Deferasirox Accord 90 mg - Film-coated tablet

Деферазирокс Accord е показан за лечение на хронично свръхнатрупване на желязо поради чести кръвопреливания (≥7 ml/kg/месец еритроцитна маса) при пациенти с бета таласемия майор на възраст на и над 6 години.

Деферазирокс Accord е показан също за лечение на хронично свръхнатрупване на желязо поради кръвопреливания, когато лечението с дефероксамин е противопоказано или недостатъчно при следните групи пациенти:

• при педиатрични пациенти с бета таласемия майор със свръхнатрупване на желязо поради чести кръвопреливания (≥7 ml/kg/месец еритроцитна маса) на възраст

  от 2 до 5 години,

• при възрастни и педиатрични пациенти с бета таласемия майор със свръхнатрупване на желязо поради нечести кръвопреливания (<7 ml/kg/месец еритроцитна маса) на възраст 2 години и повече,

• при възрастни и педиатрични пациенти с други видове анемии на възраст 2 години и повече.

  Деферазирокс Accord е показан също за лечение на хронично свръхнатрупване на желязо, изискващо хелатираща терапия при пациенти със синдроми на нетрансфузионно зависима таласемия на възраст 10 години и повече, когато лечението с дефероксамин е противопоказано или незадоволително.

Лечението с деферазирокс трябва да се започва и поддържа от лекари с опит в лечението на хроничното свръхнатрупване на желязо.

Деферазирокс Accord се предлага само като филмирани таблетки.

Всички препратки към лекарствената форма диспергираща се таблетка в цялата КХП се отнасят до диспергиращите таблетки на референтния лекарствен продукт.

Дозировка

При свръхнатрупване на желязо поради трансфузия и при синдроми на трансфузионно- независима таласемия се изискват различни дозировки. Всички лекари, които възнамеряват да предписват Деферазирокс Accord, трябва да се уверят, че са получили и са запознати с обучителните материали за лекари (Ръководство за медицинските специалисти, което включва и контролен списък за предписващите лекари).

Свръхнатрупване на желязо поради трасфузия

Дозите (в mg/kg телесно тегло) трябва да се изчисляват и закръглят към най-близката като съдържание цяла таблетка.

При всички пациенти е необходимо повишено внимание по време на хелатиращата терапия, за да се сведе до минимум рискът от свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4).

Деферазирокс филмирани таблетки демонстрират по-висока бионаличност спрямо деферазирокс диспергиращи се таблетки (вж. точка 5.2). При преминаване от диспергиращи се таблетки към филмирани таблетки, дозата на филмираните таблетки трябва да бъде с 30%

по-ниска от дозата на диспергиращите се таблетки, като се закръгли към най-близката по милиграми цяла таблетка.

Начална доза

Препоръчва се лечението да се започне след трансфузия на приблизително 20 единици (около 100 ml/kg) еритроцитна маса (ЕМ) или когато при клиничното проследяване има доказателства за наличие на хронично свръхнатрупване на желязо (напр. серумен феритин >1 000 μg/l) (вж. Таблица 1).

Таблица 1 Препоръчителни начални дози при свръхнатрупване на желязо поради трансфузия

Коригиране на дозата

Препоръчва се серумният феритин да се проследява всеки месец и дозата на Деферазирокс Акорд да се променя, ако е необходимо, на всеки 3 до 6 месеца въз основа на тенденцията в серумния феритин (вж. Таблица 2). Промените в дозата могат да се правят на стъпки

от 3,5 до 7 mg/kg и трябва да са съобразени с отговора на пациента и терапевтичните цели (поддържане или понижение на количеството на желязото).

Таблица 2 Препоръчителни промени на дозата при свръхнатрупване на желязо поради трансфузия

Наличността на дългосрочни данни, свързани с ефикасността и безопасността, от проведените клинични проучвания с деферазирокс диспергиращи се таблетки при дози над 30 mg/kg (еквивалентни на 21 mg/kg, когато се прилагат под формата на филмирани таблетки) понастоящем е ограничена (264 пациенти, проследявани средно за 1 година след повишаване на дозата). Дози над 28 mg/kg/ден не се препоръчват, тъй като има ограничен опит с дозите над това ниво (вж. точка 5.1).

Синдроми на нетрансфузионно зависима таласемия

Хелатираща терапия трябва да се започне само ако има доказателства за свръхнатрупване на желязо (концентрация на желязо в черния дроб [liver iron concentration, LIC] ≥5 mg Fe/g сухо тегло [с.т.] или серумен феритин трайно >800 µg/l). LIC е предпочитан метод за определяне на свръхнатрупване на желязо и трябва да се използа, когато е наличен. При всички пациенти е необходимо повишено внимание по време на хелатиращата терапия, за да се намали рискът от свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4).

