Biktarvy 50 mg + 200 mg + 25 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Biktarvy 50 mg / 200 mg / 25 mg
Biktarvy е показан за лечение на инфекция с човешки имунодефицитен вирус-1 (HIV-1) при възрастни и педиатрични пациенти на възраст най-малко 2 години и с тегло най-малко 14 kg без настоящи или предишни доказателства за вирусна резистентност към класа „интегразни инхибитори“, емтрицитабин или тенофовир (вж. точка 5.1).
Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на HIV инфекциите.
Дозировка
Педиатрични пациенти на възраст най-малко 2 години с тегло най-малко 14 kg до по-малко от 25 kg
Да се приема по една 30 mg/120 mg/15 mg таблетка веднъж дневно.
Възрастни и педиатрични пациенти с тегло най-малко 25 kg
Да се приема по една 50 mg/200 mg/25 mg таблетка веднъж дневно.
Пропуснати дози
Ако пациентът пропусне една доза Biktarvy в рамките на 18 часа от обичайното време за приемането й, той трябва да приеме Biktarvy възможно най-скоро и да продължи по обичайната схема на прилагане. Ако пациентът пропусне една доза Biktarvy с повече от 18 часа, той не трябва да приема пропуснатата доза, а да продължи по обичайната схема на прилагане.
Ако пациентът повърне в рамките на 1 час след приема на Biktarvy, трябва да се приеме друга таблетка. Ако пациент повърне след повече от 1 час след приема на Biktarvy, той не трябва да приема друга доза Biktarvy до следващата редовно планирана доза.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага адаптиране на дозата Biktarvy при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точки 4.8 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата Biktarvy при пациенти с лека (Child Pugh клас A) или умерена степен на (Child Pugh клас B) чернодробно увреждане. Biktarvy не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child Pugh клас C), затова Biktarvy не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата Biktarvy при пациенти с тегло ≥ 35 kg с изчислен креатининов клирънс (CrCl) ≥ 30 ml/min.
Не се налага адаптиране на дозата Biktarvy при възрастни пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен креатининов клирънс < 15 ml/минута), които получават дългосрочна хемодиализа. Въпреки това Biktarvy обикновено трябва да се избягва и да се използва при тези пациенти само ако се счита, че потенциалните ползи превишават потенциалните рискове (вж. точки 4.4 и 5.2). В дните на хемодиализа Biktarvy трябва да се приложи след приключване на процедурата на хемодиализа.
Започване на лечение с Biktarvy трябва да се избягва при пациенти с изчислен креатининов клирънс ≥15 ml/min и < 30 ml/min или < 15 ml/min, които не получават дългосрочна хемодиализа, тъй като безопасността на Biktarvy не е установена в тези популации (вж. точка 5.2).
Липсват данни, за да бъдат дадени препоръки за дозировката при пациенти с тегло < 35 kg с бъбречно увреждане или при педиатрични пациенти на възраст под 18 години с терминален стадий на бъбречна болест.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Biktarvy при деца на възраст под 2 години или с тегло под 14 kg все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
Biktarvy може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).
Поради горчивия вкус се препоръчва филмираните таблетки да не се дъвчат или разтрошават. При пациентите, които не могат да гълтат таблетката цяла, таблетката може да се раздели наполовина и двете половини да се приемат една след друга, като се гарантира, че цялата доза е приета незабавно.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременното приложение с рифампицин и жълт кантарион (Hypericum perforatum) (вж. точка 4.5).
Пациенти с HIV, коинфектирани с вируса на хепатит B или C
Пациентите с хронична инфекция с хепатит B или C, лекувани с антиретровирусна терапия, имат повишен риск за развитие на тежки и потенциално фатални нежелани чернодробни реакции.
Данните за безопасността и ефикасността за Biktarvy при пациенти с HIV-1, коинфектирани с вируса на хепатит C (HCV), са ограничени.
Biktarvy съдържа тенофовир алафенамид, който е активен срещу вируса на хепатит B (HBV).
Прекратяването на лечението с Biktarvy при пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, може да е свързано с тежки обостряния на хепатита. При пациенти, коинфектирани с HIV и HBV, при които се прекратява лечението с Biktarvy, трябва да се следят внимателно клиничните и лабораторни показатели в продължение на поне няколко месеца след спиране на лечението.
Чернодробно заболяване
Безопасността и ефикасността на Biktarvy при пациенти с налични значими чернодробни нарушения не са установени.
При пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, вкл. активен хроничен хепатит, има повишена честота на отклоненията в чернодробната функция по време на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) и състоянието им трябва да се следи в съответствие със стандартната практика. Ако при такива пациенти има доказателство за влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на лечението.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Митохондриална дисфункция след експозиция in utero
Нуклеоз(т)идните аналози могат да повлияят митохондриалната функция в различна степен, което е най-добре изразено при ставудин, диданозин и зидовудин. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV отрицателни кърмачета, които in utero и/или след раждането са били изложени на нуклеозидни аналози; в повечето случаи те са се отнасяли за лечение със схеми, съдържащи зидовудин. Основните нежелани реакции, за които се съобщава, са хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези събития често са били преходни. Има редки съобщения за неврологични нарушения с късна проява (хипертония, конвулсии, промени в поведението). Понастоящем не е известно дали подобни неврологични нарушения са преходни или постоянни. Тези находки трябва да се имат предвид при всяко дете, което in utero е било изложено на нуклеоз(т)идни аналози и при което са налице тежки клинични находки с неизвестна етиология, особено неврологични находки. Тези находки не променят актуалните за момента национални препоръки за прилагане на антиретровирусна терапия при бременни жени с цел предпазване от вертикално предаване на HIV.
Синдром на имунна реактивация
При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични патогени и да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите.
Обикновено подобни реакции се наблюдават през първите седмици или месеци от започване на КАРТ. Подходящи примери включват цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да се оценят, и когато е необходимо, да се приложи лечение.
Има съобщения и за поява на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит) на фона на имунната реактивация; времето до началото им, обаче, варира значително и тези събития могат да настъпят месеци след започване на лечението.
Опортюнистични инфекции
Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че Biktarvy или която и да е друга антиретровирусна терапия не води до излекуване на инфекцията с HIV и те може да развият опортюнистични инфекции и други усложнения на инфекцията с HIV. Поради това, пациентите трябва да останат под внимателно клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на пациенти със заболявания, свързани с HIV.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), има съобщения за случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на КАРТ. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Нефротоксичност
Получени са постмаркетингови съобщения за случаи на бъбречно увреждане, включително остра бъбречна недостатъчност и проксимална бъбречна тубулопатия, при употреба на съдържащи тенофовир алафенамид продукти. Не може да се изключи потенциален риск от нефротоксичност, в резултат на продължителна експозиция на ниски нива тенофовир, поради приема на тенофовир алафенамид (вж. точка 5.3).
Препоръчва се бъбречната функция да се оценява при всички пациенти преди или при започване на лечение с Biktarvy, както и да се проследява по време на лечението при всички пациенти съгласно клиничната практика. При пациенти, които показват клинично значимо намаление на бъбречната функция или данни за проксимална бъбречна тубулопатия, трябва да се обмисли прекратяване на Biktarvy.
Пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на дългосрочна диализа
Biktarvy обикновено трябва да се избягва, но може да се използва при възрастни с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min) на дългосрочна хемодиализа, ако потенциалните ползи превишават потенциалните рискове (вж. точка 4.2). В проучване на емтрицитабин + тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир + кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози (E/C/F/TAF) при инфектирани с HIV-1 възрастни с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min) на дългосрочна хемодиализа ефикасността се поддържа за 96 седмици, но експозицията на емтрицитабин е значително по-висока, отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция. Ефикасността се поддържа и в удължената фаза на проучването, в която 10 пациенти преминават на Biktarvy за 48 седмици. Въпреки че не са идентифицирани допълнителни нежелани реакции, последиците от увеличената експозиция на емтрицитабин остават неизвестни (вж. точки 4.8 и 5.2).
Едновременно приложение на други лекарствени продукти или добавки
Biktarvy не трябва да се прилага едновременно с антиациди, перорални лекарства или добавки, съдържащи магнезий, алуминий или желязо, на гладно. Biktarvy трябва да се прилага поне 2 часа преди или, с храна, 2 часа след магнезий- и/или алуминий-съдържащите антиациди, перорални лекарства или добавки. Biktarvy трябва да се прилага поне 2 часа преди добавките, съдържащи желязо или те да се приемат едновременно, с храна, по което и да е време (вж. точка 4.5).
При бременни пациентки се препоръчват корекции на дозата при едновременно приложение на антиациди, съдържащи поливалентни катиони, перорални лекарства или добавки (вж.
точка 4.5)
Не се препоръчва едновременното приложение на някои лекарствени продукти с Biktarvy: атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (интравенозна или перорална употреба), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин или сукралфат.
Biktarvy не трябва да се прилага едновременно с други антиретровирусни лекарствени продукти.
Педиатрична популация
При някои пациенти на възраст между 3 и < 12 години, които приемат продукти, съдържащи тенофовир алафенамид за 48 седмици (вж. точа 4.8) се съобщава за намаляване на костната минерална плътност (КМП ≥ 4%) на гръбначния стълб и цялото тяло, без да е включена главата (ЦТБВГ) . Дългосрочните ефекти на промените в КМП върху растящите кости, включително риска от счупване, не са ясни. Препоръчва се мултидисциплинарен подход при определяне на подходящото наблюдение по време на лечение.
Помощни вещества
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Biktarvy не трябва да се прилага съпътстващо с лекарствени продукти, съдържащи тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил, ламивудин или адефовир дипивоксил, използвани за лечение на инфекция с HBV.
