Фармакотерапевтична група: Урологични средства, Лекарства за често на уриниране и Инконтиненция АТС код: G04B D07

Толтеродин е in vivo конкурентен специфичен антагонист на мускариновите рецептори с избирателно действие върху пикочния мехур в сравнение със слюнчените жлези. Един от метаболитите на толтеродин (5-хидроксимстил производно) проявява фармакологичен профил, сходен с този на изходното съединение. При бързите метаболизатори този метаболит значително допринася за терапевтичния ефект (вижте 5.2).

Ефект от лечението може да се очаква в рамките на четири седмици.

В програмата във Фаза III, първичната крайна точка е намаляване на епизодите на инконтиненция за седмица, а вторичните крайни точки са намаляване на микциите за 24 часа и увеличаване на средната обем, отделен чрез уриниране. Тези параметри са представени в таблицата по-долу.

Ефект от лечение с толтеродин 4 mg веднъж дневно след 12 седмици в сравнение с плацебо.

Абсолютна промяна и процентна промяна спрямо изходните данни. Статистическа разлика в лечението спрямо плацебо: средна промяна и 95% доверителен интервал, изчислени по метод на най-малките квадрати.

* 97,5% доверителен интервал no Bonferroni

След 12 седмици лечение 23,8% (121/507) в групата на толтсродипов тартарат и 15.7% (80/508) в групата с плацебо съобщават, че субективно не са имали или са имали минимални проблеми с пикочния мехур.

Ефектът на толтеродин е оценен при пациенти, изследвани с уродинамични тестове в началото на проучването, и в зависимост от уродинамичния резултат са разпределени в уродинамично позитивна (моторни позиви) или уродинамично негативна (сензорни позиви) група. Във всяка група пациентите са рандомизираии да получават или толтеродин или плацебо. Проучването не предоставя убедителни доказателства, че толтеродин има ефекти спрямо плацебо при пациенти със сензорни позиви.

Клиничните ефекти на толтеродин върху QT-интервала са били изследвани на базата на ЕКГ, получени при над 600 лекувани пациенти, включително лица в старческа възраст и такива с предшестващи сърдечно-съдови заболявания. Промените в QT-интервала не показват статистически значима разлика между терапевтичните и плацебо групи.

Ефектът на толтеродин върху QT-удължаването е изследван допълнително при 48 здрави доброволци от мъжки и женски пол на възраст между 18 и 55 години. На участниците са приложени 2 mg два пъти дневно и 4 mg два пъти дневно толтеродин като лекарствена форма с незабавно освобождаване.

Резултатите (коригирани no Fridericia) при максимална концентрация на толтеродин (1 час) показват средно увеличение на QTc-интервала от 5,0 на 11,8 msec за дози толтеродин 2 mg два пъти дневно и 4 mg два пъти дневно, съответно, и 19,8 msec за моксифлоксацнн (400 mg), който е използван като активен вътрешен контрол.

Един фармакокинетичен/фармакодинамичен модел оценява, че увеличенията на QTc интервала при бавните метаболизатори (липсва CYP2D6), лекувани с толтеродин 2 mg два пъти дневно, са сравними с тези, наблюдавани при бързите метаболизатори, получаващи 4 mg два пъти дневно и при двете дози толтеродин, нито един индивид, независимо от неговия метаболитен профил, не е надхвърлил 500 msec за абсолютния QTcF или 60 msec за промяната от началното състояние, които се приемат за прагови в конкретния случай. Дозата от 4 mg два пъти дневно съответства на максимална експозиция (Сmах) три пъти по-висока от тази, която се получава при най-високата терапевтична доза на Толтекон капсули с удължено освобождаване.

Педиатрична популация

Ефикасността сред педиатричното население не с доказана. Проведени са две педиатрични рандомизирани, плацебо-контролирани, двойно-слепи проучвания в продължение на 12 седмици, използващи толтеродин капсули с удължено освобождаване. Изследвани са общо 710 педиатрични пациенти (486 на толтеродин и 224 на плацебо), на възраст 5-10 години с често уриниране и императивна уринарна инконтиненция. Не е наблюдавана значима разлика между двете групи пациенти в нито една от проучванията по отношение на промяна спрямо изходиото ниво в общия брой епизоди на инконтиненция/седмица. (Вижте точка 4.8)

Фармакокинетични характеристики, специфични за тази лекарствена форма:

Толтеродин капсули с удължено освобождаване се абсорбира по-бавно в сравнение с таблетките с незабавно освобождаване. В резултат на това, максималните серумни концентрации се наблюдават 4 (2-6) часа след приема на капсулите. Времето на полуелиминиране на толтеродин, приложен под формата капсула, е около 6 часа при бързи и около 10 часа при бавни метаболизатори (с дефицит на CYP2D6). Равновесни плазмени концентрации се достигат в рамките на 4 дни след прилагане на капсулите.

