Ponvory 20 mg - Film-coated tablet

Ponvory е показан за лечение на възрастни пациенти с пристъпни форми на множествена склероза (ПМС), с активно заболяване, определено на базата на клинични или образно-диагностични характеристики.

Лечението трябва да се започне под наблюдение на лекар с опит в лечението на множествена склероза.

Дозировка

Започване на лечението

Лечението трябва да започне с 14-дневната опаковка за започване на лечението (вж. точка 6.5). Лечението започва с една таблетка от 2 mg перорално веднъж дневно на ден 1, като увеличаването на дозата продължава по схемата на титриране, показана в Таблица 1.

Ако титрирането на дозата се прекъсне, трябва да се спазват указанията за пропусната доза (вж. също и точка 4.2 „Подновяване на терапията след прекъсване на лечението по време на титриране на дозата или периода на поддържане“).

Поддържаща доза

След като завърши титрирането на дозата (вж. също и точка 4.2 „Започване на лечението“), препоръчителната поддържаща доза е една таблетка 20 mg, приета перорално веднъж дневно.

Подновяване на терапията след прекъсване на лечението по време на титриране на дозата или в периода на поддържащо лечение:

• ако са пропуснати по-малко от 4 последователни дози, подновете лечението с първата пропусната доза.

• ако са пропуснати 4 или повече последователни дози, започнете отново лечение на ден 1

(2 mg) от схемата на титриране (нова опаковка за започване на лечението).

Когато са пропуснати 4 или повече последователни дози понезимод по време на периодите на титриране или на поддържащо лечение, се препоръчва същото проследяване след първата доза както при започване на лечението.

Специални популации

Популация в старческа възраст

Клиничните проучвания с понезимод не включват пациенти на възраст 65 и повече години. Понезимод трябва да се предписва внимателно на пациенти на възраст 65 и повече години поради липса на данни за безопасност и ефикасност.

Бъбречно увреждане

Въз основа на клинични фармакологични проучвания не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh) (вж. точка 5.2).

Ponvory е противопоказан при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (съответно клас B и C по Child-Pugh) (вж. точки 4.3, 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Ponvory при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Понезимод трябва да се прилага перорално веднъж дневно. Понезимод може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Състояние на имунна недостатъчност (вж. точка 4.4).

• Пациенти, които през последните 6 месеца са претърпели инфаркт на миокарда, нестабилна стенокардия, инсулт, преходна исхемична атака (ПИА), декомпенсирана сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация, или сърдечна недостатъчност клас III или IV по Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA).

• Пациенти с наличие на атриовентрикуларен (AV) блок втора степен тип Mobitz II, AV блок трета степен или синдром на болния синусов възел, освен ако пациентът има функциониращ пейсмейкър (вж. точка 4.4).

• Тежки активни инфекции, активни хронични инфекции.

• Активни злокачествени заболявания.

• Умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (съответно клас B и C по Child-Pugh).

• По време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точка 4.6).

Брадиаритмия

Започване на лечение с понезимод

Преди започване на лечението с понезимод трябва да се направи електрокардиограма (ЕКГ) на всички пациенти, за да се установи дали имат вече съществуващи отклонения в проводимостта. При пациенти с определени съществуващи заболявания се препоръчва наблюдение при първата доза (вж. по-долу).

Започването на лечение с понезимод може да доведе до преходно понижаване на сърдечната честота (СЧ) и забавяне на AV проводимостта (вж. точки 4.8 и 5.1), поради това трябва да се използва схема на възходящо титриране на дозата, докато се достигне поддържащата доза понезимод (20 mg) (вж. точка 4.2).

След първата доза понезимод понижаването на СЧ обикновено започва в рамките на един час, като достига най-ниските си стойности в рамките на 2-4 часа. СЧ обикновено се възстановява до изходните нива 4-5 часа след приложението. Средното понижаване на СЧ на ден 1 от приложението (2 mg) е 6 удара/min. При постепенно повишаване на дозата след ден 1 понижаването на СЧ е по-слабо изразено, като не се наблюдава по-нататъшно понижаване на СЧ при приложение след ден 3.

Трябва да се внимава, когато понезимод се започва при пациенти, получаващи лечение с бета блокер, поради адитивните ефекти върху понижаването на сърдечна честота. Може да е необходимо временно прекъсване на лечението с бета блокера преди започване на понезимод (вж. точката по-долу и точка 4.5).