Деферазирокс филмирани таблетки демонстрират по-висока бионаличност спрямо деферазирокс диспергиращи се таблетки (вж. точка 5.2). При преминаване от диспергиращи се таблетки към филмирани таблетки, дозата на филмираните таблетки трябва да бъде с 30%

по-ниска от дозата на диспергиращите се таблетки, като се закръгли към най-близката по милиграми цяла таблетка.

Начална доза

Препоръчителната начална дневна доза на деферазирокс филмирани таблетки при пациенти със синдроми на нетрансфузионно зависима таласемия е 7 mg/kg телесно тегло.

Коригиране на дозата

Препоръчва се нивото на серумния феритин да се мониторира всеки месец, за да се оцени отговорът на пациентите към терапията и да се сведе до минимум рискът от свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4). Препоръчителните промени на дозата при синдроми на трансфузионно- независима таласемия са обобщени в Таблица 3.

Таблица 3 Препоръчителни промени на дозата при синдроми на трансфузионно- независима таласемия

Както при педиатрични, така и при възрастни пациенти, при които не е правена оценка на LIC и серумният феритин е ≤2 000 μg/l, дозата деферазирокс филмирани таблетки не трябва да превишава 7 mg/kg/ден.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (>65 годишна възраст)

Препоръките за дозиране при пациенти в старческа възраст са същите като описаните по-горе. В хода на клиничните проучвания пациентите в старческа възраст получават по-често нежелани реакции, отколкото по-младите пациенти (по-специално диария) и трябва да бъдат внимателно проследявани за поява на нежелани реакции, които могат да изискват коригиране на дозата.

Педиатрична популация

Свръхнатрупване на желязо поради трансфузия:

Препоръките за дозиране при педиатрични пациенти на възраст 2 до 17 години със свръхнатрупване на желязо поради трансфузия, са същите, както при възрастни пациенти (вж. точка 4.2). Препоръчва се нивото на серумния феритин да се мониторира всеки месец, за да се оцени отговорът на пациентите към терапията и да се сведе до минимум рискът от свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4). Промените в теглото на децата с времето трябва да се имат предвид, когато се изчислява дозата.

При деца със свръхнатрупване на желязо поради трансфузия, на възраст между 2 и 5 години, експозицията е по-ниска, отколкото при възрастни (вж. точка 5.2). Тази възрастова група може следователно да налага по-високи дози, отколкото са необходими при възрастни. Въпреки това, началната доза трябва да е същата като при възрастни, последвана от индивидуално титриране.

Синдроми на нетрансфузионно зависима таласемия:

При педиатричните пациенти със синдроми на нетрансфузионно зависима таласемия дозата деферазирокс филмирани таблетки не трябва да превишава 7 mg/kg. При тези пациенти внимателното следене на LIC и серумния феритин е от съществена важност, за да се избегне свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.4). В допълнение към месечното определяне на серумния феритин е необходимо на всеки три месеца проследяване на LIC, когато серумният феритин е ≤800 µg/l.

Деца от раждането до 23 месеца:

Безопасността и ефикасността на деферазирокс при деца от раждането до 23-месечна възраст не са установени. Липсват данни.

Бъбречно увреждане

Деферазирокс не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане и е противопоказан при пациенти с изчислен креатининов клирънс <60 ml/min (вж. точки 4.3 и 4.4).

Чернодробно увреждане

Деферазирокс не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас С по Child-Pugh). При пациенти с умерено чернодробно увреждане (Клас В по Child-Pugh) дозата трябва да се намали значително, след което постепенно да се увеличи до 50% от препоръчителната терапевтична доза при пациенти с нормална чернодробна функция (вж. точки 4.4 и 5.2) и деферазирокс трябва да се използва предпазливо при такива пациенти.

Чернодробната функция при всички пациенти трябва да се проследява преди лечението, на всеки 2 седмици през първия месец и след това всеки месец (вж. точка 4.4).

Начин на приложение

За перорално приложение.

Филмираните таблетки трябва да се поглъщат цели с малко вода. При пациентите, които са неспособни да погълнат целите таблетки, филмираните таблетки могат да се натрошат и да се приемат като цялата доза се поръси върху мека храна, напр. кисело мляко или ябълков сос (ябълково пюре). Дозата трябва да се приеме незабавно и изцяло, и да не се съхранява за следваща употреба.

