобладаващото болшинство събития е била по-ниска през следващите години. Общата честота на инфекции е била 49,1% в групата на воклоспорин и 43,0% в групата на плацебо. Инфекциите, възникващи при най-малко 5% от пациентите, получаващи воклоспорин, и поне с 1% по-често, отколкото при пациентите, получаващи плацебо, са били инфекции на пикочните пътища, инфекции на горните дихателни пътища, вирусни инфекции на горните дихателни пътища и гастроентерит. Сериозни инфекции са възникнали при 6,9% от пациентите на воклоспорин и при 8,0% от пациентите на плацебо; най-честите са били коронавирусна инфекция (1,7% при воклоспорин, 5,0% при плацебо) и вирусна пневмония (1,7% при воклоспорин, 0% при плацебо). Нежеланите реакции, предполагащи бъбречна токсичност, които са възникнали с по-висока честота при воклоспорин в сравнение с плацебо, са били намалена eGFR (10,3% спрямо 5,0%) и бъбречно увреждане (3,4% спрямо 2,0%). За хипертония се съобщава при 8,6% от пациентите на воклоспорин и при 7,0% от пациентите на плацебо.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Съобщава се за случаи на инцидентно предозиране при воклоспорин; симптомите включват тремор и тахикардия. В проучване на взаимодействията при здрави доброволци
едновременното приложение на кетоконазол и воклоспорин е довело до 18,6 пъти увеличаване на експозицията на воклоспорин и се наблюдава увеличаване на серумния креатинин, понижаване на серумния магнезий и повишаване на кръвното налягане. Симптомите на предозиране с други инхибитори на калциневрин (но ненаблюдавани при воклоспорин) включват главоболие, гадене и повръщане, инфекции, уртикария, летаргия, промени в нивата на електролитите и повишаване на урейния азот в кръвта и аланин аминотрансфераза.
Няма специфичен антидот за терапия с воклоспорин. При предозиране трябва да се предприемат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение, включително временно спиране на лечението с воклоспорин и оценка на нивата на уреен азот в кръвта, серумен креатинин, eGFR и аланин аминотрансфераза.
Фармакологични свойства - Lupkynis 7.9 mg
Фармакотерапевтична група: имуносупресанти, инхибитори на калциневрин, АТС код: L04AD03
Механизъм на действие
Воклоспорин е инхибиращ калциневрин имуносупресант, който инхибира калциневрин по дозозависим начин до максимална доза 1,0 mg/kg. Активирането на лимфоцити включва повишаване на концентрациите на вътреклетъчния калций. Калциневрин е калций/калмодулин-зависима фосфатаза, чиято активност е необходима за индуциране на образуването и пролиферацията на лимфокини в Т-клетките. Имуносупресивната активност води до инхибиране на пролиферацията на лимфоцити, образуването на цитокин в Т-клетките и експресия на повърхностни антигени за активиране на Т-клетките.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
В едно рандомизирано, контролирано с плацебо и активно средство (моксифлоксацин 400 mg) проучване на еднократна доза с паралелен дизайн на проучването дозозависимият ефект на удължаване на QT интервала е открит при воклоспорин в дозовия диапазон от 0,5 mg/kg до 4,5 mg/kg (до 9 пъти покритие на терапевтичната експозиция). Дозозависимият ефект на удължаване на QT интервала е наблюдаван с време до максимално увеличаване на QTc интервала от 4 часа до 6 часа след доза при различни дозови нива. Максималните средни плацебо-коригирани промени на QTcF от изходно ниво след доза воклоспорин 0,5 mg/kg,
1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg и 4,5 mg/kg са съответно 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec и 34,6 msec.
В отделно, рандомизирано, плацебо-контролирано, кръстосано проучване при 31 здрави участници липсата на големи средни увеличения (т.е. > 20 msec) се наблюдава след 7 дни на лечение с воклоспорин 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg и 1,5 mg/kg два пъти дневно (приблизително 6 пъти покритие на терапевтичната експозиция). Механизмът на ефекта на удължаване на QT интервала, както е наблюдаван в проучвания на еднократна и многократна дози, е неизвестен.
Въз основа на данни при пациенти с ЛН, получаващи воклоспорин 23,7 mg или 39,5 mg два пъти дневно, регресионен анализ на плацебо-коригирана промяна на QTcF от изходно ниво показва минимален отрицателен наклон (−0,065344 msec/ng/ml), който не се различава статистически от наклон 0 (p = 0,1042).
