Evrenzo 20 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Evrenzo 20 mg
Evrenzo е показан за лечение на възрастни пациенти със симптоматична анемия, свързана с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ).
Лечението с роксадустат трябва да се започне от лекар с опит в лечението на анемия. Преди започване на терапията с Evrenzo и при вземане на решение за увеличаване на дозата, трябва да се оценят всички други причини за анемия.
Симптомите на анемия и последствията от нея могат да варират в зависимост от възрастта, пола и общата тежест на заболяването; необходимo е лекарят да оцени индивидуалното клинично развитие и състояние на пациента. В допълнение към наличието на симптоми на анемия, критерии като скорост на намаляване концентрацията на хемоглобин (Hb), предишен отговор към терапия с желязо и риск от необходимост от трансфузия на червени кръвни клетки (RBC) могат да бъдат от значение при оценката на индивидуалното клинично развитие и състояние на пациента.
Дозировка
Подходящата доза роксадустат трябва да се приема през устата три пъти седмично, но не в последователни дни.
Дозата трябва да бъде индивидуално определена, за да се постигнат и поддържат прицелни нива на Hb от 10 до 12 g/dl, както е описано по-долу.
Лечението с роксадустат не трябва да се продължава след 24 седмици терапия, ако не е постигнато клинично значимо повишаване на нивата на Hb. Преди лечението с Evrenzo да се поднови трябва да се потърсят алтернативни причини за недостатъчния отговор и лечението да бъде насочено към тях.
Начална доза при започване на лечението
Преди започване на лечението трябва да се осигурят адекватни нива на железните депа.
Пациенти, които понастоящем не са лекувани със стимулиращо еритропоезата средство (erythropoiesis-stimulating agent, ESA)
За пациенти, започващи лечение на анемия, които не са лекувани преди това с ESA, препоръчителната начална доза роксадустат е 70 mg три пъти седмично при пациенти с тегло под 100 kg и 100 mg три пъти седмично при пациенти с тегло 100 и повече kg.
Пациенти, преминаващи от ESA
Пациентите, лекувани в момента с ESA, могат да преминат към прием на роксадустат, въпреки това при пациенти на диализа, които по принцип са стабилни на терапия с ESA, преминаване трябва да се обмисля само когато има основателна клинична причина за това (вж. точка 4.4 и 5.1).
Преминаването при пациенти, които не са на диализа и по принцип са стабилни на терапия с ESA, не е изследвано. Решението за лечение на тези пациенти с роксадустат трябва да се основава на съотношението полза/риск за отделния пациент.
Препоръчителната начална доза роксадустат се определя на база средната предписана доза ESA за период от 4 седмици преди преминаване към роксадустат (вж. таблица 1). Първата доза роксадустат трябва да замени следващата планирана доза ESA.
Таблица 1. Начални дози роксадустат, които трябва да се приемат три пъти седмично при пациенти, преминаващи от ESA
| Интравенозна или подкожна доза дарбепоетин алфа(микрограма/седмично) | Интравенозна или подкожна доза епоетин(IU/седмично) | Интравенозна или подкожна доза метоксиполиетиленгликол-епоетин бета(микрограма/месечно) | Доза роксадустат (милиграма три пътиседмично) |
| По-малко от 25 | По-малко от 5 000 | По-малко от 80 | 70 |
| Между 25 и 40 | Между 5 000 и8 000 | От 80 до 120 включително | 100 |
| От 40 до 80 включително | Над 8 000 до16 000включително | От 120 до 200 включително | 150 |
| Над 80 | Над 16 000 | Над 200 | 200 |
ESA: стимулиращо еритропоезата средство
Корекция на дозата и мониторинг на Hb
Индивидуалната поддържаща доза варира от 20 mg до 400 mg три пъти седмично
(вж.точка Максимална препоръчителна доза). Нивата на Hb трябва да се наблюдават на всеки две седмици, докато се постигне и стабилизира желаното ниво на Hb от 10 до 12 g/dl и на всеки 4 седмици след това, или в случай на клинична нужда.
Дозата на роксадустат може да се коригира постепенно чрез повишаване или намаляване на първоначалната доза 4 седмици след началото на лечението и на всеки 4 седмици след това, освен ако стойността на Hb не се е увеличила с повече от 2 g/dl, като в този случай дозата трябва незабавно да се намали с една стъпка. Когато коригирате дозата роксадустат, вземете предвид настоящето ниво на Hb и последната промяна в нивото на Hb през последните 4 седмици и следвайте стъпките за коригиране на дозата според алгоритъма за корекция на дозата, описан в Таблица 2.
Поетапните корекции на дозата при повишаване или намаляване трябва да следват последователността на наличните дози:
20 mg – 40 mg – 50 mg – 70 mg – 100 mg – 150 mg – 200 mg – 250 mg – 300 mg – 400 mg (само за пациенти с ХБЗ, които са на диализа).
Таблица 2. Правила за корекция на дозата
| Промяна в Hb през предходните4 седмици1 | Текущо ниво на Hb (g/dl): | |||
| Под 10,5 | Между 10,5 и11,9 | Между 12,0 и12,9 | 13,0 или повече | |
| Промяна в стойността с повече от +1,0 g/dl | Няма промяна | Намалете дозата с една стъпка | Намалете дозата с една стъпка | Спрете прилагането, наблюдавайте нивото на Hb и възобновете прилагането,когато стойността на Hb спадне под 12,0 g/dl, при доза,която е намалена с две стъпки |
| Промяна в стойността между-1,0 и +1,0 g/dl | Увеличаване надозата с една стъпка | Няма промяна | Намалетедозата с една стъпка | |
| Промяна в стойността с по-малко от-1,0 g/dl | Увеличаване на дозата с една стъпка | Увеличаване на дозата с една стъпка | Няма промяна | |
Дозата роксадустат не трябва да се коригира по-често от веднъж на всеки 4 седмици, освен ако не се наблюдава увеличение на стойността на Hb с повече от 2 g/dl по което и да е време в рамките на периода от 4 седмици, като в този случай дозата трябва незабавно да се намали с една стъпка.
1Промяна в стойността на хемоглобина (Hb) през предходните 4 седмици = (настояща стойност на Hb) – (предишна стойност на Hb, измерена преди 4 седмици).
Ако се изисква допълнително намаляване на дозата за пациент, който вече е на най-ниската доза (20 mg три пъти седмично), не намалявайте дозата от 20 mg, като чупите таблетката, а намалете честотата на прием на дозата до два пъти седмично. Ако е необходимо допълнително намаляване на дозата, честотата на прием на дозата може да бъде допълнително намалена до веднъж седмично.
Поддържаща доза
След стабилизиране до прицелни нива на Hb между 10 и 12 g/dl, наблюдението на нивата на Hb трябва да продължи да се прави редовно и да се спазват правилата за корекция на дозата (вж. таблица 2).
Пациенти, които започват диализа, докато са на лечение с роксадустат
Не се изисква специална корекция на дозата при пациенти с ХБЗ, които започват диализа, докато са на лечение с роксадустат. Трябва да се спазват стандартните правила за корекция на дозата (вж. таблица 2).
Съпътстващо лечение с роксадустат и индуктори или инхибитори
При започване или прекратяване на съпътстващо лечение със силни инхибитори (напр. гемфиброзил) или индуктори (напр. рифампицин) на CYP2C8 или инхибитори (напр. пробенецид) на UGT1A9: нивата на Hb трябва да се наблюдават рутинно и да се спазват правилата за корекция на дозата (вж. таблица 2; вж. също точкa 4.5 и 5.2).
Максимална препоръчителна доза
За пациенти, които не са на диализа
Не трябва да се надвишава доза роксадустат 3 mg/kg телесно тегло или 300 mg три пъти седмично, което от двете е по-ниско.
За пациенти, които са на диализа
Не трябва да се надвишава дозата роксадустат 3 mg/kg телесно тегло или 400 mg три пъти седмично, което от двете е по-ниско.
