Xofluza 2 mg/ml - Granules for oral suspension
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Xofluza 2 mg/ml
Лечение на грип
Xofluza е показан за лечение на неусложнен грип при пациенти на възраст 3 седмици и по-големи.
Профилактика на грип след експозиция
Xofluza е показан за профилактика на грип след експозиция при лица на възраст 3 седмици и по-големи.
Xofluza трябва да се използва в съответствие с официалните препоръки.
Дозировка
Лечение на грип
Трябва да се приеме единична доза балоксавир марбоксил възможно най-скоро в рамките на
48 часа от появата на симптом(ите).
Профилактика на грип след експозиция
Трябва да се приеме единична доза балоксавир марбоксил възможно най-скоро в рамките на
48 часа след близък контакт с човек, при когото се подозира или е установен грип (вж. точка 5.1).
Възрастни, юноши, деца и кърмачета (≥ 3-седмична възраст)
Препоръчителната единична перорална доза на балоксавир марбоксил се определя от телесното тегло (вж. Таблица 1).
Възрастни, юноши и деца с тегло ≥ 20 kg, които са в състояние да преглъщат таблетки, вместо това може да се лекуват с Xofluza таблетки 40 mg или 80 mg в зависимост от телесното тегло на пациента. За информация относно дозирането вижте кратката характеристика на продукта на Xofluza таблетки.
Таблица 1. Дозиране на балоксавир марбоксил според телесното тегло на пациента (≥ 3-
седмична възраст)
| Телесно тегло на пациента (kg) | Препоръчителна единична доза перорална суспензия | Обем перорална суспензия* |
| < 20 kg | 2 mg на kg телесно тегло | 1 ml на kg телесно тегло |
| ≥ 20 kg до < 80 kg | 40 mg | 20 ml |
| ≥ 80 kg | 80 mg | 40 ml** |
* Обемът суспензия в бутилката след реконституиране е 22 ml. Точният обем за прилагане трябва да се измери с помощта на пероралния(те) дозатор(и), приложен(и) в картонената кутия, напр. 20 ml суспензия осигуряват препоръчителната единична доза 40 mg.
**Дозата изисква 2 бутилки Xofluza гранули за перорална суспензия.
Няма клинични данни за употребата на повторна доза балоксавир марбоксил за лечение на неусложнен грип или за профилактика на грип след експозиция в рамките на един грипен сезон.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (клас А или B по Child-Pugh). Безопасността и ефикасността на балоксавир марбоксил не са установени при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на балоксавир марбоксил при недоносени новородени и деца на възраст < 3 седмици не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално или ентерално приложение.
Xofluza може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2). Гранулите за перорална суспензия и готовата перорална суспензия не трябва да се смесват с храна. Всяко смесване, което не е в съответствие с препоръките, е отговорност на медицинския специалист или на потребителя.
Xofluza не трябва да се приема с продукти, съдържащи поливалентни катиони, като лаксативи, антиациди или перорални хранителни добавки, съдържащи желязо, цинк, селен, калций или магнезий (вж. точка 4.5).
Препоръчва се Xofluza гранули за перорална суспензия да се реконституира от медицински специалист преди отпускане. Ако пациентът или лицето, което се грижи за него, реконституират пероралната суспензия, те трябва да бъдат посъветвани да прочетат указанията за употреба преди приготвянето и прилагането му.
За указания относно реконституирането на Xofluza гранули преди приложение, вижте точка 6.6.
Препоръчителната доза може да се приложи чрез сонда за ентерално хранене. Сондата трябва да се промие с вода преди и след прилагане на Xofluza. Спазвайте указанията на производителя на сондата за хранене, с която се прилага лекарството, вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа 23,6 mg натрий на 20 ml перорална суспензия, които са еквивалентни на 1,2 % от препоръчителния максимален дневен прием 2 g натрий на СЗО за възрастен.
Малтитол
Този лекарствен продукт съдържа 700 mg малтитол на 20 ml перорална суспензия. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат това лекарство.
Ефекти на други лекарствени продукти върху балоксавир марбоксил или неговия активен метаболит балоксавир
Продуктите, съдържащи поливалентни катиони, може да намалят плазмените концентрации на балоксавир. Xofluza не трябва да се приема с продукти, съдържащи поливалентни катиони, като лаксативи, антиациди, или перорални хранителни добавки, съдържащи желязо, цинк, селен, калций или магнезий.
Имунен отговор към грипния вирус
Проучвания за взаимодействията с противогрипни ваксини и балоксавир марбоксил не са провеждани. При проучванията на естествено придобит грип лечението с Xofluza не уврежда нормалния хуморален антитялов отговор към инфекцията с грип.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на балоксавир марбоксил при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Xofluza по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали балоксавир марбоксил или балоксавир се екскретират в кърмата. Балоксавир марбоксил и неговите метаболити се секретират в млякото на плъхове с лактация.
