TOVIAZ е показан при възрастни за лечение на симптомите (по-често уриниране и/или неотложни позиви за уриниране и/или инконтиненция), които може да се появят със синдром на свръхвъзбудим пикочен мехур.

Дозировка

Възрастни (включително в старческа възраст)

Препоръчителната начална доза е 4 mg веднъж дневно. В зависимост от индивидуалния отговор на всеки пациент дозата може да бъде увеличена до 8 mg веднъж дневно.

Максималната дневна доза е 8 mg.

Цялостен ефект от лечението се наблюдава между 2 и 8 седмици. Следователно е препоръчително, след 8 седмици лечение, да се преоцени ефективността за индивидуалния пациент.

При лица с нормална бъбречна и чернодробна функция, при които едновременно се прилагат мощни инхибитори на CYP3A4, максималната дневна доза на TOVIAZ трябва да бъде 4 mg веднъж дневно (вж. точка 4.5).

Специални популации

Бъбречно и чернодробно увреждане

Следващата таблица показва препоръките за дневно дозиране при лица с бъбречно или чернодробно увреждане, при отсъствието или наличието на умерени и мощни инхибитори на CYP3A4 (вж. точки 4.3, 4.4, 4.5 и 5.2).

1. Лека GFR (степен на гломерулна филтрация) = 50-80 ml/min; Умерена GFR = 30- 50 ml/min;

2. Внимателно увеличаване на дозата. Вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2

3. Умерени CYP3A4 инхибитори. Вж. точка 4.5

4. Мощни CYP3A4 инхибитори. Вж. точки 4.3, 4.4 и 4.5

TOVIAZ е противопоказан при лица с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на TOVIAZ при деца на възраст под 6 години не са установени. Липсват данни.

Безопасността и ефикасността на TOVIAZ при деца на възраст от 6 години до 17 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Таблетките се приемат веднъж дневно с течност и се гълтат цели. TOVIAZ може да се прилага със или без храна.

• Свръхчувствителност към активното вещество, към фъстъци или соя или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• Ретенция на урина

• Стомашна ретенция

• Неконтролирана тесноъгълна глаукома

• Миастения гравис

• Тежко чернодробно увреждане (Child Pugh C)

• Eдновременно приложение на мощни инхибитори на CYP3A4 при лица с умерено до тежко чернодробно или бъбречно увреждане

• Тежък улцерозен колит

• Токсичен мегаколон.

TOVIAZ трябва да се прилага внимателно при пациенти с:

• Клинично значима обструкция на изхода на пикочния мехур, с риск от развитие на уринарна ретенция (напр. клинично значимо увеличение на простата, поради доброкачествена простатна хиперплазия, вж. точка 4.3)

• Обструктивни стомашно-чревни нарушения (напр. стеноза на пилора)

• Гастро-езофагеален рефлукс и/или при пациенти, които едновременно приемат лекарствени продукти (като перорални бифосфонати), които могат да причинят или обострят езофагит

• Намален мотилитет на стомашно-чревния тракт

• Автономна невропатия

• Контролирана тесноъгълна глаукома

  Необходимо е повишено внимание, когато се предписва или повишава постепенно дозата на фезотеродин при пациенти, при които се очаква повишена експозиция на активния метаболит (вж. точка 5.1):

• Чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2)

• Бъбречно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2)

• Едновременно прилагане на мощни или умерени инхибитори на CYP3A4 (вж. точки 4.2 и 4.5)

• Едновременно прилагане на мощен CYP2D6-инхибитор (вж. точки 4.5 и 5.2)

Повишаване на дозата

При пациенти с комбинация от тези фактори, се очаква допълнително увеличаване на експозицията. Възможно е да се проявят дозозависими антимускаринови нежелани реакции. В популации, при които дозата може да бъде увеличена до 8 mg веднъж дневно, повишаването на дозата трябва да бъде предшествано от оценка на индивидуалния отговор и поносимостта.

Трябва да се изключат органични причини, преди да се обмисли лечение с антимускаринови средства. Все още не са установени безопасността и ефикасността при пациенти с неврогенна причина за детрузорната свръхактивност.

Преди лечение с фезотеродин трябва да бъдат оценени и други причини за често уриниране (лечение на сърдечна недостатъчност или бъбречно заболяване). При наличие на уроинфекция трябва да се предприемат подходящи терапевтични мерки/да се започне антибактериална терапия.

Ангиоедем

Съобщаван е ангиоедем при фезотеродин, който в някои случаи е настъпил след първия прием. Някои случаи могат да бъдат свързани с оток на горните дихателни пътища и могат да бъдат животозастрашаващи. При поява на ангиоедем, приемът на фезотеродин трябва да се прекрати и веднага да се приложи съответно лечение.

