PREVYMIS 240 mg - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системно приложение, директно действащи антивирусни средства, ATC код: J05AX18

Механизъм на действие

Летермовир инхибира комплекса CMV-ДНК терминаза, който се изисква за разцепване и опаковане на ДНК на вирусното потомство. Летермовир оказва влияние върху образуването на геноми с правилна дължина на единиците и се намесва при узряването на вириона.

Антивирусна активност

^{Средната стойност на ЕС}50 ^{на летермовир срещу група клинични CMV изолати в модел на} инфекция в клетъчна култура е 2,1 nМ (диапазон от 0,7 nM до 6,1 nМ, n=74).

Вирусна резистентност

В клетъчна култура

CMV гените UL51, UL56 и UL89 кодират субединици на CMV ДНК терминаза. CMV мутанти с намалена чувствителност към летермовир са потвърдени в клетъчна култура. Стойностите на

ЕС50 за рекомбинантни CMV мутанти, експресиращи субституции^, съответстващи на ^pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) и pUL89 (N320H, D344E) са 1,6-

до < 10 пъти по-високи от тези за референтния вирус от див тип; тези субституции са малко

вероятни да са клинично значими. Стойностите на ЕС50 за рекомбинантни CMV мутанти, експресиращи pUL51 субституция A95V или pUL56 субституции N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S и R369T,

са 10- до 9 300 пъти по-високи от тези за референтния вирус от див тип; някои от тези субституции се наблюдават при пациенти с неуспешна профилактика в клинични изпитвания (вижте по-долу).

В клинични изпитвания

В изпитване Фаза 2b, оценяващо дози летермовир 60, 120 или 240 mg/ден или плацебо за период до 84 дни при 131 HSCT възрастни реципиенти, е извършен анализ на ДНК секвенцията на избран участък от UL56 (аминокиселини 231 до 369) от проби, получени от 12 лекувани с летермовир участници, с неуспешна профилактика и за които са налични проби за анализ. Един участник (който е получил 60 mg/ден) има резистентен към летермовир генотипен вариант (GV)

(V236M).

В изпитване Фаза 3 (Р001) е извършен анализ на ДНК секвенцията на всички кодиращи участъци на UL56 и UL89 върху проби, получени от 40 лекувани с летермовир възрастни участници във FAS-популацията, с неуспешна профилактика и за които са налични проби за анализ. При двама участници е открита резистентност към летермовир GV, и двамата със субституции, съответстващи на pUL56. Един участник има субституция V236M, а другият участник има субституция E237G. Един допълнителен участник, с откриваема CMV ДНК на

изходно ниво (и следователно не е във FAS-популацията) има pUL56 субституции, C325W и R369T, открити след преустановяване на лечението с летермовир.

В изпитване Фаза 3 (P040) е извършен анализ на ДНК секвенцията на всички кодиращи участъци на UL51, UL56 и UL89 върху проби, получени от 32 възрастни участници (независимо от групата на лечение), с неуспешна профилактика или ранно отпадане от изпитването, със CMV виремия. Няма субституции, свързани с резистентност към летермовир, установени над валидираната граница на изследването от 5%.

В изпитване Фаза 3 (P002) е извършен анализ на ДНК секвенцията на всички кодиращи участъци на UL51, UL56 и UL89 върху проби, получени от 52 лекувани с летермовир възрастни участници със CMV заболяване или ранно отпадане от изпитването, със CMV виремия. Няма субституции, свързани с резистентност към летермовир, установени над валидираната граница на изследването от 5%.

В изпитване Фаза 2b (P030), е извършен анализ на ДНК секвенцията на всички кодиращи участъци на UL51, UL56 и UL89 върху проби, получени от 10 лекувани с летермовир педиатрични участници при посещение за оценка на CMV инфекция. Общо 2 субституции, свързани с резистентност към летермовир, и двете съответстващи на pUL56, са установени и при двамата участници. Единият участник е имал субституция R369S, а другият участник е имал субституция C325W.

Кръстосана резистентност

Кръстосаната резистентност е малко вероятна при лекарствени продукти с различен механизъм на действие. Летермовир е напълно активен срещу вирусни популации със субституции, придаващи резистентност към CMV ДНК полимеразни инхибитори (ганцикловир, сидофовир и фоскарнет). Панел от рекомбинантни CMV щамове със субституции, придаващи резистентност към летермовир са напълно чувствителни към сидофовир, фоскарнет и ганцикловир, с изключение на рекомбинантни щамове с pUL56 E237G субституция, която придава 2,1-пъти понижаване в чувствителността на ганцикловир в сравнение с дивия тип.