При пациенти, получаващи установена доза бета блокер, трябва да се вземе предвид СЧ в покой, преди да се започне лечение с понезимод. Ако СЧ в покой е над 55 удара/min при хронично лечение с бета блокер, понезимод може да се започне. Ако СЧ в покой е по-ниска от или равна на 55 удара/min, лечението с бета блокер трябва да се прекъсне до достигане на изходна СЧ над 55 удара/min. След това може да се започне лечение с понезимод, като лечението с бета блокер може да се поднови след постепенното повишаване на дозата на понезимод до таргетната поддържаща доза (вж. точка 4.5). Лечение с бета блокер може да се започне при пациенти, получаващи установени дози понезимод.

Проследяване след приложение на първата доза при пациенти с определени вече съществуващи сърдечни заболявания

Тъй като започването на лечение с понезимод може да доведе до понижаване на СЧ, се препоръчва 4-часово проследяване след приложение на първата доза при пациенти със синусова брадикардия [СЧ по-ниска от 55 удара в минута (удара/min)], AV блок първа или

втора степен [тип Mobitz I] или анамнеза за миокарден инфаркт или сърдечна недостатъчност, настъпили повече от 6 месеца преди започване на лечението, и при стабилно заболяване (вж. точка 5.1).

Приложете първата доза понезимод в условия с налични възможности за подходящо овладяване на симптоматична брадикардия. Проследявайте пациентите в продължение на 4 часа след първата доза за признаци и симптоми на брадикардия, като пулсът и кръвното налягане се измерват най-малко на всеки час. Направете ЕКГ на тези пациенти в края на 4-часовия период на наблюдение.

Препоръчва се допълнително проследяване след 4 часа при наличие на някои от следните отклонения (дори при липса на симптоми), продължете проследяването до отзвучаване на отклоненията:

• ако 4 часа след дозата СЧ е под 45 удара/min

• ако 4 часа след дозата СЧ е с най-ниската стойност след приема на дозата, което показва, че може да не е достигнат максималния фармакодинамичен ефект върху сърцето

• ако 4 часа след дозата ЕКГ показва новопоявил се AV блок от втора или по-висока степен

  Ако след приложението възникне симптоматична брадикардия, брадиаритмия или симптоми, свързани с проводимостта, или ако 4 часа след приложението ЕКГ показва новопоявил се AV блок от втора или по-висока степен или QTc е по-голям или равен на 500 msec, започнете подходящо лечение, непрекъснато проследяване чрез ЕКГ, като продължите проследяването до отзвучаване на симптомите, ако не е нужно медикаментозно лечение. Ако е необходимо медикаментозно лечение, продължете проследяването през нощта и повторете 4-часовото проследяване след втората доза.

  Трябва да се направи консултация с кардиолог преди започване на понезимод при следните пациенти, за да се определи общото съотношение полза/риск и най-подходящата стратегия на проследяване:

• При пациенти със значително удължаване на QT (QTc над 500 msec) или които вече се лекуват с удължаващи QT интервала лекарствени продукти с известни аритмогенни свойства (риск от torsades de pointes)

• При пациенти с предсърдно мъждене/трептене или аритмии, лекувани с антиаритмични лекарствени продукти клас Ia (напр. хинидин, прокаинамид) или клас III (напр. амиодарон, соталол) (вж. точка 4.5)

• Лечение не се препоръчва при пациенти с нестабилна исхемична болест на сърцето, декомпенсирана сърдечна недостатъчност, възникнала повече от 6 месеца преди започване на лечението, анамнеза за сърдечен арест, мозъчносъдово заболяване (ПИА, инсулт, възникнал повече от 6 месеца преди започване на лечението) и неконтролирана хипертония, тъй като тези пациенти може да понасят зле значителна брадикардия

• При пациенти с анамнеза за AV блок втора степен тип Mobitz ІІ или по-висока степен AV блок, синдром на болния синусов възел или синоатриален сърдечен блок (вж. точка 4.3)

• При пациенти с анамнеза за рецидивиращ синкоп или симптоматична брадикардия

• При пациенти, получаващи съпътстваща терапия с лекарствени продукти , които понижават сърдечната честота (напр. бета блокери, блокери на калциевите канали от недихидропиридинов тип - дилтиазем и верапамил и други лекарства, които могат да понижат СЧ, като напр. дигоксин) (вж. точка 4.5 по-горе), трябва да се обмисли евентуално преминаване към лекарствени продукти, които не понижават СЧ. Съпътстващата употреба на тези лекарствени продукти по време на започване на лечение с понезимод може да бъде свързана с тежка брадикардия и сърдечен блок.