Биктегравир
Биктегравир е субстрат на CYP3A и UGT1A1. Едновременното приложение на биктегравир и лекарствени продукти, които индуцират както CYP3A, така и UGT1A1, като рифампицин или жълт кантарион, може значимо да намали плазмените концентрации на биктегравир, което може да доведе до загуба на терапевтичен ефект на Biktarvy и развитието на резистентност, поради което едновременното приложение е противопоказано (вж точка 4.3). Едновременното приложение на биктегравир с лекарствени продукти, които потенциално инхибират както CYP3A, така и UGT1A1, като атазанавир, може значимо да повиши плазмените концентрации на биктегравир, поради което едновременното приложение не се препоръчва.
Биктегравир е субстрат на P-gp и BCRP. Клиничната значимост на тази характеристика не е установена. Поради това, се препоръчва повишено внимание при комбиниране на биктегравир с други лекарствени продукти, за които е известно, че инхибират P-gp и/или BCRP (напр. макролиди, циклоспорин, верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир) (вж. също таблицата по-долу).
Биктегравир инхибира транспортера на органични катиони 2 (OCT2) и транспортер за екструзия на множество лекарства и токсини 1 (MATE1) in vitro. Едновременното приложение на Biktarvy със субстрата на OCT2 и MATE1 метформин не води до клинично значимо повишение на експозицията на метформин. Biktarvy може да се прилага едновременно със субстрати на OCT2 и MATE1.
Биктегравир не е инхибитор или индуктор на CYP in vivo.
Емтрицитабин
In vitro и клинични фармакокинетични проучвания за лекарствени взаимодействия показват, че потенциалът за CYP-медиирани взаимодействия, включващи емтрицитабин, с други лекарствени продукти е нисък. Едновременното приложение на емтрицитабин с лекарствени продукти, които се елиминират чрез активна тубулна секреция, може да повиши концентрациите на емтрицитабин и/или на прилагания едновременно лекарствен продукт.
Лекарствени продукти, които понижават бъбречната функция, може да повишат концентрациите на емтрицитабин.
Тенофовир алафенамид
Тенофовир алафенамид се транспортира от P-гликопротеина (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP). Едновременното приложение на Biktarvy с лекарствени продукти, които силно влияят върху активността на P-gp и BCRP, може да доведе до промени в абсорбцията на тенофовир алафенамид. Лекарствените продукти, които индуцират активността на P-gp (напр. рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), се очаква да понижат абсорбцията на тенофовир алафенамид, водейки до намалена плазмена концентрация на тенофовир алафенамид, което може да доведе до загуба на терапевтичния ефект на Biktarvy и развиване на резистентност. Едновременното приложение на Biktarvy с други лекарствени продукти, които инхибират P-gp и BCRP, може да повиши абсорбцията и плазмената концентрация на тенофовир алафенамид.
Тенофовир алафенамид не е инхибитор или индуктор на CYP3A in vivo.
Други взаимодействия
Взаимодействията между Biktarvy или отделните му съставки и едновременно прилаганите лекарствени продукти са изброени в таблица 1 по-долу (увеличението е отбелязано с „↑“, намаляването – с „↓“, а липсата на промяна – с „↔“; всички граници без ефект са 70%-143%).
Таблица 1: Взаимодействия между Biktarvy или отделните му съставки и други лекарствени продукти
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъмна взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с Biktarvy |
| РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ | ||
| Жълт кантарион (Hypericum perforatum)(Индуциране на CYP3A, UGT1A1, и P-gp) | Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Biktarvy.Едновременното приложение може да понижи плазменитеконцентрации на биктегравир и тенофовир алафенамид. | Едновременното приложение с жълт кантарион е противопоказано поради ефекта на жълтия кантарион върху компонента биктегравир на Biktarvy. |
| АНТИИНФЕКЦИОЗНИ СРЕДСТВА | ||
| Антимикобактериални средства | ||
| Рифампицин (600 mg веднъж дневно),Биктегравир1(Индуциране на CYP3A, UGT1A1 и P-gp) | Биктегравир:AUC: ↓ 75%Cmax: ↓ 28%Взаимодействието не е проучвано с тенофовир алафенамид.Едновременното приложение на рифампицин може да понижиплазмените концентрации на тенофовир алафенамид. | Едновременното приложение е противопоказано поради ефекта на рифампицин върху компонента биктегравир на Biktarvy. |
| Рифабутин (300 mg веднъж дневно),Биктегравир1(Индуциране на CYP3A и P-gp) | Биктегравир:AUC: ↓ 38%Cmin: ↓ 56%Cmax: ↓ 20%Взаимодействието не е проучвано с тенофовир алафенамид.Едновременното приложение на рифабутин може да понижиплазмените концентрации на тенофовир алафенамид. | Едновременното приложение не се препоръчва поради очакваното понижаване на тенофовир алафенамид. |
| Рифапентин(Индуциране на CYP3A и P-gp) | Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Biktarvy.Едновременното приложение на рифапентин може да понижи плазмените концентрации набиктегравир и тенофовир алафенамид. | Не се препоръчва едновременно приложение. |
| Лекарствени продукти по терапевтичниобласти/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с Biktarvy |
| Aнтивирусни средства за HIV-1 | ||
| Атазанавир (300 mg веднъж дневно), Кобицистат (150 mg веднъж дневно), Биктегравир1(Инхибиране на CYP3A, UGT1A1 и P-gp/BCRP) | Биктегравир: AUC: ↑ 306%Cmax: ↔ | Не се препоръчва едновременно приложение. |
| Атазанавир (400 mg веднъж дневно), Биктегравир(Инхибиране на CYP3A и UGT1A1) | Биктегравир: AUC: ↑ 315%Cmax: ↔ | |
| Антивирусни средства за вируса на хепатит C | ||
| Ледипасвир/Софосбувир(90 mg/400 mg веднъж дневно), Биктегравир/Емтрицитабин/ Тенофовир алафенамид2 | Биктегравир:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Тенофовир алафенамид: AUC: ↔Cmax: ↔Ледипасвир:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↔Метаболит на софосбувир GS331007:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата при едновременно приложение |
| Лекарствени продукти по терапевтичниобласти/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с Biktarvy |
| Софосбувир/Велпатасвир/ Воксилапревир(400/100/100 + 100 mg3 веднъж дневно), Биктегравир/Емтрицитабин/ Тенофовир алафенамид(Инхибиране на P-gp/BCRP) | Биктегравир:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Тенофовир алафенамид: AUC: ↑ 57%Cmax: ↑ 28%Софосбувир:AUC: ↔Cmax: ↔Метаболит на софосбувир GS331007:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Велпатасвир: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Воксилапревир: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата при едновременно приложение |
| Противогъбични средства | ||
| Вориконазол (300 mg два пъти дневно), Биктегравир1(Инхибиране на CYP3A) | Биктегравир: AUC: ↑ 61%Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата при едновременно приложение |
| Итраконазол Позаконазол(Инхибиране на P-gp/BCRP) | Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Biktarvy.Едновременното приложение на итраконазол или позаконазолможе да повиши плазмените концентрации на биктегравир. | |
| Макролиди | ||
| Азитромицин Кларитромицин(Инхибиране на P-gp) | Взаимодействието не е проучвано.Едновременното приложение на азитромицин или кларитромицинможе да повиши плазмените концентрации на биктегравир. | Препоръчва се повишено внимание поради потенциалния ефект на тези лекарствени продукти върху компонента биктегравир на Biktarvy. |
| Лекарствени продукти по терапевтичниобласти/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с Biktarvy |
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||
| Карбамазепин (титриран от 100 mg до 300 mg два пъти дневно), Емтрицитабин/Тенофовир алафенамид4(Индуциране на CYP3A, UGT1A1 и P-gp) | Тенофовир алафенамид: AUC: ↓ 54%Cmax: ↓ 57%Взаимодействието не е проучвано с биктегравир. Едновременното приложение на карбамазепин може да понижиплазмените концентрации на биктегравир. | Не се препоръчва едновременно приложение. |
| Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин(Индуциране на CYP3A, UGT1A1 и P-gp) | Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Biktarvy.Едновременното приложение на окскарбазепин, фенобарбитал или фенитоин може да понижи плазмените концентрации набиктегравир и тенофовир алафенамид. | Не се препоръчва едновременно приложение. |
| АНТИАЦИДИ, ДОБАВКИ И БУФЕРИРАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ | ||
| Антиацидна суспензия, съдържаща магнезий/алуминий (20 ml единична доза5),Биктегравир(Образуване на хелатни комплекси с поливалентни катиони) | Биктегравир (антиацидна суспензия 2 часа преди, на гладно):AUC: ↓ 52%Cmax: ↓ 58%Биктегравир (антиацидна суспензия след 2 часа, на гладно): AUC: ↔Cmax: ↔Биктегравир (едновременно приложение, на гладно): AUC: ↓ 79%Cmax: ↓ 80%Биктегравир (едновременно приложение с храна):AUC: ↓ 47%Cmax: ↓ 49% | При пациенти, които не са бременни:Biktarvy не трябва да се приема едновременно с антиациди или добавки, съдържащи магнезий и/или алуминий поради очакваното значително понижаване на експозицията на биктегравир (вж. точка 4.4).Biktarvy трябва да се прилага поне 2 часа преди или с храна 2 часа след антиациди или добавки, съдържащи магнезий и/или алуминий.При бременни пациентки: Biktarvy трябва да се прилага най-малко 2 часа преди или 6 часа след приемане на антиациди или добавки, съдържащи алуминий и/илимагнезий, независимо от приема на храна. |
| Лекарствени продукти по терапевтичниобласти/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с Biktarvy |