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да не се приложи терапията с Xofluza, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Не са наблюдавани ефекти върху мъжкия или женския фертилитет в проучвания при животни, провеждани с балоксавир марбоксил (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
В постмаркетингови условия са наблюдавани реакции на свръхчувствителност, които включват съобщения за анафилаксия/анафилактични реакции и по-малко тежки форми на реакции на свръхчувствителност, включително уртикария и ангиоедем. От тези нежелани реакции само уртикария е наблюдавана в клиничните проучвания с изчислена категория за честота „нечести“.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Следните нежелани лекарствени реакции са установени при постмаркетинговия опит с балоксавир марбоксил (Таблица 2) въз основа на спонтанни съобщения и случаи от програми с неинтервенционални проучвания. Нежеланите лекарствени реакции са изброени според системо-органните класове в MedDRA, а съответното изчисление на категорията за честота за всяка нежелана лекарствена реакция се основава на следната условност: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2. Нежелани лекарствени реакции от постмаркетинговия опит при възрастни, юноши и педиатрични пациенти
| Системо-органен клас (СОК) | Нежелана реакция(предпочитан термин (ПТ), MedDRA) | Честота |
| Нарушения на имунната система | Анафилаксияa | С неизвестна честота |
| Анафилактични реакцииa | С неизвестна честота | |
| Свръхчувствителностa | С неизвестна честота | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диарияб | Чести |
| Повръщанеб | Чести | |
| Исхемичен колита | С неизвестна честота | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Уртикарияб | Нечести |
| Ангиоедемa | С неизвестна честота |
a Не са съобщавани в клинични проучвания.
б Изчисляването на честотата се основава на приключили клинични проучвания.
Педиатрична популация
Профилът на безопасност на балоксавир марбоксил при педиатрични пациенти (3 седмици дo < 12 години) се определя от данните, събрани при лечение и от проучванията при профилактика след експозиция, а при пациентите на и над 5 години от проучването за предаване на грип в рамките на домакинството. В Таблица 3 са представени нежелани лекарствени реакции, установени от опита при клиничните изпитвания.
Съобщава се за анафилактична реакция, анафилаксия, уртикария и ангиоедем (подуване на лицето, клепачите и устните) в постмаркетинговия опит при педиатричната популация (вж. Таблица 2).
Таблица 3. Нежелани лекарствени реакции при деца от опита от клинични изпитвания
| Системо-органен клас (СОК) | Нежелана реакция(предпочитан термин (ПТ), MedDRA) | Честота |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Чести |
| Повръщане | Чести | |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Обрив | Чести |
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Съобщения за предозиране с балоксавир марбоксил са получени от клиничните изпитвания и по време на постмаркетинговия опит. В повечето от случаите, които съобщават за предозиране, не се съобщава за нежелани реакции. Данните са недостатъчни, за да се определи какви симптоми може да се очакват в резултат на предозиране.
Лечение
Не съществува известен специфичен антидот на Xofluza. В случай на предозиране трябва да се започнат стандартни поддържащи медицински грижи въз основа на признаците и симптомите на пациента.
Няма вероятност балоксавир да се отстрани в значителна степен чрез диализа поради високата степен на свързване със серумните протеини.
Фармакологични свойства - Xofluza 2 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, Други антивирусни средства. ATC код: J05AX25.
Механизъм на действие
Балоксавир марбоксил е предлекарство, което чрез хидролиза се превръща в балоксавир, активната форма, която притежава противогрипно действие. Балоксавир действа върху cap-зависимата ендонуклеаза (cap-dependent endonuclease, CEN), специфичен ензим на грипния вирус в подединицата на киселата полимераза (PA) в комплекса на вирусната РНК полимераза, като така инхибира транскрипцията на генома на грипния вирус, което води до инхибиране на репликацията на грипния вирус.
Активност in vitro
При изследване за ензимно инхибиране 50%-та инхибиторна концентрация (IC50) на балоксавир е 1,4 до 3,1 nmol/l за грипните вируси от група A и 4,5 до 8,9 nmol/l за грипните вируси от група B.
При изследване в MDCK-клетъчна култура, медианата на 50%-та ефективна концентрация (EC50) на балоксавир е 0,73 nmol/l (n=31; граници: 0,20-1,85 nmol/l) за щамове подтип A/H1N1, 0,83 nmol/l (n=33; граници: 0,35-2,63 nmol/l) за щамове подтип A/H3N2 и 5,97 nmol/l (n=30; граници: 2,67-14,23 nmol/l) за щамове тип B.
В едно изследване за намаление на титрите на вируса на базата на MDCK-клетъчна култура стойностите на 90%-та ефективна концентрация (EC90) на балоксавир са в граници от 0,46 до 0,98 nmol/l за вируси подтип A/H1N1 и A/H3N2, 0,80 до 3,16 nmol/l за вируси от птичия подтип A/H5N1 и A/H7N9 и 2,21 до 6,48 nmol/l за вируси тип B.
Резистентност
Вирусите, носещи мутации PA/I38T/F/M/N/S или мутация PA/T20K, селектирани in vitro или в клиничните проучвания, показват намалена чувствителност към балоксавир. Мутациите PA/I38T/F/M/N/S водят до повишаване на EC50, като стойностите се променят от 11 до 57 пъти за вирусите на грип A и от 2 до 8 пъти за вирусите на грип B. Мутацията PA/T20K води до
7-кратно повишение на стойността на EC50 при вирусите на грип B.