Филмираните таблетки трябва да се приемат веднъж дневно, за предпочитане по едно и също време всеки ден, и могат да се приемат на гладно или с лека храна (вж. точки 4.5 и 5.2).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Комбинацията с други видове хелатираща терапия за желязо, тъй като безопасността на такива комбинации не е установена (вж. точка 4.5).

Пациенти с изчислен креатининов клирънс <60 ml/min.

При клиничните проучвания повишения на серумния креатинин с >33% в ≥2 последователни определяния, понякога над горната референтна граница, възникват при около 36% от пациентите. Тези повишения са дозозависими. При около две трети от пациентите, показващи повишение на серумния креатинин е наблюдаван обратен спад под 33% нивото без адаптиране на дозата. При останалата трета повишаванията на серумния креатинин не винаги отговарят на понижение на дозата или на спирането й. В някои случаи след понижаване на дозата се наблюдава стабилизиране на стойностите на серумния креатинин. Случаи на остра бъбречна недостатъчност са съобщени при употребата на деферазирокс след пускането на пазара (вж. точка 4.8). При част от съобщените по време на постмаркетинговия период случаи, влошаването на бъбречната функция е довело до бъбречна недостатъчност, изискваща временна или постоянна диализа.

Причините за покачванията на серумния креатинин не са изяснени. Следователно трябва да се обръща особено внимание на проследяването на серумния креатинин при пациентите, които получават като съпътстваща терапия лекарства, които потискат бъбречната функция и при пациентите, които получават високи дози деферазирокс и/или по-редки кръвопреливания (<7ml/kg/месец еритроцитна маса или <2 единици/месец при възрастни). Въпреки че в хода на клиничните проучвания при увеличаване на дозата деферазирокс диспергиращи се таблетки над 30 mg/kg не се наблюдава нарастване на бъбречните нежелани събития, повишаване на риска от възникване на бъбречни нежелани събития при прием на филмирани таблетки при дози над 21 mg/kg не може да се изключи.

Препоръчва се серумният креатинин да бъде оценен двукратно преди започване на терапията. Серумният креатинин, креатининовият клирънс (изчислени по формулата на Cockroft-Gault или по MDRD формулата при възрастни или по формулата на Schwart при деца) и/или плазмените нива на цистатин C трябва да се проследяват преди започване на терапията, ежеседмично през първия месец след започване или промяна на терапията с деферазирокс (включително преминаване към друга лекарствена форма) и ежемесечно след това.

Пациентите с анамнеза за бъбречни заболявания и пациентите, които получават лекарствени продукти, които потискат бъбречната функция, може да са изложени на по-голям риск от усложнения. Трябва да се обърне внимание за поддържане на адекватна хидратация на пациентите, които развият диария или повръщане.

Има постмаркетингови съобщения за случаи на метаболитна ацидоза, възникнала по време на лечението с деферазирокс. Болшинството от пациентите са имали бъбречни нарушения, бъбречна тубулопатия (синдром на Fanconi) или диария, или някакви други състояния, при които нарушението на киселинно-алкалното равновесие е известно усложнение. В тези популации киселинно-алкалното равновесие трябва да се проследявя съгласно клиничните показания. При пациентите, при които се развие метаболитна ацидоза трябва да се обмисли прекъсване на лечението с деферазирокс.

В постмаркетинговия период има съобщения за случаи на тежка форма на бъбречна тубулопатия (като синдром на Fanconi) и бъбречна недостатъчност, свързани с промени в съзнанието в контекста на хиперамониемична енцефалопатия при пациенти, лекувани с деферазирокс, предимно при деца. Препоръчва се да се има предвид възможността за възникване на хиперамониемична енцефалопатия и да се измерват нивата на амоняка при пациенти, развиващи необясними промени в психичния статус докато са на лечение с деферазирокс.

Таблица 4 Коригиране на дозата и прекъсване на лечението при проследяване на бъбречната функция

Лечението може да се поднови в зависимост от клиничните обстоятелства.

Намаляване на дозата или прекъсване на лечението може също да се има предвид, ако се установят отклонения в показателите за оценка на бъбречната тубулна функция и/или при клинични показания:

• Протеинурия (изследването трябва да се направи преди започване на лечението и всеки месец след това)

• Глюкозурия при пациенти без диабет и ниски нива на калий, фосфати, магнезий или урати в серума, фосфатурия, аминоацидурия (проследяване при нужда).