| Железен фумарат (324 mgединична доза), Биктегравир(Образуване на хелатни комплекси с поливалентни катиони) | Биктегравир (едновременно приложение, на гладно): AUC: ↓ 63%Cmax: ↓ 71%Биктегравир (едновременно приложение с храна):AUC: ↔Cmax: ↓ 25% | При пациенти, които не са бременни:Biktarvy трябва да се прилага поне 2 часа преди перорални лекарства или добавки, съдържащи желязо или да се приема с храна по което и да е време.При бременни пациентки: Biktarvy трябва да се прилага най-малко 2 часа преди или6 часа след приема на перорални лекарства или добавки, съдържащи желязо. Също така Biktarvy и пероралните лекарства или добавки, съдържащи желязо, могат да се приемат с храна по което и да е време. |
| Калциев карбонат (1 200 mgединична доза), Биктегравир(Образуване на хелатни комплекси с поливалентни катиони) | Биктегравир (едновременно приложение, на гладно): AUC: ↓ 33%Cmax: ↓ 42%Биктегравир (едновременно приложение с храна):AUC: ↔Cmax: ↔ | При пациенти. които не са бременни:Biktarvy и перорални лекарства или добавки, съдържащи калций, могат да се приемат заедно, независимо със или без храна.При бременни пациентки: Biktarvy трябва да се прилага най-малко 2 часа преди или6 часа след приема на перорални лекарства или добавки, съдържащи калций. Също така Biktarvy и пероралните лекарства или добавки, съдържащи калций, могат да се приемат с храна по което и да е време. |
| Сукралфат(Образуване на хелатни комплекси с поливалентни катиони) | Взаимодействието не е проучвано с никоя от съставките на Biktarvy.Едновременното приложение може да понижи плазменитеконцентрации на биктегравир. | Не се препоръчва едновременно приложение. |
| АНТИДЕПРЕСАНТИ | ||
| Сертралин (50 mg единична доза), Тенофовир алафенамид6 | Тенофовир алафенамид: AUC: ↔Cmax: ↔Сертралин:AUC: ↔Cmax: ↔Не се очаква взаимодействие с биктегравир и емтрицитабин | Не се налага адаптиране на дозата при едновременно приложение. |
| Лекарствени продукти по терапевтичниобласти/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти.Средна процентна промяна наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с Biktarvy |
| ИМУНОСУПРЕСОРИ | ||
| Циклоспорин (i.v. или перорална употреба)(Инхибиране на P-gp) | Взаимодействието не е проучвано с която и да е от съставките на Biktarvy.Очаква се едновременното приложение на циклоспорин (i.v. или перорална употреба) да повиши плазменитеконцентрации на биктегравир и тенофовир алафенамид. | Едновременното приложение на циклоспорин (i.v. или перорална употреба) не се препоръчва.Ако комбинацията е необходима, се препоръчва клинично и биологично проследяване, особено на бъбречната функция. |
| ПЕРОРАЛНИ АНТИДИАБЕТНИ ЛЕКАРСТВА | ||
| Метформин (500 mg два пъти дневно), Биктегравир/Емтрицитабин/ Тенофовир алафенамид(Инхибиране на OCT2/MATE1) | Метформин: AUC: ↑ 39%Cmin: ↑ 36%Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата при едновременно приложение при пациенти с нормална бъбречна функция.При пациентите с умерена степен на бъбречно увреждане трябва да се обмисли внимателно проследяване при започването на едновременното приложение на биктегравир с метформин поради повишения риск за лактатна ацидоза при тези пациенти. Трябва да сеобмисли адаптиране на дозата метформин, ако е необходимо. |
| ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | ||
| Норгестимат (0,180/0,215/0,250 mg веднъж дневно)/Етинилестрадиол(0,025 mg веднъж дневно), Биктегравир1 | Норелгестромин: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Норгестрел: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Етинилестрадиол: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата при едновременно приложение. |
| Норгестимат (0,180/0,215/0,250 mg веднъж дневно)/Етинилестрадиол (0,025 mg веднъж дневно), Емтрицитабин/ Тенофовир алафенамид4 | ||
| СЕДАТИВНИ/СЪНОТВОРНИ СРЕДСТВА | ||
| Мидазолам (2 mg, перорален сироп, единична доза), Биктегравир/Емтрицитабин/Тенофовир алафенамид | Мидазолам: AUC: ↔Cmax: ↔ | Не се налага адаптиране на дозата при едновременно приложение. |
-
Това проучване е проведено с приложение на единична доза биктегравир 75 mg.
-
Това проучване е проведено с приложение на биктегравир/емтрицитабин/тенофовир алафенамид 75/200/25 mg
веднъж дневно.
-
Проучването е проведено с допълнителен воксилапревир 100 mg за постигане на експозиции на воксилапревир, очаквани при инфектирани с HCV пациенти.
-
Това проучване е проведено с приложение на емтрицитабин/тенофовир алафенамид 200/25 mg веднъж дневно.
-
Антиацидното средство с максимално количество на активното вещество в дозова единица съдържа 80 mg
алуминиев хидроксид, 80 mg магнезиев хидроксид и 8 mg симетикон на ml.
-
Това проучване е проведено с приложение на елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид
150/150/200/10 mg веднъж дневно.
На базата на проучванията за лекарствени взаимодействия, проведени с Biktarvy или със
съставките на Biktarvy, не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия с: амлодипин, аторвастатин, бупренорфин, дроспиренон, фамцикловир, фамотидин, флутиказон, метадон, налоксон, норбупренорфин, омепразол или розувастатин.
Бременност
Голям обем данни за бременни жени (за изхода на повече от 1 000 случая на бременност с експозиция) не показват малформативна или фетална/неонатална токсичност, свързана с емтрицитабин или тенофовир алафенамид. Неголям обем данни за бременни жени (за изхода от 300 до 1 000 случая на бременност) не показват малформативна или фетална/неонатална токсичност, свързана с биктегравир.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти на емтрицитабин по отношение на параметрите на фертилитета, бременността, феталното развитие, раждането или постнаталното развитие. При проучванията на биктегравир и тенофовир алафенамид, приложени самостоятелно, при животни не са установени доказателства за вредни ефекти върху параметрите на фертилитета, бременността или развитието на плода (вж. точка 5.3).
В проучване, проведено при бременни жени, получаващи Biktarvy, експозициите на биктегравир, емтрицитабин и тенофовир алафенамид са по-ниски по време на бременност (вж. точка 5.2).
Поради това Biktarvy може да се използва по време на бременност, ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода. Освен това вирусният товар трябва да се проследява внимателно в съответствие с установените ръководства за лечение.
Кърмене
Не е известно дали биктегравир или тенофовир алафенамид се екскретират в кърмата. Емтрицитабин се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват, че биктегравир се открива в плазмата на малки плъхове вероятно поради присъствието на биктегравир в млякото, без ефекти върху малките плъхове. Проучванията при животни показват, че тенофовир се екскретира в млякото.
Има недостатъчна информация за ефектите на всички съставки на Biktarvy при новородени/кърмачета. Затова Biktarvy не трябва да се използва в периода на кърмене.
За да се избегне предаването на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на Biktarvy върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват ефекти на биктегравир, емтрицитабин или тенофовир алафенамид върху чифтосването или фертилитета (вж. точка 5.3).
Biktarvy може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че има съобщения за замаяност по време на лечение със съставките на Biktarvy (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Най често съобщаваните нежелани реакции в двойносляпата фаза (седмица 144) на клинични проучвания при нелекувани преди това пациенти, получаващи Biktarvy, са главоболие (5%), диария (5%) и гадене (4%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Оценката на нежеланите реакции се основава на данните за безопасност от всички проучвания фаза 2 и 3 с Biktarvy и от постмаркетинговия опит. Нежеланите реакции в таблица 2 са изброени по системо-органен клас и честота. Честотите се определят както следва: чести
(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) и редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).
Таблица 2: Табличен списък на нежеланите реакции1
| Честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Нечести: | анемия2 |
| Психични нарушения | |
| Чести: | депресия, патологични сънища |
| Нечести: | cуицидна идеация, опит за самоубийство (особено при пациенти с предходнаанамнеза за депресия или психично заболяване), тревожност, нарушения на съня |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести: | главоболие, замаяност |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Чести: | диария, гадене |
| Нечести: | повръщане, абдоминална болка, диспепсия, флатуленция |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Нечести: | хипербилирубинемия |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Нечести: | ангиоедем3,4, обрив, пруритус, уртикария4 |
| Редки: | синдром на Stevens-Johnson5 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Нечести: | артралгия3 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Чести: | умора |
-
С изключение на ангиоедем, анемия, уртикария и синдром на Stevens-Johnson (вж. бележки под линия 2-5), всички нежелани реакции са идентифицирани от клинични проучвания на Biktarvy. Честотите са получени от двойносляпата фаза (седмица 144) на клинични проучвания фаза 3 на Biktarvy при нелекувани преди това пациенти (GS-US-380-1489 и GS-US-380-1490).
-
Тази нежелана реакция не е наблюдавана при клинични проучвания на продукти, съдържащи емтрицитабин+тенофовир алафенамид, но е идентифицирана при клинични проучвания или в постмаркетинговия опит за емтрицитабин, когато се използва с други антиретровирусни средства.
-
Тази нежелана реакция е идентифицирана при постмаркетинговото наблюдение на продукти, съдържащи емтрицитабин.
-
Тази нежелана реакция е идентифицирана при постмаркетинговото наблюдение на продукти, съдържащи тенофовир алафенамид.
-
Тази нежелана реакция е идентифицирана при постмаркетинговото наблюдение на Biktarvy. Честотата е изчислена с използване на 3/X, където X представя кумулативния брой участници с експозиция на Biktarvy в клинични проучвания (N = 3 963).