Инфекции

Риск от инфекции

Понезимод причинява дозозависимо намаление на броя лимфоцити в периферната кръв до

30-40% от изходните стойности поради обратимо секвестиране на лимфоцитите в лимфоидните тъкани. Поради това понезимод може да повиши риска от инфекции (вж. точка 4.8). Съобщават

се животозастрашаващи и рядко летални инфекции във връзка с модулатори на сфингозин-1-фосфат (S1P) рецепторите.

Преди започване на лечение с понезимод трябва да се прегледат резултатите от скорошно изследване на пълна кръвна картина (ПКК) с диференциално броене (включително брой лимфоцити) (т.e. в рамките на 6 месеца или след преустановяване на предходна терапия). Препоръчва се също и периодична оценка на ПКК по време на лечението. Ако се потвърди абсолютен брой лимфоцити <0,2 × 10⁹/l, терапията с понезимод трябва да се прекъсне до достигане на ниво >0,8 × 10⁹/l, когато може да се обмисли подновяване на понезимод.

Започването на лечение с понезимод трябва да се отложи при пациенти с тежка активна инфекция до отзвучаването ѝ.

Трябва да се приложат ефективни диагностични и терапевтични стратегии при пациенти със симптоми на инфекция по време на терапията. Трябва да се обмисли спиране на лечението с понезимод, ако някой пациент развие сериозна инфекция.

В програмата за разработване фармакодинамичните ефекти, като напр. понижаването на броя на лимфоцитите в периферната кръв, се възстановяват до нормата в рамките на 1седмица след преустановяване на лечението с понезимод. В проучването OPTIMUM периферният брой лимфоцити се възстановява до нормата в рамките на 2 седмици след преустановяването на понезимод, което е първата оценена времева точка. Наблюдението за признаци и симптоми на инфекция трябва да продължи 1-2 седмици след преустановяването на понезимод (вж. по-долу и точка 4.8).

Инфекции с херпес вирус

В програмата за разработване на понезимод се съобщават случаи на инфекция с херпес вирус (вж. точка 4.8).

Преди започване на лечението пациентите без анамнеза за варицела (дребна шарка), потвърдена от медицински специалист, или без документация за пълен курс на ваксинация срещу варицела-зостер вирус (VZV) трябва да се изследват за антитела срещу VZV. Преди започване на лечение с понезимод се препоръчва пълен курс на ваксинация с ваксина срещу варицела при пациенти, отрицателни за антитела. Лечението с понезимод трябва да се отложи за 4 седмици след ваксинацията, за да се даде възможност за постигане на пълния ефект на ваксинацията. Вижте точка „Ваксинации“ по-долу.

Криптококови инфекции

При други модулатори на S1P рецепторите се съобщават случаи на летален криптококов менингит (КM) и дисеминирани криптококови инфекции. В програмата за разработване няма съобщения за случаи на КM при пациенти, лекувани с понезимод. Лекарите трябва да внимават за клинични симптоми или признаци на КM. Пациентите със симптоми или признаци, съответстващи на криптококова инфекция, трябва да се подложат незабавно на диагностична оценка и лечение. Лечението с понезимод трябва да се прекъсне до изключване на криптококова инфекция. Ако се диагностицира КM, трябва да се започне подходящо лечение.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Прогресивната мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) е опортюнистична вирусна инфекция на мозъка, причинена от JC вирус (JCV), която обикновено възниква само при имунокомпрометирани пациенти и обикновено води до смърт или до тежко инвалидизиране. Типичните симптоми, свързани с ПМЛ, са разнообразни, прогресират за дни до седмици и включват прогресираща едностранна слабост или непохватност на крайниците, нарушение на зрението и промени в мисленето, паметта и ориентацията, водещи до обърканост и промени на личността.

В програмата за разработване не се съобщават случаи на ПМЛ или ПМЛ-Възпалителен синдром при имунно възстановяване (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) при

пациенти, лекувани с понезимод. ПМЛ или IRIS обаче се съобщават при пациенти, лекувани с модулатори на S1P рецепторите и други терапии за множествена склероза (МС), и се свързват с някои рискови фактори (напр. имунокомпрометирани пациенти, политерапия с имуносупресори).