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на летермовир върху QTc интервала при дози до 960 mg, приложени интравенозно, е оценен в рандомизирано, еднодозово, контролирано с плацебо и активно вещество (моксифлоксацин 400 mg перорално) в 4-периода, кръстосано изпитване върху QT интервала при 38 здрави възрастни участници. Летермовир не удължава QTc до каквато и да е клинично значима степен след интравенозна доза 960 mg при плазмени концентрации приблизително

2 пъти по-високи в сравнение с интравенозната доза 480 mg.

Клинична ефикасност и безопасност

Възрастни CMV-серопозитивни реципиенти [R +] на трансплантация на алогенни хемопоетични стволови клетки

P001: Профилактика до седмица 14 (~100 дни) след HSCT

За да се оцени профилактиката с летермовир като превантивна стратегия срещу CMV инфекция или заболяване, ефикасността на летермовир е оценена в многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо контролирано клинично изпитване Фаза 3 (P001) при възрастни CMV серопозитивни реципиенти [R +] на алогенна HSCT. Участниците са рандомизирани (2:1) да получават или летермовир в доза 480 mg веднъж дневно, коригирана до 240 mg, когато се прилага едновременно с циклоспорин, или плацебо. Рандомизацията е стратифицирана въз основа на мястото на изпитване и на риска (висок спрямо нисък) за реактивиране на CMV по време на включването в проучването. Летермовир е започнат след HSCT (ден 0-28 след HSCT) и продължен до 14-та седмица след HSCT. Летермовир се прилага или перорално, или

интравенозно; дозата на летермовир е еднаква независимо от пътя на въвеждане. Участниците са наблюдавани до 24-та седмица след HSCT за първичната крайна точка за ефикасност с продължаване на проследяването до 48-та седмица след HSCT.

Участниците получават седмично проследяване на CMV ДНК до 14-тата седмица след HSCT и след това на всеки две седмици до 24-тата седмица след HSCT, при започване на стандартна превантивна терапия на CMV, ако количеството на CMV ДНК в кръвта е считано за клинично значимо. Участниците продължават проследяването до 48-та седмица след HSCT.

Сред 565 лекувани участници, 373 участници получават летермовир (включително

99 участници, които получават поне една интравенозна доза) и 192 получават плацебо (включително 48 участници, които получават поне една интравенозна доза). Медианата на времето до започването на летермовир е 9 дни след трансплантацията. Тридесет и седем процента (37%) от участниците са с присадка в началото. Медианата на възрастта е 54 години (диапазон: 18 до 78 години); 56 (15,0%) участници са на възраст 65 години или повече: 58% са мъже; 82% са от бялата раса; 10% са с азиатски произход; 2% са чернокожи или с африкански произход; и 7% са с испански или латиноамерикански произход. На изходно ниво 50% от участниците получават миелоаблативен режим, 52% получават циклоспорин и 42% получават такролимус. Най-често срещаните основни причини за трансплантация са остра миелоидна левкемия (38%), миелобластичен синдром (15%) и лимфом (13%). Дванадесет процента (12%) от участниците са позитивни за CMV ДНК при изходно ниво.

На изходно ниво 31% от участниците са изложени на висок риск от реактивиране, както е определено от един или повече от следните критерии: човешки левкоцитен антиген (Human Leucocyte Antigen, HLA)-свързан (брат или сестра) донор с най-малко едно несъответствие в един от следните три HLA-генни локуса: HLA-A, -B или -DR хаплоидентичен донор; несвързан донор с поне едно несъответствие в един от следните четири локуса на HLA-ген: HLA-A, -В, -С и -DRB1; използване на кръв от пъпна връв като източник на стволови клетки; използване на ex vivo присадки без Т-клетки; Степен 2 или по-сериозна болест на присадката срещу гостоприемник (Graft-Versus-Host Disease, GVHD), изискваща системни кортикостероиди.

Първична крайна точка за ефикасност

Първичната крайна точка за ефикасност на клинично значима CMV инфекция в P001 е определена като честотата на такова количество на CMV ДНК в кръвта, изискващо анти-CMV преемптивна терапия (pre-emptive therapy, РЕТ) или появата на CMV-асоциирано заболяване на основен орган. Използва се подходът „Не-завършил = Неуспех“ (NC = F), при който участници, които са преустановили изследването преди 24-та седмица след HSCT или са пропуснали крайна точка на 24-та седмица след HSCT, се считат за неуспех.