Описание на избрани нежелани реакции
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
Синдром на имунна реактивация
При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция към асимптоматични или резидуални опортюнистични инфекции. Има съобщения и за поява на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); времето до началото им, обаче, варира значително и тези събития могат да настъпят месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Остеонекроза
Съобщава се за случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на КАРТ. Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).
Промени на серумния креатинин
Доказано е, че биктегравир повишава серумния креатинин поради инхибиране на тубулната секреция на креатинин, но тези промени не се считат за клинично значими, тъй като не показват промяна в скоростта на гломерулната филтрация. Повишения на серумния креатинин се наблюдават до седмица 4 на лечението и остават стабилни до седмица 144. В
проучвания GS-US-380-1489 и GS-US-380-1490 медианата (Q1, Q3) на серумния креатинин се повишава с 0,11 (0,03, 0,19) mg/dl (9,7 [2,7, 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04, 0,19) mg/dl
(9,7 [3,5, 16,8] µmol/l) и 0,12 (0,06, 0,21) mg/dl (10,6 [5,3, 18,6] μmol/l) от изходно ниво до седмица 144 съответно в групите на Biktarvy, абакавир/долутегравир/ламивудин и долутегравир + емтрицитабин/тенофовир алафенамид. Няма прекратявания поради бъбречни нежелани реакции до седмица 144 при пациенти, на които се прилага Biktarvy в клинични проучвания.
Промени на билирубина
В проучвания GS-US-380-1489 и GS-US-380-1490 са наблюдавани повишения на общия билирубин при 17% от нелекуваните преди това пациенти, получаващи Biktarvy, до седмица 144. Повишенията са главно степен 1 (12%) и степен 2 (4%) (≥1,0 до 2,5 x горната
граница на нормата (Upper Limit of Normal, [ULN])) и не се свързват с чернодробни нежелани реакции или други, свързани с черния дроб лабораторни отклонения. Петима пациенти, на които е прилаган Biktarvy, (1%) са имали повишения на билирубин от степен 3, които не се считат за свързани с лекарството по проучването. Няма прекратявания поради чернодробни нежелани реакции до седмица 144 при клиничните проучвания на Biktarvy.
Педиатрична популация
Безопасността на Biktarvy е оценена при 50 инфектирани с HIV-1 юноши от 12 до < 18 години с тегло ≥ 35 kg до седмица 96 (48-седмична основна фаза и 48-седмично продължение), при
50 деца на възраст от 6 до < 12 години с тегло ≥ 25 kg до седмица 96 (48-седмична основна фаза и 48-седмично продължение), както и при 22 деца на възраст ≥ 2 години с тегло ≥ 14 до < 25 kg до седмица 24 в открито клинично проучване (GS-US-380-1474). В това проучване не са наблюдавани нови нежелани реакции при педиатрични участници на възраст на и над 2 години, които живеят с HIV-1, в сравнение с възрастни участници, които живеят с HIV-1. В това проучване не са събирани данни за костната минерална плътност. Съобщава се за намаления на КМП на гръбначния стълб и ЦТБВГ ≥ 4% при педиатрични пациенти, получаващи други продукти, съдържащи тенофовир алафенамид, за 48 седмици (вж. точка 4.4).
Други специални популации
Пациенти, коинфектирани с хепатит B
При 16 HIV/HBV коинфектирани пациенти, на които е приложен Biktarvy (8 HIV/HBV нелекувани преди това пациенти в проучване GS-US-380-1490; 8 HIV/HBV възрастни с вирусна супресия в проучване GS-US-380-1878), профилът на безопасност на Biktarvy е сходен с този при пациенти с HIV-1 моноинфекция (вж. точка 5.1).
Старческа възраст
Проучвания GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 и специалното проучване GS-US-380-4449 при пациенти на възраст ≥ 65 години (оценка на 86 HIV-1 инфектирани участници с вирусна супресия на възраст ≥ 65 години) включват 111 пациенти на възраст ≥ 65 години, които получават Biktarvy. При тези пациенти не са наблюдавани разлики в профила на безопасност на Biktarvy.
Пациенти с бъбречно увреждане
Безопасността на емтрицитабин + тенофовир алафенамид е оценена в отворено клинично проучване с едно рамо (GS-US-292-1825), в което 55 вирусологично супресирани, инфектирани с HIV-1 пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (eGFRCG < 15 ml/min) на дългосрочна диализа получават емтрицитабин + тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир + кобицистат като таблетка с комбинация с фиксирани дози за 96 седмици. В удължената фаза на проучване GS-US-292-1825 10 пациенти преминават на Biktarvy за 48 седмици. Не са идентифицирани допълнителни нежелани реакции при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на дългосрочна хемодиализа в това проучване (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бременност
Biktarvy е оценен в клинично проучване с 33 бременни възрастни участнички, инфектирани с HIV-1 с вирусна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml), на които са приложени
50 mg/200 mg/25 mg Biktarvy веднъж дневно от втория или третия триместър до периода след раждането. Няма нови находки относно безопасността в сравнение с известния профил на безопасност на Biktarvy при възрастни пациенти, инфектирани с HIV-1.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случаи на предозиране състоянието на пациентите трябва да се проследява за доказателства за токсичност (вж. точка 4.8). Лечението на предозиране с Biktarvy включва общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничното състояние на пациента.
Няма специфичен антидот при предозиране с Biktarvy. Тъй като биктегравир се свързва във висока степен с плазмените протеини, е малко вероятно той да може значимо да се отстранява чрез хемодиализа или перитонеална диализа. Емтрицитабин може да се отстрани чрез хемодиализа, която отстранява приблизително 30% от дозата емтрицитабин за 3 часов диализен период, започващ в рамките на 1,5 часа от прилагането на емтрицитабин. Тенофовир се отстранява ефективно чрез хемодиализа с коефициент на екстракция приблизително 54%. Не е известно дали емтрицитабин или тенофовир може да се отстранят чрез перитонеална диализа.
Фармакологични свойства - Biktarvy 50 mg / 200 mg / 25 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение; антивирусни средства за лечение на HIV инфекции, комбинации. ATC код: J05AR20
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Биктегравир е интегразен инхибитор (integrase strand transfer inhibitor, INSTI), който се свързва с активния център на интегразата и блокира етапа на трансфер на веригата при интегрирането на ретровирусната дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), което е основно за цикъла на репликация на HIV. Биктегравир е активен срещу HIV-1 и HIV-2.
Емтрицитабин е ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (НИОТ) и аналог на 2’-дезоксицитидин. Емтрицитабин се фосфорилира от клетъчните ензими до емтрицитабин трифосфат. Емтрицитабин трифосфат инхибира репликацията на HIV чрез включване във вирусната ДНК чрез обратната транскриптаза (reverse transcriptase, RТ) на HIV, което води до прекъсване на ДНК веригата. Емтрицитабин е активен срещу HIV-1, HIV-2 и HBV.
Тенофовир алафенамид е нуклеотиден инхибитор на обратната транскриптаза (НТИОТ) и фосфонамидатно предлекарство на тенофовир (аналог на 2’-дезоксиаденозин монофосфат). Тенофовир алафенамид навлиза свободно в клетките и вследствие на повишената плазмена стабилност и интрацелуларното активиране чрез хидролиза от катепсин A, тенофовир алафенамид е по-ефективен от тенофовир дизопроксил за концентриране на тенофовир в мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC) (включително лимфоцити и други HIV таргетни клетки) и макрофаги. Интрацелуларният тенофовир впоследствие се фосфорилира до фармакологично активния метаболит тенофовир дифосфат. Тенофовир дифосфат инхибира репликацията на HIV чрез включване във вирусната ДНК чрез RТ на HIV, което води до прекъсване на ДНК-веригата. Тенофовир е активен срещу HIV-1, HIV-2 и HBV.
Антивирусна активност in vitro
Антивирусната активност на биктегравир срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, PBMC, първични моноцити/макрофаги и CD4+ T-лимфоцити. Стойностите за 50% ефективната концентрация (EC50) за биктегравир са в диапазона от < 0,05 до 6,6 nM. Коригираната за протеини EC95 на биктегравир е 361 nM (0,162 µg/ml) за HIV-1 вирус див тип. Биктегравир показва антивирусна активност в клетъчни
култури срещу група HIV-1 (M, N, O), включително субтипове A, B, C, D, E, F и G (стойностите на EC50 варират от < 0,05 до 1,71 nM), както и активност срещу HIV-2 (EC50 = 1,1 nM).
Антивирусната активност на емтрицитабин срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, в клетъчната линия MAGI CCR5 и PBMC. Стойностите на EC50 за емтрицитабин са в диапазона от 0,0013 до 0,64 µM. Емтрицитабин показва антивирусна активност в клетъчни култури срещу HIV-1 подтип A, B, C, D, E, F и G (стойностите на EC50 варират от 0,007 до 0,075 µM), както и активност срещу HIV-2 (стойностите на EC50варират от 0,007 до 1,5 µM).
Антивирусната активност на тенофовир алафенамид срещу лабораторни и клинични изолати на HIV-1 субтип B е оценена в лимфобластоидни клетъчни линии, PBMC, първични моноцити/макрофаги и CD4+ T лимфоцити. Стойностите на EC50 за тенофовир алафенамид са в диапазона от 2,0 до 14,7 nM. Тенофовир алафенамид показва антивирусна активност в клетъчни култури срещу всички групи на HIV-1 (M, N, O), включително субтипове A, B, C, D, E, F и G (стойностите на EC50 варират от 0,10 до 12,0 nM), както и активност срещу HIV-2 (стойностите на EC50варират от 0,91 до 2,63 nM).