Пропусната доза
Ако е пропусната доза и има повече от 1 ден до следващата планирана доза, пропуснатата доза трябва да се приеме възможно най-скоро. Ако остава един ден или по-малко преди следващата планирана доза, пропуснатата доза трябва да се пропусне, а следващата доза да се приеме на следващия планиран ден. Във всички случаи след това е необходимо да се възстанови обичайната схема на прилагане.
Старческа възраст
При пациенти в старческа възраст не е необходима корекция на началната доза (вж. точка 5.2).
Пациенти с чернодробно увреждане
При пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh) не е необходима корекция на началната доза (вж. точка 4.4 и 5.2).
Препоръчва се повишено внимание при предписване на роксадустат на пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане. При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) началната доза трябва да се намали наполовина или до ниво на дозата, което е най-близко до половината от началната доза. Evrenzo не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh), тъй като безопасността и ефикасността не са оценени при тази популация (вж. точка 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на роксадустат при педиатрични пациенти на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Филмираните таблетки Evrenzo трябва да се приемат през устата със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели и да не се дъвчат, чупят или разтрошават поради липсата на клинични данни при такива условия и за да се защити светлочувствителното ядро на таблетката от фоторазграждане.
Таблетките трябва да се приемат най-малко 1 час след приложение на фосфат-свързващи вещества (с изключение на лантан) или други лекарствени продукти, съдържащи многовалентни катиони, като калций, желязо, магнезий или алуминий (вж. точка 4.5 и 5.2).
Риск от сърдечносъдови заболявания и смъртност
Като цяло рискът от сърдечносъдови заболявания и смъртност при лечение с роксадустат се оценява като сравним, с този при терапията с ESA, въз основа на данни от директно сравнение на двете терапии (вж. точка 5.1). Тъй като при пациенти с анемия, свързана с ХБЗ, които не са на диализа, този риск не може да бъде оценен с достатъчна достоверност спрямо плацебо, решението за лечение на тези пациенти с роксадустат трябва да се основава на съображенията, подобни на тези, които биха се взели предвид преди лечение с ESA. Освен това са идентифицирани няколко допринасящи фактора за този риск, които включват липса на отговор при лечение и преминаване към роксадустат на стабилни на ESA пациенти, които са на диализа (вж. точка 4.2 и 5.1). В случай на липса на отговор, лечението с роксадустат не трябва да бъде продължавано повече от 24 седмици след началото на лечението (вж. точка 4.2). При пациенти на диализа, които по принцип са стабилни при терапия с ESA, преминаване към роксадустат трябва да се има предвид само когато има основателна клинична причина за това (вж. точка 4.2). За пациенти, стабилни на ESA, които имат анемия, свързана с ХБЗ и не са на диализа, този риск не може да бъде оценен, тъй като при тези пациенти не е правено проучване. Решението за лечение на тези пациенти с роксадустат трябва да се основава на оценката на съотношението полза/риск за отделния пациент.
Тромботични съдови събития
Съобщеният риск от тромботични съдови събития (thrombotic vascular events, TVEs), включително дълбока венозна тромбоза (ДВТ), белодробна емболия (БЕ) и мозъчен инфаркт, трябва внимателно да се прецени спрямо ползите от лечението с роксадустат, особено при пациенти с предварително съществуващи рискови фактори за TVEs, включително затлъстяване и предишна анамнеза за тромботични съдови събития. По-голямата част от събитията ДВТ, БЕ и мозъчен инфаркт са сериозни. Съобщава се за летални случаи на мозъчен инфаркт.
При някои случаи на мозъчносъдови инциденти се наблюдава бързо повишаване на стойностите на Hb.
Тромбоза на съдовия достъп е съобщавана като много честа сред пациентите с ХБЗ на диализа, участващи в клинични проучвания (вж. точка 4.8).
При тези пациенти, лекувани с роксадустат, честотата на случаите на тромбоза на съдовия достъп е най-висока през първите 12 седмици след започване на лечението, особено при стойности на Hb над 12 g/dl и с повишаване на Hb с над 2 g/dl в рамките на 4 седмици.
Препоръчително е внимателно да се проследяват нивата на Hb и да се коригира дозата, като се използват правилата за корекция на дозата (вж. таблица 2), за да се избегнат тези нива.
Пациентите с признаци и симптоми на тромботични съдови събития трябва да бъдат незабавно оценени и лекувани в съответствие със стандартните грижи. Решението за прекъсване или прекратяване на лечението трябва да се основава на индивидуална оценка на съотношението полза/риск.
Гърчове
Съобщава се за гърчове като честа реакция сред пациентите в клинични проучвания, получаващи роксадустат (вж. точка 4.8). Роксадустат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за гърчове (конвулсии или припадъци), епилепсия или заболявания, свързани с предразположение към гърчова активност, като инфекции на централната нервна система (ЦНС). Решението за прекъсване или прекратяване на лечението трябва да се основава на оценката на съотношението полза/риск за отделния пациент.
Сериозни инфекции
Най-често съобщаваните сериозни инфекции са пневмония и инфекции на пикочните пътища. Пациентите с признаци и симптоми на инфекция трябва да бъдат незабавно оценени и лекувани в съответствие със стандартните грижи.
Сепсис
Сепсисът е една от най-често съобщаваните сериозни инфекции и включва летални събития. Пациентите с признаци и симптоми на сепсис (напр. инфекция, която се разпространява в организма, с ниско кръвно налягане и потенциал за органна недостатъчност) трябва да бъдат незабавно оценени и лекувани в съответствие със стандартите за лечение.
Вторичен хипотиреоидизъм
При постмаркетинговия опит с роксадустат са наблюдавани случаи на вторичен хипотиреоидизъм (вж. точка 4.8). Тези реакции са обратими след спиране на роксадустат. Препоръчва се проследяване на функцията на щитовидната жлеза, когато е клинично показано.
Недостатъчен отговор към терапията
При недостатъчен отговор към терапията с роксадустат трябва да се търсят факторите, които са причина за това. Дефицитът на хранителни вещества трябва да бъде коригиран. Интеркурентни инфекции, окултна загуба на кръв, хемолиза, тежка алуминиева токсичност, подлежащи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също могат да компрометират еритропоетичния отговор. Броят на ретикулоцитите трябва да се разглежда като част от оценката. Ако се изключат типичните причини за липса на отговор и пациентът има ретикулоцитопения, трябва да се обмисли изследване на костния мозък. При липса на обяснима причина за недостатъчен отговор към терапията, Evrenzo трябва да бъде прекъснат след 24 седмици терапия.
Чернодробно увреждане
Необходимо е повишено внимание, когато роксадустат се прилага при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh). Evrenzo не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) (вж. точка 5.2).
Бременност и контрацепция
Роксадустат не трябва да се прилага при жени, които планират да забременеят, по време на бременност или когато се диагностицира анемия, свързана с ХБЗ по време на бременност. В такива случаи трябва да се започне алтернативна терапия, ако е подходящо. Ако настъпи бременност, докато се прилага роксадустат, лечението трябва да се прекрати и да се започне алтернативно лечение, ако е подходящо. Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и поне една седмица след последната доза Evrenzo (вж. точка 4.3 и 4.6).
Неправилна употреба
Неправилната употреба на това лекарство може да доведе до прекомерно увеличаване на хематокритa (packed cell volume, PCV). Това може да е причина за животозастрашаващи усложнения, свързани със сърдечносъдовата система.
Помощни вещества
Лактоза
Evrenzo съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Алура червен AC алуминиев лак
Evrenzo съдържа алура червен AC алуминиев лак, който може да причини алергични реакции.
Соев лецитин
Evrenzo съдържа следи от соев лецитин и е противопоказан при пациенти, които са алергични към фъстъци или соя (вж. точка 4.3).