  Бъбречна тубулопатия се съобщава предимно при деца и юноши с бета таласемия, лекувани с деферазирокс.

  Пациентите трябва да бъдат насочени към нефролог и допълнителни специализирани изследвания (като бъбречна биопсия), ако описаните по-долу симптоми се появят въпреки намаляването на дозата и прекъсването на лечението:

• серумният креатинин остава значмо повишен и

• има трайни отклонения в друг показател за оценка на бъбречната функция (напр. протеинурия, синдром на Fanconi).

Чернодробна функция

Наблюдават се повишения на чернодробните функционални тестове при пациенти, лекувани с

деферазирокс. В постмаркетинговия период има съобщения за случаи на чернодробна недостатъчност, част от които са с летален изход. Могат да възникнат тежки форми, свързани с промени в съзнанието в контекста на хиперамониемична енцефалопатия при пациенти, лекувани с деферазирокс, особено при деца. Препоръчва се да се има предвид възможността за възникване на хиперамониемична енцефалопатия и да се измерват нивата на амоняка при пациенти, развиващи необясними промени в психичния статус, докато са на лечение с деферазирокс. Трябва да се внимава да се поддържа адекватна хидратация при пациентите, при които настъпят събития, свързани с намаляване на циркулаторния обем (като диария или повръщане), особено при деца с остро заболяване. Повечето от съобщенията за възникнала чернодробна недостатъчност са свързани с пациенти със значителен брой съпътстващи заболявания, включително предшестващи хронични чернодробни заболявания (включително цироза и хепатит С) и полиорганна недостатъчност. Не може да се отхвърли значението на деферазирокс като допринасящ или влошаващ състоянието фактор (вж. точка 4.8).

Препоръчва се изследване на серумните трансаминази, билирубина и алкалната фосфатаза преди започване на лечението, на всеки 2 седмици през първия месец от лечението и на всеки месец след това. Ако има персистиращо и прогресиращо повишение на нивата на серумните трансаминази, които не могат да се припишат на други причини, деферазирокс трябва да се спре. След като се изясни причината за патологичните промени в чернодробните функционални тестове или след връщане към нормалните нива, може да се има предвид предпазливо повторно започване на лечението с по-ниска доза, последвано от постепенно повишение на дозата.

Деферазирокс не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас С по

Child-Pugh) (вж. точка 5.2).

Таблица 5 Обобщение на препоръките за проследяване на безопасността

При пациенти, при които очакваната продължителност на живота не е голяма (напр. при високорисков миелодиспластичен синдром), особено когато съпътстващи заболявания могат да повишат риска от поява на нежелани събития, ползите от деферазирокс могат да бъдат ограничени и да не превъзхождат рисковете. Вследствие на това, не се препоръчва лечение с деферазирокс при такива пациенти.

Необходимо е повишено внимание при пациентите в старческа възраст поради по-високата честота на нежелани реакции (по-специално диария).

Данните при деца с нетрансфузионно зависима таласемия са много ограничени (вж. точка 5.1). В следствие на това, терапията с деферазирокс трябва да бъде внимателно мониторирана, за установяване на нежелани реакции и проследяване на натоварването с желязо в педиатричната популация. Освен това, преди започване на лечение деферазирокс при деца с тежко натоварване с желязо, с транфузионно-независима таласемия, лекарят трябва да е наясно, че последствията от дългосрочната експозиция при такива пациенти към момента са неизвестни.

Стомашно-чревни нарушения

Съобщава се за поява на язви и кървене от горните отдели на гастроинтестиналния тракт при пациенти, включително деца и подрастващи, получаващи деферазирокс. При част от пациентите се наблюдават множествени язви (вж. точка 4.8). Има съобщения за язви, усложнени с гастроинтестинална перфорация. Също така има съобщения за случаи на фатални гастроинтестинални хеморагии, особено при пациенти в старческа възраст със злокачествени хематологични заболявания и/или нисък брой на тромбоцитите. По време на лечението с деферазирокс, лекуващите лекари и пациентите трябва да бъдат бдителни за признаци и симптоми на стомашно-чревна язва или кървене от страна на гастроинтестиналния тракт. В случай на стомашно-чревна язва или кръвоизлив, приемът на деферазирокс трябва да се преустанови и незабавно да се започне допълнително изследване и лечение. Необходимо е повишено внимание при пациенти, които приемат деферазирокс едновременно с вещества с изявен улцерогенен потенциал, като НСПВС, кортикостероиди или перорални бифосфонати, при пациенти, получаващи антикоагуланти, както и при пациенти с тромбоцити под