Храната не повлиява бионаличността на капсулите.

Абсорбция: След перорално приложение толтеродин се подлага на катализиран от CYP2D6 метаболизъм при първо преминаване през черния дроб, което води до образуването на 5-хидроксиметилово производно, главен метаболит с еквипотентно фармакологично действие.

Абсолютната бионаличност на толтеродин е 17% при бързи метаболизатори (мнозинството от пациентите) и съответно 65% при бавни метаболизатори (CYP2D6 дефицит).

Разпределение: Толтеродин и активния 5-хидромекситилов метаболит се свързват главно с орозомукоид. Несвързаните фракции са съответно 3,7% и 36%. Обемът на разпределение на толтеродин е 113 l.

Елиминиране: След перорален прием толтеродин се метаболизира екстензивно в черния дроб. Основният метаболитен път се медиира от полиморфния ензим CYP2D6 и води до образуване на 5-хидроксиметилов метаболит. По-нататъшния метаболизъм води до образуване на 5-карбоксилна киселина и N-деалкилирани метаболити на 5- карбоксилната киселина, които съставляват съответно 51% и 29% от метаболитите. които се откриват в урината. Една подгрупа (около 7%) от населението е лишена от CYP2D6 активност. Идентифицираният път на метаболизъм при тези лица (бавни метаболизатори) е деалкилиране посредством CYP3A4 ензим до N-деалкилиран толтеродин, който няма принос към клиничния ефект. Останалата част от населението се определя като бързи метаболизатори. Системният клирънс на толтеродин при бързи метаболизатори е около 30 L/h. При бавните метаболизатори намаленият клирънс води до значимо по-високи концентрации на толтеродин (около 7-пъти), а концентрациите на 5-хидромекситил метаболита са пренебрежимо ниски.

5-хидромекситиловият метаболит с фармакологично активен и има еднаква сила на действие с толтеродин. Поради разликите в параметрите на толтеродин и 5- хидромекситиловия метаболит, експозицията (AUC) на несвързания толтеродин при бавни метаболизатори е сходна е общата експозиция на несвързан толтеродин и 5- хидромекситиловия метаболит при пациенти с налична CYP2D6 активност, които са на еднакъв режим на дозиране. Безопасността, поносимостга и клиничният отговор са сходни, независимо от фенотипа.

Екскрецията на радиоактивност след приложение на [¹⁴С]-толтеродин е около 77% в урината и 17% в изпражненията. По-малко от 1% от дозата се открива като непроменено лекарство и около 4% като 5-хидромекситилов метаболит. Карбоксилираният метаболит и съответният деалкилиран метаболит представляват съответно около 51% и 29% от обема на находката в урината.

Линейност/нелинейност:

Фармакокинетиката е линейна в рамките на терапевтичния дозов интервал.

Специални групи пациенти:

Нарушена чернодробна функция: при лица с чернодробна цироза е установена около два пъти по-висока експозиция на несвързан толтеродин и на 5-хидромекситиловия метаболит (вижте точки 4.2 и 4.4).

Нарушена бъбречна функция: При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клиърънс GFR < 30 ml/min), средната експозиция на несвързан толтеродин и неговия 5- хидромекситилов метаболит се удвоява. При тези пациенти плазмените концентрации на други метаболити са подчертано увеличени (до 12 пъти). Клиничното значение на повишената експозиция на тези метаболити е неизвестно. Липсват данни при леки и умерени бъбречни нарушения (вижте точки 4.2 и 4.4).

Педиатрични пациенти:

Експозицията на активната част на mg доза е подобна при възрастни и юноши.

Средната експозиция на активната част на mg доза е приблизизелно два пъти по-висок при деца между 5-10 години в сравнение с тази при възрастни (вижте точки 4.2 и 5.1).