Мощни CYP3A4 индуктори

Не се препоръчва едновременното приложение на фезотеродин и мощни индуктори на CYP3A4 (т.е. карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, жълт кантарион) (вж. точка 4.5).

Удължаване на QT интервала

TOVIAZ трябва да се прилага с внимание при пациенти с риск от удължаване на QT интервала (напр. хипокалемия, брадикардия и едновременно приложение на лекарства, за които е известно, че удължават QT-интервала) и съответни предходни сърдечни заболявания (напр. миокардна исхемия, аритмия, застойна сърдечна недостатъчност), (вж. точка 4.8). Това важи особено при приемане на мощни CYP3A4 инхибитори (вж. точки 4.2, 4.5 и 5.1).

Лактоза

Таблетките с удължено освобождаване TOVIAZ съдържат лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо- галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Фармакологични взаимодействия

Едновременното приложение на фезотеродин с други антимускаринови средства и лекарствени продукти с антихолинергични свойства (напр. амантадин, трициклични антидепресанти, някои невролептици), трябва да се извършва внимателно, тъй като това може да доведе до

по-изразени терапевтични и нежелани реакции (напр. запек, сухота в устата, сънливост, ретенция на урина).

Фезотеродин може да намали ефекта на лекарствени продукти, които стимулират мотилитета на гастроинтестиналния тракт като метоклопрамид.

Фармакокинетични взаимодействия

In vitro данните показват, че активният метаболит на фезотеродин не инхибира CYP1A2, 2В6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1 или 3A4 и не индуцира CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 или 3A4 в клинично значими плазмени концентрации. Следователно е малко вероятно фезотеродин да променя клирънса на лекарствените продукти, които се метаболизират от тези ензими.

Инхибитори на CYP3A4

Мощни CYP3A4 инхибитори

След инхибиране на CYP3A4 при едновременно приложение на 200 mg кетоконазол два пъти дневно, Cmax и AUC на активния метаболит на фезотеродин са се повишили съответно 2,0 и

2,3 пъти при пациенти със засилен CYP2D6 метаболизъм и 2,1 и 2,5 пъти при пациенти със слаб CYP2D6 метаболизъм. Затова, максималната доза фезотеродин, трябва да се ограничи до 4 mg, когато се използва едновременно с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир (и всички подпомогнати от ритонавир терапевтични режими с протеазни инхибитори), саквинивир и телитромицин (вж. точки 4.2 и 4.4)).

Умерени инхибитори на CYP3A4

След блокиране на CYP3A4 при едновременно прилагане на умерения CYP3A4 инхибитор флуконазол 200 mg два пъти дневно в продължение на 2 дни, Cmax и AUC на активния метаболит на фезотеродин нарастват съответно приблизително 19% и 27%. Не се препоръчва коригиране на дозовия режим при наличие на умерен CYP3A4 инхибитор (напр. еритромицин, флуконазол, дилтиазем, верапамил и сок от грейпфрут).

Слаби CYP3A4 инхибитори

Ефектът на слабите CYP3A4 инхибитори (напр.симетидин) не е проучен; не се очаква да превъзхожда ефекта на умерен инхибитор.

Индуктори на CYP3A4

След индукция на CYP3A4 при едновременно приложение на 600 mg рифампицин веднъж дневно, Cmax и AUC на активния метаболит на фезотеродин са намалели съответно с около 70 % и 75 %, след перорално приложение на 8 mg фезотеродин.

Индукцията на CYP3A4 може да доведе до по-ниски от терапевтичните плазмени нива. Не се препоръчва едновременно приложение с индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, жълт кантарион) (вж. точка 4.4.).

Инхибитори на CYP2D6

Взаимодействието с инхибитори на CYP2D6 не е клинично проучено. Средните стойности на Cmax и AUC на активния метаболит са съответно 1,7 и 2 пъти по-високи при CYP2D6-бавно метаболизиращи, в сравнение с бързо метаболизиращи. Едновременното приложение на мощен инхибитор на CYP2D6 може да доведе до повишена експозиция и нежелани реакции. Може да се наложи намаляване на дозата до 4 mg (вж. точка 4.4).

Перорални контрацептивни средства

Фезотеродин не нарушава потискането на овулацията от пероралните хормонални контрацептивни средства. При наличието на фезотеродин, няма промени в плазмените концентрации на комбинирани перорални контрацептивни средства, съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел.

Варфарин

Клинично проучване при здрави доброволци е показало, че фезотеродин 8 mg веднъж дневно няма значим ефект върху фармакокинетиката или антикоагулантната активност на единична доза варфарин.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са проведени само при възрастни.