50 000/mm³ (50 x 10⁹/l) (вж. точка 4.5). Нарушения на кожата

По време на лечението с деферазирокс може да се появят кожни обриви. В повечето случаи обривите отзвучават спонтанно. Когато се налага прекъсване на лечението, след отшумяване на обрива, то може да се възобнови с по-ниска доза, последвана от постепенно повишаване на дозата. При тежките случаи, това възобновяване може да се проведе в комбинация с кратък период на приложение на перорални кортикостероиди. Съобщават се случаи на тежки кожни нежелани реакции (SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), които могат да бъдат животозастрашаващи или летални. Ако се подозира SCAR, деферазирокс трябва да се спре незабавно и да не се прилага отново. При предписване на лекарството пациентите трябва да бъдат запознати с признаците и симптомите на тежките кожни реакции и да бъдат внимателно наблюдавани.

Реакции на свръхчувствителност

Случаи на сериозни реакции на свръхчувствителност (като анафилактичен шок и ангиоедем) са съобщени при пациенти, получаващи деферазирокс, като началото на реакцията при повечето от случаите, настъпва през първия месец от лечението (вж. точка 4.8). Ако възникнат такива реакции, приемът на деферазирокс трябва да бъде преустановен и да се осигури адекватна медицинска помощ. Лечението с деферазирокс не трябва да се подновява при пациенти, които са имали реакция на свръхчувствителност, поради риск от анафилактичен шок (вж. точка 4.3).

Зрителни и слухови нарушения

Съобщават се слухови (отслабен слух) и очни (помътняване на лещата) нарушения (вж. точка 4.8). Препоръчва се преглед на слуха и зрението (включително фундоскопия) преди започване на лечението и на редовни интервали след това (всеки 12 месеца). Ако по време на

лечението се забележат нарушения, може да се има предвид понижение или спиране на дозата. Нарушения на кръвта

По време на постмаркетинговия период се съобщава за поява на левкопения, тромбоцитопения или панцитопения (или агравиране на тези цитопении) и агравирана анемия при пациенти на лечение с деферазирокс. Повечето от пациентите са имали предхождащи хематологични заболявания, които често са били свързани с костномозъчна недостатъчност. Независимо от това, допринасящата или агравираща роля не може да се изключи. Необходимо е да се обмисли прекъсване на лечението при пациенти, които развият необяснима цитопения.

Други

Препоръчва се ежемесечно проследяване на серумния феритин, за да се оцени отговорът на пациента към терапията и да се избегне свръхобразуване на хелати (вж. точка 4.2). Препоръчва се намаляване на дозата или по-внимателно проследяване на бъбречната и чернодробната функция, и на нивата на серумния феритин, по време на лечението с високи дози и когато нивата на серумния феритин са близки до таргетните граници. Ако серумният феритин спада трайно под 500 µg/l (при свръхнатрупване на желязо поради трансфузия) или под 300 µg/l (при синдроми на нетрансфузионно зависима таласемия), трябва да се обмисли спиране на лечението.

Резултатите от изследванията на серумния креатинин, серумния феритин и серумните трансаминази трябва да се записват и редовно да се оценяват за наличие на тенденции.

В две клинични проучвания растежът и половото развитие на децата, лекувани с деферазирокс в продължение на 5 години, не се повлияват (вж. точка 4.8). Въпреки това като обща предпазна мярка при лечението на деца със свръхнатрупване на желязо поради трансфузия, телесното тегло, ръста и половото развитие трябва да се проследяват преди започване на терапията и на редовни интервали (всеки 12 месеца).

Сърдечната дисфункция е известно усложнение на тежкото свръхнатрупване на желязо. По време на дългосрочното лечение с деферазирокс трябва да се проследява сърдечната функция при пациентите с тежко свръхнатрупване на желязо.

Помощни вещества

Деферазирокс Accord съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Деферазирокс Accord съдържа рициново масло. Този лекарствен продукт може да причини стомашно разстройство и диария.

Безопасността на деферазирокс в комбинация с други хелатори на желязото не е установена. Затова той не трябва да се комбинира с други видове хелатираща терапия (вж. точка 4.3).

Взаимодействие с храна

Cmax на деферазирокс филмирани таблетки се повишава (с 29%), ако се приемат с храна, богата на мазнини. Следователно деферазирокс филмирани таблетки трябва да се приема или на гладно, или с лека храна, за предпочитане по едно и също време всеки ден (вж. точки 4.2 и 5.2).