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на воклоспорин са изследвани в две плацебо-контролирани клинични изпитвания (AURORA 1 и AURA-LV) при пациенти с ЛН клас III или IV
(самостоятелно или в комбинация с клас V) или чист клас V. Всички пациенти получават фонова терапия с MMF (2 g/ден) и кортикостероиди (до общо 1 g интравенозен (i.v.) метилпреднизолон в дните 1 и 2, последвана от начална доза перорални кортикостероиди
25 mg/ден (или 20 mg/ден, ако телесното тегло е < 45 kg), намалена до 2,5 mg/ден до седмица 16.
Пациентите, които завършват проучването AURORA 1, могат да продължат в 2-годишното продължаващо проучване (AURORA 2).
Фаза 3 AURORA 1
Проучването AURORA 1 е фаза 3, проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо проучване, сравняващо воклоспорин 23,7 mg (отговарящи на доза 0,37 mg/kg) два пъти дневно (n = 179) спрямо плацебо (n = 178) в продължение на 52-седмичен период на лечение. Демографските характеристики на пациентите в проучването са добре балансирани в двете групи на лечение. Средната възраст е 33 години (диапазон от 18 години до 72 години) и болшинството пациенти са жени (87,7%), от които 81,8% са с детероден потенциал.
Повечето пациенти са от бялата (36,1%) или азиатската (30,5%) раса и приблизително една трета от популацията на проучването е от испански или латински произход. Средното тегло е 66,5 kg (диапазон от 36 kg до 142 kg). Медианата на времето до диагностициране на системен лупус еритематозус (СЛЕ) е 5,0 години и медианата на времето до диагностициране на ЛН е 2,0 години.
Преди да влязат в проучването AURORA 1, повечето пациенти (98%) са получавали лечение за ЛН в миналото, като приблизително 55% от пациентите са приемали MMF при скрининга.
Делът на пациентите, които досега не са лекувани за ЛН, е много нисък (2%).
Повече пациенти в групата на воклоспорин, отколкото в групата на плацебо, са постигнали първичната крайна точка на бъбречно повлияване (Таблица 4).
Таблица 4: AURORA 1 – Обобщение на ключови крайни точки на ефикасност
| Воклоспори н(n = 179) n (%) | Плацебо (n = 178) n (%) | Съотношен ие на вероятност ите спрямоплацебо (95% CI) | р-стойност | |
| Бъбречно повлияване към | 73 | 40 | 2,65 | < 0,001 |
| седмица 52 | (40,8) | (22,5) | (1,64, 4,27) | |
| Бъбречно повлияване към | 58 | 35 | 2,23 | = 0,002 |
| седмица 24 | (32,4) | (19,7) | (1,34, 3,72) | |
| Частично бъбречно повлияване* | 126 | 89 | 2,43 | < 0,001 |
| към седмица 24 | (70,4) | (50,0) | (1,56, 3,79) | |
| Частично бъбречно повлияване* | 125 | 92 | 2,26 | < 0,001 |
| към седмица 52 | (69,8) | (51,7) | (1,45, 3,51) |
* Частичното бъбречно повлияване се определя като 50% понижаване на UPCR.
Забележки: CI = доверителен интервал; UPCR = съотношение на протеин/креатинин в урината
Общият дял на пациентите, които постигнат всеки от компонентите, оценени за първичната крайна точка към 52 седмица в групата на воклоспорин спрямо групата на плацебо, е:
| - съотношение на протеин/креатинин в урината (UPCR)≤ 0,5 mg/mg: | 45,3% спрямо 23,0% |
| - с нормална, стабилна бъбречна функция (определена катоeGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 или без потвърдено намаляване на eGFR от изходно ниво > 20%): | 82,1% спрямо 75,8% |
| - в присъствието на устойчива, ниска доза стероиди (не повечеот 10 mg за ≥ 3 последователни дни или за ≥ 7 дни общо през седмица 44 до 52): | 87,2% спрямо 85,4% |
| - и неполучаващи спасително лекарство за ЛН: | 91,1% спрямо 86,5% |
Повече пациенти в групата на воклоспорин, отколкото в групата на плацебо, постигнат UPCR ≤ 0,5 mg/mg (64,8% спрямо 43,8%) и времето до UPCR ≤ 0,5 mg/mg е значително по-кратко при лечение с воклоспорин (медиана на времето: 169 дни спрямо 372 дни за лечение с плацебо; коефициент на риска (HR) 2,02; 95% CI: 1,51, 2,70; p < 0,001).