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на фезотеродин при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват слаба ембрионална токсичност. При репродуктивни проучвания при животни, пероралното приложение на фезотеродин при бременни мишки и зайци по време на органогенеза, води до фетотоксичност при експозиции на майките, които са съответно 6 и 3 пъти над максималната препоръчителна доза при хора (MRHD), въз основа на AUC (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Не се препоръчва прилагането на TOVIAZ по време на бременност.

Кърмене

Не е известно дали фезотеродин/метаболитите се екскретират с кърмата при хора; следователно кърменето не се препоръчва по време на лечението с TOVIAZ.

Фертилитет

Не са проведени клинични изпитвания за оценка на ефекта на фезотеродин върху фертилитета при хора. Находките при мишки при експозиции от около 5 до 19 пъти над MRHD показват ефект върху женския фертилитет, но въпреки това клиничното значение на тези находки при животни е неизвестно (вж. точка 5.3). Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за липсата на данни за фертилитета при хора и TOVIAZ трябва да бъде прилаган само след преценка на индивидуалните рискове и ползи.

TOVIAZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

Трябва да се внимава при шофиране или работа с машини, поради възможната поява на нежелани реакции като замъглено виждане, замаяност и сомнолентност (вж. точка 4.8).

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на фезотеродин е оценена в плацебо-контролирани клинични проучвания при общо 2 859 пациенти със свръхвъзбудим пикочен мехур, 780 от които са получавали плацебо.

Поради фармакологичните характеристики на фезотеродин, лечението може да причини леки до умерени антимускаринови ефекти като сухота в устата, сухота в очите, диспепсия и запек. Уринарна ретенция може да възникне рядко.

Сухота в устата, единствената много честа нежелана реакция, се е появила с честота 28,8 % в групата на фезотеродин, сравнено с 8,5 % в групата на плацебо. Повечето нежелани лекарствени реакции са се появили през първия месец от лечението с изключение на случаите, класифицирани като задръжка на урина или остатъчна урина след изпразване повече от 200 ml, което може да се появи след продължително лечение и са по-чести при мъже, отколкото при женски индивиди.

Табличен списък на нежеланите реакции

В следващата таблица е посочена честотата на появилите се при лечението нежелани лекарствени реакции при плацебо-контролирани клинични изпитвания и от постмаркетинговия опит. Съобщените нежелани лекарствени реакции в таблицата са със следната класификация по честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), pедки.(≥1/10 000 до <1/1 000).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.

Описание на избрани нежелани реакции

При клиничните изпитвания на фезотеродин случаите със значително повишаване на чернодробните ензими са били с честота, която не се е различавала от групата на плацебо. Връзката с лечението с фезотеродин не е ясна.

Направени са електрокардиограми на 782 пациенти, лекувани с 4 mg, на 785 пациенти, лекувани с 8 mg, на 222 пациенти, лекувани с 12 mg фезотеродин, и на 780 пациенти, получавали плацебо. Коригираният към сърдечната честота QT-интервал при пациентите, лекувани с фезотеродин не се е различавал от този, видян при пациентите на плацебо.

Честотата на случаите с QTc ≥ 500 ms след изходната точка или с удължаване на QTc ≥ 60 ms е съответно 1,9 %, 1,3 %, 1,4 % и 1,5 % за 4 mg, 8 mg, 12 mg фезотеродин и плацебо. Клиничната значимост на тези данни ще зависи от индивидуалния рисков фактор на пациента и настоящата чувствителност (вж. точка 4.4).

Описани са постмаркетингови случаи на уринарна ретенция, изискваща катетеризация, обикновено през първата седмица от лечението с фезотеродин. Те включват предимно пациенти в старческа възраст (≥ 65 години), от мъжки пол с анамнеза, съответваща на доброкачествена простатна хиперплазия (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозирането на антимускаринови средства, включително фезотеродин, може да доведе до тежки антихолинергични ефекти. Лечението трябва да е симптоматично и поддържащо. В случай на предозиране се препоръчва проследяване на ЕКГ; трябва да се предприемат стандартни поддържащи мерки за овладяване удължаването на QT-интервала. При клинични проучвания фезотеродин е бил прилаган безопасно в дози до 28 mg/ден.

В случай на предозиране на фезотеродин, трябва да се направи стомашна промивка на пациентите и да им се даде активен въглен. Симптомите трябва да се лекуват както следва:

• Тежки централни антихолинергични ефекти (напр. халюцинации, силна възбуда) – да се лекуват с физостигмин

• Конвулсии или изразена възбудимост – да се лекуват с бензодиазепини

• Дихателна недостатъчност – да се лекува с изкуствено дишане

• Тахикардия – да се лекува с бета-блокери

• Ретенция на урина – да се лекува с катетеризация

• Мидриаза – да се лекува с капки за очи с пилокарпин и/или пациентът да бъде поставен в тъмно помещение.