Резистентност
In vitro
В клетъчна култура са селекционирани HIV-1 изолати с намалена чувствителност към биктегравир. При едната селекция се появяват аминокиселинни субституции M50I и R263K и фенотипната чувствителност към биктегравир намалява съответно 1,3, 2,2 и 2,9 пъти за M50I, R263K и M50I + R263K. При втора селекция се появяват аминокиселинни субституции T66I и
S153F и фенотипната чувствителност към биктегравир се променя съответно 0,4, 1,9 и 2,9 пъти за T66I, S153F и T66I + S153F.
HIV-1 изолатите с намалена чувствителност към емтрицитабин са селекционирани в клетъчна култура и имат M184V/I мутации в HIV-1 RT.
HIV-1 изолатите с намалена чувствителност към тенофовир алафенамид са селекционирани в клетъчна култура и имат K65R мутация в HIV-1 RT; в допълнение на това се наблюдава преходна K70E мутация в HIV-1 RT. HIV-1 изолатите с K65R мутация са с ниско ниво намалена чувствителност към абакавир, емтрицитабин, тенофовир и ламивудин. In vitro селективните проучвания за лекарствена резистентност с тенофовир алафенамид не показват развитие на резистентност от високо ниво след по-продължително култивиране.
In vivo
При нелекувани преди това пациенти (проучвания GS-US-380-1489 и GS-US-380-1490) до седмица 144 на двойносляпата фаза или 96 седмици на фазата на открито продължение никой от пациентите, лекувани с Biktarvy, с HIV-1 РНК ≥ 200 копия/ml към момента на потвърждаване на вирусологичния неуспех или по-ранно прекратяване на изпитваното лекарство няма HIV-1, с появила се в резултат на лечението, генотипна или фенотипна резистентност към биктегравир, емтрицитабин или тенофовир алафенамид в окончателната популация за анализ на резистентността (n = 11 с данни). Към момента на включване в проучването един нелекуван преди това пациент има съществуващи преди това, свързани с резистентност към INSTI, мутации Q148H + G140S и има HIV-1 РНК < 50 копия/ml през седмица 4 до седмица 144. Освен това, 6 пациенти имат съществуваща преди това, свързана с резистентност към INSTI, мутация T97A; всички имат HIV-1 РНК < 50 копия/ml през седмица 144 или на последното посещение.
При пациенти с вирусна супресия (проучвания GS-US-380-1844 и GS-US-380-1878) никой от лекуваните с Biktarvy пациенти с HIV-1 РНК ≥ 200 копия/ml към момента на потвърждаване на вирусологичния неуспех, през седмица 48 или при по-ранно прекратяване на изпитваното лекарство, няма HIV-1 с генотипна или фенотипна резистентност към биктегравир, емтрицитабин или тенофовир алафенамид, появила се в резултат на лечението, в окончателната популация за анализ на резистентността (n = 2).
Кръстосана резистентност
Чувствителността на биктегравир е изследвана срещу 64 INSTI-резистентни клинични изолати (20 с единични субституции и 44 с 2 или повече субституции). При тези изолати всички единични и двойни мутантни изолати без Q148H/K/R и 10 от 24 изолати с Q148H/K/R с допълнителни свързани с INSTI резистентност субституции, имат намалена ≤ 2,5 пъти чувствителност към биктегравир; > 2,5 пъти намалена чувствителност към биктегравир е установена за 14 от 24 изолата, съдържащи G140A/C/S и Q148H/R/K субституции в интегразата. При тези изолати 9 от 14-те изолата имат допълнителни мутации в L74M, T97A или E138A/K. В едно отделно проучване, при наличие на място-насочени мутации G118R и T97A+G118R се наблюдава съответно 3,4 и 2,8 пъти намалена чувствителност към биктегравир. Значението на тези данни за in vitro кръстосана резистентност все още не е установено в клиничната практика.
Биктегравир показва еквивалентна антивирусна активност срещу 5 ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI)-резистентни, 3 NRTI-резистентни и 4 протеазни инхибитори (PI)-резистентни HIV-1 мутантни клона в сравнение с щама див тип.
Резистентните към емтрицитабин вируси с M184V/I субституция са с кръстосана резистентност към ламивудин, но запазват чувствителност към диданозин, ставудин, тенофовир и зидовудин.
Мутациите K65R и K70E водят до намалена чувствителност към абакавир, диданозин, ламивудин, емтрицитабин и тенофовир, но запазват чувствителност към зидовудин.
Мултинуклеозидно резистентният HIV-1 с T69S мутация с двойна инсерция или с Q151M
мутационен комплекс, включващ K65R, показва намалена чувствителност към тенофовир алафенамид.
Клинични данни
Ефикасността и безопасността на Biktarvy при инфектирани с HIV-1, нелекувани преди това възрастни са базирани на 48-седмични и 144-седмични данни от две рандомизирани, двойнослепи, активно контролирани проучвания – GS-US-380-1489 (n = 629) и GS-US-380-1490 (n = 645). Освен това, допълнителни данни за ефикасност и безопасност са налични при възрастни, получавали открит Biktarvy за допълнителни 96 седмици след седмица 144 в незадължителната фаза на продължение на тези проучвания (n = 1025).
Ефикасността и безопасността на Biktarvy при инфектирани с HIV-1 възрастни с вирусна супресия са базирани на 48-седмични данни от рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано проучване – GS-US-380-1844 (n = 563), и рандомизирано, открито, активно контролирано проучване GS-US-380-1878 (n = 577).
Инфектирани с HIV-1 нелекувани преди това пациенти
В проучване GS-US-380-1489 пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават биктегравир/емтрицитабин/тенофовир алафенамид (B/F/TAF) (n = 314) или абакавир/долутегравир/ламивудин (600/50/300 mg) (n = 315) веднъж дневно. В проучване GS- US-380-1490 пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават B/F/TAF (n = 320) или долутегравир + емтрицитабин/тенофовир алафенамид (50+200/25 mg) (n = 325) веднъж дневно.
В проучвания GS-US-380-1489 и GS-US-380-1490 средната възраст е 35 години (диапазон 18-77), 89% са мъже, 58% – от бялата раса, 33% – чернокожи и 3% – от азиатски произход. Двадесет и четири процента (24%) от пациентите са идентифицирани като испано- или латиноамериканци. Честотата на различните субтипове е сравнима във всичките три терапевтични групи, като субтип B е преобладаващ в двете групи; 11% са с не-B субтипове.
Средната изходна плазмена HIV-1 РНК е 4,4 log10 копия/ml (диапазон 1,3-6,6). Средният изходен брой на CD4+ клетките е 460 клетки/mm3 (диапазон 0-1 636) и 11% са с брой на CD4+ клетките под 200 клетки/mm3. Осемнадесет процента от пациентите са с изходен вирусен товар над 100 000 копия/ml. В двете проучвания пациентите са стратифицирани в зависимост от изходната HIV-1 РНК (под или равна на 100 000 копия/ml, повече от 100 000 копия/ml до по- малка от или равна на 400 000 копия/ml, или повече от 400 000 копия/ml), броя на CD4+ клетки (по-малък от 50 клетки/μl, 50-199 клетки/μl, или повече от или равен на 200 клетки/μl) и регион (САЩ или извън САЩ).
Резултатите от лечението в проучвания GS-US-380-1489 и GS-US-380-1490 през седмици 48 и 144 са представени в таблица 3.
Таблица 3: Сборни вирусологични резултати от проучвания GS-US-380-1489 и GS-US-380- 1490 през седмици 48а и 144б
| Седмица 48 | Седмица 144 | |||||
| B/F/TAF(n = 634)в | ABC/DTG/ 3TC(n = 315)г | DTG +F/TAF(n = 325)д | B/F/TAF(n = 634)в | ABC/DTG/ 3TC(n = 315)г | DTG +F/TAF(n = 325)д | |
| HIV-1 РНК< 50 копия/ml | 91% | 93% | 93% | 82% | 84% | 84% |
| Разлика в лечението (95% CI) B/F/TAF спрямокомпаратора | - | -2,1%(-5,9% до1,6%) | -1,9%(-5,6% до1,8%) | - | -2,7%(-7,8% до2,4%) | -1,9%(-7,0% до3,1%) |
| HIV-1 РНК≥ 50 копия/mlе | 3% | 3% | 1% | 3% | 3% | 3% |
| Седмица 48 | Седмица 144 | |||||
| B/F/TAF(n = 634)в | ABC/DTG/ 3TC(n = 315)г | DTG +F/TAF(n = 325)д | B/F/TAF(n = 634)в | ABC/DTG/ 3TC(n = 315)г | DTG +F/TAF(n = 325)д | |
| Липса на вирусологични данни във времевияпериод през седмица 48 или 144 | 6% | 4% | 6% | 16% | 13% | 13% |
| Прекратен прием на проучванотолекарство поради НС или смъртж | <1% | 1% | 1% | 2% | 2% | 3% |
| Прекратен прием на проучваното лекарство по други причини и последни измерени стойности наHIV-1 РНК< 50 копия/mlз | 4% | 3% | 4% | 13% | 11% | 9% |
| Липсващи данни от времевия период, но продължаващ прием на проучванотолекарство | 2% | < 1% | 1% | 1% | < 1% | 1% |
| Процент (%) пациенти с HIV-1РНК < 50 копия/ml по подгрупа | ||||||
| Изходен вирусен товар≤ 100 000 копия/ml> 100 000 копия/ml | 92%87% | 94%90% | 93%94% | 82%79% | 86%74% | 84%83% |
| Изходен брой CD4+ клетки< 200 клетки/mm3≥ 200 клетки/mm3 | 90%91% | 81%94% | 100%92% | 80%82% | 69%86% | 91%83% |
| HIV-1 РНК< 20 копия/ml | 85% | 87% | 87% | 78% | 82% | 79% |
ABC = абакавир DTG = долутегравир 3TC = ламивудин F/TAF = емтрицитабин/тенофовир алафенамид а Времевият период през седмица 48 е между ден 295 и 378 (включително).