Летермовир показва по-добра ефикасност спрямо плацебо при анализа на първичната крайна точка, както е показано в Таблица 4. Изчислената разлика в лечението от -23,5% е статистически значима (едностранна p -стойност < 0,0001).

Таблица 4: P001: Резултати за ефикасност при реципиенти на HSCT (NC = F подход, FAS популация)

Факторите, свързани с наличие на CMV ДНК в кръвта след 14-та седмица след HSCT при лекувани с летермовир участници, включват висок риск за реактивиране на CMV на изходно ниво, наличие на GVHD, употреба на кортикостероиди и донор с отрицателен серумен резултат за CMV.

Фигура 1: P001: Kaplan-Meier графика на времето за започване на анти-CMV PET или начало на CMV асоциирано заболяване на основен орган до 24-та седмица след трансплантацията при HSCT реципиенти (FAS популация)

Летермовир спрямо плацебо

Стратифициран логаритмичен рангов тест, двустранна p-стойност <0.0001

44.3%

41.3%

Плацебо

18.9%

Летермовир

6.8%

60

Кумулативен процент от участниците

с CMV ДНК в кръвта или заболяване (%)

50

40

30

20

10

0

Седмица 0 Седмица 14 Седмица 24

Няма разлики в честотата или времето за присаждане между летермовир и плацебо групите.

Ефикасността в полза на летермовир си съответства сред подгрупите, включително тези с нисък и висок риск за реактивиране на CMV, режими на кондициониране и съпътстващи имуносупресивни схеми (вж. Фигура 2).

Фигура 2: P001: Forest графика на процента от участници, започващи анти-CMV PET или със CMV асоциирано заболяване на основен орган до 24-та седмица след HSCT от избрани подгрупи (NC = F подход, FAS популация)

Общо (N=325, 170)

Рискови подгрупи

Висок риск (n=102, 45) Нисък риск (n=223, 125)

Източник на стволови клетки Периферна кръв (n=241, 117) Костен мозък (n=72, 43)

Несъответствие на донора

Свързан със съответствие (n=108, 58)

Свързан с несъответствие (n=52, 18)

Несвързан със съответствие (n=122, 70) Несвързан с несъответствие (n=43, 24)

Хаплоидентичен донор Да (n=49, 17)

Не (n=276, 153)

Режим на кондициониране Миелоаблативен (n=154, 85)

Кондициониране с ниска интензивност (n=86, 48) Не-миелоаблативен (n=85, 37)

Имуносупресивна схема Циклоспорин А (n=162, 90) Такролимус (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

В подкрепа на летермовир

Летермовир - Плацебо разлика (%) и 95% CI

В подкрепа на плацебо

NC=F, Незавършил=Неуспех. При NC = F подход, участници, които са преустановили участието си в проучването преди 24 -та седмица след трансплантацията или са пропуснали резултата на 24-та седмица след трансплантацията, се считат за неуспех.

P040: Профилактика от седмица 14 (~100 дни) до седмица 28 (~200 дни) след HSCT

Ефикасността на удължаване на профилактиката с летермовир от седмица 14 (~100 дни) до седмица 28 (~200 дни) след HSCT при пациенти в риск от късна CMV инфекция и заболяване е оценена в многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване Фаза 3 (P040) при CMV-серопозитивни възрастни реципиенти [R+] на алогенни HSCT. Подходящите участници, завършили профилактика с летермовир до ~100 дни след HSCT са рандомизирани (2:1) да получават летермовир или плацебо от седмица 14 до седмица 28 след HSCT. Участниците са наблюдавани до седмица 28 след HSCT за първичната крайна точка за ефикасност с продължаване на проследяването без лечение до седмица 48 след HSCT.

От 218 лекувани участници 144 участници получават летермовир, а 74 получават плацебо. Медианата на възрастта е 55 години (диапазон: 20 до 74 години); 62% са мъже; 79% са от бялата раса; 11% са с азиатски произход; 2% са чернокожи и 10% са с испански или латиноамерикански произход. Най-често срещаните причини за трансплантация са остра миелоидна левкемия (42%), остра лимфоцитна левкемия (15%) и миелодиспластичен синдром

(11%).

При включване в проучването всички участници имат рискови фактори за късна CMV инфекция и заболяване, като 64 % имат два или повече рискови фактори. Рисковите фактори включват: HLA-свързан (брат или сестра) донор с най-малко едно несъответствие в един от следните три HLA- генни локуса: HLA-A, -B или -DR; хаплоидентичен донор; несвързан донор с поне едно несъответствие в един от следните четири локуса на HLA- ген: HLA-A, -B, -C

и -DRB1; използване на кръв от пъпна връв като източник на стволови клетки; използване на ex vivo присадки без Т-клетки; приемане на анти-тимоцит глобулин; приемане на алемтузумаб; системна употреба на преднизон (или еквивалент) при доза ≥ 1 mg/kg от телесно тегло дневно.