Лекарите трябва да внимават за клинични симптоми или за находки от образни изследвания с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), които може да са показателни за ПМЛ. ЯМР находките може да се появят преди клиничните признаци или симптомите. Ако се подозира ПМЛ, лечението с понезимод трябва да се прекъсне, докато не се изключи ПМЛ. Ако се потвърди, лечението с понезимод трябва да се преустанови.

IRIS се съобщава при пациенти, лекувани с модулатори на S1P рецепторите, които са развили ПМЛ и впоследствие са преустановили лечението. IRIS се изявява като клинично влошаване на състоянието на пациента, което може да настъпи бързо, може да доведе до сериозни неврологични усложнения или смърт и често се свързва с характерни промени в ЯМР. Времето до поява на IRIS при пациенти с ПМЛ обикновено е в рамките на четири месеца след спиране на модулатора на S1P рецепторите. Трябва да се предприеме наблюдение за развитие на IRIS и подходящо лечение на свързаното възпаление.

Предходно и съпътстващо лечение с антинеопластични, имуномодулиращи или имуносупресивни терапии

При пациенти, приемащи антинеопластични, имуномодулиращи или имуносупресивни терапии (включително кортикостероиди), или при наличие на анамнеза за предходна употреба на тези лекарствени продукти, трябва да се имат предвид възможни непредвидени адитивни ефекти върху имунната система преди започване на лечение с понезимод (вж. точка 4.5).

Когато се преминава от лекарствени продукти с продължителни имунни ефекти, при започването на понезимод, трябва да се вземат предвид полуживотът и начинът на действие на тези лекарствени продукти, за да се избегнат непредвидени адитивни ефекти върху имунната система, като в същото време се сведе до минимум рискът от реактивиране на заболяването.

Фармакокинетично/фармакодинамично моделиране показва, че броят на лимфоцитите се връща в границите на нормата при >90% от здравите лица в рамките на 1 седмица от спирането на терапията с понезимод (вж. точка 5.1). В програмата за разработване фармакодинамичните ефекти, като напр. понижаването на периферния брой лимфоцити, се възстановяват до нормата в рамките на 1 седмица след последната доза.

Употребата на имуносупресори може да доведе до адитивен ефект върху имунната система и поради това трябва да се внимава до 1 седмица след последната доза понезимод (вж. точка 4.5).

Ваксинации

Липсват клинични данни относно ефикасността и безопасността на ваксинациите при пациенти, приемащи понезимод. Ваксинациите може да бъдат по-слабо ефективни, ако се прилагат по време на лечение с понезимод.

Избягвайте употребата на живи атенюирани ваксини, докато пациентите приемат понезимод. Ако е необходима имунизация с жива атенюирана ваксина, лечението с понезимод трябва да се спре 1 седмица преди и до 4 седмици след планирана ваксинация (вж. точка 4.5).

Макулен едем

Понезимод повишава риска от макулен едем (вж. точка 4.8). Препоръчва се офталмологична оценка на фундуса, включително макулата, при всички пациенти преди започване на лечението и отново по всяко време, ако даден пациент съобщи за някаква промяна в зрението, докато се лекува с понезимод.

В опита от клиничните изпитвания при пациенти с всички дози понезимод честотата на макулен едем е 0,7%, като повечето пациенти имат налични рискови фактори или съпътстващи заболявания. Повечето случаи настъпват в рамките на първите 6 месеца от терапията.

Терапия с понезимод не трябва да се започва при пациенти с макулен едем до отзвучаването му.

Продължаването на терапията с понезимод при пациенти с макулен едем не е оценено. Пациентите със зрителни симптоми на макулен едем трябва да се прегледат и, ако диагнозата се потвърди, лечението с понезимод трябва да се преустанови. При вземане на решение дали след отзвучаването лечението с понезимод трябва да поднови трябва да се имат предвид потенциалните ползи и рискове за отделния пациент.

Макулен едем при пациенти с анамнеза за увеит или захарен диабет

Пациентите с анамнеза за увеит и пациентите със захарен диабет са с повишен риск от макулен едем по време на терапия с модулатори на S1P рецепторите. Поради това тези пациенти трябва да се подлагат на редовни прегледи на фундуса, включително макулата, преди започване на лечението с понезимод и да минават на контролни прегледи, докато получават терапия.