Ефект на други лекарствени продукти върху роксадустат
Фосфат-свързващи вещества и други продукти, съдържащи многовалентни катиони Едновременното приложение на роксадустат с фосфат-свързващи вещества, като севеламеров карбонат или калциев ацетат, при здрави участници намалява AUC на роксадустат съответно с 67% и 46% и Cmax с 66% и 52%. Роксадустат може да образува хелати с многовалентни катиони, като например фосфат-свързващи вещества или други продукти, съдържащи калций, желязо, магнезий или алуминий. Разпределено във времето приложение на фосфат-свързващи вещества (с интервал най-малко от 1 час) няма клинично значим ефект върху експозицията на роксадустат при пациенти с ХБЗ. Роксадустат трябва да се приема поне 1 час след приложение на фосфат-свързващи вещества или други лекарствени продукти или добавки, съдържащи многовалентни катиони (вж. точка 4.2). Това ограничение не се отнася за лантанов карбонат, тъй като едновременното приложение на роксадустат с лантанов карбонат не води до клинично значима промяна в плазмената експозиция на роксадустат.
Вещества, модифициращи активността на CYP2C8 или UGT1A9
Роксадустат е субстрат на CYP2C8 и UGT1A9. Едновременното приложение на роксадустат с гемфиброзил (инхибитор на CYP2C8 и OATP1B1) или пробенецид (инхибитор на UGT и OAT1/OAT3) при здрави участници повишава AUC на роксадустат с 2,3 пъти и Cmax с 1,4 пъти. Нивата на Hb трябва да бъдат наблюдавани при започване или прекратяване на съпътстващо лечение с гемфиброзил, пробенецид, други силни инхибитори или индуктори на CYP2C8 или други силни инхибитори на UGT1A9. Дозата на роксадустат трябва да бъде коригирана, като се следват правилата за коригиране на дозата (вж. таблица 2) въз основа на мониторинга на Hb.
Ефекти на роксадустат върху други лекарствени продукти
Субстрати на OATP1B1 или BCRP
Роксадустат е инхибитор на BCRP и OATP1B1. Тези транспортери играят важна роля в ъптейка и ефлукса на статини в черния дроб и червата. Едновременното приложение на 200 mg роксадустат със симвастатин при здрави участници повишава AUC и Cmax на симвастатин съответно 1,8 и 1,9 пъти, а AUC и Cmax на симвастатиновата киселина (активен метаболит на симвастатина) съответно 1,9 и 2,8 пъти. Концентрацията на симвастатин и симвастатинова киселина също се повишава, когато симвастатин се прилага 2 часа преди или 4, или 10 часа след роксадустат. Едновременното приложение на 200 mg роксадустат с розувастатин повишава AUC и Cmax на розувастатин съответно 2,9 и 4,5 пъти. Едновременното приложение на 200 mg роксадустат с аторвастатин повишава AUC и Cmax на аторвастатин съответно 2,0 и 1,3 пъти.
Взаимодействия се очакват и с други статини. Когато се прилагат едновременно с роксадустат, трябва да се наблюдава за нежелани реакции, свързани със статините, и за необходимостта от намаляване на дозата на статините. Обърнете се към кратката характеристика на продукта на статините, когато определяте подходящата доза статини за всеки отделен пациент.
Роксадустат може да увеличи плазмената експозиция на други лекарствени продукти, които са субстрати на BCRP или OATP1B1. Трябва да се следи за възможни нежелани реакции на едновременно прилаганите лекарствени продукти и дозата да се коригира съответно.
Роксадустат и стимулиращи еритропоезата средства (ESAs)
Не се препоръчва да се комбинира приложението на роксадустат и ESA, тъй като комбинацията не е проучена.
Бременност, жени с детероден потенциал и контрацепция
Липсват данни от употребата на рoксадустат при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Роксадустат е противопоказан през третия триместър на бременността (вж. точка 4.3 и 4.4).
Роксадустат не се препоръчва през първия и втория триместър на бременността (вж. точка 4.4). Ако настъпи бременност, докато се прилага Evrenzo, лечението трябва да се прекрати и да се започне алтернативно лечение, ако е подходящо (вж. точка 4.3).
Кърмене
Не е известно дали роксадустат/метаболитите му се екскретират в кърмата. Наличните данни при животни показват екскреция на роксадустат в млякото (за подробности вж. точка 5.3).
Evrenzo е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3 и 5.3). Фертилитет
При проучвания върху животни не са установени ефекти на роксадустат върху мъжкия или женския фертилитет. Наблюдавани са обаче промени в репродуктивните органи на мъжки плъхове. Потенциалните ефекти на роксадустат върху мъжкия фертилитет при хората не са известни към настоящия момент. При токсична за майката доза се наблюдава повишена ембрионална загуба (вж. точка 5.3). Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечението и поне една седмица след последната доза Evrenzo.
Роксадустат повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се за гърчове по време на лечението с Evrenzo (вж. точка 4.4). Поради това трябва да се внимава при шофиране или работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Безопасността на Evrenzo е оценена при 3 542 пациенти, които не са зависими от диализа (non-dialysis dependent, NDD) и при 3 353 зависими от диализа пациенти (dialysis dependent, DD) с анемия и ХБЗ, които са получили поне една доза роксадустат.
Най-честите (≥ 10%) нежелани реакции, свързани с роксадустат, са хипертония (13,9%), тромбоза на съдовия достъп (12,8%), диария (11,8%), периферен оток (11,7%), хиперкалиемия (10,9%) и гадене (10,2%).
Най-честите (≥ 1%) сериозни нежелани реакции, свързани с роксадустат, са сепсис (3,4%), хиперкалиемия (2,5%), хипертония (1,4%) и дълбока венозна тромбоза (1,2%).
Табличен списък на нежеланите реакции
В тази точка са изброени нежеланите реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания, и/или при постмаркетинговия опит, подредени по категория на честотата.
Категориите по честота са дефинирани, както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3. Нежелани реакции
| Системо-органен клас по MedDRA (SOC) | Категория по честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Чести | Сепсис |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | Тромбоцитопения |
| Нарушения на ендокриннатасистема | С неизвестна честота | Вторичен хипотиреоидизъм |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Хиперкалиемия |
| Психични нарушения | Чести | Безсъние |
| Нарушения на нервната система | Чести | Гърчове, главоболие |
| Нечести | Мозъчен инфаркт | |
| Съдови нарушения | Много чести | Хипертония, тромбоза на съдов достъп 1 |
| Чести | Дълбока венозна тромбоза (ДВТ) | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Нечести | Белодробна емболия |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Гадене, диария |
| Чести | Запек, повръщане | |
| Хепатобилиарни нарушения | Нечести | Хипербилирубинемия |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | С неизвестна честота | Генерализиран ексфолиативендерматит (Dermatitis Exfoliative Generalised, DEG) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Периферни отоци |
| Изследвания | С неизвестна честота | Намалено количество на тиреостимулиращ хормон (TSH) в кръвта, повишено ниво на мед вкръвта |
1Тази нежелана реакция се отнася за пациенти с ХБЗ, които са били на диализа, докато са получавали роксадустат.
Описание на избрани нежелани реакции
Тромботични съдови събития
При пациенти с ХБЗ, които не са на диализа, събитията на ДВТ са нечести, настъпващи при 1,0% (0,6 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата на роксадустат и 0,2% (0,2 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в плацебо групата. При пациенти с ХБЗ, които са на диализа, събитията с ДВТ са настъпили при 1,3% (0,8 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата на роксадустат и 0,3% (0,1 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата пациенти, получаващи ESA (вж. точка 4.4).
При пациенти с ХБЗ, които не са на диализа, белодробна емболия e настъпилa при 0,4% (0,2 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата на роксадустат в сравнение с 0,2% (0,1 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата пациенти, получаващи плацебо. При пациенти с ХБЗ, които са на диализа, белодробна емболия e настъпилa при 0,6% (0,3 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата на роксадустат в сравнение с 0,5% (0,3 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата пациенти, получаващи ESA (вж. точка 4.4).
При пациенти с ХБЗ, които са на диализа, тромбоза на съдовия достъп e наблюдавана при 12,8% (7,6 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата на роксадустат в сравнение с 10,2% (5,4 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата пациенти, получаващи ESA (вж. точка 4.4).