Първична крайна точка за ефикасност

Първичната крайна точка за ефикасност на P040 е определена като честотата на клинично значима CMV инфекция до седмица 28 след HSCT. Клинично значима CMV инфекция е определена или като появата на CMV асоциирано заболяване на основен орган, или започване на анти-CMV РЕТ въз основа на документирана CMV виремия и клиничното състояние на участника. Използва се подходът „Наблюдаван Неуспех“ (Observed Failure (OF)), при който участниците, развили клинично значима CMV инфекция или преждевременно преустановили участието си в проучването с виремия, се считат за неуспех.

Летермовир показва по-добра ефикасност спрямо плацебо при анализа на първичната крайна точка, както е показано в Таблица 5. Изчислената разлика в лечението от -16,1 % е статистически значима (едностранна p-стойност=0,0005). Ефикасността в полза на летермовир си съответства сред подгупите, въз основа на характеристиките на участниците (възраст, пол, раса) и рисковите фактори за късна CMV инфекция и заболяване.

Таблица 5: P040: Резултати за ефикасност при реципиенти на HSCT в риск от късна CMV

инфекция и заболяване (OF подход, FAS популация)

P002: Възрастни CMV- серонегативни реципиенти на бъбречна трансплантация от CMV-

серопозитивен донор [D+/R-]

За да се оцени профилактиката с летермовир като превантивна стратегия срещу CMV заболяване при реципиенти на бъбречна трансплантация, ефикасността на летермовир е оценена в многоцентрово, двойносляпо, активно контролирано със сравнителен продукт клинично изпитване за неифериорност Фаза 3 (P002) при възрастни реципиенти на бъбречна трансплантация с висок риск [D+/R-]. Участниците са рандомизирани (1:1) да получават или летермовир, или валганцикловир. Летермовир е прилаган съпътстващо с ацикловир.

Валганцикловир е прилаган съпътстващо с плацебо-ацикловир. Рандомизацията е стратифицирана въз основа на употреба или не на високоцитолитична антилимфоцитна имунотерапия по време на индукцията. Приложението на летермовир или валганцикловир започва между ден 0 и ден 7 след бъбречната трансплантация и продължава до седмица 28 (~200 дни) след трансплантация. Участниците са наблюдавани до седмица 52 след трансплантацията.

От 589 лекувани участници 292 участници получават летермовир и 297 получават валганцикловир. Медианата на възрастта е 51 години (диапазон: 18 до 82 години); 72% са мъже; 84% са от бялата раса; 2% са с азиатски произход; 9% са чернокожи; 17% са с испански или латиноамерикански произход и 60% получават бъбрек от трупен донор. Най-често срещаните основни причини за трансплантация са вродена кистозна болест на бъбрека (17%), хипертония (16%), и диабет/диабетната нефропатия (14%).

Първична крайна точка за ефикасност

Първичната крайна точка за ефикасност на P002 е честотата на CMV заболяване (CMV асоциирано заболяване на основен орган или CMV синдром, потвърдено от независима комисия за оценка) до седмица 52 след трансплантацията. Използва се подходът OF, при който участниците, които са отпаднали преждевременно от проучването по някаква причина или при които липсват данни във времевата точка, не се считат за неуспех.

Летермовир показва не по-малка ефикасност от валганцикловир при анализа на първичната крайна точка, както е показано в Таблица 6.

Таблица 6: P002: Резултати за ефикасност при реципиенти на бъбречна трансплантация

(OF подход, FAS популация)

Ефикасността е сравнима във всички подгрупи, включително пол, възраст, раса, регион и употреба или не на високоцитолитична, антилимфоцитна имунотерапия по време на индукцията.

Педиатрична популация

P030: Педиатрични реципиенти на алогенна хематопоетична трансплатация на стволови клетки

За да се оцени профилактиката с летермовир като подход за превенция на CMV инфекция или заболяване при педиатрични реципиенти на трансплантат, ефикасността на летермовир е оценена в многоцентрово, отворено проучване Фаза 2b (P030) с едно рамо, при педиатрични реципиенти на алогенна HSCT. Проучваното лекарство е започнато след HSCT (Ден 0-28 след HSCT) и приложението е продължило до Седмица 14 след HSCT. Проучваното лекарство се прилага или перорално, или интравенозно; дозата летермовир се определя на база възраст, телесно тегло и лекарствена форма.