В четирите проучвания фаза 3 за лечение на неусложнен грип и в проучване фаза 3b за предаване на грип в рамките на домакинството не се открива резистентност към балоксавир при изолати на изходно ниво. В двете проучвания при възрастни и юноши на лечение с балоксавир марбоксил мутации PA/I38T/M/N, възникващи в хода на лечението, се откриват при 36/370 (9,7 %) и при 15/290 (5,2 %) пациенти, лекувани с балоксавир марбоксил, но не се откриват при пациенти, лекувани с плацебо.
В проучването фаза 3 при педиатрични пациенти на възраст от 1 до < 12 години (Ministone-2 (CP40563)), мутации PA/I38T/M/S, възникващи в хода на лечението, се установяват при 11 от 57 (19,3 %) участници, инфектирани с грип, в групата на лечение с балоксавир марбоксил.
В проучването фаза 3 при педиатрични пациенти на възраст < 1 година (Ministone-1 (CP40559)) PA/I38T и PA/T20K се откриват при 2 от 13 (15,4 %) участници, инфектирани с грип, лекувани с балоксавир марбоксил.
В проучването фаза 3 за профилактика след експозиция (Blockstone (1719T0834)) PA/I38T/M се откриват при 10 от 374 (2,7 %) души, лекувани с балоксавир марбоксил. Субституции PA/I38 не се откриват при хората, лекувани с плацебо, с изключение на 2-ма души, получавали балоксавир марбоксил като спасително лекарство.
В проучването фаза 3b за предаване на грип в рамките на домакинството, мутации PA/I38M/N/T, възникващи в хода на лечението, се установяват при 15 от 208 индексни пациенти (index patients, IP), заразени с грип (7,2 %), в групата с балоксавир марбоксил.
Балоксавир е активен in vitro срещу вируси на грипа, които се считат резистентни на инхибиторите на невраминидаза, включително щамове със следните мутации: H274Y в A/H1N1, E119V и R292K в A/H3N2, R152K и D198E при вируси тип B, H274Y в A/H5N1, R292K в A/H7N9.
Клинични изпитвания
Лечение на неусложнен грип
Възрастни и пациенти в юношеска възраст
Capstone 1 (1601T0831) е рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово проучване фаза 3, проведено в Япония и САЩ, за оценка на ефикасността и безопасността на единична перорална доза балоксавир марбоксил таблетка в сравнение с плацебо и с озелтамивир при иначе здрави възрастни и пациенти в юношеска възраст (на възраст ≥ 12 години до ≤ 64 години) с неусложнен грип. Пациентите са рандомизирани да получават балоксавир марбоксил (пациенти с тегло 40 kg до < 80 kg получават 40 mg, а пациенти с тегло ≥ 80 kg получават 80 mg), озелтамивир 75 mg два пъти дневно за 5 дни (само ако са на възраст ≥ 20 години) или плацебо. Прилагането на дозите е извършено в рамките на 48 часа от появата на симптомите.
Общо 1 436 пациенти (от които 118 на възраст ≥ 12 години до ≤ 17 години) са включени по време на грипния сезон в северното полукълбо през 2016-2017 г. Преобладаващият щам на грипния вирус в това проучване е A/H3 подтип (84,8 % до 88,1 %), последван от B тип (8,3 % до 9,0 %) и A/H1N1pdm подтип (0,5 % до 3,0 %). Първичната крайна точка за ефикасност е времето до облекчаване на симптомите (кашлица, болки в гърлото, главоболие, назална конгестия, повишена температура или студени тръпки, мускулна или ставна болка и умора) (time to alleviation of symptoms, TTАS). Балоксавир марбоксил предизвиква статистически значимо намаление на TTАS в сравнение с плацебо (Таблица 4).
Таблица 4. Capstone 1: Време до облекчаване на симптомите (балоксавир марбоксил спрямо плацебо), ITTI популация*
| Време до облекчаване на симптомите (медиана [часове]) | |||
| Балоксавир марбоксил40/80 mg (95 % CI)N=455 | Плацебо (95 % CI) N=230 | Разлика между балоксавир марбоксил и плацебо(95 % CI за разликата) | P-стойност |
| 53,7(49,5; 58,5) | 80,2(72,6; 87,1) | −26,5(−35,8; −17,8) | < 0,0001 |
| CI: доверителен интервал | |||
*ITTI: ITT популация с инфекция се състои от пациенти , които са получили изпитваното лекарство и са с потвърдена диагноза грип. Потвърденият грип е на база на резултатите от RT-PCR на Ден 1.
При сравнение на групата с балоксавир марбоксил с групата с озелтамивир не се установява статистически значима разлика в TTАS (съответно, 53,5 ч спрямо 53,8 ч).
Медианата (95 % CI) на TTAS съответно за балоксавир марбоксил и плацебо e 49,3 (44,0, 53,1) и 82,1 (69,5, 92,9) часа за пациенти, симптомни за > 0 до ≤ 24 часа, и 66,2 (54,4, 74,7) и 79,4 (69,0, 91,1) часа за пациенти, симптомни за > 24 часа до ≤ 48 часа.