При пациени с ХБЗ, които не са на диализа, общата честота на събития от исхемимчни съдови заболявания на централната нервна система, е по-висока в групата на роксадустат (3,9%) в сравнение с плацебо групата (2,4%), а коригираната за проследяване честота на събитията е по-висока в групата на роксадустат (2,3) в сравнение с плацебо групата (1,8). Мозъчният инфаркт е показал 0,2% по-висока честота в групата на роксадустат в сравнение с плацебо (0,6% спрямо 0,4%).
При пациенти с ХБЗ, които са на диализа, общата честота на събитията от исхемични съдови заболявания на централната нервна система е сходна в групата на лечение с роксадустат (4,8%) в сравнение с активната контролна група (4,2%). Честотата на инцидентите/100 пациентогодини експозиция (PEY) е 2,8 в групата на лечение с роксадустат в сравнение с 2,2 в активната контролна група. Исхемичният мозъчен инсулт е показал 0,2% по-висока честота на поява в групата на роксадустат в сравнение с активния компаратор (0,8% спрямо 0,6%).
Гърчове
При пациенти с ХБЗ, които не са на диализа, гърчове са настъпили при 1,1% (0,6 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата на роксадустат и 0,2% (0,2 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в плацебо групата (вж. точка 4.4).
При пациенти с ХБЗ, които са на диализа, гърчове са настъпили при 2,0% (1,2 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата на роксадустат и 1,6% (0,8 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата пациенти, получаващи ESA (вж. точка 4.4).
Сепсис
При пациенти с ХБЗ, които не са на диализа, сепсис е наблюдаван при 2,1% (1,3 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата на роксадустат в сравнение с 0,4% (0,3 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в плацебо групата. При пациенти, които са на диализа, сепсис е наблюдаван при 3,4% (2,0 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата на роксадустат в сравнение с 3,4% (1,8 пациенти със събития на 100 пациентогодини експозиция) в групата пациенти, получаващи ESA (вж. точка 4.4).
Кожни реакции
По време на постмаркетинговото наблюдение има съобщения за генерализиран ексфолиативен дерматит, като част от тежките кожни нежелани реакции (Severe Cutaneous Adverse Reactions SCARs), установена е връзка с лечението с роксадустат (с неизвестна честота).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Приемът на единични супратерапевтични дози роксадустат 5 mg/kg (до 510 mg) при здрави участници се свързва с преходно увеличаване на сърдечната честота, повишена честота на лека до умерена мускулно-скелетна болка, главоболие, синусова тахикардия и по-рядко – ниско
кръвно налягане, като всички тези находки не са сериозни. Предозирането на роксадустат може да повиши нивата на Hb над желаното ниво (10 – 12 g/dl), което трябва да се коригира с прекратяване или намаляване на дозата роксадустат (вж. точка 4.2) и внимателно проследяване и лечение, както е клинично показано. Роксадустат и неговите метаболити не се отстраняват в значителна степен чрез хемодиализа (вж. точка 5.2).
Фармакологични свойства - Evrenzo 20 mg
Фармакотерапевтична група: антианемични препарати, други антианемични препарати, ATC код: B03XA05.
Механизъм на действие
Роксадустат е инхибитор на хипоксия-индуцируемия фактор, пролилхидроксилаза (HIF-PHI). Активността на ензима HIF-PH контролира вътреклетъчните нива на HIF, транскрипционен фактор, който регулира експресията на гени, участващи в еритропоезата. Активирането на пътя на HIF е важно за адаптивния отговор за увеличаване на производството на червени кръвни клетки при настъпване на хипоксия. Чрез обратимото инхибиране на HIF-PH роксадустат стимулира координиран еритропоетичен отговор, който включва повишаване на плазмените нива на ендогенен еритропоетин (ЕРО), регулиране на протеините на железен транспортер и намаляване на хепсидина (протеин, регулиращ метаболизма на желязото, който се увеличава по време на възпаление при ХБЗ). Това води до подобрена бионаличност на желязото, засилен синтез на Hb и увеличена маса на червените кръвни клетки.
Фармакодинамични ефекти
Ефекти върху QTc и сърдечната честота
Обстойно проучване на QT (TQT) при здрави участници, приемали роксадустат като единична терапевтична доза 2,75 mg/kg и единична супратерапевтична доза 5 mg/kg (до 510 mg) не показва удължаване на QTc интервала. Същото обстойно проучване на QT демонстрира плацебо коригирано увеличение на сърдечната честота с 9 до 10 удара/мин 8 до 12 часа след прием на доза 2,75 mg/kg и с 15 до 18 удара/мин 6 до 12часа след прием на доза 5 mg/kg.
Клинична ефикасност и безопасност
Програма за разработване при анемия с ХБЗ
Ефикасността и безопасността на роксадустат са оценени в продължение на най-малко 52 седмици в проведена глобална програма фаза 3, включваща 8 многоцентрови и
рандомизирани проучвания при пациенти с ХБЗ, страдащи от анемия, които не са зависими от диализа (non-dialysisdependent (NDD)) и такива, зависими от диализа (dialysis-dependent (DD)) (вж. таблица 4).
Три от проучванията с пациенти с ХБЗ стадий 3 – 5, които не са зависими от диализа, са двойнослепи и плацебо-контролирани (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) и едно изпитване е открито, контролирано с ESA, с използване на дарбепоетин алфа като компаратор (DOLOMITES, 1517-CL-0610). Всички проучвания с пациенти, които не са зависими от диализа, оценяват ефикасността и безопасността при нелекувани с ESA пациенти чрез коригиране и след това поддържане на Hb в прицелния диапазон от 10 до 12 g/dl (в условията на корекция на Hb).
Четири открити, контролирани с ESA проучвания (контрола: епоетин алфа и/или дарбепоетин алфа) при пациенти на хемодиализа или перитонеална диализа оценяват ефикасността и безопасността при различни условия:
-
корекция на Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).
-
преминаване от ESA, при пациенти, преминаващи от лечение с ESA, за поддържане на Hb в прицелния диапазон (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064).
-
или комбиниране на корекция на Hb и преминаване от лечение с ESA (ROCKIES, D5740C00002).
В проучванията с пациенти NDD, пациентите са имали ХБЗ стадий 3 до 5 и не са били на диализа. Всички пациенти са имали средно Hb ≤ 10,0 g/dl с изключение на пациентите в проучването DOLOMITES (1517-CL-0610), което позволява средни стойности на Hb ≤ 10,5 g/dl. Необходимо е нивата на феритин да са ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES,
FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) или ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES,
1517-CL-0610). С изключение на тези в проучването (OLYMPUS, D5740C00001), което позволява лечение с ESA до 6 седмици преди рандомизирането, пациентите не трябва да получават лечение с ESA в рамките на 12 седмици до рандомизирането.
В проучванията с пациенти DD, е необходимо пациентите да са на диализа: пациенти с постоянна зависимост от диализа в проучването PYRENEES (1517-CL-0613), които се дефинират като подлежащи на диализа за повече от 4 месеца; или временно зависими от диализа, зависими от диализа пациенти в проучването HIMALAYAS (FGCL-4592-063), които се дефинират като подлежащи на диализа в рамките на ≥ 2 седмици, но ≤ 4 месеца. Пациентите в проучванията SIERRAS (FGCL-4592-064) и ROCKIES (D5740C00002) включват както пациенти със постоянна зависимост от диализа (приблизително 80% до 90%), така и такива, които са временно зависими от диализа (приблизително 10% до 20%). Нивото на феритин трябва да е
≥ 100 ng/ml при всички пациенти. Всички пациенти се нуждаят от интравенозно или подкожно приложение на ESA за поне 8 седмици преди рандомизирането, с изключение на тези пациенти в проучването HIMALAYAS (FGCL-4592-063), което изключва пациенти, които са получавали всякакъв тип лечение с ESA в рамките на 12 седмици преди рандомизирането.
Лечението с роксадустат е следвало принципите на указанията за прилагане, както е описано в точка 4.2.