б Времевият период през седмица 144 е между ден 967 и 1050 (включително).
в Сборни от проучване GS-US-380-1489 (n = 314) и проучване GS-US-380-1490 (n = 320).
г Проучване GS-US-380-1489. д Проучване GS-US-380-1490.
е Включва пациенти, които са имали ≥ 50 копия/ml във времевия период през седмица 48 или 144; пациенти, които са прекратили рано участието си в проучването поради липса или загуба на ефикасност (n=0); пациенти, които са прекратили участието си поради причини, различни от нежелано събитие (НС), смърт или липса или загуба на ефикасност (съответно през седмици 48 и 144 B/F/TAF n=12 и 15; ABC/DTG/3TC n=2 и 7; DTG+F/TAF n=3 и 6), и са имали виремия ≥ 50 копия/ml при прекратяване на участието.
ж Включва пациенти, които са прекратили участието си поради НС или смърт във всеки момент от ден 1 до времевия период, ако това е довело до липса на вирусологични данни по отношение на лечението в дефинирания времеви период.
з Включва пациенти, които са прекратили участието си по причини, различни от НС, смърт, липса или загуба на ефикасност; напр. оттеглено съгласие, загубени в хода на проследяването и др.
B/F/TAF е неинфериорен за постигане на HIV-1 РНК < 50 копия/ml през седмици 48 и 144 в сравнение със съответно абакавир/долутегравир/ламивудин и с
долутегравир + емтрицитабин/тенофовир алафенамид. Резултатите от лечението между групите на лечение са сходни между подгрупите по възраст, пол, раса, изходно вирусно натоварване, изходен брой на CD4+ клетките и регион.
В проучвания GS-US-380-1489 и GS-US-380-1490 средното повишаване на броя на CD4+ клетките в сравнение с изходно ниво през седмица 144 е 288, 317 и 289 клетки/mm3 в сборни групи на съответно B/F/TAF, абакавир/долутегравир/ламивудин и
долутегравир + емтрицитабин/тенофовир алафенамид.
В незадължителната 96-седмична открита фаза на продължение на проучвания GS-US-380-1489 и GS-US-380-1490 се постигат и поддържат високи степени на вирусна супресия.
Инфектирани с HIV-1 пациенти с вирусна супресия
В проучването GS-US-380-1844 ефикасността и безопасността на преминаване от схема с долутегравир + aбакавир/ламивудин или абакавир/долутегравир/ламивудин към B/F/TAF са оценени в рандомизирано, двойносляпо проучване при инфектирани с HIV-1 пациенти с вирусна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) (n = 563). Пациентите трябва да са със стабилна супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) на изходната схема за най-малко 3 месеца преди включване в проучването. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 или да преминат към B/F/TAF на изходното ниво (n = 282), или да останат на изходната антивирусна схема
(n = 281). Пациентите са със средна възраст 45 години (диапазон 20-71), 89% са мъже, 73% са от бялата раса и 22% са чернокожи. Седемнадесет процента (17%) от пациентите са идентифицирани като испано- или латиноамериканци. Честотата на различните субтипове на HIV-1 е сравнима в терапевтичните групи, като субтип B е преобладаващ в двете групи; 5% са със субтипове, различни от субтип B. Средният изходен брой на CD4+ клетките е
723 клетки/mm3 (диапазон 124-2 444).
В проучването GS-US-380-1878 ефикасността и безопасността на преминаване от абакавир/ламивудин или емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (200/300 mg) плюс атазанавир или дарунавир (потенциран с кобицистат или ритонавир) към B/F/TAF са оценени в рандомизирано, открито проучване на инфектирани с HIV-1 възрастни с вирусна супресия
(n = 577). Пациентите трябва да са със стабилна супресия на тяхната изходна схема за най- малко 6 месеца и не трябва преди това да са лекувани с какъвто и да е INSTI. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 или да преминат към B/F/TAF (n = 290), или да останат на изходната антивирусна схема (n = 287). Пациентите са със средна възраст 46 години (диапазон 20-79), 83% са мъже, 66% са от бялата раса и 26% са чернокожи. Деветнадесет процента (19%) от пациентите са идентифицирани като испано- или латиноамериканци.
Средният изходен брой на CD4+ клетките е 663 клетки/mm3 (диапазон 62-2 582). Честотата на различните субтипове е сравнима в терапевтичните групи, като субтип B е преобладаващ в двете групи; 11% са с не-B субтипове. Пациентите са стратифицирани в зависимост от предходната схема на лечение. При скрининга 15% от пациентите получават абакавир/ламивудин плюс атазанавир или дарунавир (потенцирани с кобицистат или ритонавир) и 85% от пациентите получават емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат плюс атазанавир или дарунавир (потенцирани с кобицистат или ритонавир).
Резултатите от лечението в проучвания GS-US-380-1844 и GS-US-380-1878 до седмица 48 са представени в таблица 4.
Таблица 4: Вирусологични резултати от проучвания GS-US-380-1844 и GS-US-380-1878 през седмица 48а
| Проучване GS-US-380-1844 | Проучване GS-US-380-1878 | |||
| B/F/TAF(n = 282) | ABC/DTG/3TC(n = 281) | B/F/TAF(n = 290) | Изходна схема, базирана на ATV- или DRV(n = 287) | |
| HIV-1 РНК < 50 копия/ml | 94% | 95% | 92% | 89% |
| Разлика в лечението (95% CI) | -1,4% (-5,5% до 2,6%) | 3,2% (-1,6% до 8,2%) | ||
| HIV-1 РНК ≥ 50 копия/mlб | 1% | <1% | 2% | 2% |
| Разлика в лечението (95% CI) | 0,7% (-1,0% до 2,8%) | 0,0% (-2,5% до 2,5%) | ||
| Проучване GS-US-380-1844 | Проучване GS-US-380-1878 | |||
| B/F/TAF(n = 282) | ABC/DTG/3TC(n = 281) | B/F/TAF(n = 290) | Изходна схема, базирана на ATV- или DRV(n = 287) | |
| Липса на вирусологични данни във времевия период през седмица 48 | 5% | 5% | 6% | 9% |
| Прекратен прием на проучваното лекарство поради НС или смърт и последниизмерени стойности на HIV-1 РНК < 50 копия/ml | 2% | 1% | 1% | 1% |
| Прекратен прием на проучваното лекарство по други причини и последниизмерени стойности на HIV-1 РНК < 50 копия/mlв | 2% | 3% | 3% | 7% |
| Липсващи данни от времевияпериод, но продължаващ прием на проучваното лекарство | 2% | 1% | 2% | 2% |
ABC = абакавир ATV = атазанавир DRV = дарунавир DTG = долутегравир 3TC = ламивудин а Времевият период през седмица 48 е между ден 295 и 378 (включително).
б Включва пациенти, които са имали ≥ 50 копия/ml във времевия период през седмица 48; пациенти, които са прекратили участието си в проучването рано поради липса или загуба на ефикасност; пациенти, които са прекратили участието си поради причини, различни от липса, или загуба на ефикасност, и са имали виремия
≥ 50 копия/ml при прекратяване на участието.
в Включва пациенти, които са прекратили участието си по причини, различни от НС, смърт, липса или загуба на ефикасност; напр. оттеглено съгласие, загубени в хода на проследяването и др.
B/F/TAF е неинфериорен по отношение на контролната схема в двете проучвания. Резултатите от лечението между терапевтичните групи са сходни между подгрупите по възраст, пол, раса и регион.
В GS-US-380-1844, средната промяна от изходния брой на CD4+ клетки през седмица 48 е - 31 клетки/mm3 при пациентите, които преминават към B/F/TAF, и 4 клетки/mm3 при пациентите, които остават на абакавир/долутегравир/ламивудин. В GS-US-380-1878, средната промяна от изходния брой на CD4+ клетки през седмица 48 е 25 клетки/mm3 при пациентите,
които преминават към B/F/TAF, и 0 клетки/mm3 при пациентите, които остават на изходната си схема.
Пациенти, коинфектирани с HIV и HBV
Броят на пациентите, коинфектирани с HIV и HBV, лекувани с B/F/TAF, е ограничен. В проучване GS-US-380-1490, 8 пациенти с HIV/HBV коинфекция на изходното ниво са рандомизирани да получават B/F/TAF. В седмица 48, 7 пациенти са със супресия на HBV (HBV ДНК < 29 IU/ml) и с HIV-1 РНК < 50 копия/ml. За един пациент липсват данни за HBV ДНК през седмица 48. В седмица 144, 5 пациенти са със супресия на HBV и имат HIV-1 РНК
< 50 копия/ml. За трима пациенти липсват данни за HBV ДНК в седмица 144 (1 изгубен за проследяване от седмица 48, 1 изгубен за проследяване след седмица 72, и 1 изгубен за проследяване след седмица 120).
В проучване GS-US-380-1878 през седмица 48, 100% (8/8) от пациентите, коинфектирани с HIV/HBV на изходно ниво в рамото с Biktarvy поддържат HBV ДНК < 29 IU/ml
(липсващи = изключени от анализа) и HIV РНК < 50 копия/ml.
Бременност
В проучване GS-US-380-5310 фармакокинетиката, ефикасността и безопасността на приемани веднъж дневно B/F/TAF са оценени в открито клинично проучване при бременни възрастни пациентки с вирусна супресия, с HIV-1 от втория или третия триместър до периода след раждането (n = 33). При всичките 32 възрастни участнички, които завършват проучването,
вирусната супресия се запазва в хода на бременността, при раждането и до седмица 18 след раждането. Медианата (Q1, Q3) на броя на CD4+ клетките на изходното ниво е 558 (409, 720) клетки/μl, а средната (Q1, Q3) промяна на броя на CD4+ клетките от изходното ниво до седмица 12 след раждането е 159 (27, 296) клетки/μl. Всичките 29 новородени участници са с резултат от PCR тест за HIV-1 отрицателен/неоткриваем при раждането и/или до възраст от 4 до 8 седмици.