Медианата на времето до отзвучаване на повишената температура при пациентите, лекувани с балоксавир марбоксил, е 24,5 часа (95 % CI: 22,6; 26,6) в сравнение с 42,0 часа (95 % CI: 37,4; 44,6) при пациентите, получаващи плацебо. Не се отбелязва разлика в продължителността на повишената температура в групата с балоксавир марбоксил в сравнение с групата с озелтамивир.
Capstone 2 (1602T0832) e рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово проучване фаза 3 за оценка на ефикасността и безопасността на единична перорална доза балоксавир марбоксил таблетка в сравнение с плацебо и с озелтамивир при възрастни и пациенти в юношеска възраст (на възраст ≥ 12 години) с неусложнен грип, които имат поне един подлежащ фактор, предразполагащ към развитие на усложнения. Пациентите са рандомизирани да получат единична перорална доза балоксавир марбоксил (според теглото, както в Capstone 1), озелтамивир 75 mg два пъти дневно за 5 дни или плацебо. Прилагането на дозите е извършено в рамките на 48 часа от появата на симптомите.
От общо 2 184 пациенти 59 са на възраст ≥ 12 до ≤ 17 години, 446 са на възраст ≥ 65 до
≤ 74 години, 142 са на възраст ≥ 75 до ≤ 84 години и 14 са на възраст ≥ 85 години. Преобладаващите грипни вируси в това проучване са A/H3 подтип (46,9 % до 48,8 %) и грип B (38,3 % до 43,5 %). Първичната крайна точка за ефикасност е времето до подобряване на грипните симптоми (кашлица, болки в гърлото, главоболие, назална конгестия, повишена температура или студени тръпки, мускулна или ставна болка и умора) (TTIS). Балоксавир марбоксил предизвиква статистически значимо намаление на TTIS в сравнение с плацебо (Таблица 5).
Таблица 5. Capstone 2: Време до подобрение на симптомите на грипа (балоксавир марбоксил спрямо плацебо), ITTI популация
| Време до подобрение на симптомите на грипа (медиана [часове]) | |||
| Балоксавир марбоксил40/80 mg (95 % CI) N=385 | Плацебо (95 % CI) N=385 | Разлика между балоксавир марбоксил и плацебо(95 % CI за разликата) | P-стойност |
| 73,2(67,2; 85,1) | 102,3(92,7; 113,1) | −29,1(−42,8; −14,6) | < 0,0001 |
При сравнение на групата на балоксавир марбоксил с групата на озелтамивир не се установява статистически значима разлика в TTIS (съответно 73,2 ч спрямо 81,0 ч).
Медианата (95 % CI) на TTIS съответно за балоксавир марбоксил и плацебо е 68,6 (62,4, 78,8) и 99,1 (79,1, 112,6) часа за пациенти, които са симптомни за > 0 до ≤ 24 часа и 79,4 (67,9, 96,3) и
106,7 (92.7, 125,4) часа за пациенти, които са симптомни за > 24 до ≤ 48 часа.
При пациенти, инфектирани с вирус тип A/H3, медианата на TTIS е по-кратка в групата с балоксавир марбоксил в сравнение с групата с плацебо, но не и в сравнение с групата с озелтамивир (вж. Таблица 6). В подгрупата пациенти, инфектирани с вирус тип B, медианата
TTIS е по-малка в групата с балоксавир марбоксил в сравнение с групата и с плацебо, и с озелтамивир (вж. Таблица 6).
Таблица 6. Време до подобрение на симптомите според подтипа на грипния вирус, ITTI
популация
| Време до подобрение на симптомите (часове) Медиана [95 % CI] | |||
| Вирус | Балоксавир марбоксил | Плацебо | Озелтамивир |
| A/H3 | 75,4 | 100,4 | 68,2 |
| [62,4; 91,6] | [88,4; 113,4] | [53,9; 81,0] | |
| N= 180 | N= 185 | N= 190 | |
| B | 74,6 | 100,6 | 101,6 |
| [67,4; 90,2) | [82,8; 115,8] | [90,5; 114,9] | |
| N= 166 | N= 167 | N= 148 | |
Медианата на времето до отзвучаване на повишената температура е 30,8 часа (95 % CI: 28,2; 35,4) в групата с балоксавир марбоксил в сравнение с 50,7 часа (95 % CI: 44,6; 58,8) в групата с плацебо. Не са наблюдавани категорични разлики между групата с балоксавир марбоксил и групата с озелтамивир.
Общата честота на усложненията, свързани с грипа (смърт, хоспитализация, синузит, отит на средното ухо, бронхит и/или пневмония), е 2,8 % (11/388 пациенти) в групата с балоксавир марбоксил в сравнение с 10,4 % (40/386 пациенти) в групата с плацебо. По-ниската обща честота на усложненията, свързани с грипа, в групата с балоксавир марбоксил в сравнение с групата с плацебо, се дължи главно на по-ниската честота на бронхит (съответно 1,8 % спрямо 6,0 %) и синузит (съответно 0,3 % спрямо 2.1 %).
Педиатрични пациенти (на възраст 1 - < 12 години)
Ministone-2 (CP40563) е рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, активно-контролирано проучване за оценка на безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на единична перорална доза гранули за перорална суспензия балоксавир марбоксил в сравнение с озелтамивир при иначе здрави педиатрични пациенти (на възраст от 1 до < 12 години) с грипоподобни симптоми.