Респираторни ефекти

Дозозависимо намаление на форсирания експираторен обем за 1 секунда (FEV1) и намаление на дифузионния капацитет на белите дробове за въглероден моноксид (DLCO) се наблюдават при пациенти, лекувани с понезимод, като те възникват предимно през първия месец след започване на лечението (вж. точка 4.8). Респираторните симптоми, свързани с лечението с понезимод, може да бъдат обратими след приложение на бета2 агонист с кратко действие.

Понезимод трябва да се използва внимателно при пациенти с тежко респираторно заболяване, белодробна фиброза и хронична обструктивна белодробна болест. Ако е клинично показано, трябва да се извърши спирометрична оценка на респираторната функция по време на терапията с понезимод.

Чернодробно увреждане

Повишение на трансаминазите може да настъпи при пациенти, лекувани с понезимод (вж. точка 4.8). Преди започване на терапия с понезимод трябва да се прегледат скорошните (т.e. в рамките на последните 6 месеца) нива на трансаминазите и билирубина.

Пациенти, които по време на лечението развият симптоми, предполагащи чернодробна дисфункция, като напр. необяснимо гадене, повръщане, коремна болка, умора, анорексия, обрив с еозинофилия или жълтеница и/или тъмна урина, трябва да се проследяват за хепатотоксичност. Понезимод трябва да се преустанови, ако се потвърди значително чернодробно увреждане (например стойностите на ALT надхвърлят 3 пъти ГГН, а на общия билирубин - 2 пъти ГГН).

Въпреки че липсват данни, които доказват, че пациенти с вече налично чернодробно заболяване са с повишен риск от повишаване на стойностите на чернодробните функционални показатели при приложение на понезимод, трябва да се внимава, когато понезимод се използва при пациенти с анамнеза за значително чернодробно заболяване (вж. точка 4.2).

Повишено кръвно налягане

Наблюдавано е леко обратимо повишение на кръвното налягане (средна промяна под 3 mmHg) при пациенти, лекувани с понезимод (вж. точка 4.8). Кръвното налягане трябва да се проследява редовно по време на лечение с понезимод и да се лекува по подходящ начин.

Неоплазми на кожата

Тъй като съществува потенциален риск от злокачествени заболявания на кожата (вж. точка 4.8), пациентите, лекувани с понезимод, трябва да се предупредят да не се излагат на слънчева светлина без защита. Тези пациенти не трябва да получават съпътстваща фототерапия с

UV-B-облъчване или PUVA-фотохимиотерапия. Жени с детероден потенциал

Въз основа на проучвания при животни понезимод може да предизвика увреждане на фетуса. Поради риска за фетуса понезимод е противопоказан по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точки 4.3 и 4.6). Преди започване на лечение на жени с детероден потенциал трябва да е налице отрицателен резултат от тест за бременност (вж. точка 4.6). Тъй като е необходима приблизително 1 седмица за елиминиране на понезимод от организма, жените с детероден потенциал трябва да прилагат ефективна контрацепция за избягване на бременност по време на и в продължение на 1 седмица след спиране на лечението с понезимод.

Синдром на обратима задна енцефалопатия

Редки случаи на синдром на обратима задна енцефалопатия (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) се съобщават при пациенти, получаващи S1P рецепторни модулатори. Такива събития не се съобщават при пациенти, лекувани с понезимод в програмата за разработване.

Ако обаче лекуван с понезимод пациент получи някакви неочаквани неврологични или психични симптоми/признаци (напр. когнитивен дефицит, поведенчески промени, кортикални зрителни нарушения или някакви други неврологични кортикални симптоми/признаци), симптом/признак, показателен за повишение на вътречерепното налягане, или ускорено влошаване на неврологичния статус, лекарят трябва незабавно да планира пълен физикален и неврологичен преглед и трябва да се обмисли изследване с ЯМР. Симптомите на PRES обикновено са обратими, но може да се развият до исхемичен инсулт или мозъчен кръвоизлив. Забавянето на диагностицирането и лечението може да доведе до трайни неврологични последствия. Ако се подозира PRES, лечението с понезимод трябва да се преустанови.

Възвръщане на активността на заболяването след преустановяване на понезимод

Рядко се съобщава за тежко обостряне на заболяването, включително ребаунд, след преустановяване на лечение с модулатор на S1P рецепторите. Възможността за тежко обостряне на заболяването трябва да се има предвид след спиране на лечение с понезимод. Пациентите трябва да се наблюдават за тежко обостряне или възвръщане на заболяването с висока активност след преустановяване на понезимод и трябва да се започне подходящо лечение според нуждите (вж. по-горе).