Сред 63 лекувани участници, 8 са на възраст от 0 до под 2 години, 27 са на възраст от 2 до под 12 години и 28 са на възраст от 12 до под 18 години. На изходно ниво, 87% от участнците получават миелоаблативен режим, 67% получават циклоспорин, и 27% получават такролимус. Най-често срещаните основни причини за транслантация в общата популация са остра меилоидна левкемия (18%) и апластична анемия (10%) и комбиниран имунодефицит (37,5) и фамилна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (25,0 %) при деца на възраст по-малко от

2 години.

Вторична крайна точка за ефикасност

Крайните точки за ефикасност в P030 са вторични и включват честотата на клинично значима CMV инфекция до Седмица 14 след HSCT и до Седмица 24 след HSCT. Клинично значима CMV инфекция се определя или като поява заболяване на основен орган, свързано с CMV, или

започване на анти-CMV РЕТ въз основа на документирана CMV виремия и клиничното състояние на участника. Честота на клинично значима CMV инфекция е 7,1% и 10,7%, съответно до Седмица 14 след HSCT и Седмица 24 след HSCT.

При здрави възрастни участници фармакокинетиката на летермовир е характеризирана след перорално и интравенозно приложение. Експозицията на летермовир се увеличава в по-голяма степен в сравнение с пропорционално увеличение на дозата както при перорално, така и при интравенозно приложение. Вероятно механизмът е насищане/автоинхибиране на OATP1B1/3. Фармакокинетиката на летермовир е характеризирана също така след перорално и интравенозно приложение при възрастни реципиенти на HSCT (вж. Таблица 7) и при педиатрични реципиенти на HSCT (вж. Таблица 9 и Таблица 10) и след перорално приложение при възрастни реципиенти на бъбречна трансплантация (вж. Таблица 8).

Здрави възрастни участници

^{Средните геометрични стойности в стационарно състояние на} AUC ^и Cmax ^{са 71} 500 ng^•hr/ml ^и

13 000 ng/ml, съответно, при 480 mg перорален прием на летермовир веднъж дневно.

Летермовир достига стационарно състояние за 9 до 10 дни, като коефициента на кумулиране е ^{1,2 за AUC и 1,0 за C}max^.

Възрастни HSCT реципиенти

AUC на летермовир се изчислява, като се използват популационни фармакокинетични анализи, използвайки данни от P001 Фаза 3 (вж. Таблица 7). Разликите в експозицията в различните схеми на лечение не са клинично значими; ефикасността е постоянна в рамките на диапазона от експозиции, наблюдавани в P001.

Таблица 7: Стойности на AUC (ng•hr / ml) на летермовир при възрастни HSCT

реципиенти

Възрастни реципиенти на бъбречна трансплантация

AUC на летермовир се изчислява чрез популационен фармакокинетичен анализ, като се използват данните от P002 Фаза 3 (вж. Таблица 8). Установена е съответстваща ефикасност в рамките на диапазона на експозициите, наблюдавани в P002.

Таблица 8: Стойности на AUC на летермовир (ng•hr/ml) при възрастни реципиенти на бъбречна трансплантация

Абсорбция

При здрави възрастни участници летермовир се абсорбира бързо с медиана на време до ^{максимална плазмена концентрация (T}max^{) от1,5до3,0часа и намалява двуфазно. При} възрастни HSCT реципиенти, е изчислено, че бионаличността на летермовир е приблизително 35% при 480 mg перорално приложен летермовир без циклоспорин, веднъж дневно. Изчислено е, че интериндивидуалната вариабилност на бионаличността е приблизително 37%. При възрастни реципиенти на бъбречна трансплантация е изчислено, че бионаличността на летермовир е приблизително 60% при 480 mg летермовир, приложен перорално веднъж дневно без циклоспорин.

Ефект на циклоспорин

При възрастни HSCT реципиенти едновременното приложение на циклоспорин повишава плазмените концентрации на летермовир поради инхибиране на OATP1B. Изчислено е, че бионаличността на летермовир е приблизително 85% при 240 mg перорален летермовир веднъж дневно, едновременно приложен с циклоспорин при пациенти.

Ако летермовир се прилага едновременно с циклоспорин, препоръчителната доза летермовир е 240 mg веднъж дневно при възрастни и педиатрични пациенти с тегло най-малко 30 kg (вж. точка 4.2). Ако интравенозен летермовир се прилага едновременно с циклоспорин при педиатрични пациенти с тегло по-малко от 30 kg, няма нужда от корекция на дозата (вж.