Общо 173 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получат единична перорална доза балоксавир марбоксил въз основа на телесното тегло (2 mg/kg при пациенти с тегло < 20 kg или 40 mg при пациенти с тегло ≥ 20 kg) или озелтамивир (доза въз основа на телесното тегло) в продължение на 5 дни. Пациентите са могли да получат парацетамол при необходимост. В проучването са включени пациенти с подлежащи фактори, предразполагащи към развитие на усложнения (14 % (25/173)). Преобладаващият щам грипен вирус в това проучване е подтип A/H3. Основната цел е да се сравни безопасността на единична доза балоксавир марбоксил с озелтамивир, прилаган два пъти дневно за 5 дни. Вторичната цел е да се сравни ефикасността на балоксавир марбоксил с озелтамивир въз основа на крайните точки за ефикасност, включващи време до облекчаване на признаците и симптомите на грипа (кашлица и назални симптоми, време до връщане към нормално здравословно състояние и активност, и продължителност на повишената температура).
Времето до облекчаване на признаците и симптомите на грипа е сравнимо между групата с балоксавир марбоксил (медиана 138,1 часа [95 % CI: 116,6, 163,2]) и групата с озелтамивир (медиана 150 часа [95 % CI: 115,0, 165,7]), (вж. Таблица 7).
Таблица 7. Време до облекчаване на признаците и симптомите на грипа, ITTI популация
| Време до облекчаване на симптомите (медиана [часове]) | |
| Балоксавир марбоксил(95 % CI) N=80 | Озелтамивир(95 % CI) N=43 |
| 138,1(116,6; 163,2) | 150,0(115,0; 165,7) |
Медианата на продължителността на повишената температура е сравнима между групата с балоксавир марбоксил (41,2 часа [95 % CI: 24,5; 45,7]) и групата с озелтамивир (46,8 часа [95 %
CI: 30,0; 53,5]).
Общата честота на усложненията, свързани с грипа (смърт, хоспитализация, пневмония, бронхит, синузит, отит на средното ухо, енцефалит/енцефалопатия, фебрилни гърчове, миозит), е 7,4 % (6/81 пациенти) в групата с балоксавир марбоксил и 7 % (3/43 пациенти) в групата с озелтамивир. Честотата на отит на средното ухо е 3,7 % (3/81 пациенти) в групата с балоксавир марбоксил и 4,7 % (2/43 пациенти) в групата с озелтамивир. Синузит, пневмония и бронхит са възникнали при по един пациент в групата с балоксавир марбоксил, а фебрилeн гърч е възникнал при един пациент в групата с озелтамивир.
Педиатрични пациенти (на възраст < 1 година)
Ministone-1 (CP40559) е многоцентрово, открито проучване с едно рамо за оценка на безопасността, фармакокинетиката и ефикасността на единична перорална доза балоксавир марбоксил при педиатрични пациенти (на възраст < 1 година) с грипоподобни симптоми. Най-малкият включен пациент е на възраст 3 седмици. Екстраполацията за ефикасност на възраст до
< 1 година се основава на съпоставяне с експозициите при възрастни и по-големи деца.
Общо 48 пациенти получават единична перорална доза балоксавир марбоксил в зависимост от телесното тегло и възрастта (2 mg/kg при пациенти ≥ 3 месеца (N=39), 1 mg/kg при пациенти
≥ 4 седмици до < 3 месеца (N=8) и 1 mg/kg при пациенти < 4 седмици (N=1)). Преобладаващият щам на грипния вирус в това проучване е подтип A/H3. Основната цел е да се оцени безопасността и ФК на единична перорална доза балоксавир марбоксил. Вторичната цел е да се оцени ефикасността на балоксавир марбоксил въз основа на крайните точки за ефикасност, включващи време за облекчаване на признаците и симптомите на грип (кашлица и назални симптоми, време до връщане към нормално здравословно състояние и активност, и продължителност на повишената температура). Не са установени нови проблеми, свързани с безопасността.
Профилактика на грип след експозиция
Blockstone (1719T0834) е рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово проучване фаза 3, проведено при 749 пациенти в Япония за оценка на ефикасността и безопасността на единична перорална доза под формата на таблетка или единична доза под формата на гранули балоксавир марбоксил в сравнение с плацебо за профилактика на грип след експозиция. Участниците са членове на домакинството на индексни пациенти, инфектирани с грип.
Има 607 участници на възраст ≥ 12 години и 142 участници на 1 до < 12 години, които получават или балоксавир марбоксил, дозиран според теглото както в проучванията за лечение, или плацебо. По-голямата част от участниците (73,0 %) са включени в рамките на 24 часа от началото на симптомите при индексната група пациенти. Преобладаващите щамове на грипния вирус при индексните пациенти са A/H3 подтип (48,6 %) и A/H1N1pdm подтип (47,5 %), последвани от грип B (0,7 %).
Първичната крайна точка за ефикасност е процентът на лицата в домакинството, които са инфектирани с грипния вирус и имат повишена температура и най-малко един респираторен симптом в периода от Ден 1 до Ден 10.