След преустановяване на лечението поради ПМЛ, Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за развитие на възпалителен синдром при имунно възстановяване (ПМЛ-IRIS) (вж. по-горе).

Помощни вещества с известно действие

Лактоза

Този лекарствен продукт съдържа лактоза (вж. точка 2). Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Антинеопластични, имуномодулиращи или имуносупресивни терапии

Понезимод не е проучван в комбинация с антинеопластични, имуномодулиращи или имуносупресивни терапии. Трябва да се внимава при съпътстващо приложение поради риска от адитивни имунни ефекти по време на такава терапия и в седмиците след приложението (вж. точка 4.4).

Антиаритмични лекарствени продукти, лекарствени продукти, удължаващи QT интервала, лекарствени продукти, които могат да намалят сърдечната честота

Понезимод не е проучван при пациенти, приемащи лекарствени продукти, удължаващи QT

интервала (вж. точка 4.4).

Бета блокери

Отрицателният хронотропен ефект при едновременно приложение на понезимод и пропранолол е оценен в специално фармакодинамично проучване за безопасност. Добавянето на понезимод към пропранолол в стационарно състояние има адитивен ефект върху СЧ.

В проучване за взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“ схемата на постепенно увеличаване на дозата понезимод (вж. точка 4.2) е прилагана при лица, получаващи пропранолол (80 mg) веднъж дневно в стационарно състояние. В сравнение със самостоятелното приложение на понезимод комбинирането с пропранолол след първата доза понезимод (2 mg) води до намаление с 12,4 удара/min (90% CI: -15,6 до -9,1) на средната сърдечна честота за час, а при първата доза понезимод (20 mg) след постепенно повишаване на дозата – до намаление със 7,4 удара/min (90% CI: -10,9 до -3,9) на средната сърдечна честота за час. Не са наблюдавани значими промени във фармакокинетиката на понезимод или пропранолол.

Ваксини

Ваксинациите може да бъдат по-малко ефективни, ако се прилагат по време на лечение с понезимод и до 1 седмица след преустановяването му (вж. точка 4.4).

Приложението на живи атенюирани ваксини може да носи риск от инфекция и поради това трябва да се избягва по време на лечение с понезимод и до 1 седмица след преустановяване на лечението с понезимод (вж. точка 4.4).

Ефект на други лекарствени продукти върху понезимод

Лекарствени продукти, които инхибират основните CYP или UGT ензими, е малко вероятно да повлияят фармакокинетиката на понезимод (вж. точка 5.2).

Не е необходимо коригиране на дозата, когато понезимод се прилага едновременно със силни индуктори на CYP3A4 и UGT1A1. Едновременното приложение на карбамазепин 300 mg два пъти дневно (силен индуктор на CYP3A4 и UGT1A1) в стационарно състояние намалява Cmax на понезимод с 19,6% и AUC с 25,7%. Това намаление не е клинично значимо.

Понезимод не е субстрат на P-gp, BCRP, OATP1B1 или OATP1B3 транспортерите. Лекарствени продукти, които инхибират тези транспортери, е малко вероятно да повлияят фармакокинетиката на понезимод.

Ефект на понезимод върху други лекарствени продукти

Понезимод и неговите метаболити е малко вероятно да покажат някакъв потенциал за клинично значимо взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“ с CYP или UGT ензимите или транспортерите (вж. точка 5.2).

Перорални контрацептиви

Едновременното приложение на понезимод с перорален хормонален контрацептив (съдържащ 1 mg норетистерон/норетиндрон и 35 µg етинил естрадиол) не показва клинично значимо фармакокинетично взаимодействие с понезимод. Поради това не се очаква съпътстващата употреба на понезимод да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви. Не са извършвани проучвания за взаимодействията с перорални контрацептиви, съдържащи други прогестогени. Не се очаква обаче ефект на понезимод върху тяхната експозиция.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени

Ponvory е противопоказан при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точка 4.3). Преди започване на лечение с Ponvory при жени с детероден потенциал, трябва да е налице резултат от отрицателен тест за бременност и жените трябва да се уведомят за потенциала за сериозен риск за фетуса и необходимостта от ефективна контрацепция по време на лечението с понезимод. Тъй като след спиране на лечението е необходима приблизително 1 седмица за елиминиране на понезимод от организма, потенциалният риск за фетуса може да персистира и жените трябва да използват ефективна контрацепция по време на този период (вж. точка 4.4).