Педиатрична популация
В проучване GS-US-380-1474, фармакокинетиката, безопасността и ефикасността на B/F/TAF са оценени при деца и юноши с HIV, с вирусна супресия, на възраст от 12 до < 18 години
(≥ 35 kg) (n = 50), на възраст от 6 до < 12 години (≥ 25 kg) (n = 50) и на възраст ≥ 2 години (от
≥ 14 до < 25 kg) (n = 22).
Кохорта 1: Юноши с вирусна супресия (n = 50; от 12 до < 18 години; ≥ 35 kg) Пациентите в кохорта 1 са на средна възраст 14 години (диапазон: от 12 до 17) и средно изходно тегло 51,7 kg (диапазон: от 35 до 123), 64% са от женски пол, 27% са от азиатски произход и 65% са чернокожи. На изходното ниво медианата на броя на CD4+ клетките е
750 клетки/mm3 (диапазон: от 337 до 1207), а медианата на CD4+% е 33% (диапазон: от 19% до 45%).
След преминаване към B/F/TAF 98% (49/50) от пациентите в кохорта 1 остават със супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) на седмица 48. Средната промяна от изходното ниво на броя на CD4+ на седмица 48 е -22 клетки/mm3 . Двама от 50 участници отговарят на криитериите за включване в популацията за анализ на резистентността до седмица 48. Не е установена поява на резистентност към B/F/TAF до седмица 48.
Кохорта 2: Деца с вирусна супресия (n = 50; от 6 до < 12 години; ≥ 25 kg)
Пациентите в кохорта 2 са на средна възраст 10 години (диапазон: от 6 до 11) и средно изходно тегло 31,9 kg (диапазон: от 25 до 69), 54% са от женски пол, 22% са от азиатски произход и 72% са чернокожи. На изходното ниво медианата на броя на CD4+ клетките е 898 клетки/mm3 (диапазон 390 до 1991), а медианата на CD4+% е 37% (диапазон: 19% до 53%).
След преминаване към B/F/TAF 98% (49/50) от пациентите в кохорта 2 остават със супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) на седмица 48. Средната промяна от изходното ниво на броя на CD4+ на седмица 48 е -40 клетки/mm3. Никой пациент не отговаря на критериите за анализ на резистентността до седмица 48.
Кохорта 3: Деца с вирусна супресия (n = 22; ≥ 2 години; ≥ 14 kg до < 25 kg)
Пациентите в кохорта 3 са на средна възраст 5 години (диапазон: от 3 до 9) и средно изходно тегло 18,8 kg (диапазон: от 14 до 24), 50% са от женски пол, 23% са от азиатски произход и 73% са чернокожи. На изходното ниво медианата на броя на CD4+ клетките е 962 клетки/mm3 (диапазон 365 до 1986), а медианата на CD4+% е 32% (диапазон: 24% до 46%).
След преминаване към B/F/TAF 91% (20/22) от пациентите в кохорта 3 остават със супресия (HIV-1 РНК < 50 копия/ml) на седмица 24. Средната промяна от изходното ниво на броя на CD4+ клетките на седмица 24 е −126 клетки/mm3, а средната промяна на CD+4% от изходното ниво до седмица 24 е 0,2% (диапазон: от -7,7% до 7,5%). Никой пациент не отговаря на критериите за анализ на резистентността до седмица 24.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с B/F/TAF в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на HIV-1 инфекция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение, биктегравир се абсорбира с пикови плазмени концентрации
2,0-4,0 часа след прилагането на B/F/TAF. Спрямо прием на гладно, прилагането на B/F/TAF с храна с умерено (~600 kcal, 27% мазнини) или високо съдържание на мазнини (~800 kcal, 50% мазнини) води до повишаване на AUC на биктегравир (24%). Тази малка промяна не се счита за клинично значима и B/F/TAF може да се приема със или без храна.
След перорално приложение на B/F/TAF със или без храна при инфектирани с HIV-1 възрастни пациенти, средните фармакокинетични параметри при многократно прилагане (CV%) на биктегравир са Cmax = 6,15 µg/ml (22,9%), AUCtau = 102 µg•h/ml (26,9%) и Ctrough = 2,61 µg/ml (35,2%).
Емтрицитабин се абсорбира бързо и екстензивно след перорално приложение с пикови плазмени концентрации 1,5-2,0 часа след прилагане на B/F/TAF. Средната абсолютна бионаличност на емтрицитабин от 200 mg твърди капсули е 93%. Системната експозиция на емтрицитабин не се повлиява при приложение на емтрицитабин с храна и B/F/TAF може да се прилага със или без храна.
След перорално приложение на B/F/TAF със или без храна при инфектирани с HIV-1 възрастни пациенти средните фармакокинетични параметри при многократно прилагане (CV%) на емтрицитабин са Cmax = 2,13 µg/ml (34,7%), AUCtau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) и Ctrough = 0,096 µg/ml (37,4%).
Тенофовир алафенамид се абсорбира бързо след перорално приложение с пикови плазмени концентрации 0,5-2,0 часа след прилагане на B/F/TAF. Спрямо прием на гладно, прилагането на тенофовир алафенамид с храна с умерено (~600 kcal, 27% мазнини) или високо съдържание на мазнини (~800 kcal, 50% мазнини) води до повишаване на AUClast със съответно 48% и 63%.
Тези малки промени не се считат за клинично значими и B/F/TAF може да се приема със или без храна.
След перорално приложение на B/F/TAF със или без храна при инфектирани с HIV-1 пациенти средните фармакокинетични параметри при многократно прилагане (CV%) на тенофовир алафенамид са Cmax = 0,121 µg/ml (15,4%), AUCtau = 0,142 µg•h/ml (17,3%).
Разпределение
In vitro свързването на биктегравир с човешките плазмени протеини е > 99% (свободна фракция ~0,25%). In vitro съотношението на концентрацията кръв/плазма на биктегравир е 0,64 при хора.
In vitro свързването на емтрицитабин с човешките плазмени протеини е < 4% и е независимо от концентрацията в диапазона от 0,02 до 200 µg/ml. При пикова плазмена концентрация средното съотношение на концентрацията плазма/кръв на емтрицитабин е ~1,0, а средното съотношение на концентрацията семенна течност/плазма на емтрицитабин е ~4,0.
In vitro свързването на тенофовир с човешките плазмени протеини е по-ниско от 0,7% и е независимо от концентрацията в диапазона от 0,01-25 µg/ml. Ex vivo свързването на тенофовир с човешките плазмени протеини в проби, взети по време на клинични проучвания, е приблизително 80%.
Биотрансформация
Метаболизмът е основен път за клирънс на биктегравир при хора. In vitro фенотипизиращите проучвания показват, че биктегравир се метаболизира главно от CYP3A и UGT1A1. След
прилагане на единична перорална доза [14C]-биктегравир, ~60% от дозата от фекалиите съдържа основния непроменен десфлуоро-хидрокси-BIC-цистеин конюгат и други второстепенни метаболити на окислението. Тридесет и пет процента от дозата се открива в урината и включва главно глюкоронид на биктегравир и други второстепенни метаболити на окислението и техните фаза II конюгати. Бъбречният клирънс на непромененото основно вещество е минимален.
След прилагане на [14C]-емтрицитабин дозата емтрицитабин се открива напълно в урината (~86%) и фекалиите (~14%). Тринадесет процента от дозата се откриват в урината под формата на три предполагаеми метаболита. Биотрансформацията на емтрицитабин включва окисление на тиоловата група до получаване на 3’-сулфоксид диастереомери (~9% от дозата) и конюгиране с глюкуронова киселина до получаване на 2’-O-глюкуронид (~4% от дозата). Не са идентифицирани други метаболити.
Метаболизмът е основен път за елиминиране за тенофовир алафенамид при хора, за > 80% от пероралната доза. In vitro проучвания показват, че тенофовир алафенамид се метаболизира до тенофовир (основен метаболит) от катепсин A в PBMC (включително лимфоцити и други таргетни за HIV клетки) и макрофаги; и от карбоксилестераза-1 в хепатоцитите. In vivo, тенофовир алафенамид се хидролизира в клетките, за да образува тенофовир (основен метаболит), който се фосфорилира до активния метаболит тенофовир дифосфат. В клинични проучвания при хора, перорална доза от 25 mg тенофовир алафенамид води до концентрации на тенофовир дифосфат > 4 пъти по-високи в PBMC и > 90% по-ниски концентрации на тенофовир в плазмата, в сравнение с перорална доза от 245 mg тенофовир дизопроксил.
Елиминиране
Биктегравир се елиминира главно чрез чернодробен метаболизъм. Бъбречната екскреция на интактен биктегравир е второстепенен път (~1% от дозата). Плазменият полуживот на биктегравир е 17,3 часа.
Емтрицитабин се екскретира основно чрез бъбреците посредством гломерулна филтрация и активна тубулна секреция. Плазменият полуживот на емтрицитабин е приблизително 10 часа.
Тенофовир алафенамид се елиминира след метаболизъм до тенофовир. Тенофовир алафенамид и тенофовир имат медиана на плазмен полуживот съответно 0,51 и 32,37 часа. Тенофовир се елиминира чрез бъбреците посредством гломерулна филтрация и активна тубулна секреция.
Бъбречната екскреция на интактен тенофовир алафенамид е второстепенен път с по-малко от 1% от дозата, която се елиминира в урината.