Има статистически значимо намаление на процента на участниците с лабораторно потвърден клиничен грип от 13,6 % в групата с плацебо до 1,9 % в групата с балоксавир марбоксил (вж. Таблица 8).
Таблица 8. Процент участници с грипен вирус, повишена температура и най-малко един респираторен симптом (балоксавир спрямо плацебо)
| Процент участници с грипен вирус, повишена температура и най-малко един респираторен симптом (%) mITT* популация | ||||
| Балоксавир марбоксил(95 % CI) | Плацебо(95 % CI) | Коригиран коефициент на риска (95 % CI) | P-стойност | |
| N=374 1,9(0,8; 3,8) | N=375 13,6(10,3; 17,5) | 0,14(0,06; 0,30) | < 0,0001 | |
| Процент лица ≥ 12 години с грипен вирус, повишена температура и най-малко един респираторен симптом (%) | ||||
| N = 3031,3(0,4; 3,3) | N = 30413,2(9,6; 17,5) | 0,10(0,04; 0,28) | < 0,0001 | |
| Процент участници на 1 до < 12 години с грипен вирус, повишена температура и най-малко един респираторен симптом (%) | ||||
| N = 714,2(0,9; 11,9) | N = 7115,5(8; 26) | 0,27(0,08; 0,90) | 0,0339 | |
*mITT: модифицирана ITT популация (modified intention-to-treat). mITT популацията включва всички рандомизирани участници, които са получили изпитваното лекарство и за които има налични данни за ефикасност след изходно ниво при членовете на домакинството на инфектирани с грип индексни пациенти. mITT популацията е анализирана като рандомизирани.
Абсорбция
След перорално приложение балоксавир марбоксил се превръща в голяма степен в активния си метаболит балоксавир. Плазмената концентрация на балоксавир марбоксил е много ниска или под границата на количествено определение (< 0,100 ng/ml).
Фармакокинетичните (ФК) параметри на балоксавир са охарактеризирани при здрави възрастни участници и при пациенти с грипоподобни симптоми. ФК на балоксавир е най-добре описана чрез популационен ФК модел с двукомпартиментен модел на резпределение с процеси на абсорбция и елиминиране от първи порядък, включително модел на сигмоид-Emax за количествено определяне на клирънса във връзка със съзряването с възрастта при кърмачета.
Установено е, че телесното тегло и расата оказват значителни ефекти върху ФК.
При възрастни, след еднократно прилагане на балоксавир марбоксил при терапевтичните дози, изчислената средна стойност на AUC0-inf на балоксавир е съответно 9 580 и 4 750 ng.hr/ml, а изчислената средна Cmax е 95,2 и 62,4 ng/ml при популацията от азиатски и различен от азиатски произход.
След еднократно перорално приложение на 80 mg балоксавир марбоксил времето до достигане на максимална плазмена концентрация (Tmax) е приблизително 4 часа на гладно. Абсолютната бионаличност на балоксавир след перорално прилагане на доза балоксавир марбоксил не е установена.
Ефект на храната
При проучване на ефектите на храната след приложение на балоксавир марбоксил при доза 40 mg при здрави доброволци максималната плазмена концентрация (Cmax) и площта под кривата концентрация-време (AUC0-inf) на балоксавир намаляват със съответно 48 %
(геометрична средна стойност (CV %) 67,6 (40,0) спрямо 130 (24,1) ng/ml) и 36 % (геометрична
средна стойност (SD) 4 540 (38,8) спрямо 7 090 (19,6) ng.hr/ml) след хранене (с храна с приблизително 400 до 500 kcal, включително 150 kcal от мазнини), в сравнение с приема на гладно. Tmax не се променя при наличие на храна. В клиничните проучвания не са наблюдавани клинично значими разлики в ефикасността, когато балоксавир е прилаган със или без храна.
Разпределение
В проучване in vitro свързването на балоксавир със серумните протеини при хора, предимно с албумин, е 92,9 % до 93,9 %. Привидният обем на разпределение на балоксавир по време на терминалната фаза на елиминиране (Vz/F) след еднократно перорално прилагане на доза балоксавир марбоксил е приблизително 1 180 l при лица от бялата раса и 647 l при участници от японски произход. Изчислените стойности на популационния ФК параметър са съответно 260 l за привидния периферен обем на разпределение (Vp/F) и 489 l и 735 l за привидния централен обем (Vc/F) на разпределение при популацията от азиатски и различен от азиатски произход.
Биотрансформация
Балоксавир се метаболизира предимно от UGT1A3 до образуване на глюкуронид, с незначително участие на CYP3A4 до образуване на сулфоксид.
Проучвания на взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“
Въз основа на проучвания in vitro и in vivo на взаимодействията от типа „лекарство-
лекарство“ (drug-drug interaction, DDI), не се очаква балоксавир марбоксил и балоксавир да инхибират изоензимите от семействата CYP или UGT, или да предизвикат значима индукция на CYP ензимите.
Въз основа на in vitro проучвания за транспортери и in vivo проучвания на DDI, не се очаква значимо фармакокинетично взаимодействие между балоксавир марбоксил или балоксавир и лекарства, които са субстрати на следните транспортери: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.