Фигура 1: Крива на Каплан-Майер на времето (дни) до UPCR ≤ 0,5 mg/mg
Времето за постигане на 50% понижаване на UPCR е значително по-кратко в групата на воклоспорин, отколкото в групата на плацебо (HR 2,05; 95% CI: 1,62, 2,60; p < 0,001).
Медианата на времето до 50% понижаване на UPCR е 29 дни за воклоспорин спрямо 63 дни за плацебо (фигура 2).
Фигура 2: Крива на Каплан-Майер на времето (дни) до 50% понижаване на UPCR от изходно ниво
Над 80% от пациентите в проучването AURORA 1 постигат намаляване на дозата перорални кортикостероиди до ≤ 2,5 mg/ден в седмица 24 и тази доза се поддържа от над 75% от пациентите в седмица 52.
Фаза 3 AURORA 2
Проучването AURORA 2 е продължаващо проучване за оценка на дългосрочната безопасност и
ефикасност на воклоспорин при пациенти, които са завършили лечението в проучването AURORA 1. Пациентите остават на същото лечение и доза воклоспорин (n = 116) или плацебо (n = 100), като в края на AURORA 1, и продължават лечението в продължение на до 2 допълнителни години. Над 85% от пациентите завършват проучването (воклоспорин: 87,1%, плацебо 85,0%); 79,3% от пациентите на воклоспорин и 73% от пациентите на плацебо в края на проучването са все още на лечението по проучването.
Делът на пациентите с бъбречен отговор през месец 36 е 33% (59/179) в групата на воклоспорин и 22% (39/178) в групата на плацебо (ITT, AURORA 1) и 51% (59/116) в групата на воклоспорин и 39% (39/100) в групата на плацебо (ITT, AURORA 2).
Педиатрична популация
Европейската Агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Lupkynis в една или повече подгрупи на педиатричната популация при ЛН (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение (воклоспорин 23,7 mg два пъти дневно) медианата на времето до постигане на максимални концентрации в цялата кръв (Cmax) е 1,5 часа (диапазон: от 0,75 часа до 2 часа). При схема на дозиране два пъти дневно стационарно състояние на воклоспорин се постига след 6 дни и воклоспорин се кумулира приблизително 2 пъти спрямо еднократна доза. В стационарно състояние най-ниските стойности на Cmax в цяла кръв и преди доза за воклоспорин са съответно 120 ng/ml (32% CV) и 15,0 ng/ml (49% CV). In-vitro данните, изследващи дали воклоспорин е субстрат на ефлуксните транспортери P-gp или BCRP, са неубедителни, но не се очакват клинично значими ефекти на инхибитори на P-gp/BCRP.
Едновременното приложение на воклоспорин с храна намалява както скоростта, така и степента на абсорбция. Cmax и AUC на воклоспорин се понижават с 53% и 25%, когато се приема с богата на мазнини храна, и с 29% и 15%, когато се приема с бедна на мазнини храна. Тези промени не се считат за клинично значими. Следователно воклоспорин може да се приема със или без храна.
Разпределение
Воклоспорин се свързва 97% с плазмени протеини. Воклоспорин се разделя екстензивно в червените кръвни клетки и разпределението между цяла кръв и плазма зависи от концентрацията и температурата. Популационен фармакокинетичен анализ при пациенти дава резултат за привидния обем на разпределение (Vss/F) 2 154 l.
Биотрансформация
Воклоспорин се метаболизира екстензивно, главно от CYP3A4, за да образува оксидативни метаболити. Воклоспорин е основният компонент в кръвообръщението след еднократна доза [14C]-воклоспорин. Един основен метаболит се наблюдава в човешката кръв и представлява 16,7% от общата експозиция. Не се очаква основният метаболит да допринесе за фармакологичната активност на воклоспорин, тъй като за него се съобщава около 8 пъти по-малка сила в анализ на пролиферацията на лимфоцити и той има по-ниска експозиция, отколкото воклоспорин.