точка 4.2).

Ефект на храната

При здрави възрастни участници пероралното приложение на 480 mg единична доза летермовир таблетка със стандартно хранене с високо съдържание на мазнини и високо калорично хранене няма ефект върху общата експозиция (AUC) и води до приблизително 30% увеличение на пиковите нива (Cmax) на летермовир. Летермовир таблетки може да се прилага перорално със или без храна, както е направено в клиничните изпитвания (вж. точка 4.2).

При здрави възрастни участници, пероралното приложение на 240 mg единична доза летермовир гранули с мека храна (пудинг или ябълково пюре) води до приблизително 13% и 20% увеличение на общата експозиция (AUC) и води до приблизително 25% и 33% увеличение на пиковите нива (^Cmax) на летермовир. Летермовир гранули могат да се приемат с меки храни, както е направено в педиатричното проучване (вж. точка 4.2).

Разпределение

Въз основа на популационните фармакокинетични анализи, средният обем на разпределение в стационарно състояние се оценява на 45,5 l след интравенозно приложение при възрастни HSCT реципиенти.

Летермовир се свързва екстензивно (98,2%) с човешките плазмени протеини, независимо от диапазона на концентрации (3 до 100 mg/l), оценени in vitro. При ниски концентрации се наблюдава известна сатурация. Разпределението на летермовир между кръв и плазма е 0,56 и е независимо от диапазона на концентрации (0,1 до 10 mg/l), оценени in vitro.

В предклинични проучвания за разпределение, летермовир се разпределя между органите и тъканите, като най-високи концентрации са наблюдавани в стомашно-чревния тракт, жлъчния канал и черния дроб и ниски концентрации в мозъка.

Биотрансформация

По-голямата част от свързаните с летермовир компоненти в плазмата са непроменено изходно вещество (96,6%). В плазмата не се откриват основни метаболити. Летермовир е частично елиминиран чрез глюкурониране, медиирано от UGT1A1/1A3.

Елиминиране

Средният привиден терминален полуживот на летермовир е приблизително 12 часа при 480 mg летермовир, приложен интравенозно при здрави възрастни участници. Основните пътища на елиминиране на летермовир са билиарна екскреция, както и глюкурониране. Процесът включва чернодробно захващане от транспортерите OATP1B1 и 3, последвано от UGT1A1/3 катализирано глюкурониране.

Въз основа на популационните фармакокинетични анализи, привидният клиърънс (CL) на летермовир в стационарно състояние се оценява на 4,84 l/час след интравенозно приложение на 480 mg при възрастни HSCT реципиенти. Интериндивидуалната вариабилност на CL се оценява на 24,6%.

Екскреция

След перорално приложение на радиоактивно белязан летермовир, 93,3% от радиоактивността се открива във фецеса. По-голямата част от летермовир се екскретира от жлъчката като непроменено изходно вещество с малко количество (6% от дозата) като ацил-глюкуронид, метаболит, във фецеса. Ацил-глюкуронид е нестабилен във фецеса. Екскрецията на летермовир в урината е незначителна (< 2% от дозата).

Фармакокинетика при специални популации

Чернодробно увреждане

AUC на несвързан летермовир е приблизително 81% и 4 пъти по-висока при възрастни участници с чернодробно увреждане в умерена (клас B по Child-Pugh [CP-B], скор 7-9) и тежка (клас C по Child-Pugh [CP-C] скор 10-15) степен, в сравнение със здрави възрастни участници. Промените в експозицията на летермовир при възрастни участници с чернодробно увреждане в умерена степен не са клинично значими.

Изразеното увеличение на експозицията на несвързан летермовир се очаква при пациенти с чернодробно увреждане в умерена степен, комбинирано с бъбречно увреждане в умерена или тежка степен (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

Клинично проучване при популация с бъбречно увреждане

AUC на несвързан летермовир е приблизително 115 и 81% по-висока при възрастни участници с бъбречно увреждане в умерена (eGFR от 31,0 до 56,8 ml/min/1,73 m²) и тежка (eGFR от 11,9 до 28,1 ml/min/1,73 m²) степен, в сравнение със здрави възрастни участници. Промените в експозицията на летермовир поради бъбречно увреждане в умерена или тежка степен не се считат за клинично значими. Участниците с ESRD не са проучени.