Конкретните мерки са включени и в контролния списък за медицинските специалисти. Тези мерки трябва да се прилагат преди предписване на понезимод на пациентките и по време на лечението.

Когато се спира терапията с понезимод за планиране на бременност, трябва да се има предвид възможното възобновяване на активността на заболяването (вж. точка 4.4).

Бременност

Ponvory е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Въпреки че липсват данни от употребата на понезимод при бременни жени, проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Ако жена забременее по време на лечение, понезимод трябва незабавно да се преустанови. Трябва да се направи медицинска консултация относно риска от вредни ефекти за фетуса, свързан с лечението (вж. точка 5.3), и трябва да се извършват контролни прегледи.

Въз основа на клиничния опит при пациенти, получаващи друг S1P рецепторен модулатор, употребата е свързана с повишен риск от големи вродени малформации.

Кърмене

Не е известно дали понезимод или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Едно проучване при плъхове в период на лактация показва екскреция на понезимод в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Ponvory не трябва да се използва по време на кърмене.

Фертилитет

Ефектът на понезимод върху фертилитета при хора не е проучван. Данни от предклиничните проучвания не предполагат, че понезимод ще бъде свързан с повишен риск от намаляване на фертилитета (вж. точка 5.3).

Ponvory не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции са назофарингит (19,7%), повишена аланин аминотрансфераза (17,9%) и инфекция на горните дихателни пътища (11%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, съобщени за понезимод в контролирани клинични изпитвания и неконтролирани продължения на клиничните изпитвания, са класирани по честота, като най-честите реакции са на първо място. Честотата е определена в съответствие със следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 2: Табличен списък на нежеланите реакции

Описание на избрани нежелани реакции

Брадиаритмия

В проучване фаза 3 OPTIMUM (вж. точка 5.1) при 5,8% от пациентите, лекувани с понезимод, възниква брадикардия при започване на лечението (синусова брадикардия/СЧ под 50 удара/min на ЕКГ в ден 1), в сравнение с 1,6% от пациентите, получаващи терифлуномид 14 mg.

Пациентите, получили брадикардия, обикновено са безсимптомни. Брадикардията отзвучава при всички пациенти без интервенция и не налага преустановяване на лечението с понезимод. След приложението в ден 1 3-ма пациенти, лекувани с понезимод, имат безсимптомна СЧ под или равна на 40 удара/min; и 3-мата пациенти имат изходна СЧ под 55 удара/min.

Започването на лечение с понезимод е свързано с преходно забавяне на AV проводимостта, което има времеви профил, подобен на този на наблюдаваното понижаване на СЧ по време на титриране на дозата. Забавянето на AV проводимостта се проявява като AV блок първа степен (удължен PR интервал на ЕКГ), който възниква при 3,4% от лекуваните с понезимод пациенти и при 1,2% от пациентите, получаващи терифлуномид 14 mg, в проучването OPTIMUM. В OPTIMUM не е наблюдаван AV блок втора степен тип Mobitz I (Wenckebach). Отклоненията в проводимостта обикновено са преходни, безсимптомни, отзвучават в рамките на 24 часа без интервенция и не налагат преустановяване на лечението с понезимод.

Инфекции

В проучване фаза 3 OPTIMUM (вж. точка 5.1) общата честота на инфекциите е сравнима между пациентите, лекувани с понезимод, и пациентите, получаващи терифлуномид 14 mg (съответно 54,2% спр. 52,1%). Назофарингит и вирусни инфекции са по-чести при пациентите, лекувани с понезимод. Сериозни или тежки инфекции възникват с честота 1,6% от пациентите, лекувани с понезимод, в сравнение с 0,9% от пациентите, получаващи терифлуномид 14 mg.

В OPTIMUM честотата на херпесни инфекции не се различава между пациентите, лекувани с понезимод, и пациентите, получаващи терифлуномид 14 mg (4,8%).

Намаление на броя на лимфоцитите в кръвта

В OPTIMUM 3,2% от пациентите, лекувани с понезимод, в сравнение с нито един от болните, получаващи терифлуномид 14 mg, имат брой лимфоцити под 0,2 × 10⁹/l, като стойностите обикновено се покачват над 0,2 × 10⁹/l, докато са на лечение с понезимод.