Демографските и всички други характеристики на изходното ниво в отделните проучвания са сравними между роксадустат и контролните групи. Медианата на възрастта при рандомизиране е 55 до 69 години, като между 16,6% и 31,1% са във възрастовия диапазон 65 – 74 години и между 6,8% и 35% са ≥ 75 години. Процентът на пациентите от женски пол варира от 40,5% до 60,7%. Най-често представените раси в проучванията са бели, чернокожи или афроамериканци и от азиатски произход. Най-честата етиология на ХБЗ е диабетната и хипертоничната нефропатия. Медианата на нивото на Hb варира от 8,60 до 10,78 g/dl. Приблизително 50 – 60% от пациентите NDD и 80 – 90% от пациентите DD са на желязо-заместителна терапия на изходното ниво.
Данните от седем проучвания фаза 3 са събрани в две отделни популации (три с пациенти, които не са зависими от диализа и четири със зависими от диализа пациенти) (вж. таблица 4).
Пациентите от три плацебо контролирани проучвания, които са NDD (2 386 пациенти на роксадустат; 1 884 пациенти на плацебо) са включени в сборна група на пациентите NDD. Данните от проучването DOLOMITES фаза 3 с пациенти NDD, контролирано с ESA (1517-CL-0610; 323 пациенти на роксадустат и 293 пациенти на дарбепоетин алфа) не са
включени в сборните анализи за пациентите NDD, тъй като това е единственото отворено, активно-контролирано проучване в популацията на пациенти NDD.
Пациентите от четири проучвания, контролирани с ESA, които са DD (2 354 пациенти на роксадустат; 2 360 пациенти на ESA [епоетин алфа и/или дарбепоетин алфа]) са включени в сборна група на пациенти DD. В рамките на сборната група на пациентите DD са създадени две подгрупи, при които са налице два различни вида условия за лечение:
-
Пациентите в популацията на DD, които са на диализа повече от 2 седмици и по-малко от 4 месеца, са наречени: „временно зависими от диализа пациенти“ (сборна група на временно зависими от диализа), отразяват се условията на корекция на Hb.
-
Пациентите в популацията на DD, които са на диализа след този праг от четири месеца, са наречени: „пациенти със постоянна зависимост от диализа“ (сборна група със постоянна зависимост от диализа), отразяват се условията на преминаване от ESA.
Таблица 4. Общ преглед на програмата за разработване на Роксадустат при анемия с ХБЗ фаза 3
| Проучвания при пациенти NDD | ||||
| Плацебо-контролирани проучвания (сборна група на NDD) | контролирани с ESAпроучвания (дарбепоетин алфа) | |||
| Условия | Корекция на Hb | |||
| Проучване | ALPS (1517-CL-0608) | ANDES (FGCL-4592-060) | OLYMPUS (D5740C00001) | DOLOMITES (1517-CL-0610) |
| Рандомизирани(роксадустат/ компаратор) | 594 (391/203) | 916 (611/305) | 2760 (1384/1376) | 616 (323/293) |
| Проучвания при пациенти DD | ||||
| Контролирани с ESA проучвания (група на DD) (епоетин алфа или дарбепоетин алфа) | ||||
| Условия | Преминаване от ESA | Корекция на Hb | Преминаванеот ESA и корекция на Hb | |
| Проучване | PYRENEES (1517-CL-0613) | SIERRAS (FGCL-4592-064) | HIMALAYAS (FGCL-4592-063) | ROCKIES (D5740C00002) |
| Рандомизирани (роксадустат/компаратор) | 834 (414/420) | 740 (370/370) | 1039 (522/517) | 2101 (1048/1053) |
DD: зависими от диализа; ESA: стимулиращо еритропоезата средство; Hb: хемоглобин; NDD: не са зависими от диализа.
Пациенти с ХБЗ, NDD
Резултати за ефикасност
Ниво на Hb по време на лечението
В клинични проучвания роксадустат е ефективен за постигане и поддържане на прицелни нива на Hb (10 –12 g/dl) при пациенти с инициирана от ХБЗ анемия, които не са на диализа (вж. фигура 1).
Фигура 1. Средни нива (SE) на Hb (g/dl) във времето до седмица 52 (FAS); група на NDD (корекция на Hb)
FAS: цялата анализирана популация; Hb: хемоглобин; NDD: не са зависими от диализа; SE: стандартна грешка.
Основни крайни точки за ефикасност по отношение на нивата на Hb при пациенти с ХБЗ, NDD
При пациенти NDD, нуждаещи се от корекция на Hb за лечение на анемия, делът на пациентите, постигнали отговор по отношене на Hb през първите 24 седмици, е по-висок в групата на роксадустат (80,2%) в сравнение с плацебо (8,7%). Наблюдавано е статистически значимо увеличение на Hb от изходното ниво в рамките на 28 до 36 седмици в групата на роксадустат (1,91 g/dl) в сравнение с плацебо (0,14 g/dl) и долната граница на 95% доверителен интервал е над 1. В проучванията с пациенти NDD се постига увеличение на Hb с поне 1 g/dl с медиана на времето 4,1 седмици (вж. таблица 5).
В отвореното проучване DOLOMITES при пациенти NDD, контролирано с ESA
(1517-CL-0610), делът на пациентите, постигнали отговор по отношение на Hb през първите 24 седмици, е неинфериорен в групата на роксадустат (89,5%) в сравнение с дарбепоетин алфа (78%) (вж. таблица 5).
Таблица 5. Основни крайни точки за ефикасност по отношение на нивата на Hb (NDD)
| Популация | Пациенти с ХБЗ, NDD | |||
| Условия | Корекция на Hb | Корекция на Hb | ||
| Крайна точка/Параметър | Група на пациенти NDD (FAS) | DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610 | ||
| Роксадустат n = 2 368 | Плацебо n = 1 865 | Роксадустат n = 286 | Дарбепоетин алфаn = 273 | |
| Делът на пациентите, постигнали отговор по отношение на Hb1 | ||||
| Респондери, n (%) [95% CI] | 1 899 (80,2)[78,5; 81,8] | 163 (8,7)[7,5; 10,1] | 256 (89,5)[85,4; 92,8] | 213 (78,0)[72,6; 82,8] |
| Разлика в дяловете [95% CI] | 71,5 [69,40; 73,51] | 11,51 [5,66; 17,36] | ||
| Съотношение на шансовете [95% CI] | 40,49 [33,01; 49,67] | 2,48 [1,53; 4,04] | ||
| P-стойност | <0,0001 | ND | ||
| Промяна на Hb спрямо изходното ниво (g/dl)2 | ||||
| Средна промяна (SD) спрямо изходното ниво | 9,10 (0,74) | 9,10 (0,73) | 9,55 (0,76) | 9,54 (0,69) |
| Средна (SD) CFB | 1,85 (1,07) | 0,17 (1,08) | 1,85 (1,08) | 1,84 (0,97) |
| Средна стойност по метода на LS | 1,91 | 0,14 | 1,85 | 1,84 |
| Разлика в средната стойност по метода на LS [95% CI] | 1,77 [1,69; 1,84] | 0,02 [-0,13; 0,16] | ||
| P-стойност | <0,0001 | 0,844 | ||
CFB: промяна спрямо изходното ниво; CI: доверителен интервал; ХБЗ: хронично бъбречно заболяване; FAS: цялата анализирана популация; Hb: хемоглобин; LS: най-малките квадрати; ND: не е изследвано; NDD: не са зависими от диализа; PPS: популация по протокола; SD: стандартно отклонение.
1 Отговор по отношение на Hb в рамките на 24 седмици
2Промяна на Hb спрямо изходното ниво през седмици 28 до 36.
Пациенти с ХБЗ, DD
Ниво на Hb по време на лечението
В клинични проучвания роксадустат е ефективен за постигане и поддържане на прицелни нива на Hb (10–12 g/dl) при пациенти с ХБЗ на диализа, независимо от предходното лечение с ESA (вж.фигури 2 и 3).
Фигура 2. Средни нива на (SE) Hb до седмица 52 (FAS); сборна подгрупа на пациенти DD (корекция на Hb)
DD: зависими от диализа; FAS: цялата анализирана популация; Hb: хемоглобин; ID: честота; SE: стандартна грешка.