Средства, които могат да понижат системната експозиция на деферазирокс

Метаболизмът на деферазирокс зависи от UGT ензимите. В проучване при здрави доброволци едновременното прилагане на деферазирокс (еднократно приложена доза от 30 mg/kg под формата на диспергиращи се таблетки) и мощния UGT индуктор, рифампицин, (многократно приложена доза от 600 mg/ден) води до намаляване на експозицията на деферазирокс с 44% (90% CI: 37% - 51%). Следователно, едновременното прилагане на деферазирокс с мощен UGT индуктор (т.е. рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) може да доведе до понижаване на ефикасността на деферазирокс. Серумният феритин на пациента трябва да се проследява по време и след комбинацията и дозата на деферазирокс трябва да се промени, ако е необходимо.

По време на механистично проучване за определяне на степента на ентерохепатален кръговрат е установено, че холестирамин значимо намалява експозицията на деферазирокс (вж. точка 5.2).

Взаимодействие с мидазолам и други средства, които се метаболизират от CYP3A4

В проучване сред здрави доброволци едновременното приложение на деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки и мидазолам (субстрат на CYP3A4) води до намаляване на експозицията на мидазолам с 17% (90% CI: 8% - 26%). В клинична обстановка е възможно ефектът да бъде по-явно изразен. Следователно, поради възможността от понижаване на ефикасността е необходимо да се внимава при прилагане на деферазирокс в комбинация със субстанции, които се метаболизират чрез CYP3A4 (като например циклоспорин, симвастатин, хормонални контрацептиви, бепридил, ерготамин).

Взаимодействие с репаглинид и други средства, които се метаболизират от CYP2C8

В проучване сред здрави доброволци едновременното прилагане на деферазирокс, като умерен CYP2C8 инхибитор (30 mg/kg/ден под формата на диспергиращи се таблетки) и репаглинид – субстрат на CYP2C8, прилаган в единична доза от 0,5 mg, повишава AUC и Сmax на репаглинид съответно с около 2,3 пъти (90% CI [2,03 - 2,63]) и 1,6 пъти (90% CI [1,42 - 1,84]). Тъй като лекарственото взаимодействие при дози по-високи от 0,5 mg репаглинид не е установено, едновременната употреба на деферазирокс и репаглинид трябва да се избягва. Ако комбинацията е наложителна, трябва да се провежда внимателно клинично наблюдение и проследяване на кръвната захар (вж. точка 4.4). Не може да се изключи взаимодействие между деферазирокс и други субстрати на CYP2C8 като паклитаксел.

Взаимодействие с теофилин и други средства, които се метаболизират от CYP1A2

В проучване при здрави доброволци едновременното приложение на деферазирокс като инхибитор на CYP1A2 (многократно приложение в доза 30 mg/kg/ден деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки) и субстрата на CYP1A2 теофилин (единична доза от 120 mg) води до повишаване на AUC на теофилин с 84% (90% CI: от 73% до 95%). Cmax на единичната доза не се повлиява, но се очаква да настъпи повишаване на Cmax на теофилин при многократно приложение. Поради тази причина не се препоръчва едновременната употреба на деферазирокс и теофилин. При съпътстващо приложение на деферазирокс и теофилин трябва да се има предвид проследяване на концентрацията на теофилин и намаляване на дозата му. Не могат да се изключат взаимодействия между деферазирокс и други субстрати на CYP1A2. За веществата, които се метаболизират предимно от CYP1A2 и имат тесен терапевтичен индекс (напр. клозапин, тизанидин) важат същите препоръки, както при теофилин.

Допълнителна информация

Едновременното приложение на деферазирокс и съдържащи алуминий антиацидни продукти не е официално проучвано. Въпреки че деферазирокс има по-нисък афинитет към алуминия отколкото към желязото, не се препоръчва да се приемат таблетки деферазирокс със съдържащи алуминий антиацидни продукти.

Едновременното приложение на деферазирокс с вещества с известен улцерогенен потенциал, като НСПВС (включително ацетилсалицилова киселина във високи дози), кортикостероиди или перорални бифосфонати може да повиши риска от гастроинтестинална токсичност (вж.

точка 4.4). Едновременното приложение на деферазирокс с антикоагуланти може също така да повиши риска от гастроинтестинален кръвоизлив. Необходимо е внимателно клинично проследяване при комбиниране на деферазирокс с тези вещества.