Екскреция
След еднократно перорално приложение на 40 mg [14C]-белязан балоксавир марбоксил процентът от общата радиоактивност, екскретирана във фекалиите, е 80,1% от приложената доза, като в урината се откриват 14,7 % (3,3 % и 48,7 % от приложената доза се екскретира като балоксавир съответно в урината и фекалиите).
Елиминиране
При популационните ФК анализи изчисленият привиден плазмен клирънс (CL/F) е съответно 5,47 l/h и 11,02 l/h за балоксавир при популацията от азиатски и различен от азиатски произход.
Привидният терминален полуживот на елиминиране (t1/2,z) на балоксавир след еднократно перорално прилагане на доза балоксавир марбоксил е 79,1; 50,3 и 29,4 часа съответно при възрастни, юноши и педиатрични участници от бялата раса. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ привидният перорален клирънс на балоксавир (CL/F) и привидният обем на разпределение за централния компартимент (Vc/F) се повишават с телесно тегло с различни експоненти, следователно полуживотът е по-кратък при пациенти с по-ниско телесно тегло (т.е. по-кратък t1/2 при педиатрични пациенти в сравнение с възрастни (вж. Таблица 9 и подраздел „Раса“ по-долу).
Таблица 9. Полуживот на балоксавир по възраст и раса
| < 12 години | ≥ 12 години | |||
| Различни от азиатци | Азиатци | Различни от азиатци | Азиатци | |
| t1/2 (h)средно (SD) | 29,4 (9,9) | 35,6 (8,17) | 50,3 (12,6) | 59,6 (13,5) |
Линейност/нелинейност
След еднократно перорално приложение на балоксавир марбоксил балоксавир показва линейна фармакокинетика в рамките на дозовия диапазон от 6 mg до 80 mg.
Специални популации
Телесно тегло
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ е установено, че телесното тегло представлява значима ковариата за фармакокинетиката на балоксавир, независимо от възрастта. Препоръките за дозиране на балоксавир марбоксил се основават на телесното тегло както при възрастни, така и при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2).
Пол
В един популационен фармакокинетичен анализ не се установява клинично значим ефект на пола върху фармакокинетиката на балоксавир. Не е необходима корекция на дозата въз основа на пола.
Раса
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ освен телесното тегло расата е независима от възрастта ковариата на CL/F и Vc/F на балоксавир. Не е необходима, обаче, корекция на дозата на балоксавир марбоксил въз основа на расата.
Възраст
В един популационен фармакокинетичен анализ, при който са използвани плазмени концентрации на балоксавир от клиничните проучвания при участници на възраст от 1 до 85 години, възрастта не се установява като значима ковариата за фармакокинетиката на
балоксавир. В популационен ФК анализ, включващ 57 педиатрични пациенти на възраст под 1 година, възрастта оказва значително влияние върху CL/F на балоксавир. Изчислен е полуживот във връзка със съзряването 38,3 седмици. Не се налага обаче коригиране на дозата на балоксавир марбоксил в зависимост от възрастта.
Педиатрична популация
Фармакокинетичните данни за балоксавир са събрани при пациенти на възраст от
3 седмици до < 12 години. Схемата на прилагане, коригирана според телесното тегло (2 mg/kg
за до 20 kg и 40 mg при ≥ 20 kg), води до експозиции на балоксавир, подобни на тези при
терапевтичните дози на балоксавир марбоксил, коригирани според телесното тегло, при възрастни (40 mg за възрастни пациенти < 80 kg и 80 mg за възрастни пациенти ≥ 80 kg), както при популацията от азиатски произход, така и при различен от азиатски произход (вж.
Таблица 10).
Таблица 10. Средни (5ти – 95ти персентил) фармакокинетични параметри на балоксавир при пациенти, които не са от азиатски произход, на възраст на и над 3 седмици, получаващи единична перорална доза балоксавир марбоксил
| Възрастова група | Група според дозата* | N | AUC0-inf (ng.hr/ml) | Cmax (ng/ml) | C72(ng/ml) | Tmax (hr) | T1/2(hr) |
| 22 - < 28 дни | 1 mg/kg** | 1 | 2640 [NA,NA]*** | 66,9 [NA,NA] | 8,71 [NA,NA] | 5 [NA,NA] | 23,4 [NA,NA] |
| 28 дни - <3 ме сеца | 1 mg/kg** | 8 | 2580[864,4880] | 57,1[37,1; 80,4] | 9,53[1,3; 20,3] | 6,5[2,13] | 25,2[13; 32,8] |
| 3 месеца - < 1 | 2 mg/kg | 37 | 5670 | 144 | 18,4 | 5,09 | 22,9 |
| година | [1800,11900] | [48,8; 294] | [4,43; | [2,13] | [15,5; 30,3] | ||
| 41,5] | |||||||
| 1 - < 2 години | 2 mg/kg | 8 | 3260 | 95,5 | 10,0 | 3,56 | 23 |
| [1670,5970] | [33,1; 215] | [2,02; | [1.5,7] | [11,6; 38.8] | |||
| 14,2] | |||||||
| 2 - < 12 годин | 2 mg/kg | 32 | 4490 | 116 | 15,0 | 3,94 | 24,2 |
| и | [765,9070] | [21,4; 272] | [3,06; | [1,5; 7,5] | [17,4; 35,3] | ||
| 32,2] | |||||||