Макулен едем

В OPTIMUM макулен едем се съобщава при 1,1% от пациентите, лекувани с понезимод, в сравнение с нито един от болните, получаващи терифлуномид 14 mg.

Повишение на чернодробните ензими

В проучване OPTIMUM ALT се повишава три и пет пъти над горната граница на нормата (ГГН) при съответно 17,3% и 4,6% от пациентите, лекувани с понезимод, в сравнение със съответно 8,3% и 2,5% от пациентите, получаващи, терифлуномид 14 mg. ALT се повишава осем пъти над ГГН при 0,7% от пациентите, лекувани с понезимод, в сравнение с 2,1% от пациентите, получаващи терифлуномид 14 mg. Повечето случаи на повишение възникват в рамките на 6 или 12 месеца от започване на лечението. Нивата на ALT се връщат към нормата след преустановяване на понезимод. Повечето случаи на повишение на ALT ≥3×ГГН отзвучават при продължаване на лечението с понезимод, а останалите случаи преминават след преустановяване на лечението. В клиничните изпитвания лечението с понезимод се преустановява, ако повишението надхвърля 3 пъти и пациентът показва симптоми, свързани с чернодробна дисфункция.

Респираторни ефекти

Дозозависимо намаление на форсирания експираторен обем за 1 секунда (FEV¹) се наблюдава при пациенти, лекувани с понезимод (вж. точка 4.4). В OPTIMUM по-висок процент пациенти, лекувани с понезимод (19,4%), имат намаление над 20% от изходното ниво на процентния ^{прогнозен FEV}1 ^{в сравнение с 10,6% от пациентите, получаващи терифлуномид 14 mg.}

Намалението спрямо изходното ниво на процентния прогнозен FEV1 след 2 години е 8,3% от пациентите, лекувани с понезимод, в сравнение с 4,4% от пациентите, получаващи терифлуномид 14 mg. Промените във FEV1 и DLCO изглеждат отчасти обратими след преустановяване на лечението. В проучването OPTIMUM 7 пациенти преустановяват понезимод поради белодробни нежелани събития (диспнея). Понезимод е изследван при пациенти с МС с лека до умерена астма или хронична обструктивна белодробна болест.

Промените във FEV1 в тази подгрупа са подобни на тези в подгрупата пациенти без изходни нарушения на белите дробове.

Повишено кръвно налягане

В OPTIMUM пациентите, лекувани с понезимод, имат средно повишение на систоличното кръвно налягане с 2,9 mmHg и на диастоличното кръвно налягане с 2,8 mmHg в сравнение съответно с 2,8 mmHg и 3,1 mmHg при пациентите, получаващи терифлуномид 14 mg.

Повишение на кръвното налягане при лечение с понезимод се установява приблизително

1 месец след започване на лечението и персистира при продължаване на лечението. Стойностите на кръвното налягане след преустановяване на лечението с понезимод показват обратимост. Хипертония се съобщава като нежелана реакция при 10,1% от пациентите, лекувани с понезимод, и при 9,0% от пациентите, получаващи терифлуномид 14 mg.

Неоплазми на кожата

В OPTIMUM се съобщава един случай на злокачествен меланом и два случая на базалноклетъчен карцином (0,4%) при пациенти, лекувани с понезимод, в сравнение с един случай на базалноклетъчен карцином (0,2%) при пациентите, получаващи терифлуномид 14 mg. Повишен риск от злокачествени заболявания на кожата се съобщава във връзка с друг модулатор на S1P рецепторите.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми и признаци

При пациенти с предозиране на понезимод, особено след започване/подновяване на лечението, е важно да се наблюдава за признаци и симптоми на брадикардия, както и за AV блок, което може да включва проследяване през нощта. Необходимо е редовно измерване на пулса и кръвното налягане, като трябва да се направи и ЕКГ (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).

Лечение

Няма специфичен антидот на понезимод. Нито диализата, нито плазменият обмен ще доведат до значимо отстраняване на понезимод от организма. Намалението на сърдечната честота, индуцирано от понезимод, може да се овладее с атропин.

В случай на предозиране понезимод трябва да се преустанови и да се приложи общо поддържащо лечение до намаляване или отзвучаване на клиничната токсичност.

Препоръчително е да се свържете с токсикологичен център, за да получите последните препоръки за овладяване на предозиране.