Линейност
Фармакокинетиката на биктегравир при многократно прилагане е пропорционална на дозата в дозовия диапазон от 25 до 100 mg. Фармакокинетиката на емтрицитабин при многократно прилагане е пропорционална на дозата в дозовия диапазон от 25 до 200 mg. Експозициите на тенофовир алафенамид са пропорционални на дозата в дозовия диапазон от 8 mg до 125 mg.
Други специални популации
Чернодробно увреждане
Не са наблюдавани клинично значими промени във фармакокинетиката на биктегравир при участници с умерена степен на чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на емтрицитабин не е проучена при пациенти с чернодробно увреждане; емтрицитабин, обаче, не се метаболизира в значителна степен чрез чернодробните ензими, така че влиянието на чернодробното увреждане би трябвало да е ограничено. Не са наблюдавани клинично значими промени във фармакокинетиката на тенофовир алафенамид или неговия метаболит тенофовир при пациенти с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане:
Тежка степен на бъбречно увреждане (изчислен креатининов клирънс ≥ 15 и < 30 ml/минута) Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на биктегравир, тенофовир алафенамид или тенофовир между здравите участници и тези с тежка степен на бъбречно увреждане (изчислен CrCl ≥ 15 ml/min и < 30 ml/min) в проучвания фаза 1. В отделно проучване фаза 1 на емтрицитабин самостоятелно средната системна експозиция на емтрицитабин е по-висока при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане
(CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), отколкото при участници с нормална бъбречна функция (11,8 µg•h/ml). Безопасността на Biktarvy не е установена при участници с изчислен креатининов клирънс ≥ 15 ml/min и < 30 ml/min.
Терминален стадий на бъбречна болест (изчислен креатининов клирънс < 15 ml/минута) Експозицията на емтрицитабин и тенофовир при 12 пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min) на дългосрочна хемодиализа, които получават емтрицитабин + тенофовир алафенамид в комбинация с елвитегравир + кобицистат като таблетка с комбинирана с фиксирани дози в проучване GS-US-292-1825 са значително по- високи, отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция. Не се наблюдават клинично значими разлики във фармакокинетиката на тенофовир алафенамид при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на дългосрочна хемодиализа в сравнение с тези с нормална бъбречна функция. В фазата на удължаване на проучване GS-US-292-1825 по-ниска Ctrough на биктегравир се наблюдава при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест, които получават Biktarvy, в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция, но тази разлика не се счита за клинично значима. Не са идентифицирани допълнителни нежелани реакции при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест на дългосрочна хемодиализа в това проучване (вж. точка 4.8).
Липсват фармакокинетични данни за биктегравир, емтрицитабин или тенофовир алафенамид при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (изчислен CrCl < 15 ml/min), които не са на дългосрочна хемодиализа. Безопасността на Biktarvy не е установена при тези пациенти.
Възраст, пол и раса
Фармакокинетиката на биктегравир, емтрицитабин и тенофовир не е напълно оценена при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години). При популационните анализи с използване на сборни фармакокинетични данни от проучвания при възрастни не са идентифицирани каквито и да е клинично значими разлики, дължащи се на възрастта, пола или расата в експозициите на биктегравир, емтрицитабин или тенофовир алафенамид.
Педиатрична популация
Средната Cmax, на биктегравир и експозициите на емтрицитабин и тенофовир алафенамид (AUC и/или Cmax), постигнати при 50 деца на възраст между 6 и < 12 години (≥ 25 kg), които получават 50 mg/200 mg/25 mg доза B/F/TAF, както и при 22 деца на възраст ≥ 2 години (от ≥ 14 до < 25 kg), които получават 30 mg/120 mg/15 mg доза B/F/TAF в проучване GS-US-380-1474, по принцип са по-високи, отколкото експозициите при възрастни. Експозициите на биктегравир, емтрицитабин, тенофовир алафенамид и тенофовир при деца, юноши и възрастни са представени в таблици 5.
Таблица 5: Експозиции на биктегравир, емтрицитабин, тенофовир алафенамид и тенофовир при деца, юноши и възрастни
| Деца на възраст≥ 2 годиниот ≥ 14 до < 25 kga | Деца на възраст от 6 до< 12 години≥ 25 kga | Юноши на възраст от 12 до< 18 години≥ 35 kga | Възрастниб | |
| B/F/TAF(30 mg/120 mg/15 mg) | B/F/TAF(50 mg/200 mg/25 mg) | |||
| n = 12 | n = 25 | n = 24 | n = 77 | |
| BIC | ||||
| AUCtau(ng•h/ml) | 108 364,5 (22,9) | 121 034,2 (36,4) | 109 668,1 (30,6) | 94 227,1 (34,7) |
| Cmax (ng/ml) | 10 040,0 (19,9) | 10 988,8 (28,3) | 8 087,1 (29,9) | 6 801,6 (30,1) |
| Ctau (ng/ml) | 1 924,5 (78,3)в | 2 366,6 (78,8)г | 2 327,4 (48,6) | 2 256,7 (47,3)ж |
| FTC | ||||
| AUCtau(ng•h/ml) | 14 991,2 (21,9) | 17 565,1 (36,9) | 13 579,1 (21,7) | 12 293,6 (29,2) |
| Cmax (ng/ml) | 3 849,2 (34,7) | 3 888,4 (31,0) | 2 689,2 (34,0) | 2 127,0 (34,7) |
| Ctau (ng/ml) | 210,3 (242,9)в | 226,7 (322,8)г | 64,4 (25,0) | 96,0 (37,4)з |
| TAF | ||||
| AUCtau(ng•h/ml) | 305,4 (42,6) | 434,5 (94,9)д | 347,9 (113,2)е | 229,3 (63,0) |
| Cmax (ng/ml) | 413,8 (31,0) | 581,8 (99,9)г | 333,9 (110,6) | 276,5 (62,4) |
| Ctau (ng/ml) | N/A | N/A | N/A | N/A |
| TFV | ||||
| AUCtau(ng•h/ml) | 326,6 (23,8) | 427,7 (28,5) | 333,5 (31,5) | 292,6 (27,4)и |
| Cmax (ng/ml) | 21,9 (29,2) | 35,5 (89,0) | 24,0 (64,2) | 15,2 (26,1)и |
| Ctau (ng/ml) | 10,3 (30,5)в | 14,0 (30,2)г | 11,1 (32,4) | 10,6 (28,5)и |
BIC = биктегравир; FTC = емтрицитабин; TAF = тенофовир алафенамид фумарат; TFV = тенофовир N/A = неприложимо; %CV = процент коефициент на вариация
Данните са представени като средни (%CV).
а Интензивни ФК данни от проучване GS-US-380-1474
б Интензивни ФК данни от проучвания GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 за ФК експозиции и популационните ФК данни от проучвания GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111 за ФК експозиции на TFV
в n = 11
г n = 24
д n = 22
е n = 23
ж n = 75
з n = 74
и n = 841
Бременност
Плазмените експозиции на биктегравир, емтрицитабин и тенофовир алафенамид са по-ниски по време на бременността в сравнение със след раждането, докато експозициите след раждането са като цяло по-високи, отколкото при възрастни, които не са бременни (таблица 6). Експозициите като цяло са сходни между втория и третия триместър на бременността; експозициите също като цяло са сходни между седмица 6 и 12 след раждането. Въз основа на връзката експозиция- отговор за биктегравир, емтрицитабин и тенофовир алафенамид промените в експозициите по време на бременността не се считат за клинично значими, но въпреки това се препоръчват конкретни корекции на дозата за едновременно прилагани лекарства или добавки, съдържащи
поливалентни катиони, при бременни пациентки (вж. точка 4.5).
Таблица 6: ФК параметри на биктегравир, емтрицитабин и тенофовир алафенамид в стационарно състояние при инфектирани с HIV бременни жени с вирусна супресия през третия триместър и седмица 12 след раждането в сравнение с исторически данни при възрастни, които не са бременни, с HIV-1
| Параметър Средно (%CV) | Трети триместър(N = 30) | Седмица 12 след раждането(N = 32) | Възрастни пациентки, които не са бременни, с HIV-1 |
| Биктегравир | |||
| Cmax(µg на ml) | 5,37 (25,9) | 11,0 (24,9) | 6,15 (22,9)б |
| AUCtau(µg•h на ml) | 60,2 (29,1) | 148 (28,5) | 102 (26,9)б |
| AUCtau на несвързаното веществоa(µg•h на ml) | 0,219 (33,9) | 0,374 (32,2) | NA |
| Ctrough(µg на ml) | 1,07 (41,7) | 3,64 (34,1) | 2,61 (35,2)б |
| Емтрицитабин | |||
| Cmax(µg на ml) | 2,59 (26,5) | 3,36 (26,9) | 2,13 (34,7)в |
| AUCtau(µg•h на ml) | 10,4 (20,3) | 15,3 (21,9) | 12,3 (29,2)в |
| Ctrough(µg на ml) | 0,05 (27,2) | 0,08 (33,7) | 0,096 (37,4)в |
| Тенофовир алафенамид | |||
| Cmax(µg на ml) | 0,27 (42,1) | 0,49 (52,5) | 0,121 (15,4)г |
| AUCtau(µg•h на ml) | 0,21 (45,0) | 0,30 (31,8) | 0,142 (17,3)г |
| AUCtau на несвързаното веществоa(µg•h на ml) | 0,016 (28,4) | 0,017 (23,4) | NA |
CV = коефициент на вариация; NA = липсват данни
-
Изчислено чрез коригиране на отделните изчислени стойности на AUCtau по % несвързана фракция.
-
От популационен ФК анализ в проучвания 1489, 1490, 1844 и 1878; N = 1 193.
-
От интензивен ФК анализ в проучвания 1489, 1490, 1844 и 1878; N = 77.
-
От популационен ФК анализ в проучвания 1489 и 1490; N = 486.