| 40 mg | 64 | 4650 | 87,1 | 19,1 | 5,51 | 33,8 | |
| [1770,9130] | [31,1; 147] | [7.36,39.2] | [2,5; 10,5] | [21,7; 52,4] | |||
| 12 - < 18 годи | 40 mg | 44 | 3520 | 52,7 | 15,5 | 4,32 | 42,9 |
| ни | [1230,7470] | [17,5; 94,3] | [5,76; | [1,5; 7,5] | [32,69] | ||
| 31,2] | |||||||
| 80 mg | 13 | 6600 | 83,7 | 29,6 | 5,19 | 50,7 | |
| [2730,11600] | [43,9; 147] | [12,1; | [1,13] | [34,2; 64,5] | |||
| 51,7] | |||||||
| 18 години и | 40 mg | 310 | 3470 | 47,4 | 15,4 | 4,67 | 47,7 |
| по-големи | [1440,6350] | [20,6; 86,2] | [6,36; | [1,5; 10] | [31,2; 67,5] | ||
| 27,8] | |||||||
| 80 mg | 338 | 5880 | 73,4 | 26,2 | 5,19 | 52,8 | |
| [2270,11200] | [27,5; 141] | [10,7; | [2,11] | [33,6; 76,2] | |||
| 49,4] |
* Групите според дозите се основават на телесното тегло: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;
** За възрастовите категории, за които няма ФК наблюдения при препоръчителната доза балоксавир марбоксил, на база на популационното ФК- моделиране се прогнозира, че доза от 2 mg/kg при деца на възраст 22 дни до 3 месеца води до подобна експозиция като при възрастните и по-големите деца.
***NA: Неприложимо
Фармакокинетиката на балоксавир при педиатрични пациенти на възраст < 3 седмици не е установена.
Старческа възраст
Фармакокинетичните данни, събрани при 181 пациенти на възраст ≥ 65 години, показват, че експозицията на балоксавир в плазмата е подобна при пациенти на възраст ≥ 12 до 64 години.
Чернодробно увреждане
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на балоксавир при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (клас А или B по Child-Pugh) в сравнение със здрави контроли с нормална чернодробна функция.
Фармакокинетиката при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане не е оценявана (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Ефектите на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на балоксавир марбоксил или на балоксавир не са оценявани. Не се очаква бъбречното увреждане да промени елиминирането на балоксавир марбоксил или балоксавир.
Фармацевтични данни - Xofluza 2 mg/ml
Силициев диоксид, колоиден безводен (E551)
Хипромелоза (E464) Малтитол (E965) Манитол (E421) Повидон (K25) (E1201) Натриев хлорид
Аромат на ягода (включващ пропиленгликол) Сукралоза (E955)
Талк (E553b)
Преди реконституиране: Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се предпази от влага.
След реконституиране: Да не се съхранява над 30 oC.
Бутилка от тъмно стъкло със защитена от деца и защитена от отваряне капачка на винт.
Всяка опаковка съдържа: 1 бутилка, 1 адаптер за бутилката, който се поставя чрез притискане, 1 мерителна чашка, спринцовка за перорални форми с обем 3 ml с оранжево бутало и спринцовка за перорални форми с обем 10 ml с прозрачно бутало.
Не разклащайте бутилката. Избягвайте контакт с кожата.
Препоръчва се Xofluza гранули за перорална суспензия да се реконституира от медицински специалист преди отпускане. Ако е необходимо, пациентът или лицето, което се грижи за него, може също да реконституират пероралната суспензия. Медицинският специалист трябва да посъветва лицето или този, който го обгрижва, как да реконституира суспензията и да го посъветва да прочете указанията за употреба, преди да я приготви и приложи.
Xofluza гранули за перорална суспензия трябва да се приеме веднага или в рамките на 10 часа от момента на реконституиране. Изхвърлете суспензията, ако не се използва в рамките на
10 часа след реконституирането. Приготвяне на перорална суспензия
-
Леко потупайте дъното на бутилката, за да се разрохкат гранулите.
-
Добавете отмерени 20 ml вода към гранулите, като използвате мерителна чашка.
-
Не разклащайте бутилката.
-
Леко завъртете суспензията, за да се осигури равномерно суспендиране на гранулите.
-
Напишете времето за изхвърляне в „Да се изхвърли след“ (10 часа от момента на реконституиране) върху етикета на бутилката.
-
Посочете обема перорална суспензия (2 mg/ml), който трябва да се изтегли въз основа на телесното тегло (вж. Таблица 1).
Пероралната суспензия след реконституиране изглежда сивкаво-бяла, бяла до светложълта и непрозрачна.
Вижте Указания за употреба, включени в картонената опаковка, за да получите пълна информация относно приготвянето и приложението на Xofluza гранули за перорална суспензия.
Проверете указанията на производителя относно размера и другите параметри на сондата за ентерално хранене.
За да приложите чрез сонда за ентерално хранене, изтеглете суспензията с ентерална спринцовка. Промийте с 1 ml вода преди и след ентерално приложение.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.