Съпътстващото приложение на деферазирокс и бусулфан води до повишаване на експозицията на бусулфан (AUC), но механизмът на взаимодействието остава неясен. Ако е възможно, трябва да се оцени фармакокинетиката (AUC, клирънс) на тест-доза бусулфан, за да може да се адаптира дозата.

Бременност

За деферазирокс няма клинични данни за бременности с експозиция. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Като предпазна мярка се препоръчва Деферазирокс Accord да не се използва по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Деферазирокс Accord може да намали ефикасността на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.5). Препоръчва се жените с детероден потенциал да използват допълнителни или алтернативни нехормонални методи за контрацепция, когато приемат Деферазирокс Accord.

Кърмене

При проучванията върху животни е доказано, че деферазирокс се екскретира бързо и в значителна степен в майчиното мляко. Не се наблюдава никакъв ефект върху поколението. Не е известно дали при хората деферазирокс се екскретира в кърмата.

Не се препоръчва кърмене, докато се приема Деферазирокс Accord.

Фертилитет

Липсват данни за фертилитета при хора. При животни не се откриват нежелани реакции върху фертилитета на мъжките и женските индивиди (вж. точка 5.3).

Деферазирокс Accord повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, имащи нечестата нежелана реакция на замаяност трябва да подхождат предпазливо при шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8).

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите реакции, съобщавани по време на хронично лечение в проведените клинични проучвания с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки при възрастни пациенти и деца, включват стомашно-чревни нарушения (главно гадене, повръщане, диария или коремни болки) и кожен обрив. Диарията се съобщава по-често при деца на възраст от 2 до 5 години и при пациенти в старческа възраст. Тези реакции са дозозависими, предимно леки до умерено тежки, по правило преходни и повечето отзвучават дори, ако лечението се продължи.

По време на клиничните проучвания дозозависимо повишаване на серумния креатинин възниква при около 36% от пациентите, въпреки че в повечето случаи остава в границите на нормата. Понижение в средния креатининов клирънс се наблюдава както при педиатрични, така и при възрастни пациенти с бета таласемия и свръхнатрупване на желязо през първата година от лечението, но има данни, че не продължава да се понижава през следващите години от лечението. Съобщава се за повишаване на чернодробните трансаминази. Препоръчва се редовно проследяване на бъбречните и чернодробните показатели. Слуховите (понижен слух) и зрителните (помътняване на лещата) нарушения не са чести и се препоръчват ежегодни прегледи (вж. точка 4.4).

Съобщават се случаи на тежки кожни нежелани реакции (SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), при употребата на деферазирокс (вж. точка 4.4).

Таблично представяне на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са подредени по-долу съобразно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Нарушения на кръвта и лимфната система

С неизвестна честота: Панцитопения¹, тромбоцитопения¹, агравирана

анемия¹, неутропения¹

Нарушения на имунната система

С неизвестна честота: Реакции на свръхчувствителност (включително

анафилактични реакции и ангиоедем)¹

Нарушения на метаболизма и храненето

С неизвестна честота:

Психични нарушения

Нечести:

Нарушения на нервната система

Чести:

Нечести:

Нарушения на очите

Нечести:

Редки:

Нарушения на ухото и лабиринта

Нечести:

Метаболитна ацидоза¹

Тревожност, нарушения на съня

Главоболие Замаяност

Катаракта, макулопатия Оптичен неврит

Глухота

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Нечести:

Стомашно-чревни нарушения

Чести:

Ларингеална болка

Диария, запек, повръщане, гадене, коремни болки, подуване на корема, диспепсия

Таблица 6: Нежелани реакции

Нечести: Гастроинтестинален кръвоизлив, стомашна язва (включително множествени язви), язва на дванадесетопръстника, гастрит

Редки: Езофагит

С неизвестна честота: Гастроинтестинална перфорация¹, остър панкреатит¹

Хепатобилиарни нарушения

Чести: Повишаване на трансаминазите

Нечести: Хепатит, холелитиаза

С неизвестна честота: Чернодробна недостатъчност^1,2

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: Обрив, сърбеж

Нечести: Нарушена пигментация

Редки: Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)

С неизвестна честота: Синдром на Stevens-Johnson¹, хиперсензитивен

васкулит¹, уртикария¹, еритема мултиформе¹, алопеция¹, токсична епидермална некролиза (TEN)¹

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Много чести: Повишен креатинин в кръвта

Чести: Протеинурия

Нечести: Бъбречна тубулопатия² (придобит синдром на Fanconi), глюкозурия

С неизвестна честота: Остра бъбречна недостатъчност^1,2, тубулоинтерстициален

нефрит¹, нефролитиаза¹, ренална тубулна некроза¹

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Нечести: Пирексия, оток, умора

1 Нежелани реакции, съобщени по време на постмаркетинговия опит. Те са обобщени от спонтанни съобщения, за които не винаги е възможно надеждно да се установи честотата или причинно-следствената връзка с експозицията на лекарствения продукт.