Фигура 3. Средни нива на (SE) Hb (g/dl) във времето до седмица 52 (FAS); сборна подгрупа на пациенти постоянна DD (преминаване от ESA)
DD: зависими от диализа; ESA: стимулиращо еритропоезата средство; FAS: цялата анализирана популация; Hb: хемоглобин; SE: стандартна грешка.
Ключови крайни точки за ефикасност по отношение на нивата на Hb при пациенти с ХБЗ, DD При пациенти DD, които се нуждаят от корекция на Hb за лечение на анемия, и такива, преминали от лечение с ESA, се наблюдава увеличение на Hb от изходното ниво до седмици 28 до 36 в групата на роксадустат; това увеличение е сравнимо с наблюдаваното в групата на ESA и е над предварително определената граница на неинфериортност от -0,75 g/dl. Делът на пациентите, които са постигнали отговор по отношение на Hb през първите 24 седмици, е сходен в рамената с роксадустат и ESA (вж. таблица 6).
Таблица 6. Основни крайни точки за ефикасност на нивата на Hb (DD)
| Популация | Пациенти DD | |||
| Условия | Корекция на Hb | Преминаване от ESA | ||
| Крайна точка/Параметър | Сборна група на временно зависими от диализа (FAS/PPS) | Сборна група със постоянна DD (PPS) | ||
| Роксадустат n = 756 | ESA n = 759 | Роксадустат n = 1 379 | ESAn = 1 417 | |
| Промяна на Hb спрямо изходното ниво (g/dl) | ||||
| Средна промяна (SD) спрямо изходното ниво | 8,77 (1,20) | 8,82 (1,20) | 10,32 (0,99) | 10,37 (0,99) |
| Средна (SD) CFB | 2,37 (1,57) | 2,12 (1,46) | 0,65 (1,15) | 0,36 (1,23) |
| Средна стойност по метода на LS | 2,17 | 1,89 | 0,58 | 0,28 |
| Разлика в средната стойност по метода на LS [95% CI] | 0,28 [0,110; 0,451] | 0,30 [0,228; 0,373] | ||
| P-стойност | 0,0013 | <0,0001 | ||
| Дял на пациентите, постигнали отговор по отношение на Hb1,2 | ||||
| Респондери, n (%) [95% CI] | 453 (59,9)[56,3; 63,4] | 452 (59,6)[56,0; 63,1] | 978 (70,9)[68,4; 73,3] | 959 (67,7)[65,2; 70,1] |
| Разлика в дяловете [95% CI] | 0,3 [-4,5; 5,1] | 2,7 [-0,7; 6,0] | ||
| Съотношение на шансовете [95% CI] | ND | ND | ||
| P-стойност | ND | ND | ||
CFB: промяна спрямо изходното ниво; CI: доверителен интервал; ХБЗ: хронично бъбречно заболяване; DD: зависими от диализа; ESA: стимулиращо еритропоезата средство;
FAS: цялата анализирана популация; Hb: хемоглобин; ID: честота; LS: най-малките квадрати; ND: не е изследвано; PPS: популация, съгласно протокола; SD: стандартно отклонение.
1Hb в рамките на прицелния диапазон от 10,0 до 12,0 g/dl през седмици 28 до 36, без получаване на спасителна терапия в рамките на 6 седмици преди и по време на този 8 седмичен период на оценка.
2Данните в сборната група на временно DD са анализирани само за седмици 28 до 52.
Спасителна терапия, трансфузия на червени кръвни клетки и интравенозно вливане на желязо Ефектите от лечението с роксадустат върху използването на спасителна терапия, трансфузия на червени кръвни клетки и интравенозно вливане на желязо са представени в таблица 7 (пациенти NDD) и таблица 8 (пациенти DD). В клинични проучвания роксадустат намалява хепсидина (регулатор на метаболизма на желязото), намалява феритина, повишава серумното желязо, докато насищането с трансферин е стабилно, като всички те се оценяват с течение на времето като показатели за статуса на желязото.
Липопротеини с ниска плътност (LDL холестерол)
Ефектите от лечението с роксадустат върху LDL холестерола са представени в таблици 7 и 8. Наблюдава се намаляване на средните нива на LDL и липопротеините с висока плътност (HDL) при пациенти, лекувани с роксадустат, в сравнение с пациентите на плацебо или ESA. Ефектът върху LDL холестерола е по-изразен, което води до намаляване на съотношението LDL/HDL и се наблюдава независимо от употребата на статини.
Таблица 7. Други крайни точки за ефикасност: използване на спасителна терапия, ежемесечно интравенозно вливане на желязо и промяна от изходното ниво на LDL холестерола (NDD пациенти)
| Популация | Пациенти с ХБЗ, NDD | |||
| Интервенция | Корекция | Корекция | ||
| Крайна точка/Параметър | Сборна група пациенти NDD (FAS) | DOLOMITES (1517-CL-0610) | ||
| Роксадустат n = 2 368 | Плацебо n = 1 865 | Роксадустат n = 322 | Дарбепоетин алфаn = 292 | |
| Брой пациенти със спасителна терапия, n (%)1 | 211 (8,9) | 580 (31,1) | ND | |
| RBC | 118 (5,0) | 240 (12,9) | ||
| i.v. желязо | 50 (2,1) | 90 (4,8) | ||
| ESA | 48 (2,0) | 257 (13,8) | ||
| IR | 10,4 | 41,0 | ||
| Коефициент на риск | 0,19 | ND | ||
| 95% CI | 0,16; 0,23 | |||
| P-стойност | < 0,0001 | |||
| Брой пациенти с интравенозно вливане на желязо, n (%)2 | ND | 20 (6,2) | 37 (12,7) | |
| IR | 9,9 | 21,2 | ||
| Коефициент на риск | 0,45 | |||
| 95% CI | 0,26, (0,78) | |||
| P-стойност | 0,004 | |||
| Промяна от изходното ниво на LDL холестерола (mmol/l) до седмици 12 до 283 | ||||
| Анализ по модела ANCOVA | ||||
| Средна стойност по метода на LS | -0,446 | 0,066 | -0,356 | 0,047 |
| 95% CI | -0,484; -0,409 | 0,017; 0,116 | -0,432; -0,280 | -0,033; 0,127 |
| Разлика в средната стойности по метода на LS(R-компаратор) | -0,513 | -0,403 | ||
| 95% CI | -0,573; -0,453 | -0,510; -0,296 | ||
| P-стойност | < 0,0001 | < 0,001 | ||
P-стойностите, представени за сборната група пациенти NDD, са номинални p-стойности.
ANCOVA: анализ на ковариацията; CI: доверителен интервал; ESA: стимулиращо еритропоезата средство; FAS: цялата анализирана популация; IR: честота на заболеваемост (на 100 пациентогодини в риск); i.v.: интравенозно; LDL: липопротеин с ниска плътност; LS: най-малките квадрати; ND: не е изследвано; NDD: не са зависими от диализа; R: роксадустат; RBC: червени кръвни клетки;
1Групата пациенти NDD е анализирана за използване на спасителна терапия до седмица 52.
2През седмици 1– 36.
3Промяната от изходното ниво на LDL холестерола се оценява само до 24 седмица за проучване OLYMPUS (D5740C00001).
Таблица 8. Други крайни точки за ефикасност: използване на спасителна терапия, ежемесечно интравенозно вливане на желязо и промяна от изходното ниво на LDL холестерола (DD)
| Популация | Зависими от диализа пациенти (DD) с ХБЗ | |||
| Интервенция | Корекция | Преминаване | ||
| Крайна точка/Параметър | Сборна група на пациентите с ID (FAS) | Сборна група на пациенти със постоянна DD (FAS) | ||
| Роксадустат n = 756 | ESA n = 759 | Роксадустат n = 1 586 | ESAn = 1 589 | |
| Средно месечно количество i.v. желязо през седмици 28 – 52 (mg)1 | ||||
| n | 606 | 621 | 1414 | 1486 |
| Средна (SD) | 53,57(143,097) | 70,22(173,33) | 42,45(229,80) | 61,99(148,02) |
| Промяна от изходното ниво на LDL холестерола (mmol/l) до седмици 12 до 28 | ||||
| Анализ по модела ANCOVA | ||||
| Средна стойност по метода на LS | -0,610 | -0,157 | -0,408 | -0,035 |
| 95% CI | -0,700; -0,520 | -0,245; -0,069 | -0,449; -0,368 | -0,074; 0,003 |
| Разлика в средната стойност по метода на LS | -0,453 | -0,373 | ||
| 95% CI | -0,575; -0,331 | -0,418; -0,328 | ||
| P-стойност | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
P-стойностите, представени за сборните групи пациентите с ID и пациентите със постоянна DD, са номинални p-стойности.