Елиминиране
Средният привиден клирънс в стационарно състояние (CLss/F) след воклоспорин 23,7 mg два пъти дневно е 63,6 l/h (37,5% CV). Средният терминален полуживот (t½) в стационарно
състояние е приблизително 30 часа (диапазон: от 24,9 часа до 36.5 часа).
След еднократно перорално приложение на 70 mg [14C]-воклоспорин 94,8% от радиоактивността се възстановява 168 часа след доза: 92,7% се възстановява във фекалиите (включително 5% като непроменен воклоспорин) и 2,1% се възстановява в урината (включително 0,25% като непроменен воклоспорин).
Линейност/нелинейност
При здрави доброволци нелинейност между доза и експозиция се наблюдава в долния край на проучения дозов диапазон (от 0,25 mg/kg до 1,5 mg/kg два пъти дневно), което има относително слаб ефект върху фармакокинетиката. Факторът на пропорционалност на дозата винаги е бил по-малък от 1,5. Тази нелинейност не е открита в проучения дозов диапазон при пациенти с ЛН.
Фармакокинетика в специални популации
Бъбречно увреждане
В клинични проучвания бъбречната функция се следи чрез eGFR и дозите се коригират въз основа на предварително определен протокол за корекция на дозата. Включените пациенти с ЛН имат на изходно ниво eGFR > 45 ml/min/1,73 m2. Корекциите на дозата трябва да следват препоръките, посочени в Таблица 1.
Специално проучване на бъбречно увреждане открива, че след еднократна и многократна дози воклоспорин Cmax и AUC са сходни при доброволци с лека (креатининов клирънс (CLCr) от
60 ml/min до 89 ml/min, както е изчислен по Сockcroft Gault) и умерена (CLCr от 30 mL/min до 59 ml/min) степен на бъбречно увреждане в сравнение с доброволци с нормална бъбречна функция (CLCr ≥ 90 ml/min). След еднократна доза воклоспорин при доброволци с тежка степен на бъбречно увреждане (CLCr < 30 ml/min) Cmax и AUC се увеличават съответно 1,5 пъти и
1,7 пъти. Ефектът на бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD) със или без хемодиализа върху фармакокинетиката на воклоспорин е неизвестен (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Специално проучване на чернодробно увреждане сравнява системната експозиция на воклоспорин при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (съответно клас А и В по Child-Pugh) спрямо контролни здрави доброволци с нормална чернодробна функция. При пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане Cmax и AUC0-48 на воклоспорин се увеличават съответно с 1,5 пъти и приблизително 2 пъти (вж. точка 4.2).
Воклоспорин не е оценяван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) и употребата му при тези пациенти не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Възраст, пол, раса и телесно тегло
Популационен фармакокинетичен анализ, оценяващ ефектите на възрастта, пола, расата и телесното тегло, не предполага някакво клинично значимо въздействие на тези ковариати върху експозициите на воклоспорин.
Кърмене
След единична доза 23,7 mg воклоспорин при кърмещи доброволки (вж. точка 4.6) средно 0,00472 mg воклоспорин е екскретиран в кърмата за 48 часа, като 80% са екскретирани в рамките на 12 часа. Данните показват, че съотношението на експозиция на воклоспорин в млякото спрямо кръвта на майката е в диапазона от 0,42 до 0,95. При прием на кърма
200 ml/kg/ден, най-високата относителна доза за кърмачето е 1,4% от коригираната спрямо теглото на майката доза.
Фармацевтични данни - Lupkynis 7.9 mg
Капсулно съдържимо
Етанол
Витамин Е (Е307) полиетиленгликол сукцинат (токоферсолан) Полисорбат 40
Средноверижни триглицериди Състав на капсулата
Желатин Сорбитол Глицерин Пречистена вода
Титанов диоксид (Е171) Червен железен оксид (Е172) Жълт железен оксид (Е172)
Спомагателни вещества
Соев лецитин
Да се съхранява под 25 °C.
Да се съхранява в оригиналния блистер, за да се предпази от влага.
Меките капсули се предлагат в студено формовани алуминиеви блистери, ламинирани подложки и покривни материали, които са термозапечатани заедно. Всеки блистер съдържа 18 меки капсули. Една картонена опаковка съдържа 180 или 576 меки капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.