2 Съобщават се тежки форми, свързани с промени в съзнанието, в контекста на хиперамониемична енцефалопатия.

Описание на избрани нежелани реакции

Жлъчни камъни и свързани билиарни нарушения се съобщават при около 2% от пациентите. Повишения на серумните трансаминази се съобщават като нежелана лекарствена реакция при 2% от пациентите. Повишенията на трансаминазите повече от 10 пъти над горната референтна граница, които предполагат хепатит, не са чести (0,3%). По време на постмаркетинговия опит с деферазирокс се съобщава за случаи на чернодробна

недостатъчност, понякога летална (вж. точка 4.4). Има постмаркетингови съобщения за случаи на метаболитна ацидоза. Болшинството от пациентите са имали бъбречни нарушения, бъбречна тубулопатия (синдром на Fanconi) или диария, или някакви други състояния, при които нарушението на киселинно-алкалното равновесие е известно усложнение (вж. точка 4.4).

Наблюдавани са сериозни случаи на остър панкреатит, без документирани подлежащи билиарни нарушения. Както при останалите видове хелатираща терапия за желязо, загуба на слух за високите честоти и помътняване на лещата (ранна катаракта) се наблюдават нечесто при пациентите, лекувани с деферазирокс (вж. точка 4.4).

Креатининов клирънс при свръхнатрупване на желязо поради трасфузия

В ретроспективен мета-анализ, проведен при 2 102 възрастни и педиатрични пациенти с бета таласемия и свръхнатрупване на желязо поради трасфузии (включващ пациенти с различни характеристики, като например интензивност на трансфузиите, дозировка и продължителност на лечението), лекувани с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки в две рандомизирани клинични проучвания и четири отворени проучвания, с продължителност до пет години, се наблюдава средно понижение на креатининовия клирънс с 13,2% при възрастните пациенти (95% CI: - 14,4% до - 12,1%; n=935) и с 9,9% (95% CI: - 11,1% до - 8,6%;

n=1 142) при педиатричните пациенти, през първата година от лечението. При 250 пациенти, проследявани за период до пет години, не се наблюдава по-нататъшно понижение в средния креатининов клирънс.

Клинично проучване при пациенти със синдроми на нетрансфузионно зависима таласемия

В 1-годишно проучване на деферазирокс (под формата на диспергиращи се таблетки в доза 10 mg/kg/ден) при пациенти със синдроми на нетрансфузионно зависима таласемия и свръхнатрупване на желязо, диария (9,1%), обрив (9,1%) и гадене (7,3%) са най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с проучвания продукт. Отклонения в нивата на серумния креатинин и стойностите на креатининовия клирънс се съобщават съответно при

5,5% и 1,8% от пациентите. Повишаване на чернодробните трансаминази повече от 2 пъти над изходните и 5 пъти над горна граница на нормата се съобщава при 1,8% от пациентите.

Педиатрична популация

В две клинични проучвания растежът и половото развитие на педиатричните пациенти, лекувани с деферазирокс в продължение на 5 години, не се повлияват (вж. точка 4.4).

При педиатрични пациенти на възраст 2 до 5 години се съобщава по-често за поява на диария, отколкото при по-възрастните пациенти.Случаи на бъбречна тубулопатия се съобщават предимно при деца и юноши с бета таласемия, провеждащи лечение с деферазирокс. В постмаркетинговите съобщения висок процент от случаите на метаболитна ацидоза, възникват при деца в контекста на синдром на Fanconi.

Съобщава се за случаи на остър панкреатит, особено при деца и юноши. Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Ранните признаци на остро предозиране са прояви от страна на храносмилателната система като коремна болка, диария, гадене и повръщане. Съобщават се чернодробни и бъбречни нарушения, включително случаи на повишаване на чернодробните ензими и креатинина, които претърпяват обратно развитие след преустановяване на лечението. Приложена по погрешка единична доза от 90 mg/kg е довела до синдром на Fanconi, който е отзвучал след лечение.

Липсва специфичен антидот на деферазирокс. Може да е показано прилагането на стандартните процедури при предозиране, както и на симптоматично лечение, според медицинските нужди.