ANCOVA: анализ на ковариацията; CI: доверителен интервал; ХБЗ: хронично бъбречно заболяване; DD: зависими от диализа; ESA: стимулиращо еритропоезата средство; FAS: цялата анализирана популация; ID: инцидентна нужда от диализа; i.v.: интравенозно; LDL: липопротеин с ниска плътност; LS: най-малките квадрати; R: роксадустат.
1Времевият период за проучване PYRENEES (1517-CL-0613) е до седмица 36, а периодът за проучване ROCKIES (D5740C0002) е от седмица 36 до края на проучването.
По време на лечението при проучването с пациенти на диализа SIERRAS (FGCL-4592-064) значително по-малък дял от пациентите в групата на роксадустат са получили трансфузия на червени кръвни клетки в сравнение с групата на EPO-alfa (12,5% срещу 21,1%); численото намаление не е статистически значимо в проучването ROCKIES (D5740C00002) (9,8% срещу 13,2%).
Съобщени резултати от пациентите, които не са на диализа
В проучването DOLOMITES (1517-CL-0610) е установена неинфериорност на роксадустат спрямо дарбепоетин по отношение на SF-36 PF и SF-36 VT.
Съобщени резултати от пациентите, които са на диализа
В проучването PYRENEES (1517-CL-0613) е установена неинфериорност на роксадустат спрямо ESA по отношение на промените в SF-36 PF и SF-36 VT от изходното ниво до седмици 12 до 28.
Клинична безопасност
Метаанализ на сборни, потвърдени сърдечносъдови събития
При 8 984 пациенти е извършен метаанализ на потвърдени големи нежелани сърдечносъдови събития (major adverse cardiovascular events, MACE; съставна от смъртност по всякакви причини [all-cause mortality, ACM], миокарден инфаркт, инсулт) и MACE+ (съставна от ACM, миокарден инфаркт, инсулт и хоспитализация поради нестабилна стенокардия или застойна сърдечна недостатъчност) от програмата за проучвания във фаза 3.
Резултатите за MACE, MACE+ и ACM са представени за три набора от данни, като се използва сборен коефициент на риск (HR) и неговият 95% доверителен интервал (CI). Трите набора от данни включват:
-
Сборен набор от данни при плацебо-контролиран дизайн за корекция на Hb при пациенти NDD [включва пациенти от проучвания OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) и ALPS (1517-CL-0608); вж. таблица 4]
-
Сборен набор от данни при ESA-контролиран дизайн за корекция на Hb при пациенти NDD и пациенти ID-DD [включва пациенти от проучвания DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) и пациенти ID-DD от проучвания SIERRAS (FGCL- 4592-064) и ROCKIES (D5740C00002); вж. таблица 4]
-
Сборен набор от данни при ESA-контролиран дизайн за преминаване от ESA при пациенти DD [включва пациенти от проучване PYRENEES (1517-CL-0613) и пациенти със постоянна DD от проучвания ROCKIES (D5740C00002) и SIERRAS (FGCL-4592-064); вж. таблица 4]
MACE, MACE+ и ACM в набор данни с плацебо контролиран дизайн за корекция на Hb при пациенти с ХБЗ, които не са зависими от диализа
При пациенти NDD анализът за MACE, MACE+ и ACM от анализите на лечението включва всички данни от началото на лечението по проучването до 28 дни след края на проследяването на лечението. При анализите в хода на лечението се използва моделът на Cox, измерващ обратно-пропорционално вероятността за цензуриране (подход IPCW), който има за цел да коригира разликите във времето на проследяване между роксадустат и плацебо, включително идентифицираните фактори, допринасящи за повишен риск и ранно прекъсване, по-специално детерминанти на изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) и Hb на изходно ниво и в хода на прoследяването. Не се знае дали при този модел има някаква остатъчни смущаващи фактори. Коефициентът на риска (HR) за анализите на лечението са 1,26; 1,17 и 1,16 (вж. таблица 9). Анализите в популацията с намерение за лечение (ITT) включват всички данни от началото на лечението по проучването до края на последващото проследяване на безопасността. Анализът в ITT популацията е включен, за да илюстрира дисбаланса в разпределението на риска в полза на плацебо при анализа по време на лечението, въпреки че анализите в ITT обикновено демонстрират размиване на ефекта от лечението с лекарството по проучването и при тези анализи в ITT популацията, отклонения не могат да бъдат напълно изключени, особено ако е въведена спасителна терапия с ESA след прекратяване на лечението по проучването. HR са 1,10; 1,07 и 1,08, с горни граници на 95% CI съответно 1,27; 1,21 и 1,26.
Таблица 9. Сърдечносъдова безопасност и смъртност в сборната групата на пациенти NDD при плацебо-контролирана корекция на Hb
| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Роксадустат n = 2 386 | Плацебо n = 1 884 | Роксадустат n = 2 386 | Плацебо n = 1 884 | Роксадустат n = 2 386 | Плацебо n = 1 884 | |
| По време на лечението | ||||||
| Брой пациенти със събития (%) | 344 (14,4) | 166 (8,8) | 448 (18,8) | 242 (12,8) | 260 (10,9) | 122 (6,5) |
| FAIR | 8,7 | 6,8 | 11,6 | 10,1 | 6,4 | 5,0 |
| HR (95% CI) | 1,26 (1,02; 1,55) | 1,17 (0,99; 1,40) | 1,16 (0,90; 1,50) | |||
| ITT | ||||||
| Брой пациенти със събития (%) | 480 (20,1) | 350 (18,6) | 578 (24,2) | 432 (22,9) | 400 (16,8) | 301 (16) |
| FAIR | 10,6 | 10,3 | 13,2 | 13,2 | 8,3 | 8,1 |
| HR (95% CI) | 1,10 (0,96; 1,27) | 1,07 (0,94; 1,21) | 1,08 (0,93; 1,26) | |||
ACM: смъртност по всякакви причини; ACM е компонент на MACE/MACE+. CI: доверителен интервал; FAIR: коригирана честота на заболеваемост при проследяването (брой пациенти със събитие/100 пациентогодини); HR: коефициент на риск; ITT: намерение за лечение; MACE: голямо нежелано сърдечносъдово събитие (смърт, нелетален миокарден инфаркт и/или инсулт); MACE+: голямо нежелано сърдечносъдово събитие, включително хоспитализация поради нестабилна стенокардия и/или застойна сърдечна недостатъчност.
MACE, MACE+ и ACM в набор от данни за корекция на Hb, контролирана чрез ESA, при пациенти, които не са зависими от диализа и при временно зависими от диализа пациенти, страдащи от ХБЗ
В условията на корекция на Hb при пациентите NDD и ID-DD, изходните характеристики и честотата на прекратяване на лечението са сравними между пациентите в сборните групи с роксадустат и сборните груби с ESA. В резултат от анализа на MACE, MACE+ и ACM, наблюдавани при лечението, е изчислен HR 0,79; 0,78 и 0,78, с горни граници на 95% CI от съответно 1,02; 0,98 и 1,05 (вж. таблица 10). Анализите по време на лечението не дават доказателства за повишен риск по отношение на сърдечносъдова безопасност или смъртност при роксадустат в сравнение с ESA при пациенти с ХБЗ, при които се налага корекция на Hb.