След бъбречна трансплантация (P002)

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ AUC на летермовир е приблизително 12%, 27% и 35% по-висока при възрастни участници, съответно с лека (CrCl по-висок от или равен на 60 до по-малко от 90 ml/min), умерена (CrCl по-висок от или равен на 30 до по-малко от 60 ml/min) и тежка (CrCl по-висок от или равен на 15 до по-малко от 30 ml/min) степен на бъбречно увреждане, в сравнение с възрастни участници с CrCl, по-висок или равен на

90 ml/min. Тези промени не се считат за клинично значими.

Тегло

Въз основа на популационните фармакокинетични анализи при здрави възрастни участници, AUC на летермовир се оценява че е с 18,7% по-ниска при участници с тегло 80-100 kg в сравнение с участници с тегло 67 kg. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при възрастни реципиенти на бъбречна трансплантация (P002) AUC на летермовир се оценява като 26% по-ниска при участници с тегло повече от 80 kg в сравнение с участници с тегло по-малко или равно на 80 kg. Тези разлики не са от клинично значение.

Раса

Въз основа на популационните фармакокинетични анализи при здрави възрастни участници, AUC на летермовир се оценява че е с 33,2% по-висока при азиатци в сравнение с бялата раса. Тази промяна не е от клинично значение.

Пол

Няма разлика във фармакокинетиката на летермовир при възрастни жени в сравнение с мъже въз основа на популационните фармакокинетични анализи.

Старческа възраст

Няма ефект на възрастта върху фармакокинетиката на летермовир въз основа на популационните фармакокинетични анализи. Не се налага корекция на дозата въз основа на възрастта.

Педиатрична популация

AUC на летермовир при педиатрични реципиенти на HSCT се изчислява, като се използват популационни фармакокинетични анализи, използвайки ФК данни от проучване P030 (вж. Таблица 9 и Таблица 10). Експозициите при педиатрични реципиенти на HSCT в диапазоните на телесното тегло са в обхвата на експозициите, постигнати при референтните експозиции на

HSCT при възрастни (вж. Таблица 7).

Таблица 9: Стойности AUC (ng•hr/ml) на летермовир след перорално приложение при педиатрични реципиенти на HSCT

Таблица 10: Стойности AUC (ng•hr/ml) на летермовир след интравенозно приложение при педиатрични реципинети на HSCT

Хидроксипропилбетадекс (циклодекстрин) Натриев хлорид

Натриев хидроксид (E524)

Вода за инжекции

Несъвместими лекарствени продукти

PREVYMIS концентрат за инфузионен разтвор е физически несъвместим с амиодаронов хидрохлорид, амфотерицин В (липозомен), азтреонам, цефепимов хидрохлорид, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиаземов хидрохлорид, филграстим, гентамицинов сулфат, левофлоксацин, линезолид, лоразепам, мидазолам HCl, микофенолат мофетил хидрохлорид, ондансетрон, палоносетрон.

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Несъвместими интравенозни сакове и материали за инфузионни сетове

PREVYMIS концентрат за инфузионен разтвор е несъвместим с диетилхексилфталат (DEHP)

пластификатори и полиуретан-съдържащи комплекти тръбички за интравенозно приложение.

Този лекарствен продукт не трябва да се използва с други интравенозни сакове и материали за инфузионни сетове, с изключение на посочените в точка 6.6.

Неотворен флакон: 3 години

След отваряне: използвайте веднага Съхранение на разреден разтвор

Доказана е химична и физична стабилност при употреба за 48 часа при температура 25°C и за 48 часа при 2°C до 8°C. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да са повече от 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Флакон от прозрачно стъкло тип I (30 ml) с 20 mm хлоробутилова запушалка с флуорно покритие, с алуминиево отчупващо се капаче, съдържащ 12 ml (средно зелена капачка) или 24 ml (тъмно синя капачка) разтвор.

Вид опаковка: 1 флакон.

Флаконите на PREVYMIS са предназначени само за еднократна употреба. Приготвяне

PREVYMIS концентрат за инфузионен разтвор трябва да се разреди преди интравенозно

приложение.

Проверете съдържанието на флакона за промяна на цвета и наличие на частици преди разреждане. PREVYMIS концентрат за инфузионен разтвор е бистър, безцветен разтвор и може да съдържа няколко дребни полупрозрачни или бели частици, свързани с продукта. Не използвайте флакона, ако разтворът е мътен, с променен цвят или съдържа материя, различна от няколко дребни полупрозрачни или бели частици.

Не използвайте PREVYMIS концентрат за инфузионен разтвор с интравенозни сакове и материали за инфузионни сетове, съдържащи полиуретан или диетилхексилфталат (DEHP) пластификатори. Материали, които са без фталат са също и без DEHP.

Не разклащайте флакона PREVYMIS.

За доза 480 mg или 240 mg добавете един еднодозов флакон (или 12 ml (240 mg доза) или 24 ml (480 mg доза)) PREVYMIS концентрат за инфузионен разтвор към предварително напълнен сак от 250 ml за интравенозно приложение, съдържащ или натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, или 5% декстроза, и смесете разредения разтвор с внимателно обръщане. Не разклащайте. Ако флакон е добавен към сак с 250 ml интравенозен разредител, диапазонът на крайните концентрации на летермовир ще бъде 0,9 mg/ml (за 240 mg доза) и 1,8 mg/ml (за 480 mg доза).

За доза 120 mg или 60 mg пригответе PREVYMIS концентрат за инфузионен разтвор съгласно Таблица 11 по-долу, използвайте натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или декстроза 5%, смесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане. Не разклащайте.

За доза 40 mg пригответе PREVYMIS концентрат за инфузионен разтвор съгласно Таблица 12 по-долу в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или декстроза 5%, смесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане. Не разклащайте.

Таблица 11: Приготвяне на PREVYMIS интравенозен разтвор за дози 120 mg или 60 mg

Таблица 12: Приготвяне на PREVYMIS интравенозен разтвор за дозa 40 mg

След като се разреди, разтворът на PREVYMIS е бистър и варира от безцветен до жълт. Промените в цвета в този диапазон не оказват влияние върху качеството на продукта. Разреденият разтвор трябва да се провери визуално за наличие на частици и промяна на цвета преди прилагане. Изхвърлете разредения разтвор, ако е мътен, има промяна на цвета или съдържа материя, различна от няколко дребни полупрозрачни или бели частици.

Приложение

Вижте точка 4.2.

Разреденият разтвор PREVYMIS трябва да се прилага през стерилен вграден филтър от полиетерсулфон (PES) с размер 0,2 микрона или 0,22 микрона.

Съвместими интравенозни разтвори и други лекарствени продукти

PREVYMIS концентрат за инфузионен разтвор е съвместим с разтвори 0,9% натриев хлорид и 5% декстроза.

PREVYMIS не трябва да се прилага през същата интравенозна линия (или канюла) едновременно с други лекарствени продукти и комбинации на разредители, с изключение на изброените по-долу.

Списък на съвместими лекарствени продукти, когато PREVYMIS и лекарствените продукти* се приготвят в 0,9% натриев хлорид

• Ампицилин натрий • Флуконазол

• Ампицилин натрий/Сулбактам натрий • Човешки инсулин

• Антитимоцитен глобулин • Магнезиев сулфат

• Каспофунгин • Метотрексат

• Даптомицин • Микафунгин

• Фентанилов цитрат

  *Прочетете кратката характеристика за потвърждение относно съвместимостта на едновременното приложение.

  Списък на съвместими лекарствени продукти*, когато PREVYMIS и лекарствените продукти се приготвят в 5% декстроза

• Амфотерицин В (липиден комплекс)^† • Хидрокортизон натриев сукцинат

• Анидулафунгин • Морфинов сулфат

• Цефазолин натрий • Норепинефрин битартарат

• Цефтаролин • Пантопразол натрий

• Цефтриаксон натрий • Калиев хлорид

• Дорипенем • Калиев фосфат

• Фамотидин • Такролимус

• Фолиева киселина • Телаванцин

• Ганцикловир натрий • Тигециклин

* Прочетете кратката характеристика за потвърждение относно съвместимостта на едновременното приложение.

^† Амфотерицин В (липиден комплекс) е съвместим с PREVYMIS. Обаче, амфотерицин В (липозомен) е несъвместим (вж. точка 6.2).

Съвместими интравенозни сакове и материали за инфузионни сетове

PREVYMIS е съвместим със следните интравенозни сакове и материали за инфузионни сетове. Не трябва да се използват никакви инфузионни сакове или материали за инфузионни сетове, които не са изброени по-долу.

Материали за интравенозен сак

Поливинилхлорид (PVC), етилен винил ацетат (EVA) и полиолефин (полипропилен и полиетилен)

Материали за инфузионните сетове

PVC, полиетилен (РЕ), полибутадиен (PBD), силиконова гума (SR), стирен-бутадиенов съполимер (SBC), стирен-бутадиен-стиренов съполимер (SBS), полистирен (PS)

Пластификатори

Трис (2-етилхексил) тримелитат (TOTM), бутилбензилфталат (BBP)

Катетри

Рентгеноконтрастен полиуретан

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.