Таблица 10. Сърдечносъдова безопасност и смъртност в сборната група на корекция на Hb, контролирана с ESA
| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Роксадустат n = 1 083 | ESAn = 1 059 | Роксадустат n = 1 083 | ESAn = 1 059 | Роксадустат n = 1 083 | ESAn = 1 059 | |
| По време на лечението | ||||||
| Бройпациенти със събития (%) | 105 (9,7) | 136 (12,8) | 134 (12,4) | 171 (16,1) | 74 (6,8) | 99 (9,3) |
| IR | 6,5 | 8,2 | 8,3 | 10,3 | 4,6 | 6,0 |
| HR (95% CI) | 0,79 (0,61, 1,02) | 0,78 (0,62, 0,98) | 0,78 (0,57, 1,05) | |||
ACM: смъртност по всякакви причини; ACM е компонент на MACE/MACE+. CI: доверителен интервал; ESA: стимулиращо еритропоезата средство; HR: коефициент на риск; IR: Честота на заболеваемост (брой пациенти със събитие/100 пациентогодини); MACE: голямо нежелано сърдечносъдово събитие (смърт, нелетален миокарден инфаркт и/или инсулт); MACE+: голямо нежелано сърдечносъдово събитие, включително хоспитализации за нестабилна стенокардия и/или застойна сърдечна недостатъчност.
MACE, MACE+ и ACM при условия на преминаване от ESA, контролирано чрез ESA при пациенти със постоянна DD, страдащи от ХБЗ
При пациентите със постоянна DD, преминаващи от ESA, резултатите от анализа на MACE, MACE+ и ACM, наблюдавани по време на лечението, показват HR 1,18; 1,03 и 1,23, с горни граници на 95% CI за HR от съответно 1,38; 1,19 и 1,49 (вж. таблица 11). Резултатите в таблица 11 трябва да се тълкуват с повишено внимание, тъй като пациентите, разпределени на роксадустат, са преминали от ESA в началото на проучването и въздействието на присъщия риск при преминаване към всяко ново лечение спрямо останалите на лечение със стабилизиран Hb може да обърка наблюдаваните резултати и по този начин всяко сравнение на оценките на ефекта от лечението няма да може да бъде надеждно установено.
Таблица 11. Сърдечносъдова безопасност и смъртност при преминаване от ESA, в сборната група на стабилни пациенти DD, контролирани с ESA
| MACE | MACE+ | ACM | ||||
| Роксадустат n = 1 594 | ESAn = 1 594 | Роксадустат n = 1 594 | ESAn = 1 594 | Роксадустат n = 1 594 | ESAn = 1 594 | |
| По време на лечението | ||||||
| Брой пациенти съссъбития (%) | 297 (18,6) | 301 (18,9) | 357 (22,4) | 403 (25,3) | 212 (13,3) | 207 (13,0) |
| IR | 10,4 | 9,2 | 12,5 | 12,3 | 7,4 | 6,3 |
| HR (95% CI) | 1,18 (1,00; 1,38) | 1,03 (0,90; 1,19) | 1,23 (1,02; 1,49) | |||
ACM: смъртност по всякакви причини; ACM е компонент на MACE/MACE+; CI: доверителен интервал; ESA: стимулиращо еритропоезата средство; HR: коефициент на риск; IR: Честота на заболеваемост (брой пациенти със събитие/100 пациентогодини); MACE: голямо нежелано сърдечносъдово събитие (смърт, нелетален миокарден инфаркт и/или инсулт); MACE+: голямо нежелано сърдечносъдово събитие, включително хоспитализация поради нестабилна стенокардия и/или застойна сърдечна недостатъчност.
Експозицията на роксадустат в плазмата (площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC) и максималните плазмени концентрации (Cmax) са пропорционални на дозата в рамките на препоръчителния терапевтичен дозов диапазон. При схема на прилагане три пъти седмично се достига стационарно състояние на плазмените концентрации на роксадустат в рамките на една седмица (3 дози) с минимално кумулиране. Фармакокинетиката на роксадустат не се променя с течение на времето.
Абсорбция
Максимални плазмени концентрации (Cmax) обикновено се достигат 2 часа след прием на гладно.
Приемът на роксадустат с храна намалява Cmax с 25%, но не променя AUC в сравнение със състоянието след прием на гладно. Следователно роксадустат може да се приема със или без храна (вж. точка 4.2).
Разпределение
Роксадустат се свързва във висока степен с човешките плазмени протеини (приблизително 99%), предимно с албумин. Съотношението кръв-плазма на роксадустат е 0,6. Привидният обем на разпределение в стационарно състояние е 24 l.
Биотрансформация
Въз основа на данни от in vitro изследвания роксадустат е субстрат на ензимите CYP2C8 и UGT1A9, както и на BCRP, OATP1B1, OAT1 и OAT3. Роксадустат не е субстрат на OATP1B3
или P-gp. Роксадустат се метаболизира предимно до хидроксироксадустат и
роксадустат-O-глюкуронид. Непромененият роксадустат е основният циркулиращ компонент в човешката плазма; нито един от откриваемите метаболити в човешката плазма не съставлява повече от 10% от общата експозиция на свързаните с лекарството вещества и не са наблюдавани специфични за човека метаболити.
Елиминиране
При пациенти с ХБЗ средният ефективен полуживот (t1/2) на роксадустат е приблизително 15 часа.
Привидният общ телесен клирънс (CL/F) на роксадустат е 1,1 l/h при пациенти с ХБЗ, които не са на диализа, и 1,4 l/h при пациенти с ХБЗ на диализа. Роксадустат и неговите метаболити не се отстраняват в значима степен чрез хемодиализа.
При приложение на радиоизотопно маркиран роксадустат перорално при здрави участници средното възстановяване на радиоактивността е 96% (50% във фекалиите, 46% в урината). 28% от дозата се екскретира във фекалиите като непроменен роксадустат. По-малко от 2% от дозата се възстановяват в урината във вид на непроменен роксадустат.
Специални популации
Влияние на възрастта, пола, телесното тегло и расата
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на роксадустат въз основа на възраст (≥ 18), пол, раса, телесно тегло, бъбречна функция (eGFR) или статус по отношение на диализа при възрастни пациенти с анемия поради ХБЗ.
Хемодиализа
При зависими от диализа пациенти с ХБЗ не се наблюдават забележими разлики в стойностите на фармакокинетичните параметри, когато роксадустат се прилага 2 часа преди или 1 час след хемодиализа. Диализата има незначително участие в общия клирънс на роксадустат.
Чернодробно увреждане
След еднократна доза 100 mg роксадустат средната AUC на роксадустат е с 23% по-висока, а средната Cmax е с 16% по-ниска при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) и нормална бъбречна функция в сравнение с такива с нормална чернодробна и бъбречна функция. Пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по
Child-Pugh) и нормална бъбречна функция показват увеличение на AUCinf (+70%) на несвързания роксадустат в сравнение със здрави участници.
Фармакокинетиката на роксадустат при участници с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) не е проучена.
Лекарствени взаимодействия
Въз основа на данни от in vitro изследвания роксадустат е инхибитор на CYP2C8, BCRP, OATP1B1 и OAT3 (вж. точка 4.5). Фармакокинетиката на розиглитазон (умерено чувствителен субстрат на CYP2C8) не се повлиява от едновременното приложение на роксадустат.
Роксадустат може да бъде инхибитор на чревния, но не на чернодробния UGT1A1 и не показва инхибиране на други метаболизиращи CYP ензими или транспортери, нито индукция на CYP ензими при клинично значими концентрации. Няма клинично значим ефект от перорален прием на активен въглен или омепразол върху фармакокинетиката на роксадустат. Клопидогрел няма ефект върху експозицията на роксадустат при пациенти с ХБЗ.
Фармацевтични данни - Evrenzo 20 mg
Ядро на таблетката
Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза (E460 (i)) Кроскармелоза натрий (E468) Повидон (E1201)
Магнезиев стеарат (E470b) Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) (E1203) Талк (E553b)
Макрогол (E1521)
Алура червен AC алуминиев лак (E129) Титанов диоксид (E171)
Лецитин (соя) (E322)
Перфорирани блистери с единични дози от PVC/алуминий в картонени кутии. Видове опаковки
12 х 1 филмирани таблетки
36 x 1 филмирани таблетки
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
N18.4: ,
N18.5: